用于給藥hiv蛋白酶抑制劑的可溶性穩定藥物組合物及濃縮的該藥物組合物的制備方法

專利名稱：用于給藥hiv蛋白酶抑制劑的可溶性穩定藥物組合物及濃縮的該藥物組合物的制備方法
技術領域：
本發明公開了一種用于給藥HIV蛋白酶抑制劑的可溶性穩定藥物組合物。更具體而言，該組合物包含HIV蛋白酶抑制劑溶液，組合適當的藥物有機溶劑、表面活性劑和生物活性提高劑。本發明還公開了一種用于給藥HIV蛋白抑制劑的濃縮藥物組合物的獲得方法。本發明的組合物適于制備用于給藥活性藥物的口服溶液，也適于膠囊化成硬明膠膠囊或軟明膠膠囊的形式。
艾滋病治療(“獲得性免疫缺陷綜合癥”)中使用的藥物必須堅持每天給藥，其中大部分藥物需要提高的劑量，并且該治療優選在被感染個體生命剩下的時間中一天也不要中斷。
從事艾滋病感染者治療工作的健康專家們最關心的一個問題是可能產生的病毒抗性，當根除這種致病因子或者徹底使之失活所必須的最小量的活性藥物沒有到達靶組織時經常產生這種抗性。藥物抗性無疑是由致病因子引發的疾病治療中產生的最大問題之一，經常需要盡力克服。
為了完全適于治療應用，一種藥物必須符合一些必要的條件。這些條件包括，它必須能夠提供一定的治療效果，為此其必須具有適當的生物吸收和生物利用性的特性，它還應該能夠提供一種在給藥過程中盡可能不給患者造成疼痛或不適的侵入性，最重要的問題是這種藥物必須鼓勵并提高患者堅持治療。
堅持(adherence)是指與給藥處方藥一致的行為、舉動或品質。堅持在長期治療過程中的作用尤為重要。
抗逆轉錄病毒藥物在艾滋病毒治療中的成功主要依賴于患者對于治療本身的堅持，這種治療需要在一天中多次服用顯著劑量的不同藥物。
根據最近名為“ da Aderência ao Tratamento porAnti-retrovirais em Usuários de Ambulatórios do Sistema Públicode Assistência àAIDS no Estado de Paulo”(一份評價了在巴西圣保羅州患者對抗逆轉錄病毒治療的堅持的報告)的報道，對于新的艾滋病藥物(主要是指抗逆轉錄病毒并尤其是指蛋白酶抑制劑)的不堅持被認為是在個體水平上最威脅治療效果、在群體水平上導致病毒抗性的傳播的危害之一。這是因為新的艾滋病給藥治療中除了其它涉及環境和衛生保健方面的重要問題外，需要知識能力和接受的復雜的綜合。這篇報道討論了不堅持在一定程度上成為一個普遍現象，存在于富裕和貧窮的國家，甚至對危害生命的疾病也如此。
這種對抗逆轉錄病毒治療的堅持對于醫療專家來說有積極的意義，曾經有這方面的研究顯示即使在那些富裕的國家其比率也非常低，僅僅有70％的患者進行治療。(Walsh J.，Dalton M.，Gill J.，WilkinsonD.Burgess A.P.，Gazzard B.G.-Adherence to protease inhibitorbased highly effective anti-retroviral therapy(HARRT)in 12thWorld Aids Conference，Geneva 1998.Abstracts；Hecht F.M.，ColfaxG.，Swanson M.，Chesney M.A.，-Adherence and effectiveness ofprotease inhibitors in clinical practice in 5thConf.Retrovir.Oppor.Infect.，San Francisco，1998 Abstracts，e Eldred L.-Adherence in the era of protease inhibitors-John Hopkins AIDSService).這個百分比對于重大的疾病來說認為是非常低的，尤其考慮到這些研究僅僅涉及推薦藥量的堅持。
特別是一種抗艾滋病合劑(cocktail)的成分，其為一種特殊的藥物，通過抑制逆轉錄病毒蛋白酶發揮作用，稱為蛋白酶抑制劑。蛋白酶抑制劑是一種大分子量的物質，具有一種親脂性的性質，當其以固體形式治療給藥時它們通常難溶或非常難溶于水并且具有低的吸收率和低的生物利用度。由于以上這些特性，為了在生物體中保持理想的治療循環水平必須提高劑量并頻繁用藥。
由于蛋白酶抑制劑的以上這些物理化學特性使得開發用于給藥這些藥物的濃縮藥物組合物很困難。這是因為到目前為止在藥物組合物中的這些物質的溶解度非常低。
正如前面所提到的，以固體形式給藥的蛋白酶抑制劑表現出低的吸收率和生物利用度。到目前為止，當以糖漿或口服溶液的形式給藥這些成分時其糟糕的味道不能被患者很好接受，而這種味道很難通過添加適當的賦形劑進行掩飾。
與以口服溶液的形式給藥這些物質時有關的另一個困難包括給藥設備的操作，導致患者一旦處在非私人空間時就不會采用這種服藥方案的程序，避免對這種疾病情況的好奇心和偏見。
最近新開發組合物以適合于非連續的和足量的給藥方式，其包含給藥一種軟明膠膠囊，薄的有彈性的明膠包裹液體組合物。由于彈性適于順利服用，比常規片劑或硬明膠膠囊易于接受。
這種組合物的另一個重要性體現在這種藥物可以液體形式給藥藥物，其中活性藥物成分溶解在溶液中。一旦服用，膠囊裂解在胃腸道均勻釋放出其中的成分，其為液體因此其不需要進行溶解以被生物體所吸收。
盡管該藥物學表現解決了以可溶的形式和以一種更好的可接受的表現提供這些藥物的需要，但是該組合物的最終表現顯示不適于治療性的給藥這些藥物。解釋這種不足的一些因素為膠囊較大，藥物的濃度較低和由于升高每日劑量的必要性導致患者每次劑量中口服給藥大量的膠囊。
這些因素不利于患者對治療的堅持。如果我們考慮到在胃腸道存在感染的患者的消化能力和一次劑量需要消化許多膠囊，那么這些膠囊的大的尺寸應該是重要的干擾因素。
在實際治療過程中應用的蛋白酶抑制劑5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基-]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-hydroxy-2-methy1-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]3，6-dioxo-8，11-bis(phenylmethyl)-2，4，5，12-tetraazatridecan-13-oicacid5-thiazolylmethyl ester)(稱為利托那韋)具有的一些特性影響開發濃縮組合物用于治療性給藥。這種化合物呈現出多晶型并具有多晶型物，其溶解性具有顯著的區別。
這些多晶型物溶解性的差異解釋了最初商品化的組合物的非連續性(discontinuation)，其隨著時間逐漸增加難溶的利托那韋多晶型物的晶體量，這一事實影響了這種藥物對人類免疫缺陷病毒-HIV的抑制效果。由于這種晶體形式的低生物利用度導致的病毒抗性的產生的危險，這種商品化的組合物退出了市場而被一種口服溶液所代替，其中患者可以通過手動搖動瓶子發現未溶解的晶體而目測該組合物檢測該問題。
膠囊變更為口服溶液受到廣泛批評并且很難被患者所接受，他們抱怨其糟糕的金屬味道，該味道服用后會持續數個小時，并且會影響到由于這種疾病本來就已經不好的胃口。
新組合物的開發解決了難溶的多晶型物結晶的問題，其抑制了結晶。這種新組合物被發展成采用軟明膠膠囊的形式。盡管這種新組合物抑制了那種難溶的多晶型物的結晶，但是其也有一些缺點，其物化穩定性、膠囊的濃度低從而使得患者在一次服藥中需要消化多個膠囊，膠囊的尺寸大使得患者的吞服困難，尤其對于老人、孩子和弱體質患者或者對于那些具有口腔和喉嚨損傷的消化道感染的患者。
以上這些原因導致開發液體組合物以更適于給藥利托那韋，這種組合物具備足夠穩定從而可以在室溫下保存，可以升高的藥物濃度制備從而可以減少患者一次服藥中所消化的膠囊數量，顯著抑制難溶的多晶型物的結晶，并以口服溶液或軟明膠膠囊或硬明膠膠囊的形式服用，膠囊大小降低以利于患者的服用，尤其是有利于老人、孩子和弱體質患者的服用。
一些參考文獻中描述了用于給藥利托那韋的藥物組合物。
專利申請WO 98/22106描述了一種實際的商品化的藥物組合物，這種組合物使用一種脂肪酸作為藥物可接受的有機溶劑和藥物可接受的張力活性(tensoactive)化合物。盡管發明人們公開了這種組合物室溫穩定性，其實施例主要集中在濃縮膠囊的獲得上(200mg/個膠囊)，但是市售產品卻具有顯著的差異。市售組合物包含在軟明膠膠囊中，其中每粒膠囊中的組合物濃度是100mg。膠囊的平均重量為1,000mg，這意味著利托那韋的濃度為每粒膠囊最終重量的10％。對該最終商品化組合物的選擇表明該組合物不能有效抑制利托那韋在組合物(200mg/膠囊)中濃度為200mg/g時的沉淀。因此這些膠囊由于體積太大而難于服用，并且該低濃度使患者為了獲得有效劑量的該藥物而要每天吞服大量的膠囊。除了以上因素，該商品化組合物的標簽表明它必須冷卻保藏直到其最后使用，當被放在室溫下保存時其最大保存期限為一個月。這些警示說明這些藥物室溫下缺少物化穩定性，將再次產生利于難溶的“多晶型物產生沉淀的條件，發生率與前面所描述的必須要冷卻保藏的第一種組合物一樣。
專利申請WO 96/39142描述了一種用于給藥多種蛋白酶抑制劑的液體組合物，其中包括利托那韋，該液體組合物中使用C8-C10的飽和脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯的混合物作為有機溶劑。盡管該申請文件中包括利托那韋，但其實施例中僅僅涉及沙奎那韋的組合物。根據實驗，這種組合物不能用來提供利托那韋的穩定組合物，尤其是如果組合物具有高濃度，比如為200mg/g組合物。該組合物的另一個不利因素是需要高溫下使利托那韋在所述的這種賦形劑中完全溶解，而這可能導致這種藥物的熱降解。
申請WO 98/57648描述了幾種用于提高包括利托那韋的許多化合物的多晶型物的生物利用度的方法。這種方法包括獲得平均大小400nm以下(微粒)的活性藥物。發明人宣稱使用減小顆粒的活性藥物制備懸液形式的組合物易于制備并且可以提高生物利用度。該文獻描述了用于將活性藥物成分制成微粒的方法，該方法中引入了一個新的步驟，所以使得該方法的成本昂貴。另一個問題是已知當對患者給藥固體組合物時利托那韋的吸收和生物利用度不足，因為理想的是其中利托那韋是可溶的組合物。
另一個重要的信息是這種溶解性差的利托那韋的多晶型物的沉淀與最初在制備組合物時使用的晶型無關，而是依賴于組合物中所使用的賦形劑穩定并防止不需要的沉淀的能力。
另外一些文獻公開了用于穩定在軟明膠膠囊中給藥的活性成分的溶液和預先乳化濃縮物的制備，但是沒有文獻使用利托那韋制備該組合物。
本發明的一個目的是提供一種溶液形式的穩定藥物組合物，其中含有活性藥物5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯，被稱為利托那韋(ritonavir)，制成口服溶液，或者硬或軟明膠膠囊用于艾滋病的口服治療。
本發明的另一個目的是制備5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)的濃縮藥物組合物的方法，得到一種活性藥物濃度更高的組合物，而無需預先處理得到溶解性更好的多晶型物(polymorphic form)。
目前商品化的含有5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)的藥物組合物是軟明膠膠囊的形式，其需要每天給藥劑量1200mg，分兩次給藥，每次600mg。這種商業可獲得的軟明膠膠囊其每粒膠囊含有100mg的利托那韋。由于無法穩定這種組合物和不能防止溶解性差的多晶型物的沉淀，不能獲得高濃縮的組合物，這影響最后利托那韋的生物利用度。
實際治療需要服用六粒利托那韋的膠囊，每天兩次，每天總共要服用12粒膠囊。治療中的患者每個月要服用總共360粒膠囊，無疑服用量太大了，尤其是如果我們考慮到該患者將服用抗艾滋病合劑的其它組分。
商品化的組合物是通過控制利托那韋的最初晶體形制備的，這種形式必須是比較可溶的多晶型物以獲得必要的分散而制備該組合物。
在調整的治療方案中，由于利托那韋在所選擇的賦形劑中溶解性比較低，因此就需要提高賦形劑的用量，而這就使得在每一粒商品化利托那韋膠囊中組合物的最后重量為1000mg，而其中利托那韋的重量為100mg。此量藥物包裝在橢圓形的軟明膠膠囊n°20中，其平均長度為約22.0mm，直徑為10.0mm。
我們可以看到這種較大體積的膠囊對于進行這種治療的患者服用是十分困難的，尤其是對于老年患者、兒童患者和有若干消化道感染的患者(這經常出現于急性疾病中)。
本發明的可溶藥物組合物包含以下成分1.5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)；2.C2-C4的醇溶劑和醇類助溶劑的混合物；3.C8-C10的中鏈甘油單酯/甘油二酯的混合物；4.非離子表面活性劑；5.藥學可接受的抗氧化劑。
可選的本發明的藥物組合物還含有(a)乳化穩定劑；(b)極性調整劑。
該藥物組合物中所使用的活性藥物組分是5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)。利托那韋的濃度為組合物最終重量的1％到60％，優選為組合物最終重量的10％到50％。
這種藥物組合物中還含有一種醇溶劑和醇類助溶劑的混合物從而防止利托那韋沉淀。我們發現用于制備本發明組合物的藥物可接受的溶劑包括C2-C4的醇類溶劑，尤其是乙醇(溶劑)和丙二醇(助溶劑)的混合物。在該組合物中使用的乙醇的量為從5.0％w/w到大約20％w/w，更優選其濃度為最終組合物的5.0％w/w到大約15％w/w，而該組合物中丙二醇的量為從5.0％w/w到大約20％w/w，更優選其濃度為最終組合物的5.0％w/w到大約15％w/w。醇溶劑和助溶劑的混合物的濃度是最終組合物重量的10％到30％。
本發明的藥物組合物中還包含一種具有C8-C10的中鏈甘油單酯/甘油二酯的混合物，其能增加低溶性藥物的生物利用度。它們這種作用表現為活性成分的有效溶解和分散，并且還可以直接表現在胃腸道的上皮細胞障礙，促進活性成分通過該障礙的吸收和轉運。這種中鏈甘油單酯/甘油二酯的混合物是可以商業上購得的，其中Akoline MCM具有最高純度和適于制備本發明組合物的可接受的藥學特性。在本發明的組合物中，該混合物的濃度為最終組合物的20％w/w-80％w/w，優選濃度為最終組合物的20％w/w-70％w/w。
本發明的組合物的配方中還可包含選自聚乙氧基化蓖麻油衍生物的中性的液體表面活性劑，優選聚乙氧基化蓖麻油35(比如，CremoforEL)和氫化的聚乙氧基化蓖麻油40(比如，Cremofor RH 40)。另外可接受的表面活性劑是聚乙氧基化山梨醇脂肪酸酯衍生物，被稱為聚山梨醇酯。在本發明的組合物中優選聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20、40、60和80，其為最終的組和物重量的大約0.1％-20％。
為了提高本發明組合物的穩定性，可以加入已知為抗氧化劑的物質從而避免分解或者其加速降解。用于本發明組合物成分的合適的抗氧化劑中，尤其應該特別注意α-生育酚和丁基化羥基甲苯(BHT)。在本發明的組合物中，抗氧化劑的用量為最終組合物重量的0.001％-大約2.0％。
可選的，在本發明的藥物組合物中可以使用聚乙二醇400(PEG)作為乳化穩定劑。將PEG 400作為乳化穩定劑使用主要是發現其可以用于含有少量水的體系中。本發明的組合物中含有少量的水有可能來源于所使用的溶劑，或者是額外添加的用來保持軟明膠膠囊具有一定比例的最低濕度使其可以具有一定的彈性從而避免包圍該組合物的薄膜的干化，這種干化會使膠囊具有一種易碎性，使其很容易因為摩擦而破裂。在本發明的組合中，聚乙二醇400的濃度可為組合物重量的0％-60％。
為了保證具有更高的避免沉淀的穩定性可以使用極性調整劑。這些試劑可以對溶液提供弱極性從而避免利托那韋的沉淀。作為本發明所適宜的極性調整劑主要是藥學可接受的酸，特別是檸檬酸和抗壞血酸。極性調整劑的濃度為最終組合物重量0％-0.5％。
本發明的藥物組合物中由一種溶液組成，在這種溶液中活性成分利托那韋是完全溶解的。這種組合物是一種澄清的，透明的粘度低的油性溶液。
與市場上已經存在的藥物組合物相比，這種組合物的主要特征是可以配制或具有提高濃度的活性藥物成分利托那韋。目前市售軟明膠膠囊類藥物組合物中利托那韋的濃度為10％，而本發明的藥物組合物中利托那韋的濃度為最終組合物中重量的1.0％到60％，這意味著其可達到市售組合物的濃度的6倍。
因此，本發明中所涉及的藥物組合物包含利托那韋的濃度為每克最終組合物中的10.0mg-600mg。
這些改進可以制備高濃縮組合物，并且改善和簡化這種藥物的給藥方案。膠囊的服用量降低和/或膠囊被最小化從而具有更適合于服用的大小。
考慮到患者對使用蛋白酶抑制劑特別是利托那韋的療法中缺少堅持或部分堅持的一個主要的原因就是每天服用的膠囊的量和膠囊的大小不適合于服用，因此本發明的藥物濃縮組合物是一個非常有利的改變，可以使患者堅持治療。由于實現了這種改善因此可以在每一粒給藥的膠囊中給藥更高治療劑量的利托那韋，從而顯著的降低了每天需要服用的膠囊數量。另一個能增加患者對這種治療的堅持的改變是可以將生產的膠囊大小顯著的降低，從而方便那些服用如今市場上現有的巨大膠囊存在困難的患者的給藥。
本發明的另一個目的是這種濃縮組合物的制備方法。市場上的利托那韋組合物包含在一種藥物組合物中，其中這種活性藥物組分在該藥物組合物的制備過程中應使用其可以控制的晶體形式，優選這種晶形不采用它的難溶的多晶型物，從而使其無需提高其溫度就可以完全溶解于所選擇賦形劑中，避免組合物組分的降解。制備本發明的這種濃縮的組合物所用的方法可以允許使用利托那韋的各種晶形，而沒有必要在制備藥物組合物之前對這種藥物活性成分進行可控制的晶體加工或對其晶體形進行修飾。
為了使任何的晶體型都可以用于得到本發明的藥物組合物，優選其制備會受特殊的與以前文獻所提到的方法不同的溶解方法所影響，以前的文獻中都是將利托那韋直接溶解于所用的賦形劑中來制備市場上可見的組合物。
根據以上溶解方法，為了得到本發明的濃縮組合物有必要采用一種更可溶的多晶型物，并且另外加熱組合物的賦形劑到中等溫度(從40℃到60℃)。由于加熱組合物對于利托那韋的穩定性是有害的，因此有必要采用一種不同的方法來得到本發明的濃縮可溶組合物。-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)的濃縮藥物組合物的制備方法由如下步驟組成(a2)在控制的溫度下，使[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5噻唑基甲基酯(利托那韋)完全溶解于足量的C2-C4的醇類溶劑中；(b2)通過過濾除去固體顆粒；(c2)在降低溫度下減壓蒸發掉醇類溶劑使其為初始濃度的一半；(d2)加入組合物適量的醇類助溶劑、中鏈的甘油單酯/甘油二酯混合物、抗氧化劑、乳化穩定劑和極性調整劑；(e2)通過減壓蒸餾除去醇類溶劑直到所剩量達到組合物所需要的量；(f2)連續攪拌下加入表面活性劑并持續攪拌直到充分混合；(g2)如果需要，通過添加最初溶解利托那韋所使用的醇類溶劑來調節該組合物的最終重量。
首先將利托那韋先完全溶解于足量的醇類溶劑中，優選是乙醇，從而得到一種完全澄清的溶液。為了避免活性藥物成分的降解，這種溶解過程應該在攪拌和30℃-45℃的溫度范圍內進行。為了保證不含有可能在后續步驟會引發沉淀的固體微粒，應該采用常用的過濾技術對這種醇溶液進行過濾，并在不超過40℃溫度和減壓條件下對這種澄清的溶液進行溶劑的蒸發。這個蒸發過程一直進行到將約50％用來溶解利托那韋的溶劑體積蒸餾出去。此時，加入最終組合物所需量的醇類助溶劑(丙二醇)、中鏈的甘油單酯/甘油二酯的混合物、抗氧化劑(羥基丁醇甲苯或α-生育酚)，最后加入乳化穩定劑(聚乙二醇400)和極性調整劑(檸檬酸或抗壞血酸)。然后在不超過40℃溫度和減壓條件下進行醇類溶劑(乙醇)的蒸發，直到其在最終組合物中的濃度達到需要的量。向該液體中加入組合物需要量的表面活性劑(聚乙氧基化蓖麻油35和/或聚乙氧基化蓖麻油40和/或聚山梨醇酯20、40、60或80)，并且對該液體持續進行攪拌直到完全溶解。最后，對該組合物進行稱重，如果有必要可以利用乙醇進行任何校正。
優選用于最初溶解利托那韋的醇類溶劑是乙醇，其作為組合物的一部分，其具有低的沸點從而可以很容易低溫下通過蒸餾或者減壓蒸發的方法將其除去。
通過這種方法可以得到穩定形式的濃縮利托那韋組合物，其中活性藥物成分是完全溶解的，不存在微晶體或固體微粒，而微晶體或固體微粒隨著時間能引發難溶的多晶型物結晶，從而影響到這種藥物的理想的吸收和生物利用性。
利用這種方法由于使用了溶解度較高的多晶型物或無定形物而沒有必要使用特殊晶體形的活性藥物組分，也不必對這種活性成分再處理以制備藥物組合物。另外，由于這種技術的進步可以得到高度濃縮的利托那韋組合物，而這是通過一般直接溶解方法而組合物未明顯降解所無法得到的。
組成本發明組合物的賦形劑組合足以避免利托那韋的沉淀。上述方法所制備的可溶濃縮組合物，具有高穩定性，可以避免可能出現的沉淀或結晶和它的物理狀態改變。即使將這種組合物長期放到低溫下(2℃到8℃)也沒有發現出現凝膠、結晶或微晶體結構(這些可能引發難溶的多晶型物的活性藥物成分的沉淀或結晶)。而沉淀或結晶的出現將危害到這種蛋白酶抑制劑的最終的吸收和生物利用度，其不能完全溶解于該組合物中。
本發明組合物防止利托那韋沉淀的穩定性保證活性藥物成分以適于身體的迅速吸收的液體可溶形式遞送和/或釋放到吸收位點。
本發明藥物組合物的穩定性研究顯示出一致的結果，活性藥物成分保持在可溶的狀態，適于給藥和生物體對藥物的迅速吸收。
本發明的可溶的藥物組合物可以以口服溶液給藥，在這種情況下可以利用適當的分配設備進行分配。當以口服溶液的方式時可以添加調味賦形劑、干燥劑和其它能修飾或提供給這種組合物一種合適的口味和外形的物質。
在本發明的一個優選的實施方式中，所述的這種濃縮藥物組合物被裝在軟明膠膠囊中，其特征在于其內容物均一遞送到胃腸道，另外由于其彈性使得它們很容易服用而更易于被患者接受。除了以上的原因，膠囊的給藥可以很更好地控制劑量而避免了需要患者事先對藥物進行分配的步驟，并且這還是一種沒有味道的給藥。
本發明組合物以軟明膠膠囊的形式給藥的一個重要的方面是可以明顯的減少服用的膠囊數量和/或明顯縮小膠囊的最后體積。如前所述，目前市售利托那韋制劑的患者劑量必須每天兩次，每次六粒軟明膠膠囊，一天總共十二粒膠囊。除了必須經常服用更多劑量的膠囊外，還有有關膠囊大小的問題，這種膠囊非常大，因此很難被吞咽，是患者堅持治療的一個主要障礙。由于本發明在防止濃縮溶液中利托那韋的結晶方面的進步，明顯的減少了給藥膠囊數量和/或明顯的降低了其大小，使得最終該產品的外形更易于患者的吞咽。
使用本發明的組合物可以制造出每粒膠囊能遞送200mg的利托那韋，甚至300mg的利托那韋的軟明膠膠囊，因此可以將給藥劑量降低到每天6粒甚至每天4粒膠囊。這種給藥方案的明顯改變將非常有助于提高患者對所進行治療的堅持，簡化了使用方案，不必服用大量的膠囊的該藥物來抑制病毒。
用于制備軟明膠膠囊的技術是公知的，主要通過使用一定比例的明膠、塑性劑和水組成。另外膠囊材料還可能包含添加劑，比如干燥劑，色素和調味劑。可使用多種技術制備軟明膠膠囊。例如，其制備可包括用或不用縫合步驟、旋轉加工、使用特殊儀器的步驟等。例如，作為本發明濃縮藥物組合物外殼的軟明膠膠囊中可能由明膠、作為塑形劑的甘油、對羥基苯甲酸丙酯、二氧化鈦、水、染料物質組成，并采用傳統工藝制備。
一般可以用任何已知的方法制備本發明的組合物的軟明膠膠囊，因為這種膠囊不會對其內部成分產生明顯的影響，換句話說，在這種膠囊的制備過程中其內成分不會由于高溫蒸發，干燥步驟或其它任何加工而產生明顯的改變。
下面的實施例列舉了但是沒有完全窮舉本發明及其制備方法的所有可能性，這些實施例證明了該藥品的穩定性并證明其可以長時間保持其可溶利托那韋濃縮物的原始狀態。
濃縮藥物組合物的一般制備方法本發明的組合物可以按照以下的步驟進行制備。在30℃到45℃的溫度下，將利托那韋溶解于足量的乙醇以使其完全溶解。將得到的澄清的乙醇溶液進行過濾并轉移到旋轉蒸發器中，在這里將乙醇溶液在大約40℃的溫度下進行減壓蒸餾，直到乙醇體積的一半被除去。一旦降低了乙醇量，向該體系中加入有機助溶劑(丙二醇)、中鏈的甘油單酯/甘油二酯，抗氧化劑并最后將乳化穩定劑和極性調整劑加入到該體系中。對該體系進行持續的攪拌直到其成為一種澄清的溶液。然后將表面活性劑加入到該體系中并繼續進行攪拌直到該混合物成為澄清的溶液。測量該溶液的重量，并如果需要則利用乙醇調整該組合物的重量。
利用這種制備方法制備了以下實例實施例1
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例2
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例3
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例4
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例5
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例6
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例7
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例8
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例9
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例10
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例11
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例12
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例13
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例14
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例15
將上面得到的組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例16
將上面得到的組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為100mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為200mg/膠囊。
實施例17
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為150mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為300mg/膠囊。
實施例18
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為150mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為300mg/膠囊。
實施例19
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為150mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為300mg/膠囊。
實施例20
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為150mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為300mg/膠囊。
實施例21
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為50mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為100mg/膠囊。
實施例22
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為50mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的質量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為100mg/膠囊。
實施例23
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為50mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為100mg/膠囊。
實施例24
將上述組合物分成兩部分，其中一部分以500mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中使得利托那韋的劑量為50mg/膠囊，另一部分以1,000mg/膠囊的量填充到軟明膠膠囊中，其含有利托那韋為100mg/膠囊。
本發明的藥物組合物置于下列穩定性測評條件。根據研究方案，對于這種組合物已有質量參數的任何背離情況都表明其在該研究中所預先建立的狀態下是不穩定的。
研究1將填充本發明的藥物組合物的軟明膠膠囊在室溫(25℃±2℃，相對濕度為60％±5％)下進行穩定性研究。為了進行穩定性的測評，對該溶液的外觀、成分(assay)、單獨雜質或總雜質進行檢測。在這種條件下進行的穩定性研究6個月完成。將一個淡黃色小瓶中裝上該組合物保持在同樣的研究條件下作為對照。
研究2填充本發明的藥物組合物的軟明膠膠囊進行加速穩定性研究(40℃±2℃，相對濕度為75％±5％)。為了進行穩定性的測評，對該溶液的外觀、成份、單獨雜質或總雜質等進行檢測。在這種條件下進行的穩定性研究6個月完成。將一個淡黃色小瓶中裝上該組合物保持在同樣的研究條件下作為對照。
研究3填充本發明的藥物組合物的軟明膠膠囊在冷凍(5℃±3℃)的條件下進行結晶研究。由于低溫可以加速這種名義上的穩定組合物的晶體的形成，所以此項研究的目的就是確定在低溫下這種濃縮組合物中利托那韋的沉淀情況。將一個淡黃色小瓶中裝上該組合物保持在在同樣的研究條件下作為對照。
結果所有制劑在所進行的檢測中顯現適當的結果。下表總結了一些研究批次的結果作為證明
TA＝室溫；AC＝加速研究；REF＝在冷凍下。
直至目前樣品進行的分析測試顯示所有被測試的組合物都具有令人滿意的參數。對本發明的藥物組合物進行的加速穩定性研究證明該藥物組合物在這種測試條件下是穩定的。在穩定性測評階段沒有發現所分析參數有明顯的改變。成份以及單獨雜質和總雜質一直保持著開始的特性證明了在研究中沒有明顯的改變。
保存在低溫下的該組合物沒有發現其物理狀態發生任何改變，也沒有形成膠體或出現晶體或微晶固體。僅僅發現的改變是在冷凍下組合物粘度的升高，但并不足以使該組合物在所進行的幾項研究中發生明顯的改變。
權利要求
1.藥物組合物，其特征在于包含(a)一種治療劑量的蛋白酶抑制劑5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)；(b)C2-C4的醇類溶劑和醇類助溶劑的混合物；(c)C8-C10的中鏈甘油單酯/甘油二酯的混合物；(d)藥物適用的表面活性劑；(e)抗氧化劑。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于進一步含有(a1)乳化穩定劑；(b1)極性調整劑。
3.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所使用的蛋白酶抑制劑5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，1 2-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)的濃度為最終組合物重量的1.0％-60％，更優選濃度為最終組合物重量的10％-50％。
4.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所使用的醇類溶劑的濃度為最終組合物重量的5.0％-20％，更優選的濃度為最終組合物重量中的5.0％-15％。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所使用的醇類助溶劑的濃度為最終組合物重量的5.0％-20％，更優選的濃度為最終組合物重量中的5.0％-15％。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所使用的醇類溶劑和醇類助溶劑的濃度為最終組合物重量的10％-40％，更優選的濃度為最終組合物重量的10％-30％。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所使用的C8-C10的中鏈甘油單酯/甘油二酯混合物的濃度為最終組合物重量的20％-80％，更優選濃度為最終組合物重量的20％-70％。
8.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所使用的表面活性劑的濃度為最終組合物重量的0.1％-20％。
9.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所使用的抗氧化劑的度為最終組合物重量的0.001％-2.0％。
10.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于醇類溶劑是乙醇和醇類助溶劑是丙二醇。
11.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于表面活性劑是聚乙氧基化蓖麻油35，和/或氫化聚乙氧基化蓖麻油40，和/或聚山梨醇酯20、40、60或80。
12.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于抗氧化劑是丁基化羥基甲苯和/或α-生育酚。
13..根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所使用的乳化穩定劑的濃度為最后藥物組合物重量的0％-60％。
14.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于乳化穩定劑是聚乙二醇400(PEG 400)。
15.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所使用的極性調整劑的濃度為最后藥物組合物重量的0％-0.5％。
16.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于極性調整劑是檸檬酸和/或抗壞血酸。
17.根據權利要求1至16所述的藥物組合物，其特征在于以口服溶液、硬明膠膠囊和/或軟明膠膠囊用于口服給藥。
18.根據權利要求1至16所述的藥物組合物，其特征在于優選以軟明膠膠囊用于口服給藥。
19.根據權利要求1至16所述的藥物組合物，其特征在于其用于有關病毒感染的治療。
20.根據權利要求1至16之一所述的藥物組合物，其特征在于用于藥物或獸醫學中。
21.可溶濃縮的5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(a2)在控制的溫度下，使5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基-]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，1 2-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韋)完全溶解于足量的C2-C4的醇類溶劑中；(b2)通過過濾除去固體顆粒；(c2)在降低溫度下減壓蒸發掉醇類溶劑使其為初始濃度的約一半；(d2)向該組合物中加入適當量的醇類助溶劑、中鏈的甘油單酯/甘油二酯混合物、抗氧化劑、乳化穩定劑和極性調整劑；(e2)通過減壓蒸餾除去醇類溶劑直到所剩數量達到組合物所需要的數量；(f2)連續攪拌下加入表面活性劑并持續攪拌直到充分混合；(g2)如果需要，通過添加最初溶解利托那韋所使用的醇類溶劑來調節該組合物的最終重量。
22.根據權利要求21所述的可溶性濃縮藥物組合物的制備方法，其特征在于(a2)中使用的醇類溶劑是乙醇。
23.根據權利要求21所述的可溶濃縮藥物組合物的制備方法，其特征在于(a2)的溶解過程是在30℃-45℃的溫度下進行的。
24.根據權利要求21所述的可溶性濃縮藥物組合物的制備方法，其特征在于醇類溶劑的減壓蒸發是在最高溫度40℃的溫度下進行的。
25.根據權利要求21所述的可溶性濃縮藥物組合物的制備方法，其特征在于助溶劑是丙二醇。
26.根據權利要求21所述的可溶性濃縮藥物組合物的制備方法，其特征在于中鏈的甘油單酯/甘油二酯混合物是C8-C10的中鏈甘油單酯/甘油二酯的混合物。
27.根據權利要求21所述的可溶性濃縮藥物組合物的制備方法，其特征在于抗氧化劑是丁基化羥基甲苯或α-生育酚。
28.根據權利要求21所述的可溶性濃縮藥物組合物的制備方法，其特征在于乳化穩定劑是聚乙二醇400(PEG 400)。
29.根據權利要求21所述的可溶性濃縮藥物組合物的制備方法，其特征在于極性調整劑是檸檬酸和/或抗壞血酸。
30.根據權利要求21所述的可溶濃度藥物組合物的制備方法，其特征在于表面活性劑是聚乙氧基化蓖麻油35，和/或氫化聚乙氧基化蓖麻油40，和/或聚山梨醇酯20、40、60或80。
31.根據權利要求21所述的可溶性濃縮藥物組合物的制備方法，其特征在于用于制備用于口服給藥的利托那韋的濃縮藥物組合物。
全文摘要
本發明描述了一種用于給藥HIV蛋白酶抑制劑的可溶性穩定藥物組合物。更具體而言，這種組合物包含一種HIV蛋白酶抑制劑的溶液和適當的藥物有機溶劑、表面活性劑和生物利用度提高劑。本發明還描述了一種濃縮藥物組合物的制備方法，該組合物用于給藥HIV蛋白酶抑制劑化合物。本發明的這種組合物適于制備用于給藥活性藥物的口服溶液并且適于將其膠囊化成硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。
文檔編號A61K47/10GK1668292SQ03816464
公開日2005年9月14日 申請日期2003年6月12日 優先權日2002年6月12日
發明者O·帕切科, E·魯索, V·魯索 申請人:克里斯泰利亞化學藥物產品有限公司