專利名稱：制備1,3,5－三氨基苯并將其水解為高純度間苯三酚的方法
技術領域：
本發明涉及制備1，3，5-三氨基苯及其水解，以及隨后純化得到高純度間苯三酚的方法。
間苯三酚是一種為配色師和藥劑師所熟知的化合物。間苯三酚最初引起關注是由于它在紙和紡織品染色中的用途。后來藥劑師才發現它的向肌性解痙性能。然而，顯然當間苯三酚用作解痙劑時，對純度的要求比作為染色劑高得多。
文獻詳盡地描述了通過1，3，5-三氨基苯在濃鹽酸存在下的水解制備間苯三酚。因此1，3，5-三氨基苯代表一種在間苯三酚制備中非常廣泛使用的中間體。
就1，3，5-三氨基苯的制備而言，已經提出了許多的合成路線。
在這些已經提出的合成路線中，可以提到專利US4,380,670。該專利描述了在氨及其鹽或各種氧化態的銅氧化物存在下，在150與250℃之間的溫度下從3，5-二氨基氯苯制備1，3，5-三氨基苯。而且該專利在第1欄第38-42行明確說明由1，3，5-三氯苯直接氨化制備1，3，5-三氨基苯是不可能的。該專利的作者明確指出不發生所期望的氨化反應。
另一種合成1，3，5-三氨基苯的可能路線由H.T.Clarke和W.W.Hartman描述在題為“間苯三酚”的文章中，有機合成，第45卷。在該文章中，從2，4，6-三硝基苯甲酸開始，使其在濃鹽酸中錫存在下得到1，3，5-三氨基苯。然而，三硝基苯甲酸的合成耗時且很難操作，需要制備有爆炸性的三硝基甲苯(TNT)。而且，由三硝基苯甲酸開始制備1，3，5-三氨基苯引起純化的困難。這是因為在1，3，5-三氨基苯水解之后，純化所得的間苯三酚特別困難。因此，從該路線不能獲得滿足藥用要求的高純度間苯三酚。
對于1，3，5-三氨基苯水解生成間苯三酚之后的步驟，可以更具體地提到專利US4,115,451。該專利推薦1，3，5-三氨基苯在過量濃鹽酸中在100到200℃的溫度下水解生成間苯三酚。繼此水解步驟之后是用乙酸酯萃取的步驟。含間苯三酚的萃取相冷卻后結晶。過濾后，間苯三酚從含活性炭的水中再結晶。
盡管所有這些文獻都涉及1，3，5-三氨基苯的合成并涉及其水解制間苯三酚，但制備高純度間苯三酚仍然對制藥業的企業家們造成許多困難。藥典強加的純度需求要求一種能夠生成符合藥用純度標準的間苯三酚合成方法。
另一方面，改進合成路線，尤其是原材料的成本價格，以及減少合成步驟的數目對于藥物有效成分的生產費用有有利的作用。
正是在沿此方向的工作時，本發明人成功地開發了一種制備1，3，5-三氨基苯并隨后將其水解為間苯三酚的方法，該方法新穎、有效、價廉。該方法也使獲得完全符合藥用要求的高純度間苯三酚成為可能。
總體上，本發明提供一種制備1，3，5-三氨基苯的方法，包括步驟a) 式(I)化合物的氨化 其中A代表鹵原子或NH2基，X1和X2相同或不同，每個都代表鹵原子。
所述的氨化步驟在氨和選自銅鹽、二價銅和一價銅的氧化物及其混合物的催化劑存在下，在150℃至250℃范圍內的溫度及大于35bar的壓力下進行。
應當指出相對于以上提到的現有技術，本發明的方法是全新的。
這是因為如上所述，本發明人逆專利US4,380,670的技術偏見而行并克服了該偏見。本發明人已經出乎所有人意料地發現始于穩定的并商業可以獲得的化合物，在單一步驟中進行式(I)化合物，特別是1，3，5-三氨基苯或3，5-二氯苯胺的氨化以定量地得到1，3，5-三氨基苯是可能的。
式(I)中A代表NH2基或鹵原子，即溴、氯、氟或碘。優選A代表NH2基、溴或氯，更優選氯。
X1和X2相互相同或不同并代表鹵原子，如上所述即溴、氯、氟或碘，優選氯或溴。
X1和X2相同并每個都代表溴或氯原子是有利的，優選氯原子。
優選的化合物(I)是1，3，5-三氨基苯、3，5-二氯苯胺、1，3，5-三溴苯或3，5-二溴苯胺。
就催化劑而言，優選自銅的鹵鹽、也稱為鹵化銅，更優選自溴化銅、氯化銅、碘化銅及其混合物。
該催化劑優選以1％至5％范圍的量使用，此百分比表示基于反應物的總重的催化劑的總重。
此外，此步驟a)在濃度優選為20％至30％的氨溶液存在下進行，更優選濃度是28％。
在本發明的方法中，基于反應物的總重，以優選70wt％至95wt％范圍內的量使用氨溶液。
本發明的方法可以進一步包括1，3，5-三氨基苯水解到間苯三酚的附加步驟，以及可能的純化后一種化合物的步驟。
此外，本發明的方法還提供一種特別適用于通過水解制備間苯三酚的1，3，5-三氨基苯。
該水解由此可如下進行b)步驟a)中所得的1，3，5-三氨基苯在鹽酸或硫酸存在下在大于90℃，優選100℃到120℃的溫度下水解6至24h，生成含間苯三酚的水解產物，c)非必須地在環境溫度下過濾步驟b)所得的水解產物，d)用乙醚或另一種酯基溶劑例如苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯，從步驟b)所得的水解產物或從步驟c)所得的過濾物萃取間苯三酚，
在此水解步驟中，特別地，鹽酸可以為20％至40％的濃度，優選37％的濃度；為10wt％至15wt％的量，基于反應物的總重。硫酸可以為10％V至100％V的濃度，優選從50％V至98％V；為2至6H+當量，優選4H+當量的量。
可以后續許多純化間苯三酚的路線。
這些路線之一包括以下步驟e1)從含活性炭的水中再結晶步驟d)所得的間苯三酚，以生成高純度間苯三酚。
另一個路線包括以下連續的步驟e2)濃縮步驟b)所得的水解產物或步驟d)所得的間苯三酚溶液直到間苯三酚沉淀，f2)過濾步驟e2)所得的沉淀物，g2)從含活性炭的水中再結晶步驟f2)所得的間苯三酚，h2)將步驟g2)所得的再結晶間苯三酚溶解在含活性炭的乙醚中，生成間苯三酚溶液，i2)蒸發步驟h2)所得的間苯三酚溶液，生成高純度間苯三酚。
在這些純化步驟中，活性炭和溶劑都以技術人員通常采用的量使用。
該純化方法涉及醚的使用，使得分離滿足藥典要求的間苯三s酚成為可能，因為除了其它的特性，它還表現出小于或等于BY5的色彩。
按照本專利申請中所述的方法進行純度控制分析。根據這些分析，由本發明方法所得的間苯三酚總共含有少于0.5％的雜質，優選少于0.2％的雜質，更優選比0.1％還要少的雜質，基于所得間苯三酚的總重。
這種間苯三酚的制備中最具代表性并被最詳盡描繪的三種雜質是3，5-二氯苯胺、phloroglucide和間苯二酚。測量表明由本發明的方法所得的間苯三酚含不高于0.1wt％，優選不高于0.05wt％并且更優選不高于0.01wt％的這些雜質，基于所得間苯三酚的總重。
這種雜質含量完全滿足法國藥典提出的要求。因此全面提出將本發明方法所得的間苯三酚用于制造藥品、特別用于在哺乳動物中治療伴著肌肉痙攣的病癥或治療疼痛。
分析所用方法A-鑒定依據法國藥典，Xth版，1987年6月的專論“間苯三酚”核定所得間苯三酚。
紅外光譜3211cm-1，1624cm-1，1506cm-1，1419.5cm-1，1157.2cm-1，1008.7cm-1，813cm-1DMSOd6中300Hz下的1H NMR光譜5.8ppm(s，3H，C-H)和9.1ppm(s，3H，O-H)。
DMSOd6中300Hz下的13C NMR光譜95.9(C-H)；159.6(C-OH)。
B-純度所檢測的雜質主要是3，5-二氯苯胺、由間苯三酚的二聚生成的phloroglucide和間苯二酚。
當采用本發明的方法時在所制備的間苯三酚中出現3，5-二氯苯胺。事實上3，5-二氯苯胺是該步驟的反應物之一。相反，存在于間苯三酚中的phloroglucide和間苯二酚與制備步驟無關。
為了檢測這些雜質，實踐中采用高效液相色譜法。可以采用的方法詳述如下1-3，5-二氯苯胺的鑒定和定量分析1.a-對比高效液相色譜溶液的配制-洗提液0.5g·l-1的乙腈-H3PO4(85％)水溶液-對比溶液(T1)將20.0mg3，5-二氯苯胺溶解在100ml洗提液(96％乙醇；乙腈、稀酸)中；-柱型Agilent Interchim ZORBAX SB-CN柱(4.6×250mm)5μm，保持在35℃，檢波220nm，流速1ml·min-1。
-對比溶液(T2)用水稀釋對比溶液(T1)至1/100th(一百分之一)。
-定量溶液(E)將200.0mg待分析的間苯三酚溶解在100ml水中。
方法所采用的方法可能依所用裝置而略有變動。作為實施例，方法可以如下-精確注射10μl每種對比溶液和定量溶液到適宜裝配并校準的色譜柱中。
-對于每種溶液，測量其所得的峰面積和它們的保留時間。3，5-二氯苯胺形成具有保留時間RT＝6.4min的峰。
計算設A1是3，5-二氯苯胺對于對比溶液(T2)所得的面積值；A2是3，5-二氯苯胺對于定量分析溶液(E)所得的面積值。
3，5-二氯苯胺的％含量由下列表達式給出t＝(A2/A1)×0.1結果說明間苯三酚的3，5-二氯苯胺含量不高于0.1％。
2-phloroglucide的鑒定和定量分析2.a-對比高效液相色譜-柱Agilent Interchim ZORBAX SB-CN(4.6×250mm)5μm，保持在35℃；-1ml·min-1-檢波220nm。
溶液的配制-洗提液0.5g·l-1的H3PO4(85％)水溶液-對比溶液(T1)將20.0mgphloroglucide溶解在100ml甲醇中；-對比溶液(T2)用水稀釋對比溶液(T1)至1/100th(一百分之一)。
-定量溶液(E)將200.0mg待分析的間苯三酚溶解在100ml水中。
方法所采用的方法可能依所用裝置而略有變動。作為實施例，方法可以如下-精確注射10μl每種對比溶液和定量溶液到適宜裝配并校準的色譜柱中。
-對于每種溶液，測量其所得的峰面積和它們的保留時間。phloroglucide形成具有保留時間TR＝12.6min的峰，而間苯二酚有TR≈7.0min的色譜峰。
計算設A1是雜質對于對比溶液所得的面積值；A2是雜質對于定量分析溶液所得的面積值。
phloroglucide的％含量由下列表達式給出t＝(A2/A1)×0.1結果說明間苯三酚的phloroglucide含量不高于0.1％。
現在將通過以下實施例的方式對本發明進行更為詳細的描述。這些實施例的目的是說明本發明的方法而不將其限于這些簡單的實施方式。
實施例1從1，3，5-三氯苯制備1，3，5-三氨基苯，及其水解至間苯三酚。
將5g(27.5mmol)1，3，5-三氯苯裝入受壓容器并加入70ml 28％的氨水和800mg碘化銅。在180℃和40bar的壓力下加熱混合物24h。混合物冷卻后，加入40g碎冰和79ml濃鹽酸，然后在120℃加熱混合物20h。過濾瓶中之物。隨后用3×40ml乙醚萃取過濾物。之后干燥醚相，蒸發得到1.4g間苯三酚，對應40％的產率。
實施例2從3，5-二氯苯胺制備1，3，5-三氨基苯，及其水解至間苯三酚。
將3g(18.5mmol)3，5-二氯苯胺裝入受壓容器并加入50ml28％的氨水和300mg碘化銅。在180℃和40bar的壓力下加熱混合物24h。冷卻混合物后，加入30g碎冰和37％的濃鹽酸溶液至pH為1，然后在120℃加熱混合物20h。
過濾瓶中之物。隨后用3×40ml乙醚萃取過濾物。干燥然后蒸發。由此得到60％的目標間苯三酚產率。
實施例31，3，5-三氨基苯到間苯三酚的水解及用乙醚對其萃取。
將在150ml 2N鹽酸水溶液中的2.2g(18mmol)1，3，5-三氨基苯在100℃加熱18h。冷卻至環境溫度后，過濾溶液。隨后用3×40ml乙醚萃取水相。使醚相穿過硫酸鈉進行干燥、過濾然后蒸發。
然后從17ml含15mg活性炭的水中再結晶所得的間苯三酚，生成1.5g純的間苯三酚。
實施例41，3，5-三氨基苯水解成間苯三酚及用乙醚對其純化。
將在300ml 0.5N鹽酸水溶液中的5g 1，3，5-三氨基苯在120℃加熱15小時。冷卻后，濃縮溶液直到間苯三酚沉淀。從40ml含活性炭的水中再結晶過濾的沉淀物。隨后將所得產物溶解在最少量的乙醚中并伴著活性炭加熱15分鐘。蒸發得到2.9g純的產物。
實施例5從3，5-二氯苯胺制備1，3，5-三氨基苯，用鹽酸水解1，3，5-三氨基苯至間苯三酚。
將30g(18.6mmol)3，5-二氯苯胺和1.8g在160ml 28％氨水中的碘化銅裝入受壓容器。在190℃和40bar的壓力下加熱混合物24h。將容器所含之物倒進200ml水中然后移去過量氨。隨后加入56g10N的鹽酸，在110℃加熱混合物20h。過濾后，在冰浴中冷卻溶液直到間苯三酚沉淀。從400ml水-甲醇(95V-5V)混合物中再結晶所得的沉淀物。從相同混合物中第二次再結晶，生成12.5g純的間苯三酚。
實施例6從3，5-二氯苯胺制備1，3，5-三氨基苯，用硫酸水解1，3，5-三氨基苯至間苯三酚，并純化。
將30g(18.6mmol)3，5-二氯苯胺和1.5g在160ml 28％氨水中的碘化銅裝入受壓容器。在190℃和37bar的壓力下加熱混合物24h。將容器所含之物倒進200ml水中然后移去過量氨。隨后加入37g98％的硫酸，在110℃加熱混合物20h。過濾后，將溶液濃縮至三分之一并在冰浴中冷卻溶液直到間苯三酚沉淀。從350ml水-乙醇(93V-7V)混合物中再結晶所得的沉淀物。從水中第二次再結晶，生成13g純的間苯三酚。
權利要求
1.一種制備1，3，5-三氨基苯的方法，特征在于包含步驟a)式(I)化合物的氨化 其中A代表鹵原子或NH2基，X1和X2相同或不同，每個都代表鹵原子。所述的氨化步驟在氨和選自銅鹽、二價銅和一價銅的氧化物及其混合物的催化劑存在下，在150℃至250℃范圍內的溫度及大于35bar的壓力下進行。
2.權利要求1的方法，其中A代表溴原子、氯原子或NH2基，優選氯原子或NH2基，更優選氯原子。
3.權利要求1或2任一項的方法，其中X1和X2相同并每個都代表氯原子或溴原子是有利的，優選氯原子。
4.權利要求1-3任一項的方法，其中催化劑選自鹵化銅、二價銅和一價銅的氧化物，所述催化劑優選為碘化銅。
5.權利要求1-4任一項的方法，其中氨水具有20％至30％，優選28％的濃度。
6.權利要求1-5任一項的方法，進一步包含步驟b)在鹽酸或硫酸存在下，在大于90℃，優選100℃到120℃的溫度下水解氨化步驟結束時所得的1，3，5-三氨基苯6至24h，生成含間苯三酚的水解產物，c)非必須地在環境溫度下過濾步驟b)所得的水解產物，d)用乙醚或酯基溶劑，特別是用苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸正丁酯，從步驟b)所得的水解產物或從步驟c)所得的過濾物中萃取間苯三酚。
7.權利要求6的方法，其中步驟b)的水解是在濃度為20％至40％，優選濃度為37％的鹽酸存在下進行。
8.權利要求6的方法，其中步驟b)的水解是在濃度為10％V至100％V，優選50％V至98％V的硫酸存在下進行。
9.權利要求6的方法，進一步包括步驟e1)步驟c)或d)所得的間苯三酚從含活性炭的水中再結晶，生成高純度間苯三酚。
10.權利要求6的方法，進一步包括步驟e2)濃縮步驟c)所得的水解產物或步驟d)所得的間苯三酚溶液直到間苯三酚沉淀，f2)過濾步驟e2)所得的沉淀物，g2)步驟f2)所得的間苯三酚從含活性炭的水中再結晶，h2)將步驟g2)所得的再結晶間苯三酚溶解在含活性炭的乙醚中，生成間苯三酚溶液，i2)蒸發步驟h2)所得的間苯三酚溶液，生成高純度間苯三酚。
11.間苯三酚，特征在于它總共含有少于0.5wt％的雜質，優選少于0.2wt％的雜質，更優選比0.1wt％還要少的雜質，基于間苯三酚的總重。
12.間苯三酚，特征在于它含有不高于0.1wt％，優選不高于0.05wt％并且更優選不高于0.01wt％的3，5-二氯苯胺、phloroglucide和間苯二酚，基于間苯三酚的總重。
13.由權利要求6-9之一的方法所得到的權利要求11和12任一項的間苯三酚用于制備藥品的用途。
14.權利要求13的間苯三酚在制備用于治療哺乳動物中伴著肌肉痙攣的病癥或治療疼痛的藥品中的用途。
15.根據權利要求1-5任一項所得的1，3，5-三氨基苯用于制備間苯三酚的用途。
全文摘要
本發明涉及一種制備1，3，5－三氨基苯的方法，特征在于包含一步步驟，該步驟是式(I)化合物的氨化，其中A代表鹵原子或NH
文檔編號A61P21/00GK1668586SQ03816631
公開日2005年9月14日 申請日期2003年6月6日 優先權日2002年6月11日
發明者亞薩內·伊斯邁利, 貝爾納·勒富韋勒特, 阿蘭·克西克呂納 申請人:Phv分析公司