喹唑啉衍生物的制作方法

專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作神經肽Y(NPY)受體配體、尤其是神經肽Y(NPY)拮抗劑的新的喹唑啉衍生物。
本發明尤其涉及式I化合物及其可藥用鹽和酯 其中R1是-O-R4或-N(R5)(R6)；R2為烷基或氨基；R3為氫，烷基或鹵素；R4為氫，烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，芳烷基，雜環基烷基，環烷基烷基，NH2-SO2-，氨基-SO2-或烷基-SO2-；R5和R6獨立地選自氫，烷基，環烷基，環烷基烷基，烷基羰基，環烷基羰基，芳基，芳烷基，芳基羰基，烷氧基烷基，羥基烷基，雜環基，雜環基烷基，雜環基羰基，烷基-SO2-，芳基-SO2-，雜環基-SO2-，或氨基-SO2-，或者R5和R6與它們相連的氮原子一起形成任選含有第二個選自氮或氧的雜原子的5-元至10-元雜環，且其中該雜環任選被一個或多個獨立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；A為含有與喹唑啉環連接的氮原子和任選第二個選自氧、硫或氮的雜原子的5至7-元飽和雜環，且其中環A任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，環烷基烷氧基，羥基，氨基，乙酰氨基，氰基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，和環烷基烷氧基烷基。
通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類是新的且具有有價值的藥理特性。它們為神經肽配體，例如神經肽受體拮抗劑；且尤其是，它們是選擇性神經肽類YY5受體拮抗劑。
神經肽Y為廣泛分布于中樞神經系統和外周神經系統中的36個氨基酸的肽。該肽通過其不同受體亞型介導大量生理作用。動物研究表明神經肽Y是攝食的強有力刺激物且已經證實神經肽YY5受體活化導致飲食過量和產熱減少。因此，拮抗Y5受體亞型上的神經肽Y的化合物代表了治療進食失調(eating disorders)，諸如肥胖和飲食過量的一種途徑。
目前方法的目的在于藥物干預以誘發減體重或預防體重增加。通過干擾由證實可控制攝食的重要大腦區域下丘腦介導的食欲控制來達到上述目的。在此，已經證實神經肽Y(NPY)是幾種動物種類中最強有力的攝食中樞介體之一。NPY水平上升使攝食顯著增加。已經描述各種神經肽Y(NPY)受體在食欲控制和體重增加方面起作用。干擾這些受體能夠減少食欲和由此產生的體重增加。減少和長期維持體重還可以對共-相關的(conassociated)危險因素、諸如關節炎、心血管疾病、糖尿病和腎衰竭產生有益的后果。
因此，通式I的化合物、其鹽和酯類可以用于預防或治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食失調和肥胖。
本發明的目的是通式I的化合物及其上述鹽和酯類本身及其作為治療活性物質的應用，所述化合物的制備方法，中間體，藥物組合物，包括所述化合物、其藥物上可接受的鹽和酯類的藥物，所述化合物、鹽和酯類在預防和/或治療疾病、尤其是治療或預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食失調、諸如飲食過量且特別是肥胖中的應用和所述化合物、鹽和酯類在生產用于治療或預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食失調(eating disorders)和肥胖的藥物中的應用。
在本說明書中，術語″烷基″，單獨或以組合方式，表示含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、優選含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基且特別優選含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構的戊基、異構的己基、異構的庚基和異構的辛基，優選甲基和乙基且最優選甲基。
術語″環烷基″，單獨或以組合方式，表示含有3-8個碳原子的環烷基且優選含有3-6個碳原子的環烷基。C3-C8環烷基的實例為環丙基、甲基-環丙基、二甲基環丙基、環丁基、甲基-環丁基、環戊基、甲基-環戊基、環己基、甲基環己基、二甲基-環己基、環庚基和環辛基，優選環丙基。
術語″烷氧基″，單獨或以組合方式，表示通式烷基-O-的基團，其中術語″烷基″具有上述給出的含義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基，優選甲氧基和乙氧基且最優選甲氧基。
術語″芳氧基″，單獨或以組合方式，表示通式芳基-O-的基團，其中術語″芳基″具有上述給出的含義，如苯氧基。
術語″芳基″，單獨或以組合方式，表示苯基或萘基，優選任選攜帶一個或多個取代基的苯基，所述的取代基各自獨立地選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基、烷氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亞甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、羥基、硝基等，如苯基，氯代苯基，三氟甲基苯基，氯代氟代苯基，氨基苯基，甲基羰基苯基，甲氧基苯基，亞甲二氧基苯基，1-萘基和2-萘基。優選的為苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-氨基苯基，4-甲基羰基苯基，4-甲氧基苯基，尤其是苯基。
術語″芳烷基″，單獨或以組合方式，表示如上述定義的烷基或環烷基，其中一個氫原子已經被如上述定義的芳基取代。優選芐基、被羥基、烷氧基或鹵素、優選氟取代的芐基。特別優選的是芐基。
術語″雜環基″，單獨或以組合方式，表示含有一個或多個、優選一個或兩個選自氮、氧和硫、其中優選氧且特別優選氮的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4-至10-元雜環。如果需要，它可以在一個或多個碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氧代、氰基、鹵代烷基優選三氟甲基和雜環基，優選嗎啉基和吡咯烷基取代和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、環烷基、芳烷氧羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代，或在叔氮原子(即＝N-)上被氧橋(oxido)取代、優選鹵素、烷基、環烷基和烷氧基。術語″雜環基″還包括術語雜芳基。雜環基的實例為吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、3，4-二氫-1H-異喹啉基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、四氫呋喃基、和噻吩基，其中這些環的每一個可以被一個或多個、優選一個或兩個獨立地選自下組的取代基取代烷基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，嗎啉基，吡咯烷基。雜環基的優選實例為吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、噻吩基、四氫呋喃基、和呋喃基，其中這些環的每一個任選地被一個或多個、優選一個或兩個獨立地選自下組的取代基取代烷基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，和氰基。雜環基的特別優選實例為吡咯烷基、吡啶基、或呋喃基，其中這些環的每一個任選地被鹵素或氰基，優選氟、氯或氰基取代。
術語″雜芳基″，單獨或以組合方式，表示含有一個或多個、優選一個或兩個選自氮、氧和硫、其中優選氮或氧的雜原子的芳香5-至10-元雜環。如果需要，它可以在一個或多個碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氰基、鹵代烷基、雜環基，優選地被三氟甲基取代。優選的雜芳基環為任選地被一個或多個、優選一個或兩個獨立地選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、和鹵代烷基，優選地被三氟甲基取代的哌啶基或噻吩基。
術語″氨基″，單獨或以組合方式，表示通過氮原子連接的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中仲氨基上攜帶烷基或環烷基取代基且叔氨基上攜帶兩個相似或不同的烷基或環烷基取代基或兩個氮取代基彼此形成環，諸如例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、吡咯烷基-1-基或哌啶子基等，優選氨基、二甲氨基和二乙氨基且特別優選伯氨基。
術語″鹵素″表示氟、氯、溴或碘且優選氟、氯或溴。
術語″羰基″，單獨或以組合方式，表示-C(O)-基團。
術語″羥基烷基″，單獨或以組合方式，表示此前定義的烷基，其中一個或多個，優選一個氫原子被羥基取代。
術語″氰基″，單獨或以組合方式，表示基團-CN。
術語″雜環氧基″，單獨或以組合方式，表示基團雜環基-O-，其中術語雜環基如此前所定義。
術語″乙酰氨基″，單獨或以組合方式，表示基團-NH-CO-CH3。
術語″藥用鹽″是指保留游離堿或游離酸生物有效性和特性的鹽，它們并非不合生物需要的。這些鹽是通過與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優選鹽酸，和有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、oxylic acid、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成的。另外這些鹽可以通過向游離酸加成無機堿或有機堿制備。來源于無機堿的鹽包括但不限于，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽等。來源于有機堿的鹽包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺鹽，取代的胺包括天然取代的胺，環胺和堿離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶，哌啶，polymine樹脂等。式I的化合物也可以兩性離子的形式存在。式I化合物特別優選的藥用鹽為鹽酸鹽。
式I的化合物也可被溶劑化，如水化。溶劑化作用在制造過程中進行，或可例如作為最初的無水的式I化合物的吸濕性(水合)的結果發生。術語藥用鹽也包括生理可接受的溶劑合物。
“藥用酯”表示通式(I)的化合物在官能基團可被衍生(derivatised)以提供能在體內變回成母體化合物的衍生物。這類化合物的實例包括生理上可接受的和在代謝上不穩定的酯衍生物，例如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和新戊酰氧甲基酯。此外，任何類似于在代謝上不穩定的酯，在體內能產生通式(I)的母體化合物的通式(I)的化合物的生理上可接受的等價物也在本發明的范圍內。
術語“脂酶抑制劑”表示能抑制脂酶例如胃和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美國專利號4,598,089中所述的奧利司他(orlistat)和lipstatin是脂酶的強抑制劑。Lipstatin是微生物源的天然產物，奧利司他是lipstatin氫化的產物。其它脂酶抑制劑包括一類通常稱作panclicins的化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等1994)。術語“脂酶抑制劑”也指聚合物結合的脂酶抑制劑，例如在國際專利申請WO 99/34786(Geltex藥物有限公司(Geltex Pharmaceuticals Inc.))中所述。這些聚合物特征在于它們已被抑制脂酶的一個或多個基團取代。術語“脂酶抑制劑”也包含這些化合物的藥用鹽。術語“脂酶抑制劑”優選指奧利司他。
奧利司他是已知用于控制或預防肥胖和高血脂的化合物。參見1986年7月1日頒布的美國專利號4,598,089，其也公開了制備奧利司他的方法，和美國專利號6,004,996，該專利公開了合適的藥物組合物。在例如國際專利申請WO 00/09122和WO 00/09123中描述了其它的合適藥物組合物。在歐洲專利申請公開號185,359，189,577，443,449，和524,495中公開了奧利司他的另外的制備方法。
優選奧利司他以每天60-720毫克分兩到三次口服。優選的是其中脂酶抑制劑每天180-360毫克，最優選360毫克給受治者給藥，優選每天分兩次或尤其三次給藥。受治者優選是肥胖或超重的人，即體重指數是25或更大的人。通常，優選在攝入含有脂肪的膳食約1到2小時內服用脂酶抑制劑。通常，對于如上所述給藥脂酶抑制劑，優選對有嚴重家族肥胖史和體重指數是25或更大的人進行用藥治療。
奧利司他可以以常規的口服組合物形式如片劑，包衣片劑，硬或軟的明膠膠囊，乳液或混懸液對人給藥。例如可用于片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的載體是乳糖，其它糖和糖醇如山梨醇，甘露醇，麥芽糖糊精或其它填充劑；表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，Brij96或吐溫80；崩解劑如淀粉甘醇酸鈉，玉米淀粉或它們的衍生物；聚合物如聚維酮，交聯聚維酮，滑石，硬脂酸或它的鹽等。例如，適合于軟明膠膠囊的載體是例如植物油，蠟，脂肪，半-固體和液體多元醇等。而且，藥物制劑可包含防腐劑，增溶劑，穩定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑和抗氧劑。它們也可以包含其它有治療價值的物質。該制劑可以方便地以單位劑型形式存在，并且可通過制藥領域中已知的任何方法來制備。優選地，奧利司他可分別依照實施例和美國專利第6,004,996中的劑型給藥。
式I化合物可以含有幾個不對稱中心，并可以以旋光純對映體，對映體的混合物，例如外消旋體，旋光純的非對映體，非對映體混合物，非對映體外消旋體，或非對映體外消旋體的混合物的形式存在。
在本申請中所用的命名法中，如下對喹唑啉環的環原子編號
優選的是式I化合物及其藥用鹽，特別是式I化合物。
進一步優選的是式I化合物，其中R2是烷基，特別是甲基。
進一步優選的是式I化合物，其中R3是氫。
本發明進一步優選的方面是式I化合物，其中R1是-O-R4。
進一步優選的是式I化合物，其中R1是-N(R5)(R6)。
還優選的是式I化合物，其中R4為氫，芳烷基，雜環基烷基或環烷基烷基。特別優選的是式I化合物，其中R4為芐基或吡啶基甲基，它們都被氰基、氟或氯取代。
優選的是式I化合物，其中R1是-N(R5)(R6)，R5和R6中的一個為氫，另一個選自烷基，環烷基，環烷基烷基，烷基羰基，環烷基羰基，芳基，芳烷基，芳基羰基，烷氧基烷基，羥基烷基，雜環基，雜環基烷基，雜環基羰基，烷基-SO2-，芳基-SO2-，雜環基-SO2-，或氨基-SO2-。
本發明進一步優選的實施方案為按照式I的化合物，其中R5和R6獨立地選自氫，烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環基，或雜環基羰基。特別優選的是式I化合物，其中R5或R6為氫，另一個為烷基，吡啶基，呋喃基羰基或吡啶基。
還優選的是式I化合物，其中A為含有與喹唑啉環連接的氮原子的5至7-元飽和雜環，且其中環A任選被一個或多個，優選一個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，環烷基烷氧基，羥基，氨基，乙酰氨基，氰基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，和環烷基烷氧基烷基。進一步優選的是式I化合物，其中A為含有與喹唑啉環連接的氮原子的5或6-元飽和雜環，優選5-元飽和雜環，且其中環A任選被一個或多個，優選一個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，環烷基烷氧基，羥基，氨基，乙酰氨基，氰基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，和環烷基烷氧基烷基。
本發明進一步優選的實施方案為式I的化合物，其中A為含有與喹唑啉環連接的氮原子的5-元飽和雜環，且其中環A任選被一個或多個，優選一個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷氧基，羥基或羥基烷基。特別優選的是按照式I的化合物，其中A為吡咯烷基，或被烷氧基、羥基或羥基烷基取代的吡咯烷基。
進一步特別優選的是按照式I的化合物，其中A為吡咯烷基，或被羥基甲基、甲氧基或乙氧基取代的吡咯烷基。
式(I)化合物的優選實例為1.7-芐氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；2.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇；3.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈；4.7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；5.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈；6.7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7.5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-吡啶-2-腈；8.7-環丙基甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉鹽酸鹽；9.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基)-芐腈鹽酸鹽；10.(S)-[1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；11.(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇；12.(S)-4-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈；13.(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；14.(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；15.(S)-5-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-吡啶-2-腈；16.(S)-[1-(7-環丙基甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；
17.(S)-7-芐氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉；18.(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇；19.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈；20.(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇；21.(S)-4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇；22.(S)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈鹽酸鹽；23.環丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；24.異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；25.(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；26.(2-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；27.(2-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；28.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氨基)-芐腈；29.(4-氟-苯基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；30.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；31.呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺；32.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；33.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺；和34.(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺。
式(I)化合物特別優選的實例為4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈；異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；
(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；和(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺。
制備式I的化合物的方法是本發明的一個目的。
除非相反地指出，在所述方法的下述描述中所使用的取代基和符號具有上述給出的含義。
可以按照反應路線1由含有上述定義的R2和R3取代基和A的通式IIa的化合物(Hal指的是Cl、Br或I)獲得一般通式Ia的化合物，其中R1是-N(R5)(R6)，該方案通過下列步驟來進行由相應的胺類，酰胺類或磺酰胺類與例如作為催化劑的Pd(OAc)2、作為膦配體的BINAP(2，2-雙(二苯基膦基)-1，1-聯萘)或Xanthphos和與作為堿的NaOtBu或碳酸銫在諸如甲苯或二噁烷這樣的溶劑中和升溫條件下進行Pd催化的Buchwald型偶聯反應(S.L.Buchwald在下列文獻中所述《美國化學協會雜志》(J Am.Chem.Soc.)1996，p.10333；Acc.Chem Res.1998，p805；《有機通訊》(Org Lett.)，2000，2，1104)。
備選地，可以按照類似于S.L.Buchwald(《美國化學協會雜志》(J Am.Chem.Soc.)，2001，p7727)所述的方法，通過與例如氯化銅(I)或碘化銅(I)在諸如二噁烷或DMF這樣溶劑中的Ullman-型反應來獲得該偶聯。
反應路線1
備選地，按照反應路線2，通過在有諸如氫化鈉這樣堿存在下、在THF或DMSO中與相應烷基鹵化物的適當順序的烷基化反應，可以從IIb獲得式Ia化合物。對于R5、R6等于芳基、雜芳基的衍生物，一個備選的方案是通過使用如上所述的Buchwald-型Pd催化的C/N鍵形成反應或與芳基和雜芳基鹵化物的Ullaman-型偶聯。可以通過由相應的酰鹵類或磺酰氯類在諸如DMAP或三乙胺這樣堿存在的情況下和在諸如THF或DMF或二氯甲烷這樣的溶劑中的酰化(或磺化)反應，由IIb制備R5、R6等于烷基羰基、芳基羰基、雜環基羰基、芳基-、雜芳基-、烷基-或氨基磺酰基的化合物。在反應路線2中的Hal指的是氯、溴或碘。對于R2等于氨基的化合物，在進行上述反應前，可以優選進行氨基的保護。例如，它可以通過下示反應次序中適合的中間體的氨基酰化(例如與乙酰氯)，應用本領域已知的標準條件進行。可以通過水解除去酰基。
反應路線2 按照反應路線3，從包含按照上述定義的R2和R3取代基的式IIc化合物，例如應用K2CO3作為堿、在諸如DMF的適合溶劑中，從相應的鹵化物或磺酰氯進行烷基化或磺酰化反應，可以獲得其中R1等于O-R4的通式Ib的化合物。引入R4的反應還可以在通過轉化反應步驟進行在4-喹啉位取代基前應用到下示反應次序中適合的中間體。
反應路線3 按照反應路線3，從式IIa化合物，通過例如應用Pd(OAc)2，2-(二-叔丁基膦基)-1，1′-二萘基作為配體、Cs2CO3作為堿，在作為溶劑的甲苯中，在Pd催化的C/O鍵形成反應中與合適的醇R4OH反應，可以制備通式Ib的化合物(類似于S.L Buchwald，J.Am.Chem.Soc.，2001，123，p10770)。備選地，例如應用碘化Cu(I)作為催化劑、Cs2CO3作為堿，在作為溶劑的甲苯中，類似于S.L.Buchwald最近描述的方法(Org.Letters，2002，p973)，通過Ullmann-型反應可以進行偶聯。
式IIa-c化合物的制備歸納在反應路線4和5中對于R2等于烷基的化合物，按照反應路線4，合成從合適的2-氨基苯甲酸衍生物IIIa開始，所述2-氨基苯甲酸衍生物IIIa是文獻上已知的，或可以通過標準方法制備。隨后的反應步驟類似于本領域實質上已知的方法。因此，在叔胺如三乙胺存在下應用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，和在碳酸銨存在下在DMF中，通過式IIIa化合物與烷基酰基氯反應，獲得相應的式IVa的喹唑啉。備選地，在諸如甲醇的溶劑中、在諸如三乙胺的堿存在下、在回流溫度下，通過與相應的烷基亞氨基酯反應，可以從IIIa獲得式IVa化合物。通過用POCl3在回流下處理，任選地在N，N-二甲基苯胺存在下，采用文獻中已知的標準方法，進行向相應的式Va的氯代喹唑啉的轉化。隨后與如上所定義的相應的胺反應，或應用大量過量的胺不使用溶劑，或在溶劑如N-甲基吡咯烷酮、二甲苯、乙醇或THF中、任選在催化量的NaI存在下，使用吡啶作為堿，與2倍量的胺反應，給出式IIa和IIc化合物(通過氫化進行芐基醚基的裂解后)。通過與二苯甲酮亞胺的鈀催化的交叉偶聯反應以及隨后的水解，一種S.L.Buchwald描述的方法(TetrahedronLett.1997，p6367)，可以從IIa獲得式IIb的化合物。
反應路線4 按照反應路線5可以制備其中R2等于NH2或氨基的式IIa-c化合物。因此，通過用作為溶劑的DMSO中用氯代甲脒鹽酸鹽處理(J.Med.Chem.，1990，p2045的類似反應)，或者在HCl存在下與氰基酰胺反應，隨后用堿如NaOH處理(J.Med.Chem.，2000，p4288的類似反應)，可以將式IIIb的2-氨基苯甲酸酯(或類似的衍生物)轉化成式IVb的喹唑啉類化合物。式IVb化合物的NH2基然后通過與本領域已知的合適的烷基鹵化物反應進行選擇性烷基化，得到式IVc化合物。備選地，可以按照反應路線5從IIIb和取代的氰基酰胺類化合物或氯代脒類化合物制備式IVc化合物。按照反應路線4歸納出的次序，進行式IVb和IVc化合物向通式IIa-c化合物(其中R2等于氨基)的轉化。
反應路線5 可以通過用無機酸、例如諸如鹽酸或氫溴酸這樣的氫鹵酸、硫酸、硝酸或磷酸等或用有機酸、諸如乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或對甲苯磺酸處理將通式I的化合物轉化成藥用鹽。通過用生理上相容的堿處理，可以從式I化合物制備相應的羧酸鹽。
例如，通過用縮合試劑諸如苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或N，N-二環己基碳化二亞胺(DCCI)處理含有羧酸、諸如乙酸的分子上存在的適宜氨基或羥基而得到羧酸酯或羧酸酰胺，將通式I的化合物轉化成藥用的酯類或酰胺類。
制備式I化合物的優選方法包含下列反應之一a)按照式IIa的化合物在R6(R5)NH存在下反應，以獲得按照式Ia的化合物
其中R2，R3，R5，R6和A如前所定義，和Hal表示氯，溴或碘；b)按照式IIb的化合物在R5-Hal和/或R6-Hal存在下反應，以獲得按照式Ia的化合物 其中R2，R3，R5，R6和A如前所定義，和Hal表示氯，溴或碘；c)按照式IIc的化合物在R4-Hal存在下反應，以獲得按照式Ib的化合物 其中R2，R3，R4和A如前所定義，和Hal表示氯，溴或碘；d)按照式IIa的化合物在R4-OH存在下反應，以獲得按照式Ib的化合物
其中R2，R3，R4和A如前所定義，和Hal表示氯，溴或碘。
優選的中間體是7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉；7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉，和(S)-7-溴-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉。
上述用作治療活性物質的式I的化合物是本發明的另一個目的。
本發明的另一個目的是用于生產預防和治療由與NPY受體相關的紊亂導致的疾病的藥物、特別是用于生產預防和治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食失調和肥胖的藥物的如上所述的化合物。
同樣，本發明的一個目的是包括上述通式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發明的另一個目的是如上所述的化合物在生產藥物，尤其是用于預防和治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食失調和肥胖的藥物中的應用。
本發明的另一個目的包括按照上述方法之一制備的化合物。
本發明的另一個目的為治療和預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食失調和肥胖的方法，其中給予有效量的上述化合物。
本發明的另一個方面提供了治療需要該治療的人的肥胖的方法，該方法包括對人給予治療有效量的通式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別優選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。本發明的另一個目的為上述方法，其中所述的給藥同時、分別或依次進行。
本發明的另一個實施方案為通式I的化合物在制備用于治療和預防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應用，特別優選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
本發明的另一個目的是用于生產預防和治療酒精中毒的藥物的如上所述的化合物。
本發明的另一個目的是治療和預防酒精中毒的方法。
檢測程序小鼠NPY5受體cDNA的克隆使用特異引物和Pfu DNA聚合酶，從小鼠腦cDNA擴增編碼小鼠NPY5(mNPY5)受體的全長cDNA，所述引物的設計是基于公開的序列。利用EcoRI和XhoI限制位點將擴增產物亞克隆到哺乳動物表達載體pcDNA3中。測序陽性克隆，并選擇編碼公開序列的一個克隆來產生穩定的細胞克隆。
穩定的轉染使用脂轉染胺試劑用10μg的mNPY5 DNA轉染人胚腎293(HEK293)細胞。轉染后兩天，進行遺傳霉素選擇(1mg/ml)，并分離了幾個穩定的克隆。將一個克隆另外用于藥理表征。
放射性配體競爭結合通過三次冷凍/解凍循環，在低滲Tris緩沖液(5mM，pH7.4，1mMMgCl2)中裂解表達重組小鼠NPY5-受體(mNPY5)的人胚腎293細胞(HEK293)，然后攪勻并在72,000×g離心15分鐘。用包含25mM MgCl2和250mM蔗糖的75mM Tris緩沖液(pH7.4)，0.1mM苯基甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-鄰二氮雜菲(pheneanthrolin)洗滌沉淀兩次，然后重懸于相同的緩沖液中，以等份的形式保存于-80℃。使用牛血清白蛋白(BSA)作為標準物，按照Lowry的方法測定蛋白質。
放射性配體競爭結合分析在250μl 25mM Hepes緩沖液(pH7.4，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，1％牛血清白蛋白，和0.01％含5μg蛋白質的NaN3，100pM[125I]標記的肽YY(PYY)和10μl包含增加量的未標記的測試化合物的DMSO中進行。在22℃孵育1小時后，通過用玻璃纖維過濾器過濾來分離結合的和游離的配體。在1μM未標記的PYY存在的條件下，評估非特異性結合。特異性結合定義為總結合和非特異性結合之間的差異。IC50值定義為取代50％結合[125I]標記的神經肽Y的拮抗劑的濃度。結合數據logit/log轉化后，通過直線回歸分析確定IC50值。
在使用本發明的代表性化合物作為測試化合物進行的前述檢驗中獲得的結果示于下表中
優選的上述化合物具有低于1000nM的IC50值；更優選的化合物具有低于100nM、特別是低于10nM的IC50值。最優選的化合物具有低于2nM的IC50值。已通過利用前述試驗獲得了這些結果。
式I的化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物(如以藥物制劑的形式)。該藥物制劑可體內給藥，例如口服給藥(如以片劑，包衣片劑，糖衣丸，硬或軟的明膠膠囊，溶液，乳液或混懸液的形式)，鼻腔內給藥(如以鼻噴霧的形式)或直腸內給藥(如以栓劑的形式給藥)。然而，也可進行胃腸外給藥，例如肌肉內或靜脈內給藥(如以注射溶液的形式)。
式I的化合物和它們的藥用鹽和酯可用制藥上惰性的，無機的或有機的輔劑加工處理來生產片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊。乳糖，玉米淀粉或它們的衍生物，滑石，硬脂酸或它的鹽等可被用作例如片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的輔劑。
軟明膠膠囊的合適的輔劑是例如植物油，蠟，脂肪，半-固體物質和液態多元醇等。
生產溶液和糖漿的合適的輔劑是例如水，多元醇，蔗糖，轉化糖，葡萄糖等。
對于注射溶液而言合適的輔劑是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
對于栓劑而言合適的輔劑是例如天然的或硬化油，蠟，脂肪，半-固體或液態多元醇等。
而且，藥物制劑可包含防腐劑，增溶劑，增加粘度的物質，穩定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，食用香料，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們也可包含其它治療上有價值的物質。
依照本發明，式I的化合物和它們的藥用鹽可用于預防和治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食失調和肥胖。劑量可在一個寬的界限內變化，當然在每一個具體的病例中應適于個體的需要。通常，在口服給藥的情況下，日劑量為約0.1mg-20mg/kg體重，優選約0.5mg-4mg/kg體重(如約300mg/人)是合適的，該劑量可分成優選1-3個單獨的劑量，其可由例如相同的量組成。然而，顯然當顯示需要時，上述提供的上限可被超越。
通過實施例將在下文舉例說明本發明，所述實施例不具有限制特性。
實施例實施例1a)在氬氣氛下加熱回流0.44g(1.55mmol)7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉在1.9ml(23.2mmol)吡咯烷中的溶液17小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘渣施用到二氯甲烷/MeOH(98∶2至95∶5)作為洗脫液的硅膠柱中。合并純化的級分，在真空下濃縮得到0.31g(58.7％)所需的7-芐氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其為粘稠黃色油。ISP質譜，m/e320.4(M+1計算值C20H21N3O320)。
起始原料的制備b)在氬氣氛下將1.1g(5.64mmol)2-乙酰氨基-4-羥基-苯甲酸(制備Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，72，p195，1953)，1.6ml(13.53mmol)芐基氯，3.9g(28.18mmol)碳酸鉀在DMF(15ml)中的混懸液在80℃下攪拌17小時。將反應混合物在真空下濃縮，并在二氯甲烷和水之間分配。進行相分離，水層用二氯甲烷萃取一次，合并有機層，用鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮，得到1.89g(85.75％)所需的2-乙酰氨基-4-芐氧基-苯甲酸芐基酯，其為灰白色固體。ISP質譜，m/e376.5(M+1計算值C23H21NO4375.42)。
c)用1N NaOH(20-30ml)處理1.87g(4.98mmol)2-乙酰氨基-4-芐氧基-苯甲酸芐基酯在EtOH(20ml)中的混懸液，開始在95℃-130℃(油浴溫度)，直到根據TLC和NMR分析顯示反應完成(反應時間大約34小時)。將反應混合物冷卻至室溫，通過加入1N HCl水溶液使pH值為6，抽濾形成的沉淀，在高真空下干燥，得到1.19g(91.7％)所需的2-氨基-4-芐氧基-苯甲酸，其為灰白色固體。ISP質譜，m/e242.2(M+1計算值C14H13NO3242)。
d)在攪拌、室溫下，向0.695(5.62mmol)乙基乙酰胺化物鹽酸鹽在MeOH(16ml)中的溶液中，加入0.82ml(5.86mmol)三乙胺，5分鐘后加入1.14g(4.69mmol)2-氨基-4-芐氧基-苯甲酸。將反應混合物加熱回流5小時，冷卻至室溫，抽濾已形成的沉淀，在高真空下干燥，得到0.9g(69.4％)所需的7-芐氧基-2-甲基-1H-喹唑啉-4-酮，其為白色固體。ISP質譜，m/e267.3(M+1計算值C16H14N2O2267)。
e)將0.9g(3.38mmol)7-芐氧基-2-甲基-1H-喹唑啉-4-酮在POCl3(4.6ml，50mmol)中的混懸液加熱回流1.5小時。然后在真空下濃縮反應混合物，在二氯甲烷和冷的稀NaHCO3(pH7-8)之間分配。進行相分離，水層用二氯甲烷萃取兩次，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌合并的有機層，然后通過硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，得到0.45g(47.2％)粗制的7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉，其為暗紅色蠟狀固體，其不經過進一步純化直接用于下一步。Rf0.9(二氯甲烷/MeOH9/1；起始原料Rf0.7)。
實施例2將0.255g(0.8mmol)7-芐氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，實施例1的產物在MeOH(5ml)中的混懸液用75mg碳載鈀(10％)處理，然后在室溫下氫化2小時直到HPLC分析顯示反應完成。過濾催化劑，然后在真空下濃縮濾液。通過過濾收集沉淀的固體，高真空下干燥，獲得0.19g(98％)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇，其為黃色固體。ISP質譜，m/e230.2(M+1計算值C13H15N3O230)。
實施例3在氬氣氛下，在DMF(4ml)中、100℃下加熱90mg(0.4mmol)of 2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇，實施例2的產物，130mg(0.94mmol)碳酸鉀和92mg(0.47mmol)4-(溴甲基)-芐腈的混合物2.5小時。將混合物冷卻至室溫，倒入乙醚(40ml)中，攪拌5分鐘。抽濾形成的沉淀，用水，然后用乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到108mg(75.2％)4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈，其為淡黃色固體。ISP質譜，m/e345.4(M+1計算值C21H20N4O345)。
實施例4類似于實施例3，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇與2-氯-3-氯甲基-吡啶反應，制備7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其為淡棕色固體。ISP質譜，m/e355.3(M+1計算值C19H19ClN4O355)。
實施例5類似于實施例3，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇與2-溴甲基芐腈反應，制備2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈，其為灰白色固體。ISP質譜，m/e345.4(M+1計算值C21H20N4O345)。
實施例6類似于實施例3，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇與3-氯甲基-2-氟-吡啶反應，制備7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其為淡棕色固體。ISP質譜，m/e339.3(M+1計算值C19H19FN4O339)。
實施例7類似于實施例3，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇與5-氯甲基-吡啶-2-腈反應，制備5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-吡啶-2-腈，其為淡棕色固體。ISP質譜，m/e346.4(M+1計算值C20H19N5O346)。
實施例8類似于實施例3(產物分離為鹽酸鹽)，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇與環丙基甲基溴化物反應，制備7-環丙基甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉鹽酸鹽，其為白色固體。ISP質譜，m/e284.2(M+1計算值C17H21N3O284)。
實施例9類似于實施例3(產物分離為鹽酸鹽)，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-醇與4-溴芐腈反應，制備4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基)-芐腈，其為白色固體。ISP質譜，m/e 331.3(M+1計算值C20H18N4O331)。
實施例10類似于實施例1，通過7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過量的(S)-2-(羥基甲基)吡咯烷(2,5摩爾當量)在100℃下反應，得到(S)-[1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉(quinoazlin)-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，其為淡棕色油。ISP質譜，m/e350.5(M+1計算值C21H23N3O2350)。
實施例11類似于實施例2，用在MeOH中的碳載鈀(10％)氫化(S)-[1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，實施例10的產物，獲得(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉(quinoazlin)-7-醇，其為粘稠淡黃色油。ISP質譜，m/e260.3(M+1計算值C14H17N3O2260)。
實施例12類似于實施例3，通過(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實施例11的產物與4-溴甲基-芐腈反應，獲得(S)-4-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈，其為淡黃色泡沫。ISP質譜，m/e375.4(M+1計算值C22H22N4O2375)。
實施例13類似于實施例3，通過(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實施例11的產物與2-氯-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽反應，獲得(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，其為灰白色固體。ISP質譜，m/e385.3 M+1計算值C20H21ClN4O2385)。
實施例14類似于實施例3，通過(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實施例11的產物與2-氟-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽反應，獲得(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，其為白色固體。ISP質譜，m/e369.4(M+1計算值C20H21，FN4O2369)。
實施例15類似于實施例3，通過(S)-4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實施例11的產物與5-氯甲基-吡啶-2-腈反應，獲得(S)-5-[4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-吡啶-2-腈，其為白色固體。ISP質譜，m/e376.4(M+1計算值C21H21N5O2376)。
實施例16類似于實施例3，通過(S)4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實施例11的產物與環丙基甲基溴化物反應，獲得(S)-[1-(7-環丙基甲氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，其為白色固體。ISP質譜，m/e314.4(M+1計算值C18H23FN3O2314)。
實施例17
類似于實施例1，通過7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過量的(S)-3-乙氧基-吡咯烷(2,5摩爾當量)在100℃下反應，得到(S)-7-芐氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉，其為黃色固體。ISP質譜，m/e364.3(M+1計算值C22H25N3O2364)。
實施例18類似于實施例2，用在MeOH中的碳載鈀(10％)氫化(S)-7-芐氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉，實施例17的產物，獲得(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，其為粘稠淡黃色固體。ISP質譜，m/e274.3(M+1計算值C15H19N3O2274)。
實施例19類似于實施例3，通過(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-醇，實施例18的產物與4-溴甲基-芐腈反應，獲得(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈，其為灰白色固體。ISP質譜，m/e389.3(M+1計算值C23H24N4O2389)。
實施例20類似于實施例1，通過7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過量的(S)-3-羥基-吡咯烷(2,5摩爾當量)在100℃下反應，得到(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，其為黃色固體。ISP質譜，m/e336.3(M+1計算值C20H21N3O2336)。
實施例21類似于實施例2，用在MeOH中的碳載鈀(10％)氫化(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，實施例20的產物，獲得(S)-4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉(quinazolin)-7-醇，其為淡棕色固體。ISP質譜，m/e246.2(M+1計算值C13H15N3O2246)。
實施例22
類似于實施例3(產物分離為鹽酸鹽)，通過(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，實施例21的產物與4-溴甲基-芐腈反應，制備(S)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧基甲基]-芐腈鹽酸鹽，其為白色固體。ISP質譜，m/e361.3(M+1計算值C21H20N4O2361)。
實施例23a)在室溫下，用0.365g(5.13mmol)氨基甲基環丙烷處理0.15g(0.513mmol)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，21.3mg(0.034mmol)外消旋的BINAP，3.8mg(0.017mmol)乙酸鈀(II)和65.8mg(0.685mmol)叔丁醇鈉在甲苯(8ml)中的混懸液，然后在氬氣氛下加熱回流20小時。然后通過玻璃纖維濾紙抽濾反應混合物，濾液在EtOAc和水之間分配。進行相分離，通過硫酸鈉干燥有機層，并在真空下濃縮。將殘渣應用到二氯甲烷/MeOH/NH4OH(10∶1∶0.2)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的級分，在真空下濃縮得到68mg(46.9％)所需的環丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為棕色粘稠油。ISP質譜，m/e283.2(M+1計算值C17H22N4283)。
起始原料的制備b)在冰浴中氬氣氛下，向1g(4.63mmol)4-溴代鄰氨基苯甲酸(J.Org.Chem.1997，62，1240-1256)，50mg(0.417mmol)4-(二甲基氨基)吡啶和2.58ml(18.5mml)三乙胺在無水DMF(5ml)的溶液中，在3℃下逐滴加入0.79ml(11.1mmol)乙酰氯20分鐘。將反應混合物在90℃下加熱3小時，并在10分鐘內分批加入1.32g(13.89mmol)碳酸銨，并在相同溫度下攪拌混合物1小時。冷卻后，將混合物倒入水中，過濾沉淀，用水洗滌，并在真空下干燥，得到1.1g(99.4％)7-溴-2-甲基-3H-喹唑啉(quinazolin)-4-酮，其為淡棕色固體。Mp.＞191℃。EI質譜，m/e240(M計算值C9H7BrN2O240)。
c)將0.45g(1.87mmol)7-溴-2-甲基-3H-喹唑啉(quinazolin)-4-酮在0.48ml N，N-二甲基苯胺中的混懸液用1.41ml(15.4mmol)磷酰氯處理，并在60℃下加熱2小時。在真空下蒸發反應混合物，將殘渣置于20ml水中，用10ml飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用25ml二氯甲烷萃取兩次。用25ml水、25ml鹽水洗滌有機層，通過硫酸鎂干燥，并在真空下蒸發。通過硅膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯(2∶1))純化殘渣，得到0.29g(59％)7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉，其為橙色固體。Mp.＞82℃。EI質譜，m/e258(M計算值C9H6BrClN2258)。
d)將0.8g(3.1mmol)7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉在2ml吡咯烷中的溶液加熱回流12小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘渣應用到二氯甲烷/MeOH(95∶5)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的級分，在真空下濃縮得到1g(100％)所需的7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，其為黃色固體。Mp.120-122℃。ISP質譜，m/e292.2(M+1計算值C13H14BrN3292)。
實施例24類似于實施例23，通過7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與異丁基胺反應，獲得異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為淡棕色無定形固體。ISP質譜，m/e285.3(M+1計算值C17H24N4284.4)。
實施例25類似于實施例23，通過7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與2，2-二甲基丙基胺反應，獲得(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為棕色泡沫。ISP質譜，m/e299.5(M+1計算值C18H26N4298.43)。
實施例26類似于實施例23，通過7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與2-氯-芐基胺反應，獲得(2-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為黃色固體。ISP質譜，m/e253.3(M+1計算值C20H21ClN4353)。
實施例27類似于實施例23，通過7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與2-甲基芐基胺反應，獲得(2-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為黃色固體。ISP質譜，m/e333.3(M+1計算值C21H24N4333)。
實施例28類似于實施例23，通過7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與4-氨基芐腈反應，獲得4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氨基)-芐腈，其為淡黃色固體。ISP質譜，m/e330.4(M+1計算值C20H19N5330)。
實施例29類似于實施例23，通過7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與4-氟-苯胺反應，獲得(4-氟-苯基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺，其為暗棕色固體。ISP質譜，m/e323.4(M+1計算值C19H19FN4323)。
實施例30類似于實施例23，通過7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉與3-氨基吡啶反應，獲得(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺，其為淡棕色固體。ISP質譜，m/e306.4(M+1計算值C18H19N5306)。
實施例31在氬氣氛、室溫下，將0.12g(0.41mmol)7-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉，3.9mg(0.021mmol)碘化銅(I)和0.267g(0.82mmol)碳酸銫在二噁烷中的混懸液用4.7mg(0.041mmol)反式-1，2-二氨基環己胺和0.18g(1.6mmol)2-糠酰胺處理，然后在氬氣氛下加熱回流20小時。在EtOAc和水之間分配反應混合物，進行相分離，用水洗滌有機層兩次，通過硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。將殘渣應用到二氯甲烷/MeOH/NH4OH(9∶1∶0.5)作為洗脫液的硅膠柱。合并純化的級分，在真空下濃縮得到29mg(22％)呋喃-2羧酸-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺，其為灰白色固體。ISP質譜，m/e323.4(M+1計算值C18H18N4O2323)。
實施例32類似于實施例23，通過(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉鹽酸鹽與3-氨基吡啶反應，獲得(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，其為灰色固體。ISP質譜，m/e350.5(M+1計算值C20H23N5O350)。
起始原料的制備b)類似于實施例23d)，通過7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過量的(S)-3-乙氧基-吡咯烷(2.5摩爾當量)在140℃下反應，得到(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉鹽酸鹽，其為淡黃色固體。ISP質譜，m/e336.2(M+1計算值C15H18BrN3O336)。
實施例33類似于實施例23，通過(S)-7-溴-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉鹽酸鹽，實施例32 b)的產物與4-氟苯胺反應，獲得(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺，其為黃色泡沫。ISP質譜，m/e367.3(M+1計算值C21H23FN4O367)。
實施例34類似于實施例23，通過(S)-7-溴-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉與3-氨基吡啶反應，獲得(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，其為灰色固體。ISP質譜，m/e336.3(M+1計算值C19H21N5O336)。
起始原料的制備b)類似于實施例23d)，通過7-溴-4-氯-2-甲基-喹唑啉與在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中的過量的(S)-3-甲氧基-吡咯烷(2.5摩爾當量)在140℃下反應，得到(S)-7-溴-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉鹽酸鹽，其為淡橙色固體。ISP質譜，m/e322.3(M+1計算值C14H16BrN3O322)。
實施例A式I的化合物可以本身以已知的方式用作生產下述組分的片劑的活性成分
每片活性成分200mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉25mg滑石25mg羥基丙基甲基纖維素20mg425mg實施例B式I的化合物可以本身以已知的方式用作生產下述組分的膠囊的活性成分每膠囊活性成分100.0mg玉米淀粉20.0mg乳糖95.0mg滑石4.5mg硬脂酸鎂0.5mg220.0mg
權利要求
1.通式I的化合物及其藥用鹽和酯 其中R1是-O-R4或-N(R5)(R6)；R2為烷基或氨基；R3為氫，烷基或鹵素；R4為氫，烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，芳烷基，雜環基烷基，環烷基烷基，氨基-SO2-或烷基-SO2-；R5和R6獨立地選自氫，烷基，環烷基，環烷基烷基，烷基羰基，環烷基羰基，芳基，芳烷基，芳基羰基，烷氧基烷基，羥基烷基，雜環基，雜環基烷基，雜環基羰基，烷基-SO2-，芳基-SO2-，雜環基-SO2-，或氨基-SO2-，或者R5和R6與它們相連的氮原子一起形成任選含有第二個選自氮或氧的雜原子的5-元至10-元雜環，且其中該雜環任選被一個或多個獨立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；A為含有與喹唑啉環連接的氮原子和任選第二個選自氧、硫或氮的雜原子的5至7-元飽和雜環，且其中環A任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，環烷基烷氧基，羥基，氨基，乙酰氨基，氰基，羥基烷基，烷氧基烷基，鹵代烷氧基烷基，和環烷基烷氧基烷基。
2.按照權利要求1的化合物，其中R2為烷基。
3.按照權利要求2的化合物，其中R2為甲基。
4.按照權利要求1-3中任何一項的化合物，其中R3為氫。
5.按照權利要求1-4中任何一項的化合物，其中R1為-O-R4。
6.按照權利要求5的化合物，其中R4為氫，芳烷基，雜環基烷基，或環烷基烷基。
7.按照權利要求6的化合物，其中R4為芐基或吡啶基甲基，它們都被氰基、氟或氯取代。
8.按照權利要求1-4中任何一項的化合物，其中R1為-N(R5)(R6)。
9.按照權利要求8的化合物，其中R5和R6獨立地選自氫，烷基，環烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環基，或雜環基羰基。
10.按照權利要求9的化合物，其中R5或R6為氫，另一個為烷基，吡啶基，呋喃基羰基或吡啶基。
11.按照權利要求1-10中任何一項的化合物，其中A為含有與喹唑啉環連接的氮原子的5-元飽和雜環，且其中環A任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷氧基，羥基或羥基烷基。
12.按照權利要求11的化合物，其中A為吡咯烷基，或被羥甲基、甲氧基或乙氧基取代的吡咯烷基。
13.按照權利要求1-12中任何一項的化合物，其選自4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基氧基甲基)-芐腈；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉；(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基氧基甲基]-芐腈；異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-胺；(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；呋喃-2-羧酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹唑啉-7-基)-酰胺；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；和(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹唑啉-7-基]-吡啶-3-基-胺。
14.按照權利要求1-13中任何一項的化合物的制備方法，包含下列反應之一a)按照式IIa的化合物在R6(R5)NH存在下反應，以獲得按照式Ia的化合物 其中R2，R3，R5，R6和A如權利要求1所定義，和Hal表示氯，溴或碘；b)按照式IIb的化合物在R5-Hal和/或R6-Hal存在下反應，以獲得按照式Ia的化合物 其中R2，R3，R5，R6和A如權利要求1所定義，和Hal表示氯，溴或碘；c)按照式IIc的化合物在R4-Hal存在下反應，以獲得按照式Ib的化合物 其中R2，R3，R4和A如權利要求1所定義，和Hal表示氯，溴或碘；d)按照式IIa的化合物在R4-OH存在下反應，以獲得按照式Ib的化合物 其中R2，R3，R4和A如權利要求1所定義，和Hal表示氯，溴或碘。
15.用作治療活性物質的權利要求1-13中任意一項的化合物。
16.用于生產預防和治療由與NPY受體相關的紊亂導致的疾病的藥物的權利要求1-13中任意一項的化合物。
17.一種藥物組合物，包括權利要求1-13中任意一項的化合物和治療惰性載體。
18.權利要求1-13中任意一項的化合物在生產用于治療和預防關節炎、糖尿病、進食失調和肥胖的藥物中的應用。
19.按照權利要求14的方法制備的權利要求1-13中任意一項的化合物。
20.治療和預防關節炎、糖尿病、進食失調和肥胖的方法，該方法包括給予有效量的權利要求1-13中任意一項的化合物。
21.治療需要該治療的人的肥胖的方法，該方法包括對人給予治療有效量的權利要求1-13中任意一項的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑。
22.權利要求21所述的方法，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
23.權利要求21或22所述的方法，用于同時、分別或依次給藥。
24.權利要求1-13中任意一項的化合物在制備用于治療和預防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應用。
25.權利要求24所述的應用，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
26.權利要求17所述的藥物組合物，進一步包括治療有效量的脂酶抑制劑。
27.權利要求26所述的藥物組合物，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
28.如上文所述的本發明。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號A61P13/12GK1665791SQ03815934
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月27日 優先權日2002年7月5日
發明者P·馬太, W·米勒, W·奈德哈特, M·H·內特科文, P·普夫利格 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司