專利名稱：：吡羅昔康:β－環糊精包合物的制備方法
技術領域：
：本發明涉及吡羅昔康與β-環糊精包合物的制備方法。更詳細地說，根據本發明的制備方法，這兩個組分的水溶液在干燥之前以極高的速度進行冷凍處理。得到的產物與根據現有技術的方法獲得的產物相比，物理-化學特征以及工藝學和生物制藥學性質都更有利。得到的產物適合于制備用于口服給藥的藥物組合物。
背景技術：
：吡羅昔康是廣泛用于類風濕性關節炎、骨關節炎、肌肉骨骼疾病中的急性疼痛、手術后及創傷后疼痛、以及痛經的非甾體抗炎藥類(NSAIDs)化合物。吡羅昔康在水中難溶(pH5、37℃時為0.003％)，顯示出低的表面潤濕性(水接觸角76°)和高的晶格，正如它的熔點(198-200℃)所證明的那樣。由于所述分子顯示出良好的膜滲透特性，它的低溶解度是造成它在胃腸液中溶解速度低的原因，其依次導致吸收緩慢和起效時間的延遲。緩慢溶解也可能加重與藥物有關的局部副作用(例如胃刺激)。由于其可能的互變異構轉換和多晶型現象，吡羅昔康的處理是復雜的。所述分子確實可以以α和β兩種多晶型物存在，其具有相同的分子內結構EZE(I)和不同的分子內及分子間氫鍵相互作用；還可以以假多晶型物存在，其是兩性離子形式的水合物ZZZ，它的可能的共振形式之一用式(II)表示(Reck等人Pharmazie1988，43，477；Bordner等人ActaCrystallogr1984，C40，989)。解決與吡羅昔康溶解度低有關的難題的有效方法在于環糊精包合絡合物的制備，就像EP153998中所主張的那樣。在下文中，術語“復合物”、“包合絡合物”和“包合物”被等同使用。環糊精(CDs)是由淀粉的酶降解獲得的、具有花托樣大環形狀的天然環狀低聚糖。三種主要的環糊精是由6(α)、7(β)或8(γ)(1→4)D-吡喃葡萄糖單元組成的。其中，βCD被證明是復合吡羅昔康最有用的。臨床前研究和臨床研究已經證明，吡羅昔康β-環糊精包合物(以下稱為PβCD)是以口服吸收方式比吡羅昔康單獨的口服吸收方式更快和更有效為特征的(Deroubaix等人EurJClinPharmacol1995，47，531)。特別地，活性成分的生物利用度在速度方面以及前兩個小時的吸收程度方面得到了極大的增加。至于考慮到化學計量，摩爾比1∶2.5的包合絡合物比1∶1或1∶4比例的復合物更佳(Acerbi，DrugInvest1990，2(4)，42)。包合絡合物的形成比迄今為止已知的任何晶形的技術修飾都產生了快得多的吡羅昔康的溶解和吸收速度(Acerbi等人Apilotpharmacokineticstudyaftersingleoraladministrationofasachetformulationofpiroxicamβ-cyclodextrininclusioncomplexversusalyotabletformulationofplainpiroxicaminhealthyvolunteers，Posterpresentedatthe8thInternationalcyclodextrinSymposium，Budapest，March30-April2，1996；WangD等人JClinPharmacol2000，40(11)，1257-1266)。更快的起效時間使得PβCD作為止痛劑，也就是用于處理疾病例如牙痛、創傷后疼痛、頭痛和痛經尤其有效。由環糊精的使用獲得的成功結果依賴于該事實，即通過絡合，有可能獲得穩定的無定形結構，因為無定形形式具有較大的表面積，它的晶格能比晶體形式的晶格能低得多，吡羅昔康的潤濕性和水溶解度都增加了。像這樣的無定形吡羅昔康確實是亞穩定的形式，其用不了幾個小時就結晶(Redenti等人IntJPharm1996，129，289)。而且，拉曼研究也已經證實，β-環糊精包合物中的吡羅昔康呈現正負變換的兩性離子結構，類似于水合假多晶型物(II)的這種結構那樣進行電子移位。由于與β-環糊精通過靜電和氫鍵的化學相互作用，這種結構是穩定的。兩性離子結構的雙極性特征提高了吡羅昔康的溶解性和溶解速度，從而提高了它的吸收速度(Bertoluzza等人JMolStruct1999，480-481，535)。因此，為了確保對于鎮痛作用十分重要的溶解速度和吸收速度的最佳表現，PβCD的制備過程不僅應該達到包合反應完全，還應該達到整個產物完全無定形。而且，由于溶解方面嚴格地取決于包合物中的吡羅昔康所呈現出的分子內結構，制備過程應當能夠達到吡羅昔康完全轉化成兩性離子形式。1∶2.5摩爾比的無定形PβCD包合物，其中吡羅昔康完全是兩性離子的形式，可以用它的拉曼光譜、X-射線粉末衍射圖譜和熱力學行為來表征。將粉末簡單地裝入量杯獲得的FT-拉曼光譜公布在圖1中。它在1650-1000cm-1范圍內顯示了下列主峰(準確度±1cm-1)1613cm-1(sh)，1593(s)，1578(sh)，1561(w)，1525(br)，1519(br)，1464(m)，1436(m)，1394(s)，1331(brm)/1306(sh)，1280(w)，1260(w)，1234(w)，1217(vw)，1186(w)，1158(m)，1119(m)，1083(w)，1053(w)，1036(w)，992(w)，947(brw)。符號說明sh＝肩峰；s＝強峰；m＝中峰；w＝弱峰；vw＝很弱的峰；br＝寬峰。差示掃描量熱法(DSC)分析的熱力曲線在晶體吡羅昔康典型的190-200℃處并未顯示任何的吸熱熔融峰。典型的DSC曲線顯示在圖2中。情況如下起始溫度20℃，掃描速度10℃/分鐘，最終溫度250℃。概括地說，環糊精包合絡合物可以以組分之間的液態、固態或半固態反應為基礎來制備。首先將環糊精和藥物溶解在適當的溶劑中，接著通過結晶、蒸發、噴霧干燥(Tokomura等人Yakuzaigaku1985，45，1)和凍干(Kurozumi等人ChemPharmBull1975，23，3062)分離固態復合物。在半固體狀態下，在少量的適當溶劑的存在下將兩個組分捏和在一起，將得到的復合物真空干燥、過篩和均質(Torricelli等人IntJPharm1991，75，147)。在固體狀態方法下，將兩個組分隨意地過篩成均一顆粒大小，并完全混合，然后將它們放在任選加熱的高能磨中研磨，過篩并均一化。所述方法也用于由吡羅昔康(P)和環糊精(CDs)組成的包合物的制備。例如，EP153998公開了摩爾比在1∶1到1∶10之間的P和CDs的復合物可以用不同方法制備a)從含有兩個組分的水溶液或有機/水溶液中結晶；b)蒸發水/氨水溶液；c)凍干或在空氣流中霧化(噴霧干燥)水/氨水溶液。所有的實施例指的都是按照實驗室標度(從毫克到克)的1∶2.5PβCD制劑。EP449167公開了制備PCD復合物的方法，其特征在于將都呈固粉末形式的兩個成分混合在一起，然后一同放入研磨室已經用水蒸汽飽和了的高能磨中共研磨。在這種情況下，具有最佳表現的1∶2.5PβCD制劑也是按照克標度獲得的。在EP449167的實施例2中，根據權利要求方法制備的、含有1∶2.5PβCD作為活性成分的片劑的溶解速度與通過不同方法獲得的、含有相同活性成分的類似藥物組合物、以及商購的膠囊形式的吡羅昔康組合物的溶解速度進行了比較。沒有規定溶解試驗的條件。在該實驗中，盡管根據專利方法獲得的包合絡合物的吡羅昔康的溶解速度最高，但所有的制劑包括膠囊都達到了在十分鐘內(600″)溶解的吡羅昔康≥90％。本發明所面臨的技術問題是當從實驗室改為工業規模時，獲得用復合物制備的、在溶解速度方面具有良好表現的片劑，根據本發明，按照工業規模，1∶2.5PβCD可以通過冷凍干燥(凍干)獲得。凍干是通過升華，也就是在比其共熔溫度低的產品溫度下，將水從產物中去除的方法。該操作是用凍干設備(冰凍干燥器)進行的，它由裝有溫度控制架的干燥室、捕獲從產物中移除的水的冷凝器、給架子和冷凝器進行制冷的冷卻系統、降低室內壓力的真空系統和促進干燥過程的冷凝器組成。在1∶2.5PβCD的情況下，本發明的凍干過程包括下列步驟i.在氫氧化銨的存在下將吡羅昔康和β-環糊精溶于熱水中；ii.為了實現完全冷凍，將溶液調至至少約-10℃的溫度；iii.進一步降低冷凍溶液的溫度，也就是降至低于產物共熔溫度的溫度(-18℃)，也就是至少-20℃，優選-30℃和-40℃之間；iv.真空干燥冷凍溶液。已經發現，這也是本發明的第一個方面，為了獲得1∶2.5PβCD，其特征在于i)包合反應完全；ii)完全無定形；iii)吡羅昔康完全轉化成兩性離子形式，需要盡可能快地將溶液冷卻至發生完全冷凍的溫度，無論如何，速度要等于或大于約1℃/分鐘。需要快速的冷卻速度來“冷凍”，從而維持固態與溶液中的包合絡合物相同的結構，其中，吡羅昔康是兩性離子形式。發明人確實已經發現，如果冷卻操作以很低的速度進行的話，在溶液完全冷凍之前，β-環糊精就開始重結晶了，之后吡羅昔康去絡合，部分喪失兩性離子結構。溶液的快速冷卻可以將溶液分成若干部分，放在盤子里進行，盤子被放在冰凍干燥器的溫度控制架上。為了以等于或大于約1℃/分鐘的速度冷卻溶液，溫度控制架應當預冷卻至至少-30℃的溫度，優選-40℃。另一實施方案是，為了進一步加速冷卻操作，產物溶液可以在冰凍干燥器外被冷凍，例如將其倒在裝有液氮的杜瓦瓶中，然后一旦恢復，就將得到的產物放到冰凍干燥器中進行干燥操作。事實上，已經發現，這也是本發明的又一個方面，液氮冷凍的結果是形成了固體顆粒形式的產物。而固體顆粒比在溫度控制架上冷卻溶液獲得的層形粉末具有增加的升華表面，從而縮短了干燥時間，增加了產率。沒有一篇現有技術文獻提到了滿足上述要求的獲得1∶2.5摩爾比的凍干PβCD的臨界冷凍速度，也就是i)包合反應完全；ii)完全無定形；iii)吡羅昔康完全轉化成兩性離子形式。然而，提到了將含有復合物的溶液放到液氮中進行預冷凍處理在提高產率方面可以獲得的好處。EP153998的實施例4指出，通過凍干制備PβCD，將透明溶液倒入預冷卻至-20℃的冰凍干燥器中的狀態。沒有一篇提及溶液冷卻速度的重要性，-20℃的溫度對于保證熱溶液的冷卻速度等于或大于1℃/分鐘是不夠的。在Acerbi等人(DrugInvest1990，2，Suppl.4，29-36)的論文中，勾畫了顯示PβCD的制備過程的流程圖。至于所關注的凍干，只提到了干燥前冷凍溶液的溫度(-40℃)。在這篇論文中也沒有報道有關冷凍步驟的臨界條件，尤其沒有報道冷卻速度。發明詳述本發明制備PβCD包合物的方法特征從下面的詳細描述中會更顯而易見。本發明的方法在于凍干法。可以使用各種尺寸和構造的冷凍干燥機。第一步，將適當摩爾比的吡羅昔康和β-環糊精以及氫氧化銨加到裝有水龍頭的、含有溫度高于60℃的、優選高于70℃、更優選在70和75℃之間的水的水槽中，然后混和直至溶解。第二步，將熱溶液通過水龍頭倒在預冷至至少-30℃的溫度控制架上，以這樣的方式在不超過90分鐘內(速度≈1℃/分鐘)、優選少于60分鐘內(速度≈1.5℃/分鐘)達到完全冷凍的溫度(-10℃)。更優選地，架子被預冷卻至-40℃，以在約30分鐘內達到初始冷凍溫度(約-5℃)。第三步，在約120分鐘內，溫度進一步降至至少-20℃，優選降至-30℃和-40℃之間，也就是降至低于產品共熔溫度(-18℃)的溫度(總共的冷凍時間210分鐘)。然后將架子的溫度調至50-60℃，優選55℃，將冷凍產物進行真空干燥階段。干燥階段可以分一步或兩步進行，可以將架子溫度保持在50-60℃的相同溫度，對產品進行二次干燥，以進一步減少復合物的殘余水含量。或者，將熱溶液通過水龍頭倒入裝有液氮的杜瓦瓶中，以這樣的方式幾乎立即(速度大于1℃/分鐘)達到低于共熔溫度(-18℃)的溫度。冷凍產物被復原，在上述冰凍干燥器的架子上進行干燥階段。根據本發明，以1∶1和1∶4的摩爾比、優選1∶2.5使用吡羅昔康和-β環糊精。在操作的第一步中，有利地使用濃縮氫氧化銨，優選28-30％w/w的濃度，相對吡羅昔康1∶1w/w的比例。用本發明方法獲得的PβCD復合物可以有利地用于制備具有鎮痛、抗炎和抗風濕活性的口服、直腸和局部給藥的藥物組合物，優選以片劑、泡騰片或口服囊劑的形式。有利地，口服片劑每單位劑量含有40mg到200mg的1∶2.5復合物、優選95.6mg或191.2mg(分別相應于10和20mg吡羅昔康)，以及作為賦形劑的乳糖、交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、二氧化硅、淀粉和硬脂酸鎂。下列實施例更好地闡述了本發明。具體實施例方式實施例1-凍干法制備1∶2.5PβCD將約50升水倒入水槽中，加熱至70-73℃的溫度。接連加入8.6kg(7.57摩爾)β-環糊精、1kg(3.02摩爾)吡羅昔康和1kg28％的氫氧化銨，攪拌混合物30分鐘。通過水龍頭將溶液倒在預冷卻至-40℃的冰凍干燥器的溫度控制架上。210分鐘后，冷凍產物達到-30℃的溫度，因此通過將架子的溫度調至50-60℃、在真空下進行第一次干燥階段，然后在相同溫度下進行第二次干燥階段以減少殘留水含量。從盤子上收集層形的1∶2.5PβCD產物。得到的產物的拉曼光譜和熱力曲線分別顯示在圖1和2中。粉末X-射線分析顯示了無定形產物典型的擴散的衍射圖譜。實施例2-片劑的溶解速度根據下列組合物單位，用直接壓片法制備含有根據實施例1的方法制備的1∶2.5PβCD作為活性成分的片劑。已知用于進行溶解試驗的參數是十分嚴格的，它會極大地影響溶解表現。對于不同包合絡合物之間的差別，根據作了下列修正的USP劃槳法進行溶解試驗在125r.p.m下于37℃將六個片劑溶解于300ml水中；10分鐘后提取等分試樣，用分光光度分析法測量吡羅昔康的含量。為了獲得需要的吸收曲線，溶解規范要求10分鐘內溶解的吡羅昔康的量≥90％。含有根據本發明方法(實施例1)獲得的1∶2.5PβCD復合物的片劑滿足這樣的規范，而含有根據現有技術方法制備的相同復合物的片劑則不滿足。權利要求1.一種制備吡羅昔康β-環糊精包合物的方法，包括下列步驟a)在氫氧化銨的存在下將吡羅昔康和β-環糊精溶于含有溫度至少60℃的水的合適槽中；b)使溶液溫度達到至少約-10℃；c)將冷凍溶液的溫度進一步降低至至少-20℃，優選-30℃和-40℃之間；d)真空干燥冷凍溶液。2.根據權利要求1的方法，其特征在于步驟b)是通過將溶液放在預冷卻至至少-30℃的冰凍干燥器的溫度控制架上進行的。3.根據權利要求1-2的方法，其特征在于步驟b)是以等于或大于約1℃/分鐘的速度進行的。4.根據權利要求1的方法，其特征在于步驟b)和c)是通過將溶液倒入裝有液氮的杜瓦瓶中進行的。5.根據權利要求1-4的方法，其特征在于步驟e)是通過將架子的溫度調至50-60℃進行的。6.根據權利要求1的方法，其特征在于β-環糊精與吡羅昔康的摩爾比介于4∶1至1∶1之間。7.根據權利要求6的方法，其特征在于β-環糊精與吡羅昔康的摩爾比為2.5∶1。8.根據權利要求1至5的方法獲得的1∶2.5吡羅昔康β-環糊精包合物，其特征在于圖1的拉曼光譜。9.含有作為活性成分的權利要求8的包合物與適當賦形劑相混合的藥物組合物。10.根據權利要求9的藥物組合物，其為片劑形式，每單位劑量含有50-200mg所述復合物。全文摘要本發明涉及吡羅昔康與β－環糊精包合物的制備方法。更詳細地說，根據本發明的方法，這兩個組分的水溶液在干燥之前以極高的速度進行冷凍處理。得到的產物與根據現有技術的方法獲得的產物相比，物理－化學特征以及工藝學和生物制藥學性質都更有利。得到的產物適合于制備用于口服給藥的藥物組合物。文檔編號A61K31/5415GK1671419SQ03817356公開日2005年9月21日申請日期2003年6月12日優先權日2002年6月17日發明者A·卡波奇申請人:奇斯藥制品公司