專利名稱：用于經皮配方的平臺(ptf)的制作方法
技術領域：
本發明是關于一種使小分子、離子化合物和多肽滲透過皮膚傳遞的組合物，及其在制備通過經皮給藥而被用于治療人和動物的特定病癥和疾病的藥物、具療效的活性劑和/或營養劑的藥物中的應用。
背景技術：
現在已知，藥物可經由皮膚被吸收入皮下血管內的經皮給予醫藥活性組分可控制血藥濃度在有療效的劑量范圍內，同時避免給藥劑量不足及過量，優于常規的口服給藥形式或其它非口服的給藥劑型。因此，經皮膚的藥物遞送，為一種便捷又可靠的給藥方式。
經皮傳遞，對于慢性疾病患者特別有助益。許多這類的病人，在每日按時服用某幾個不同劑量的藥物上有困難，這樣的狀況再三重復后，造成使用者不愉快的狀況。他們發現，同樣的藥物當經皮給藥的系統被給予時，不需多次敷用就有同樣效果(在某些情況下，只需每星期一次或兩次敷用)，且負面反應減少了，廣被病人所接受。
經皮的給藥系統在很多時候被視為一種“未來給藥系統”。在過去幾年，藥學研究者們已經了解到，許多營養物經由皮膚(身體最大的器官)傳遞，比口服有更大的效力。由于胃酸破壞了營養物及/或肝臟清除該營養物，因此許多營養物經口服用時，無法有效的被吸收。經皮膚傳遞，可吸收超過90％的大多數激素，相較之下，口服只能吸收小于5％的量。
經皮的藥物傳遞形式，其更進一步的優勢在于，繞過胃腸道和門靜脈系統的事實。因此，該傳遞形式不需考慮到首過效應(thefirst-pass effect)，在口服給予形式中則需要高劑量藥劑。如此高劑量的藥劑，通常相應地造成體內血漿濃度的高峰期，該血漿濃度高峰與不良副作用有關。
經皮膚的給藥，允許大范圍的使用藥物和天然的物質，來達到有效的治療，特別是在體內半衰期短的藥物，如賀爾蒙。這類的物質通過其它一般劑量形式，需要每天多次服用。持續性的經皮給藥，提供一種實際又實用的施藥方式，而且又能模擬自體的分泌模式的給藥方式。
總言之，經皮膚的藥物傳遞形式，相較于傳統的給藥方式，有下列這些優點●該形式無需胃腸道吸收。
●該形式避免了首過效應(the first-pass effect)。
●該形式允許一次施用的多重療法。
●該形式延長了半衰期短的藥物的活性。
●在許多情狀下，該形式提供快速終結藥物作用的能力。
●該形式可在緊急狀況下，快速確認藥物。
典型的可經皮膚傳遞的系統活性劑為，具有足夠藥效能夠充分地有效力的經由皮膚、傳送足夠量的藥劑到達血管、以產生想要的療效的醫療制劑。一般而言，該活性劑包含了所有主要醫療領域的治療藥劑。通過經皮傳遞藥劑來治療特定病情和疾病的主要受該藥劑通過皮膚被吸收的能力的限制。許多已知的作為醫療用途的藥物，不是皮膚無法吸收，就是吸收效率差。尤其，不論是離子化合物，或是大的多肽(polypeptides)目前還都無法有效率被經皮膚傳遞。試圖經由皮膚來傳送多肽和離子化合物已經耗費了許多研究精力。多數建議的解決方案都涉及復雜且昂貴的方法。最新的評論文章總結了這方面的大部分研究，該文章強調了一種被稱為“脂基傳遞系統”(“lipid-basedelivery system”)的簡單方法，請見Foldvari，M.et al.，Biotechnol.Appl.Biochem.，30129-137(1999)。
現有的和市場銷售的幾種經皮治療裝置，然而，都屬于“小”分子量藥物和非離子化合物的產品。目前還未出現傳遞離子化合物或大的多肽的經皮治療裝置。
發明內容
因此，本發明的主要目的是提供一個用于制備具有分子和藥物、尤其是多肽和/或離子化合物的改進的經皮傳遞的藥劑的組合物。
很意外地發現，非油性乳劑，可使得活性成分快速的滲透過皮膚，到達血管里，其中，例如該活性成分可選自包括小分子、離子化合物和多肽激素的組。
非油性乳劑的優點為，使離子化合物(如鐵離子)和分子量達7000道爾頓的多肽如胰島素能夠滲透皮膚。非油性乳劑的進一步的優點為非常快速的吸收活性劑到循環系統中。
該組合物的優選實施例中，該非油性乳劑包含水中的卵磷脂、膽鹽、膽固醇的混合物。
卵磷脂為甘油磷酯(glycerol-phospholipids)，由脂肪酸、甘油、磷酸和膽堿所形成。自然產生的卵磷脂是由1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸(1，2-diacyl-sn-glycerol-3-phosphoric acid)衍生而來。許多不同的卵磷脂是由脂肪酸殘基的變換而來。當從生物體內提取卵磷脂時，通常得到卵磷脂的混合物。
膽鹽為膽酸(cholanic acid)的鹽類，這些膽鹽最初與膽汁里的甘氨酸(glycine)或牛磺酸(taurine)結合。膽酸(cholanic acid)本身無法存在膽汁里。
膽固醇為動物固醇(zoosterol)的主要代表，幾乎可在所有的有生物體里發現。
非油性乳劑的各成分，卵磷脂、膽鹽和膽固醇，在總組成中所占的比例優選為2～15％(重量/體積)之間。尤其優選混合物中各組分的重量比為2∶1∶1(卵磷脂∶膽鹽∶膽固醇)。
優選卵磷脂、膽鹽和膽固醇的總重量占非油性乳劑的總組成的6～30％(w/v)。
在優選實施例中，經皮給予有治療活性化合物及/或營養物的組合物進一步還包含有機硫化物。
該有機硫化物在非油性乳劑中所占的比例優選為2～30％(重量/體積)，更優選為4-25％(w/v)。
該有機硫化物優選選自包括二甲基亞砜(dimethylsulfoxide)、甲磺酰甲烷(methylsulfonylmethane)(MSM)、2，3-二甲基噻吩烷(2，3-dimethylsulfolane)、2，4-二甲基噻吩烷(2，4-dimethylsulfolane)和硫酸月桂酸鈉(sodium lauryl sulfate)，其中尤其優選MSM。
美國專利編號6,183,758公開了一種皮膚吸收乳膏，包含兩種獨立的溶液的組合。第一溶液含有水、MSM及尿素。另一個溶液含有丙二醇(propylene glycol)和藥物或分子有機化合物，如類固醇(steroid)、生物堿(alkaloid)或營養物。
根據本發明的經皮膚給予活性化合物的組合物具有普遍的應用性，并且用作制備經皮傳遞分子和藥物，如布洛芬(ibuprofen)的非固醇類抗發炎藥物(NSAIDs)的藥劑的平臺。本發明的組合物特別適合于促進分子量達7000道爾頓的多肽及/或離子化合物的滲透。
可以利用本發明的組合物經皮膚給予的多肽的例子為胰島素、高血糖激素、降血鈣素和其它各類的肽激素。
關于肽和蛋白質藥物經由腸、口、鼻和肺部吸收膜的傳遞，及經皮滲透，請參見Verhoef，J.C.，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，15(2)83-93(1990)。
可以利用本發明的組合物經由皮膚給予的離子化合物的例子為丁烯二酸亞鐵、硫酸亞鐵、谷氨酸亞鐵、鈣、鋅和其它各類離子。
尤其，胰島素對于在美國導致死亡率為第四位的嚴重疾病糖尿病是極為重要的。由于胰島素分泌不足或缺乏胰島素而導致的糖尿病是極為普遍的。以注射或灌入胰島素方式來治療該疾病(特別是病況嚴重的患者)主要是經由皮下給藥，其次是經由靜脈或肌肉給藥。這些給藥方法的缺點在于，一旦被給藥就無法中斷，如在血糖過低或其它負作用的情況下。值得注意的是，在胰島素依賴的糖尿病病例中，高達7％的死亡案例歸因于血糖過低。雖然皮下胰島素替代療法拯救了無數的生命，但是在過去幾年也漸漸清楚非生理的胰島素給藥在預防與該疾病相關的心血管和神經并發癥的產生方面遠不理想。
因此，經皮給予胰島素(或就此而言其它的蛋白和多肽)將有很大益處，該優點在于經皮給藥貼片在病人產生負作用時可以容易地被終止。此外，而且，相對于例如目前臨床上廣泛使用的用于胰島素給藥的每日注射療法，經皮施用為更方便且更容易使用的藥物給藥形式。直到現在，大量的關于給予胰島素的研究，不論經皮或經其它途徑，都未得到任何實用且簡單的臨床應用。
經由皮膚傳遞胰島素的各種技術曾被試驗，且在學術文章中被描述。例如，以將裸鼠浸入中性胰島素溶液槽中進行測試的超聲震蕩技術，請參見Tachibana，K.et al.，J.Pharm.Pharmacol.，43(4)270-1(1991)。Shichiri，M.等在Diabetologia，10317-21(1974)和Diabetes，24971(1975)中描述了各類胰島素乳劑在兔子或糖尿病的大鼠上的應用。Guo，J.等在Drug Deliv.，7(2)113-116(2000)中描述了在小鼠中利用卵磷脂囊當作媒介的經皮膚傳送胰島素。在公開學術文章中被提及的許多其它的實例中都沒有實用性的解決方案。
參照
了本發明的PTF是安全且有效率的經患者的皮膚給予藥物的方式。尤其，本發明的PTF使離子化合物和肽激素容易地傳透過病患皮膚被給藥。
圖1該新型胰島素PTF對健康個體的血漿葡萄糖濃度的影響。
圖2有或無胰島素貼片時，新型胰島素PTF對健康個體服用75克糖后的血漿葡萄糖濃度(對于基準水平的百分比變化)的影響。
圖3急性施用新型胰島素PTF對II型糖尿病個體的血漿葡萄糖濃度的影響。
圖4二次持續施用新型胰島素PTF對II型糖尿病個體的血漿葡萄糖濃度的影響。
圖5新型PTF中的高血糖激素對服用75克糖后的健康個體的血漿葡萄糖水平(相對于時間零點的百分比變化)的影響。
圖6貼在小牛耳朵上的含硫酸亞鐵的貼片對其血漿內鐵離子濃度的影響。
圖7含布洛芬的貼片敷用至兔子皮膚后，對其體內布洛芬濃度的影響。
圖8施用含降血鈣素的PTF的貼片后，小牛體內降血鈣素血漿濃度(平均值±SEM)。
圖9含降血鈣素PTF的貼片對小牛體內鈣濃度的影響。
圖10敷用有或無雙氫除蟲菌素(ivermectin)的PTF的貼片后，母牛體內的三氯苯達唑(TCBZ)的濃度(平均值±標準差；樣本數＝5)。
圖11敷用有或無三氯苯達唑(triclabendazole)(TCBZ)PTF的貼片后母牛體內的雙氫除蟲菌素的濃度(平均值±標準差；樣本數＝5)。
具體實施例方式
將以下列幾個例子來闡明本發明的PTF的施用效力、安全和通用性。本發明不受這些例子所限制。
實施例1新PTF的貼片用含有非油性乳劑、MSM和胰島素(配方I)的本發明的乳劑浸泡。確定個體的葡萄糖基準值后，該貼片被敷用于健康自愿者。葡萄糖濃度基準值約為102毫克/dl(mg％)。隨后每半小時測量一次血糖濃度。圖1說明血糖濃度減少5～8％。
血糖濃度這樣溫和的下降可能歸因于減少內源胰島素合成及分泌的反饋機制。該結果顯示利用本發明的非油性乳劑進行經皮施用胰島素的安全性，不會因為不當心地使用基于本發明的經皮制劑平臺的胰島素貼片而導致血糖過低的現象產生。
實施例二當特定非油性乳劑(配方I)中的含胰島素的PTF被施用于正常健康個體時，它對血糖濃度沒有顯出特別的影響(例1)。為了證明本發明的經皮制劑平臺的效率，進一步對服用了75克糖的健康個體作測試。在確定健康自愿者的體內葡萄糖濃度基準值后，個體服用75克溶于水的糖。隨后，每兩小時監測其血糖濃度。在另一實驗中，同樣的個體，至少每個禮拜敷用半小時的依據配方I的乳劑浸泡的PTF貼片(圖2)，然后個體再服用同樣的75克溶于水的糖。
如圖2可見，以葡萄糖濃度與時間做圖(葡萄糖濃度基準值為100％)，服用糖后，有敷用胰島素貼片的曲線下面積，約比沒有敷用的對照組少50％。
實施例三對相同的健康個體重復與實施例2相似的試驗，除了非油性乳劑中除去MSM(圖2，配方II)。上述個體敷用由卵磷脂、膽鹽和膽固醇制成的含胰島素的非油性乳劑浸泡的貼片。約一個小時后，該個體服用75克溶于水的糖。每一個半小時監測一次血糖濃度。去除PTF貼片，此時，該個體的血糖濃度比基準值下降約20％。如圖2可見，以葡萄糖濃度與時間做圖，配方I與配方II的曲線下面積相似，且顯著小于服用糖的對照組的曲線下面積。在此特定例子中，不含MSM的非油性乳劑與含MSM的非油性乳劑的效果幾乎相同。
實施例四PTF貼片被由非油性乳劑、MSM和胰島素(配方I)組成的本發明的乳劑所浸透。該貼片被敷用于定期服用雙胍藥物(鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)，850mg t.i.d.)和磺酰脲類藥物(卵桿亞酰胺(repaglimide)，2mg t.i.d.)，而沒有施用胰島素的II型糖尿病個體。上述個體在早晨未服用任何藥物，且其體內葡萄糖濃度基準值約184毫克/dl時開始做測試。接著敷用該貼片，葡萄糖濃度在之后三小時內漸漸地減少約23％(請見圖3)。此時，移除PTF貼片。在下一個小時內，觀測到血糖濃度又額外減少3％，該現象可能起因于皮膚中儲藏的胰島素。然而，一個小時后，攝取一些食物后，葡萄糖水平再度增加至起始的高濃度。在此階段，個體重新開始其常規的藥物治療。
這些實驗數據明確地證明PTF貼片的經皮膚給予胰島素的效率。
實施例5在兩個實驗中，兩種不同的情況下，另外的II型糖尿病個體用由非油性乳劑、MSM和胰島素(配方I)制成的本發明的乳劑浸透的PTF貼片進行一整天的持續施用。該個體定期服用硫脲類藥物(格列苯脲(glibenclamide)，5mg b.i.d.)，而沒有施用胰島素。測試當天，受測個體不服用任何藥物，起始葡萄糖基準濃度范圍為240～260mg/dl。敷用貼片4-8小時后，受測個體的葡萄糖濃度在正常范圍內(請見圖4)。在每個實驗后，經敷用貼片一整天，該個體報告的葡萄糖濃度為平常藥物治療的約150mg/dl。
實施例6本發明的非油性乳劑在誘導肽經皮膚滲透的普遍性在另一個例子中被說明。高血糖激素為3500Da多肽，已知高濃度的高血糖激素會抑制糖酵解及刺激糖原異生。該激素在肝臟、腎臟及血漿內大量被降解，因此其半衰期為3-6分鐘。為了說明高血糖激素滲透過皮膚的作用，接下來的實驗以健康自愿者來測試。在兩種不同的條件下，相同自愿者服用75克糖后，通過使用或不使用高血糖激素PTF(服用糖前45分鐘，施用貼片)，相對于時間零點(糖服用的時間)血漿葡萄糖的百分比發生變化。敷用貼片明顯地延長了血糖濃度降低持續的時間，唯有在貼片移除后，葡萄糖濃度快速降低(請見圖5)。
實施例七
如以下例子所示，本發明的PTF中的非油性乳劑極其有效的增加離子滲透過皮膚的效率。
鐵劑口服給藥的生物利用度及其副作用一直受到關注，如請見Thorand，B，et al.，Southeast Asian J.Trop.Med.Public Health，24(4)624-30(1993)。尤其在小牛上研究鐵劑服用法，如請見Geisser，P.et al.，Arzneimittelforschung，41(1)32-37(1991)。
新型PTF的貼片用包括非油性乳劑、MSM和硫酸亞鐵(鹽濃度需調至10～20％范圍內)本發明的乳劑浸透。該貼片被敷于三頭血漿中鐵離子濃度平均為245μg/dl的小牛的耳朵上。3.5小時后，鐵離子血漿濃度達410μg/dl(請見圖6)。鐵離子血漿濃度在移除貼片后快速下降(敷用后4.6小時)。
實施例8PTF也明顯能夠誘導小分子和藥物滲透過皮膚。如許多其它藥物一樣，研究NSAID布洛芬(NSAID ibuprofen)透過皮膚的生物利用度，請參見Kleinbloesem，C.H.，et al.，Arzneimittelforschung，45(10)1117-21(1995)。
用含氯化布洛芬(ibuprofen chloride)的非油性乳劑浸透的新型PTF的貼片被敷于三只兔子的皮膚上(請見圖7)。
通過改變混合物中布洛芬的濃度及/或貼片的尺寸，可以與經皮貼片的普通操作一樣，輕易地調整血藥濃度至較優的治療濃度(約10μg/ml)。
實施例9
人體降血鈣素(calcitonin)為32個氨基酸的肽激素(MW3，527)，在甲狀腺的C-細胞內被合成。降血鈣素(特別是鮭魚降血鈣素，MW為3，432)已被認為是對包括高血鈣癥(hypercalcemia)、柏琪氏病(Paget’s disease)及骨質疏松(osteoporosis)的疾病有效的藥物。降血鈣素當經口服時會快速地失去活性，因此，該藥物的給予需倚賴不經消化系統的注射或近來使用的鼻用噴劑。鮭魚降血鈣素經皮傳遞(主要為離子滲入)的研究已受到廣泛的關注，如請見Chang，SL et al.，Intern.J.Pharmac.200107-113(2000)。
最近幾年間內，使用副甲狀腺激素(hPTH 1-34)的每日低劑量、間歇性治療以增加絕經后婦女的骨形成的重要性已被認識，如請見Rehman，Q et al.，Osteoporos Int，1477-81(2003)。為了避免每日注射該34個氨基酸的肽激素的不方便性，該不便顯著地影響了依從性，從而嘗試經皮膚來傳遞該藥物，如通過脈動離子電滲療法的使用，請見Suzuki，Y et al.，J.Pharm.Pharmacol.531227-1234(2001)。也提出了連續使用兩種激素(PTH和降血鈣素)治療的可能性。
新PTF提供一個能夠簡單且方便經皮傳遞這些與治療及預防骨質疏松密切相關的激素的新方法。為了證實所建議的方法的可行性，經皮傳遞降血鈣素的研究在小牛身上展開。
含600IU的鮭魚降血鈣素及蛋白酶抑制劑的新PTF貼片被敷于三頭血漿內平均降血鈣素類免疫反應性為163pg/ml的小牛的耳朵。另外三頭小牛敷用對照的安慰劑貼片。貼片敷用四小時。降血鈣素貼片敷用一個小時后至移除該貼片后一小時，受治療小牛的血漿中降血鈣素免疫反應性高于敷用安慰劑的小牛的血漿中降血鈣素免疫反應性(請見圖8)。此外，降血鈣素的生理作用，即降低血漿內鈣離子濃度，也被紀錄(請見圖9)，特別是在進行四小時貼片治療后的兩個小時期間。
實施例10由病原原生動物或寄生蟲(蠕蟲-線蟲、吸蟲或絳蟲)引起的寄生性感染影響全球超過三十億人口，特別在熱帶區域，寄生蟲病本身就影響超過二十億人口。由于我們的時代的人類密集的旅行及遷移，寄生蟲類的真實威脅正傳播至以前認為無寄生蟲的地區。寄生蟲(如吸蟲)也大規模地感染家畜，增加了大量的健康及經濟上的負擔。
許多最初用于獸醫的抗寄生蟲藥劑已被研制，僅近來才被用于人體。其中一個例為雙氫除蟲菌素(MW875)，該藥為不溶性藥物，被廣泛地用于控制及治療感染牲畜及家畜的由寄生性線蟲和節肢動物(昆蟲、壁虱及小蜘蛛)引起的廣譜傳染病。近來也發現對于治療人類疥瘡也是十分成功的。三氯苯達唑(TCBZ)，另一種被成功地應用于獸藥的不溶性藥物，對于治療人類傳染病(如并殖吸蟲病、蟯蟲病等)顯示了相當大的前景。雙氫除蟲菌素與三氯苯達唑配方能夠非常有效地抗肝吸蟲(Fasciola hepatica)、牛及羊的胃腸線蟲和牛虱。另一常見驅蟲劑，吐根素，為一種用于治療由阿米巴引起的肝和腸傳染病，包括阿米巴痢疾的藥物。該藥物為苦味且稍有毒性的生物堿，以注射方式給藥(可能會疼痛)，且會刺激胃內層和其它粘膜發炎。
經皮敷用驅蟲劑可為許多藥物給予困難的問題提供最佳的解決辦法，且對于在牲畜和家畜的應用具有巨大地重要經濟價值。
經皮施用藥物的另一個重要用途是用抗生素治療的特定案例。在許多胃腸病變(如使用紅霉素治療胃輕癱)中，經皮給藥途徑可能為其它不穩定藥物的給予方式提供了一個最佳的解決方法。
為了證實新PTF對于使用抗寄生蟲藥劑治療的價值，在PTF中使用400mg/ml的TCBZ溶液。對五頭母牛進行該研究，每頭約200公斤，經皮施用6毫升藥物。在這五天的研究中，收取血樣，且在最后一次取樣前約18小時移除貼片。通過血漿樣本的提取和反相HPLC、使用紫外檢測來確定TCBZ值。
在藥物給予后，TCBZ被快速代謝成其亞砜(TCBZ-SO)和砜(TCBZ-SO2)衍生物，它們為很慢地被排出體外的活性代謝物。口服劑量后，在動物血漿中幾乎沒檢測到、如果有也是很少的未改變的藥物。在最近的研究中，隨經皮施用藥物(請見圖10)，在貼片施用后三小時后，相當大量的TCBZ在第一樣本中被檢測到。在72小時中藥物的濃度是相當穩定的，僅在貼片移去18小時后的最后一次樣本中濃度稍有下降。
為了測試結合TCBZ與雙氫除蟲菌素療法的可能性，五只狀況相似的母牛施用含TCBZ及100mg/ml的雙氫除蟲菌素PTF貼片。其藥物動力學數據非常相近(請見圖10)，唯有在此時TCBZ濃度高約70％。另外五只母牛只施用雙氫除蟲菌素，與雙氫除蟲菌素+TCBZ混和物比較(請見圖11)。雖然雙氫除蟲菌素完全不溶、且具有相當大的分子量，但該藥物在四天的研究期間內的血漿分析顯示了持續穩定的藥物濃度。在雙氫除蟲菌素+TCBZ的混合中，雙氫除蟲菌素的濃度在治療的第二天稍微降低，治療期間的其它時期濃度卻相當穩定。
本發明之非油性乳劑提供了一個可廣泛使用的用于經皮制劑的平臺，并且能夠制備用于經皮給予治療人類和/或治療動物的小分子、離子化合物、抗寄生蟲藥劑、驅蟲劑和/或分子量達7000道爾頓的多肽的藥物。
權利要求
1.一種用于經皮給予治療活性化合物和/或營養物的組合物，包含(a)至少一種治療活性化合物和/或至少一種營養物，及(b)非油性乳劑。
2.如權利要求1所述的用于經皮給藥的組合物，其特征在于該治療活性化合物或營養物為離子化合物。
3.如權利要求2所述的用于經皮給藥的組合物，其特征在于所述離子化合物為金屬離子。
4.如權利要求1所述的組合物，其特征在于該治療活性化合物為多肽。
5.如權利要求4所述的組合物，其特征在于所述多肽的分子量達7000kDa。
6.如權利要求1所述的組合物，其特征在于所述治療活性化合物為用于治療人體、牲畜或家畜的抗寄生的藥劑、驅蟲或抗菌的藥物。
7.如上述權利要求中任意一項所述的組合物，其特征在于該非油性乳劑為卵磷脂、膽鹽及膽固醇的混和物。
8.如權利要求7所述的組合物，其特征在于相對于該非油性乳劑，卵磷脂所占比例為2～15％(w/v)、膽鹽所占比例為2～15％(w/v)、膽固醇所占比例為2～15％(w/v)。
9.如權利要求7或8所述的組合物，其特征在于所述卵磷脂、膽鹽及膽固醇的重量比為2∶1∶1。
10.如上述權利要求中任意一項所述的組合物，其特征在于該卵磷脂、膽鹽及膽固醇的總量占該非油性乳劑的6～30％(w/v)。
11.如上述權利要求中任意一項所述之組合物，其特征在于該組合物進一步包含一有機硫化物。
12.如權利要求11所述的組合物，其特征在于有機硫化物相對于非油性乳劑的比例為2～30％(w/v)，優選比例為4～25％(w/v)。
13.如權利要求11或12所述的組合物，其特征在于該有機硫化物選自包括二甲基亞砜、甲磺酰甲烷、2，3-二甲基噻吩烷、2，4-二甲基噻吩烷和硫酸月桂酸鈉的組。
14.如權利要求1～13任意一項中的組合物用于制備經皮給予活性物質，優選營養物和/或藥物，的乳膏、凝膠、外用藥水、栓劑、油膏、貼片(TTS)的應用。
15.如權利要求1～13任意一項中的組合物用于經皮給藥活性物質，優選營養物和/或藥物的應用。
全文摘要
一種可用作經皮給予治療活性化合物和/或營養物的平臺的組合物，其包含(a)至少一種治療活性化合物和/或至少一種營養物，及(b)非油性乳劑。
文檔編號A61K47/24GK1665492SQ03815103
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月21日 優先權日2002年6月27日
發明者尤瓦·西姆哈·藍德夏夫特 申請人:何登發展有限公司