用于心肌梗死二級預(yù)防的血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑和β－阻斷劑的組合的制作方法

專利名稱：用于心肌梗死二級預(yù)防的血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑和β－阻斷劑的組合的制作方法
血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)如纈沙坦是已知的抗高血壓藥，其選擇性阻斷血管緊張素II與AT1受體的結(jié)合，引起血管擴(kuò)張并減少醛固酮分泌。β-腎上腺素能阻斷劑(β-阻斷劑)與腎上腺素競爭β-腎上腺素能受體，并阻礙腎上腺素的作用，因此可用于降低血壓和心率以及減輕心律失常。
在心肌梗死后心功能減低的患者中，因?yàn)榈脱獕汉托膭?dòng)過緩可導(dǎo)致心衰的危險(xiǎn)，故而強(qiáng)效抗高血壓藥劑組合用于此類患者一直存有爭議。我們現(xiàn)已在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，包含ARB、特別是纈沙坦與β-阻斷劑的聯(lián)合治療在一組心肌梗死后的患者中，可帶來降血壓之外的益處。
一方面，本發(fā)明涉及治療心血管疾病并從而降低心肌梗死、特別是并發(fā)左室功能障礙或心衰的心肌梗死后患者的發(fā)病率、特別是卒中和死亡率的危險(xiǎn)的方法，其包括向所述患者施用有效量的ARB和有效量的β-阻斷劑的組合。更具體而言，所述患者發(fā)生急性心肌梗死應(yīng)不早于癥狀發(fā)作后12小時(shí)且不晚于癥狀發(fā)作后10天，同時(shí)已有心衰和/或左室收縮功能障礙的跡象。甚至更具體而言，所述患者可為●男性●無生育可能的女性，女性除非采用有效避孕方法(激素避孕或帶有殺精子劑的宮內(nèi)避孕器或屏障)、或?yàn)樽訉m切除術(shù)后、或者為輸卵管結(jié)扎或絕經(jīng)后至少一年后，否則其均認(rèn)為有生育可能；●年齡18歲或18歲以上；●已患急性心肌梗死的患者，且不早于癥狀發(fā)作后12小時(shí)，不晚于癥狀發(fā)作后10天(參見下文定義)；●具有心衰的臨床或影像學(xué)癥象和/或左室收縮功能障礙跡象的患者(參見下文定義)；
本方法可任選還包括共同施用一種或多種其他抗高血壓藥劑，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和/或利尿劑。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，患者為血壓正常患者，或?yàn)檠獕和ㄟ^施用單獨(dú)或與其它非β-阻斷劑或ARB抗高血壓藥劑組合的ARB或β-阻斷劑充分控制的患者。
適合用于本發(fā)明的ARB為AT1受體拮抗劑(也稱為血管緊張素II受體拮抗劑)，其結(jié)合于血管緊張素II受體的AT1-受體亞型，但卻不導(dǎo)致受體激活。作為AT1受體抑制的結(jié)果，這些拮抗劑可例如用作抗高血壓藥或用于治療充血性心衰。
AT1受體拮抗劑類包括具有不同結(jié)構(gòu)特性的許多化合物，但優(yōu)選為非肽類的AT1受體拮抗劑，例如選自如下的化合物纈沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦、替米沙坦、代號為E-1477的下式化合物、 代號為SC-52458的下式化合物、 以及代號為化合物ZD-8731的下式化合物，
如ARB為酸或堿或其他能夠形成藥學(xué)可接受鹽或前體藥物的形式，則這些形式也應(yīng)認(rèn)為包含于此文，同時(shí)還應(yīng)理解，這些化合物可以以游離形式或以藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物的形式如生理上可水解和可接受的酯施用。
優(yōu)選的AT1-受體抑制劑為纈沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦、替米沙坦和依普沙坦。最優(yōu)選的為纈沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽。雖然藥物的精確劑量可依照不同患者個(gè)體而變化，同時(shí)也可需要治療醫(yī)師進(jìn)行某些調(diào)整，不過合適的劑量通常為本技術(shù)領(lǐng)域中所已知的用于化合物單藥治療的劑量。例如，在本發(fā)明的方法中，纈沙坦優(yōu)選以每天一或兩次、每日總劑量20-320mg、優(yōu)選80-320mg、優(yōu)選作為游離酸施用于成人患者。洛沙坦優(yōu)選以每天一或兩次口服、每日總劑量25-100mg、優(yōu)選鉀鹽形式施用于成人患者?？驳厣程箖?yōu)選以每日總劑量2-32mg、優(yōu)選以其cilexetil酯形式施用于成人患者。依貝沙坦優(yōu)選以每日總劑量150-300mg施用于成人患者。替米沙坦優(yōu)選以每日總劑量40-80mg、優(yōu)選以游離酸施用于成人患者。依普沙坦優(yōu)選以每日總劑量400-800mg、優(yōu)選以甲磺酸鹽施用于成人患者。
適合用于本發(fā)明的β-阻斷劑包括β腎上腺素能阻斷劑(β-阻斷劑)，其與腎上腺素競爭β-腎上腺素能受體，并阻礙腎上腺素的作用。優(yōu)選地，β-阻斷劑為與α腎上腺素能受體相比對β腎上腺素能受體具有選擇性的β-阻斷劑，因而沒有顯著的α阻斷作用。合適的β-阻斷劑包括選自如下的化合物醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻馬洛爾的化合物。如β-阻斷劑為酸或堿或其他能夠形成藥學(xué)可接受鹽或前體藥物的形式，這些形式也應(yīng)認(rèn)為包含于此文，同時(shí)還應(yīng)理解，這些化合物可以以游離形式或藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物的形式如生理上可水解和可接受的酯施用。例如，美托洛爾適合以其酒石酸鹽施用，普萘洛爾適合以其鹽酸鹽施用等。雖然精確的劑量可依照不同患者個(gè)體而變化，同時(shí)也可需要治療醫(yī)師進(jìn)行某些調(diào)整，不過其合適劑量通常為本技術(shù)領(lǐng)域中所已知的用于化合物單藥治療的劑量。例如，下列化合物合適的口服施用每日劑量為醋丁洛爾-200-1200mg、阿替洛爾25-100mg、倍他洛爾-10-20mg、比索洛爾-5-10mg、卡替洛爾-2.5-10mg、拉貝洛爾-100-1800mg、美托洛爾-50-450mg、納多洛爾-40-240mg、氧烯洛爾-60-480mg、噴布洛爾-20-80mg、吲哚洛爾-10-60mg、普萘洛爾-40-320mg(或長效制劑60-320mg)、索他洛爾-160-320mg、噻嗎洛爾-20-60mg。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的β-阻斷劑為阿替洛爾、美托洛爾和普萘洛爾。
除ARB和β-阻斷劑以外，可于本發(fā)明方法中施用的其他抗高血壓藥劑包括ACEI和/或利尿劑。適合用于本發(fā)明的ACEI包括貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利，所有這些均為游離形式或藥學(xué)可接受鹽的形式。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的ACEI為貝那普利、卡托普利、依那普利、喹那普利和賴諾普利，所有這些均為游離或藥學(xué)可接受鹽的形式，例如貝那普利鹽酸鹽或依那普利馬來酸鹽。合適的利尿劑包括噻嗪類和相關(guān)的磺胺類利尿劑，例如芐氟噻嗪、芐噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、環(huán)噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、吲達(dá)帕胺、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、metozalone、多噻嗪、喹乙宗和三氯噻嗪；袢性利尿劑，例如布美他尼、依他尼酸、呋塞米；以及保鉀利尿劑，例如氨氯吡咪、螺內(nèi)酯和氨苯喋啶。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的利尿劑為噻嗪類，特別是氫氯噻嗪。
通過種屬或商品名所確定的活性藥劑的結(jié)構(gòu)可取自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)綱要“Merck索引”或取自數(shù)據(jù)庫，例如LifeCycle Patents International(例如IMS World Publication)。其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。所屬技術(shù)領(lǐng)域的任何技術(shù)人員完全能夠鑒定這些活性藥劑，同時(shí)根據(jù)這些參考文獻(xiàn)，也同樣能夠制造以及同時(shí)在體內(nèi)和體外標(biāo)準(zhǔn)檢測模型中檢測其藥學(xué)適應(yīng)癥和屬性。
本發(fā)明涉及血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)或其藥學(xué)可接受的鹽和β-阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽的組合、特別是藥物組合物。此外，該組合可包含上述的其他抗高血壓藥劑。
本發(fā)明涉及血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)或其藥學(xué)可接受的鹽和β-阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物，用于治療如上下文所述的病癥或疾病、特別是用于治療心肌梗死后患者的心血管疾病。
本發(fā)明涉及血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)或其藥學(xué)可接受的鹽和β-阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽(以及任選地其他抗高血壓藥劑)的組合在制備用于治療如上下文所述的病癥或疾病、特別是治療心肌梗死后患者的心血管疾病的藥物中的用途。
用于本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為已知并可自制造商市售可得的口服施用組合物。適合的組合物及有關(guān)合適的藥學(xué)有效劑量和潛在副作用的資料描述于Physician’s Desk Reference。活性化合物的精確劑量可取決于許多因素，如施用方式、年齡和/或個(gè)體狀況。如活性藥劑為酸或堿或其他能夠形成藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物的形式，這些形式也應(yīng)認(rèn)為包含于此文，同時(shí)還應(yīng)理解，這些化合物可以以游離形式或藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物的形式如生理上可水解和可接受的酯施用，特別是在鹽或前體藥物形式為經(jīng)管理權(quán)威認(rèn)證并通?？傻脮r(shí)。
纈沙坦可以以游離或藥學(xué)可接受鹽的形式提供于合適的劑量單位形式如膠囊或片劑中，其含有治療有效量，例如相當(dāng)于約20至約320mg纈沙坦游離酸的量。此活性成份每日至多可施用3次，可從如20mg或40mg纈沙坦的每日劑量開始，經(jīng)過80mg/日以及其后的160mg/日直至增加至320mg/日。優(yōu)選地，纈沙坦以80mg或160mg的劑量每日一次或每日兩次施用于患者，每日總劑量為20-320mg，優(yōu)選80-320mg。相應(yīng)劑量可于如早晨、中午或晚上服用。
下列實(shí)施例舉例說明了上述發(fā)明；不過其無意以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本文中所提及的所有出版物和專利均如同全文列出整體引入作為參考。
實(shí)施例1β-阻斷劑在有并發(fā)癥的心肌梗死中的早期使用。
β-阻斷劑(BB)在并發(fā)左室功能障礙(LVD)或心衰(HF)的心肌梗死(MI)中的早期使用一直存有爭議，特別在同時(shí)高劑量阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)時(shí)。
方法VALIANT(纈沙坦)試驗(yàn)將14,808名患有急性MI和HF/LVD的患者(pts)隨機(jī)分入纈沙坦組、卡托普利組以及纈沙坦/卡托普利組。BB的使用未作要求。我們將患者劃分為BB隨機(jī)化時(shí)(MI后)使用和出院時(shí)使用并比較基線因素和結(jié)果。
結(jié)果在所有患者中，9379名患者隨機(jī)化及出院時(shí)服用BB，788名僅在隨機(jī)化時(shí)服用BB，1170名僅在出院時(shí)服用BB，3045名隨機(jī)或出院時(shí)均未服用BB。經(jīng)BB治療的患者平均較為年輕，不過兩組在其他方面沒有差異。在BB治療的患者，其自出院至入組30天后的死亡率較低。
結(jié)論盡管試驗(yàn)未對BB的使用作要求，但BB的使用率還是較高，并同時(shí)與死亡率降低相關(guān)，甚至在與高劑量RAS阻斷一起施用時(shí)也是如此。B-阻斷劑使用
*中位數(shù)實(shí)施例2用纈沙坦、卡托普利及其組合治療高危心肌梗死后患者本實(shí)施例舉例說明了用于實(shí)施上述實(shí)施例1程序的草案。
1.介紹在急性和慢性心肌梗死(MI)患者中使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的生存率獲益已被涉及超過100,000名患者的一系列國際性實(shí)施的、隨機(jī)化的、對照臨床試驗(yàn)所證實(shí)(1-4)。這些藥劑在減低嚴(yán)重非致死性心血管事件的死亡率和發(fā)病率方面的效果也已被很好的證實(shí)，以至于目前主要的國際心血管學(xué)會(huì)強(qiáng)烈支持在急性MI中使用ACE抑制劑(5，6)。在考慮了所有的證據(jù)后，總體經(jīng)驗(yàn)表明ACE抑制劑在MI患者中的這種新用途可產(chǎn)生其他治療方法如阿司匹林、β-腎上腺素能阻斷劑以及再灌注策略所能獲得益處以外的益處(7)。
在非選擇性短期試驗(yàn)中(收縮期血壓超過100mmHg)，早期使用口服施用的ACE抑制劑(＜24小時(shí))，可在4-6周病程內(nèi)在每1000名所治療的患者中挽救大約5名患者的生命(2)。在這些短期、非選擇性的試驗(yàn)中，ACE抑制的死亡率獲益在高?；颊?killip分級2級或更高級，前壁梗死)中更高。治療持續(xù)期更為持久的選擇用于高?；颊叩腗I的ACE抑制劑治療試驗(yàn)，得到的結(jié)果與ACE抑制劑療法的更令人印象深刻的結(jié)果一致(4)。單獨(dú)對于死亡率而言，在這些選擇性試驗(yàn)中所挽救的生命為每1000名治療患者40至76名不等。每一項(xiàng)這些長期試驗(yàn)也證實(shí)了使用ACE抑制劑在降低重大非致死性心血管事件中的其他重要臨床益處。在SAVE試驗(yàn)(8)中，用以確定更高危患者的入選標(biāo)準(zhǔn)為左室射血分?jǐn)?shù)為40％或更低，無論有無暫時(shí)的肺充血癥象(分別為40和60％)。在AIRE試驗(yàn)中(9)，患者入選標(biāo)準(zhǔn)為有臨床、甚至是暫時(shí)的心衰癥象。在TRACE試驗(yàn)中(10)，超聲心動(dòng)圖室壁運(yùn)動(dòng)異常被用來確定更高危人群。盡管MI患者中ACE抑制劑治療有這些已證明的益處，仍有相當(dāng)大比例的患者在此治療中經(jīng)受了重大心血管并發(fā)癥，包括死亡。新開發(fā)的血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)作為腎素-血管緊張素級聯(lián)系統(tǒng)最終步驟的特異性抑制劑，可提供藥理學(xué)上更完全抑制此系統(tǒng)的機(jī)會(huì)。有兩項(xiàng)試驗(yàn)提出了疑問——是否此抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的新藥理學(xué)形式可為心肌梗死患者帶來特殊利益第一是證明不依賴于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶而局部產(chǎn)生血管緊張素II；第二是證明在長期ACE抑制劑治療中，血漿血管緊張素II水平經(jīng)?；貧w至治療前數(shù)值。另一方面，在此血管活性化合物的降解中，緩激肽增加繼發(fā)于ACE抑制劑降低，可提供其他不可自使用ARB所預(yù)期獲得的臨床益處(11-12)。不過，該緩激肽積累也與副作用相關(guān)，如導(dǎo)致ACE抑制劑治療中斷的咳嗽(13)。是否ARB可提供至少同等的臨床效果以及更好的耐受性或受體水平上的阻滯將只能通過合適的臨床試驗(yàn)來確定。
“老年患者中洛沙坦的評價(jià)”(ELITE)試驗(yàn)已產(chǎn)生初步證據(jù)，支持使用ARB對腎素血管緊張素系統(tǒng)進(jìn)行更加完全的抑制可帶來更大臨床益處這一立場(14)。ELITE研究者確定出以前未經(jīng)ACE抑制劑治療的心衰老年患者，然后以雙盲形式將這些患者隨機(jī)分入標(biāo)準(zhǔn)劑量的卡托普利組(50mg，每日三次)或ARB洛沙坦治療組。此722名患者試驗(yàn)的主要目標(biāo)是比較此ARB相對ACE抑制劑的耐受性和血清肌酸酐的增加。盡管兩種治療在試驗(yàn)的主要目標(biāo)上沒有顯著差異，不過使用洛沙坦可發(fā)現(xiàn)在所有原因?qū)е碌乃劳雎?all-cause mortality)方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的降低。這一存活率差異基于總體僅49例死亡，并因此必須被視為初步和假設(shè)所得。盡管如此，此ACE抑制劑和ARB之間的最初的直接比較為受體水平上抑制血管緊張素系統(tǒng)優(yōu)于轉(zhuǎn)化酶水平上的抑制提供了支持。
另一值得研究的解決方法為使用ACE抑制劑和ARB的組合，該組合可通過作用于通路上的兩個(gè)位點(diǎn)，可在保持由ACE抑制劑所產(chǎn)生的緩激肽增加的潛在益處的同時(shí)，減少血管緊張素II的作用，從而提供更為完全抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)所帶來的可能益處。因此，在單獨(dú)或與ACE抑制劑組合使用ARB治療心肌梗死患者中證實(shí)其他改善的可能性為當(dāng)前試驗(yàn)提供了主要理論基礎(chǔ)。本研究的目的是確定是否ARB洛沙坦在降低更高危MI患者中(AIRE、SAVE和TRACE標(biāo)準(zhǔn))死亡率方面較已證明的ACE抑制劑更加有效或至少同樣有效及更好耐受，同時(shí)調(diào)查是否在已證明的ACE抑制劑治療方案中添加洛沙坦可導(dǎo)致較單獨(dú)使用ACE抑制劑治療所獲得的死亡率的更大降低。
2.試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)初級目標(biāo)證明長期施用作為單藥給藥的纈沙坦較作為單藥給藥的卡托普利在降低急性心肌梗死后的所有原因所致的死亡率方面更加有效。
證明長期施用纈沙坦和卡托普利的組合較作為單藥給藥的卡托普利在降低急性心肌梗死后的所有原因所致的死亡率方面更加有效。
如果在目標(biāo)1中，作為單藥給藥的纈沙坦不能顯示優(yōu)于卡托普利，則證明長期施用作為單藥給藥的纈沙坦至少與作為單藥給藥的卡托普利在降低急性心肌梗死后的所有原因所致的死亡率方面同樣有效。
二級目標(biāo)證明長期服用纈沙坦和卡托普利的組合較作為單藥給藥的纈沙坦在降低急性心肌梗死后的所有原因所致的死亡率方面更加有效。
其他重要參數(shù)比較三個(gè)治療組的資源利用和生活質(zhì)量。
比較三種治療方法的安全性和耐受性。
3.研究計(jì)劃3.1總體試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)VALIANT為設(shè)有三個(gè)平行治療組的前瞻性、多國、多中心、雙盲、隨機(jī)、活性對照III期試驗(yàn)。
患者人群試驗(yàn)人群由患有急性心肌梗死并于不早于癥狀發(fā)作后12小時(shí)且不晚于癥狀發(fā)作后10天隨機(jī)化的患者組成?；颊哌€具有心衰和/或左室收縮功能障礙癥象。(同時(shí)參見章節(jié)3.3試驗(yàn)人群)樣本大小總體14,500名患者，以1∶1∶1比例分別隨機(jī)劃分為卡托普利單藥治療組、纈沙坦單藥治療組或纈沙坦和卡托普利聯(lián)合治療組。(同時(shí)參見章節(jié)6.2樣本大小和把握度(power consideration)試驗(yàn)治療三個(gè)治療組為(參見圖3.1-1治療方案和章節(jié)3.4.1研究療法和參考療法)1.卡托普利單藥治療組(活性對照藥物)。目標(biāo)劑量為50mg每日三次。
2.纈沙坦單藥治療組(研究藥物)。目標(biāo)劑量為160mg每日兩次。
3.卡托普利和纈沙坦聯(lián)合治療組(治療方案)。目標(biāo)劑量分別為50mg每日三次和80mg每日兩次。
治療目標(biāo)是確保每一患者接受最大耐受劑量的試驗(yàn)藥物，直至目標(biāo)劑量。試驗(yàn)藥物以四步滴定的逐步滴定方式施用(步驟I-IV)。
滴定應(yīng)當(dāng)依照推薦方法和章節(jié)3.4.1研究療法和參考療法中所述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，不過決定是否上滴定應(yīng)留給研究者根據(jù)患者狀況斟酌判斷。
如章節(jié)3.3.3治療中斷或中止中所述，除暫時(shí)中斷或永久中止治療外，所有患者從隨機(jī)化當(dāng)天至試驗(yàn)結(jié)束均一直進(jìn)行治療。
圖3.1.-1.治療方案
試驗(yàn)持續(xù)期試驗(yàn)持續(xù)期可變，并取決于獲得預(yù)先所規(guī)定的主要療效終點(diǎn)、死亡數(shù)。除非由于有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的中期分析或出于安全性考慮而提早完成，否則試驗(yàn)將一直持續(xù)至2700名患者到達(dá)主要療效終點(diǎn)、死亡。在達(dá)到所需死亡數(shù)目時(shí)，收集所有隨機(jī)化患者的生命狀況，同時(shí)如章節(jié)6.2樣本大小和把握度中所述，將認(rèn)為試驗(yàn)完成。
為計(jì)劃的原因，預(yù)期的試驗(yàn)持續(xù)期約為4年，其中包括18個(gè)月的患者征募期。實(shí)際上，實(shí)際的試驗(yàn)持續(xù)期將取決于實(shí)際的增加率(accrual rate)、增長期的長度以及所觀察到的死亡率。因此，試驗(yàn)持續(xù)期可能短于也可能長于4年。不過，如果在試驗(yàn)進(jìn)行6年后還未觀察到所需的事件數(shù)量，試驗(yàn)也將停止并認(rèn)為完成。
3.2設(shè)計(jì)討論本試驗(yàn)設(shè)計(jì)以檢測是否使用ARB纈沙坦抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)較ACE抑制劑卡托普利更有效或者至少同樣有效，同時(shí)也檢測是否ACE抑制劑和纈沙坦的組合較單獨(dú)使用ACE抑制劑在降低高危急性心肌梗死患者所有原因所致的死亡率方面更為有效。
如介紹中所概述，盡管目前存在某些關(guān)于是否所有急性心肌梗死患者都應(yīng)早期接受ACE抑制治療的爭論，但已有壓倒性的證據(jù)表明，在有心衰和/或左室受損功能障礙癥象的患者中，ACE抑制劑可降低心肌梗死后的死亡率和發(fā)病率(5-6)。這種高危患者應(yīng)當(dāng)接受此早期開始并長期維持的治療(1-7)。
結(jié)果，在此種患者中進(jìn)行ACE抑制劑的另外的安慰劑對照試驗(yàn)未必出于倫理學(xué)原因(15)。因此，VALIANT需要活性對照參考治療，并因此需要如ICH準(zhǔn)則中所定義的外部驗(yàn)證(external validation)(16)。
AIRE、SAVE和TRACE試驗(yàn)(8-10)已被選用于外部驗(yàn)證，因?yàn)樗鼈兪且陨媛诗@益、應(yīng)當(dāng)接受長期ACE抑制劑治療的高危心肌梗死患者人群為基礎(chǔ)所定義的明確的安慰劑對照死亡率長期試驗(yàn)。這些試驗(yàn)的結(jié)果不僅所有原因所致的死亡率主要終點(diǎn)均一一致(三個(gè)試驗(yàn)所匯總的OR為0.74，95％Cl 0.66至0.83，AIRE、SAVE和TRACE的OR分別為0.79、0.70和0.73)，而且臨床重要的非致死性終點(diǎn)也均一一致，如首次充血性心衰住院時(shí)間(三個(gè)試驗(yàn)所匯總的OR為0.73，95％Cl 0.63至0.85，AIRE、SAVE和TRACE試驗(yàn)的OR分別為0.74、0.65和0.78)以及心肌梗死首次復(fù)發(fā)時(shí)間(三個(gè)試驗(yàn)所匯總的OR為0.80，95％Cl 0.69至0.94，AIRE、SAVE和TRACE試驗(yàn)的OR分別為0.89、0.80和0.75)。AIRE、SAVE和TRACE試驗(yàn)的一個(gè)共同特點(diǎn)為均通過心衰的癥狀和體征和/或通過左室收縮功能障礙的客觀測定來確定高危患者。在VALIANT(也為一長期試驗(yàn))中，使用了同樣的入選標(biāo)準(zhǔn)來選擇高?；颊?。
在高危心肌梗死患者和充血性心衰患者安慰劑對照試驗(yàn)中，關(guān)于ACE抑制劑對所有原因所致的死亡率的作用存在一些令人感興趣的相似點(diǎn)。在AIRE、SAVE和TRACE試驗(yàn)中(4)，5966名隨機(jī)化患者中有1568名死亡，同時(shí)所有原因所致的死亡率的OR為0.74(Cl0.66至0.83)。在充血性心衰患者安慰劑對照試驗(yàn)的薈萃分析(meta-analysis)中，7105名隨機(jī)化患者中有1320名死亡(17)，同時(shí)所有原因所致的死亡率的OR為0.77(Cl0.67至0.88)。因此在心功能受損(無論是心肌梗死后穩(wěn)定的有癥狀心衰還是左室功能障礙)的患者中，ACE抑制劑對所有原因所致的死亡率的益處是相當(dāng)可比并經(jīng)過充分的量化。
選以比較的ACE抑制劑有著經(jīng)良好證實(shí)的療效和安全性，并有著確定的劑量方案。在總的ACE抑制劑于急性和慢性梗死的經(jīng)驗(yàn)中，卡托普利被用于非選擇性早期試驗(yàn)ISIS-4和中國卡托普利試驗(yàn)(18、19)以及選擇性長期試驗(yàn)SAVE(8)中，并帶來了對照臨床試驗(yàn)中使用ACE抑制劑的最大規(guī)模的累積經(jīng)驗(yàn)。由于卡托普利早期和長期施用均有效，因而有著安全有效的劑量方案以用于與纈沙坦比較。
因此，VALIANT是反映當(dāng)前最佳臨床實(shí)踐和治療的實(shí)用試驗(yàn)(20)。其促進(jìn)治療醫(yī)師在其患者中采用最佳(即挽救生命的)的標(biāo)準(zhǔn)治療(例如阿司匹林、溶栓劑或基本的血管成形術(shù)以及β-阻斷劑)。還進(jìn)一步促進(jìn)其將通常考慮用ACE抑制劑治療的患者即有心衰和/或左室收縮功能障礙的患者隨機(jī)化入VALIANT。這些高?；颊叩拇_定也是緊密依據(jù)三個(gè)相關(guān)臨床試驗(yàn)AIRE、SAVE和TRACE試驗(yàn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)。和這三個(gè)試驗(yàn)一樣，VALIANT也是以所有原因所致的死亡率作為主要療效終點(diǎn)的長期試驗(yàn)。其活性對照ACE抑制劑為卡托普利，使用SAVE中所評定的劑量方案。
3.3試驗(yàn)人群3.3.1患者人群患者人群由患有急性心肌梗死并于不早于癥狀發(fā)作后12小時(shí)且不晚于癥狀發(fā)作后10天接受隨機(jī)化的患者組成?；颊哌€必須具有心衰和/或左室收縮功能障礙癥象。
本試驗(yàn)將包括總共14,500名患者，其三個(gè)治療組分別約有4833名患者。(同時(shí)參見章節(jié)6.2樣本大小和把握度)。
3.3.2入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)下述患者符合本試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)男性；無生育可能的女性。女性除非采用有效避孕方法(激素避孕或帶有殺精子劑的宮內(nèi)避孕器或屏障)、或?yàn)樽訉m切除術(shù)后、或者為輸卵管結(jié)扎或絕經(jīng)后至少一年后，否則其均認(rèn)為有生育可能；年齡18歲或18歲以上；
已患急性心肌梗死的患者，不早于癥狀發(fā)作后12小時(shí)且不晚于癥狀發(fā)作后10天(參見下文定義)；具有心衰的臨床或影像學(xué)癥象和/或左室收縮功能障礙跡象的患者(參見下文定義)。
定義急性心肌梗死為滿足急性心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)，所有患者必須具有血漿心肌酶(cardiacenzyme)濃度升高。下述任意一項(xiàng)均可滿足心肌酶升高的要求總肌酸激酶(CK)至少為正常范圍上限的兩倍，或者CK-MB超過正常范圍的上限并至少占總CK的5％。
注意如總CK或CK-MB均不可用，則可接受下述條件作為滿足急性心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)肌鈣蛋白T至少為正常范圍上限的三倍；肌鈣蛋白I至少為正常范圍上限的三倍；其他的心肌酶認(rèn)為不足以勝任此標(biāo)準(zhǔn)。
所有患者必須具有典型臨床表現(xiàn)和/或典型ECG改變中的任意一項(xiàng)。
典型ECG改變包括在兩項(xiàng)或多項(xiàng)連續(xù)的ECG導(dǎo)聯(lián)中演變的ST段或T波改變，在兩項(xiàng)或多項(xiàng)連續(xù)的ECG導(dǎo)聯(lián)中產(chǎn)生新的病理學(xué)Q/QS波，或者產(chǎn)生新的左束支傳導(dǎo)阻滯。
心衰心衰通過至少下述一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)定義左室衰竭的影像學(xué)證據(jù)這定義為肺靜脈充血以及間質(zhì)或肺泡水腫，并須由至少一次胸片進(jìn)行支持；左室衰竭的臨床證據(jù)這定義為肺水腫(未患肺疾病時(shí)，雙側(cè)咳嗽后的濕羅音，并擴(kuò)大至至少三分之一肺野)或出現(xiàn)帶有持續(xù)心動(dòng)過速的第三心音；在證實(shí)急性心肌梗死后，心衰的臨床或影像學(xué)證據(jù)可為暫時(shí)性的，并無需在隨機(jī)化時(shí)出現(xiàn)。
左室收縮功能障礙將至少一種下述表現(xiàn)視為左室收縮功能障礙的充足證據(jù)1.超聲心動(dòng)圖顯象左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤35％或室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)≤1.2；2.放射性核素心室造影LVEF≤40％；3.心室血管造影LVEF≤35％。
本試驗(yàn)未強(qiáng)制要求進(jìn)行任一檢查，不過其可作為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分進(jìn)行。本試驗(yàn)未要求由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行集中檢測。
排除標(biāo)準(zhǔn)在隨機(jī)化時(shí)，不應(yīng)存在下述任何情況未提供知情同意書心源性休克(隨機(jī)化前24小時(shí)內(nèi))收縮期血壓＜100mmHg血清肌酸酐＞221μmol/(2.5mg/dl)(在確認(rèn)心肌梗死后、隨機(jī)化前所得到的最新的檢查值)已知或懷疑雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄在前一個(gè)月內(nèi)卒中或短暫性腦缺血發(fā)作頑固的潛在致死性室性心律失常頑固性心絞痛計(jì)劃于隨機(jī)化后15天內(nèi)行心臟手術(shù)已知不能耐受或者對ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑禁忌臨床顯著證實(shí)的右室心肌梗死可能需要在接下來三個(gè)月中進(jìn)行手術(shù)的、早已存在的瓣膜性心臟病阻塞性心肌病嚴(yán)重限制預(yù)期壽命的嚴(yán)重的非心血管疾病妊娠或哺乳婦女早先進(jìn)行過重要器官(例如肺、肝、心臟、腎)的移植，或正等待進(jìn)行移植其他可能導(dǎo)致治療依從性差的病情/狀況(例如有順從性差的病史、酒精或藥物依賴、精神病、無固定住所)正參加另一臨床試驗(yàn)并正在服用某種研究藥物的患者，如果合乎局部調(diào)控(local regulation)并得到Novartis的進(jìn)一步許可，處于另一臨床試驗(yàn)隨訪期并不再服用其研究藥物的患者，或者其研究藥物早已注冊用于此適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)的患者也可考慮入選本試驗(yàn)；正參見另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)、具有非涂層或肝素涂層支架的研究醫(yī)療裝置的患者。
注意在隨機(jī)化前使用ACE抑制劑或血管緊張素II阻斷劑治療不是排除標(biāo)準(zhǔn)，只要在隨機(jī)化前中止治療12小時(shí)以上即可。
修正2中心肌標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)的變化為滿足急性心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)所有患者必須具有血漿心肌酶濃度升高。下述任一情況均滿足心肌酶升高的要求如果總肌酸激酶(CK)與CK-MB均可用，則總CK須至少為正常范圍上限的兩倍，同時(shí)CK-MB須超過正常范圍的上限并至少占總CK的5％；如果只有總肌酸激酶(CK)可用，則總CK須至少為正常范圍上限的兩倍；如果只有CK-MB可用，則CK-MB須至少為正常范圍上限的兩倍；如總CK或CK-MB均不可用，則可接受下述標(biāo)記物作為滿足急性心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)肌鈣蛋白T至少為正常范圍上限的三倍肌鈣蛋白I至少為正常范圍上限的三倍其他的心肌酶認(rèn)為不足以勝任此標(biāo)準(zhǔn)。
所有患者必須還具有典型臨床表現(xiàn)和/或典型ECG改變中的任意一項(xiàng)。
典型ECG改變包括在兩項(xiàng)或多項(xiàng)連續(xù)的ECG導(dǎo)聯(lián)中演變的ST段或T波改變，在兩項(xiàng)或多項(xiàng)連續(xù)的ECG導(dǎo)聯(lián)中產(chǎn)生新的病理學(xué)Q/Q S波，或者產(chǎn)生新的左束支傳導(dǎo)阻滯。
修正3中心肌標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)的變化為滿足急性心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)所有患者必須具有合適的心肌壞死標(biāo)記物的血漿濃度升高。下述任一情況均滿足心肌標(biāo)記物升高的要求如總CK和CK-MB均超出正常范圍上限(＞ULN)，并且總CK或CK-MB中任一項(xiàng)至少為正常范圍上限的兩倍；如CK-MB在總CK不可用時(shí)升高至至少正常范圍上限的兩倍(＞2×ULN)，或者如果經(jīng)伴隨肌鈣蛋白T或I水平至少為正常范圍上限的三倍(3×ULN)所證實(shí)，CK-MB超出ULN；如總CK在CK-MB不可用時(shí)升高至至少正常范圍上限的兩倍(＞2×ULN)，或者如果經(jīng)伴隨肌鈣蛋白T或I水平至少為正常范圍上限的三倍(3×ULN)所證實(shí)，總CK超出ULN；如肌鈣蛋白T或I水平為至少正常范圍上限的五倍(5×ULN)，并且總CK和CK-MB均不可用。
因此，如果患者具有下表中所概括的八套數(shù)值中的任意一項(xiàng)，則其可滿足此試驗(yàn)心肌標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)
NA＝不可用其他心肌標(biāo)記物認(rèn)為不足以勝任此標(biāo)準(zhǔn)。
所有患者還必須具有典型臨床表現(xiàn)和/或典型ECG改變中的任意一項(xiàng)。
典型ECG改變包括在兩項(xiàng)或多項(xiàng)連續(xù)的ECG導(dǎo)聯(lián)中演變的ST段或T波改變，在兩項(xiàng)或多項(xiàng)連續(xù)的ECG導(dǎo)聯(lián)中產(chǎn)生新的病理學(xué)Q/Q S波，或者產(chǎn)生新的左束支傳導(dǎo)阻滯。
包含所有可能心肌標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)調(diào)整心肌標(biāo)記物圖表
NA＝不可用3.3.3治療中斷或中止必須盡所有可能以確?；颊咴谡麄€(gè)試驗(yàn)持續(xù)期內(nèi)均留在試驗(yàn)中并保持試驗(yàn)藥物治療。不管患者是否服用了試驗(yàn)藥物治療的首次劑量，也不管試驗(yàn)藥物治療是否被暫時(shí)中斷或永久中止，必須隨訪每一隨機(jī)化患者直至試驗(yàn)完成。如患者標(biāo)識號已通過自動(dòng)隨機(jī)化系統(tǒng)Q-tone指派的話，則認(rèn)為患者是經(jīng)隨機(jī)化的(參見章節(jié)3.4.2治療分配)。
如果患者的試驗(yàn)藥物治療或觀察之一被中止，則應(yīng)收集其中止原因并記錄于CRF中。
試驗(yàn)藥物治療的暫時(shí)中斷偶爾可能需要暫時(shí)中斷試驗(yàn)藥物治療。如發(fā)生暫時(shí)中斷試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)通知協(xié)調(diào)中心醫(yī)療熱線(coordinating center medical hot line)，并且試驗(yàn)藥物治療應(yīng)盡早重新開始。在整個(gè)試驗(yàn)持續(xù)期內(nèi)，應(yīng)當(dāng)盡所有嘗試以重新開始試驗(yàn)藥物治療。重新開始試驗(yàn)藥物治療不受時(shí)間限制，同時(shí)嘗試重新開始試驗(yàn)藥物治療的次數(shù)也不受限制。
在重新開始試驗(yàn)藥物治療時(shí)，不需要從最低劑量開始。試驗(yàn)藥物治療可以以先前所施用的劑量重新開始，或者依照研究者依據(jù)患者臨床狀況所作的判斷以任一滴定步驟開始。
暫時(shí)中斷試驗(yàn)藥物治療的患者應(yīng)當(dāng)繼續(xù)遵循訪診日程并評定終點(diǎn)事件的出現(xiàn)。
由于懷孕、妊娠和哺乳期，必須中斷試驗(yàn)藥物治療。
試驗(yàn)藥物治療的永久中止只有存在下述情況之一時(shí)才可考慮永久中止試驗(yàn)藥物治療患者認(rèn)為中止治療符合其最佳利益，即撤銷他或她的治療同意；由于合理臨床原因，研究者認(rèn)為中止治療是明智的并經(jīng)與協(xié)調(diào)中心醫(yī)療熱線討論；發(fā)生懷疑與試驗(yàn)藥物治療相關(guān)或阻止患者繼續(xù)試驗(yàn)藥物治療的不可耐受的副反應(yīng)；發(fā)生懷疑與試驗(yàn)藥物治療相關(guān)的威脅生命的副反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常；患者的試驗(yàn)藥物治療為非盲。
只要可能的話，患者不事先與協(xié)調(diào)中心討論不可中止試驗(yàn)藥物治療。
應(yīng)對治療選擇進(jìn)行討論，并且如果決定永久中止試驗(yàn)藥物治療，則應(yīng)制訂替換方案。
永久中止試驗(yàn)藥物治療的患者應(yīng)繼續(xù)訪診日程并進(jìn)行終點(diǎn)事件評定。除試驗(yàn)藥物治療文件返回及分發(fā)外，應(yīng)如所指定的完成所有步驟。如無執(zhí)行委員會(huì)同意，直至本試驗(yàn)結(jié)束，這些患者不可征募入任何后續(xù)的研究藥物或裝置試驗(yàn)。
倘若患者撤銷其治療同意，作為大多數(shù)國家中的公共記錄，至少應(yīng)追隨其生命狀況直至試驗(yàn)結(jié)束。
中止試驗(yàn)只有在竭盡所有聯(lián)系方法，患者(他或她)依然失去隨訪后，方可考慮中止其試驗(yàn)。
如果患者已明確失去隨訪，則患者最后一次訪診或聯(lián)系時(shí)的狀況將用于最終分析。
3.4治療3.4.1研究治療和參考治療說明Novartis將提供所有試驗(yàn)藥物治療。
纈沙坦(研究治療)將以20mg、40mg、80mg以及160mg膠囊的形式提供。同時(shí)提供相配對的安慰劑膠囊以維持盲性給藥方案。
除試驗(yàn)藥物治療的第一次發(fā)藥外，卡托普利(參考治療)將以6.25mg、12.5mg、25mg以及50mg片劑的形式提供。卡托普利6.25mg片劑將由Novartis基于市售Azupharma Gmb H&Co(德國)的12.5mg片劑進(jìn)行制造?？ㄍ衅绽?2.5、25和50mg片劑將獲自Azupharma提供的商品。相配對的安慰劑片劑由Novartis制造，并提供以維持盲性給藥方案。
在試驗(yàn)開始時(shí)，卡托普利將以6.25mg、12.5mg、25mg以及50mg膠囊的形式提供，同時(shí)提供相配對的安慰劑片劑以維持盲性給藥方案。這些膠囊由Novartis制造，其含有被碾碎并裝入膠囊以與纈沙坦相配對的Azupharma卡托普利片劑。不過，這些膠囊的保存期只為生產(chǎn)后一年。這一年的保存期對于進(jìn)行VALIANT這樣大小和持續(xù)期的試驗(yàn)來說并不實(shí)用。因此，除第一次藥物供應(yīng)的發(fā)藥外(大約1000名患者)，其他的卡托普利供應(yīng)將由Azupharma的市售片劑組成。已進(jìn)行了藥物的體外溶出試驗(yàn)，其結(jié)果顯示卡托普利膠囊和片劑等效。
注意在其余試驗(yàn)藥物供應(yīng)的詳細(xì)討論中，藥物供應(yīng)說明將包括纈沙坦膠囊和卡托普利片劑。在最初藥物供應(yīng)含有卡托普利膠囊而不是片劑時(shí)，將使用星號以作標(biāo)志。
包裝試驗(yàn)藥物將包裝于鋁塑中。每一鋁塑包裝可含有21粒纈沙坦膠囊和21片卡托普利片劑(*膠囊)，足夠七天的治療。同時(shí)，每個(gè)鋁塑包裝上有經(jīng)編號的七列和三排凹處?？v列從1至7編號，相應(yīng)對于一周的七天。每排將標(biāo)記對應(yīng)于早晨、中午和晚間劑量。
鋁塑包裝將以著色編碼標(biāo)簽作標(biāo)志，每種顏色對應(yīng)四滴定步驟中的一步。
提供有兩種類型的試驗(yàn)藥物包裝如下表所述的滴定裝和4-月治療裝表3.4.1-1試驗(yàn)藥物包裝
標(biāo)簽試驗(yàn)藥物標(biāo)簽應(yīng)遵從各國的法定要求，應(yīng)以當(dāng)?shù)卣Z言印制，并包括儲(chǔ)存條件說明。
滴定裝和4-月治療裝將含有兩部分標(biāo)簽。一部分將保持粘貼于包裝上，另一部分為可撕下并粘貼至CRF用以歸檔的部分。兩部分標(biāo)簽均含有空白處以供試驗(yàn)中心填寫患者識別信息。含于4-月治療裝中的每月治療裝只帶有永久粘貼的標(biāo)簽，而沒有可撕下的部分。
試驗(yàn)治療給藥每劑試驗(yàn)藥物將由一粒纈沙坦或安慰劑膠囊和一片卡托普利或安慰劑片劑(*膠囊)組成。試驗(yàn)藥物將與水一起吞服，并于早晨、中午和晚間服用。應(yīng)指導(dǎo)患者約在每天的同一時(shí)間服藥，優(yōu)選餐前一小時(shí)服用。給藥方案日于以下四表中所示表3.4.1-2步驟1劑量施用
**僅在第一次藥物供應(yīng)發(fā)藥才以膠囊形式提供卡托普利和相配對的安慰劑。此后，卡托普利和相配對的安慰劑將以片劑提供。
表3.4.1-3步驟2劑量施用
**僅在第一次藥物供應(yīng)發(fā)藥才以膠囊形式提供卡托普利和相配對的安慰劑。此后，卡托普利和相配對的安慰劑將以片劑提供。
表3.4.1-4步驟3劑量施用
**僅在第一次藥物供應(yīng)發(fā)藥才以膠囊形式提供卡托普利和相配對的安慰劑。此后，卡托普利和相配對的安慰劑將以片劑提供。
表3.4.1-3步驟4劑量服藥
**僅在第一次藥物供應(yīng)發(fā)藥才以膠囊形式提供卡托普利和相配對的安慰劑。此后，卡托普利和相配對的安慰劑將以片劑提供。
滴定標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)化后，應(yīng)盡早以滴定步驟I開始試驗(yàn)藥物治療。治療可于當(dāng)天的任何時(shí)候開始(早晨、中午或晚間劑量)。只要滿足滴定標(biāo)準(zhǔn)，也可于當(dāng)天的任何時(shí)候開始上滴定(早晨、中午或晚間劑量)。
注意對于在評定進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)正服用卡托普利25mg t.i.d.(或相當(dāng)劑量的另一種ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑)的患者及臨床穩(wěn)定的患者，可從步驟II而不是步驟I開始試驗(yàn)藥物治療。先前的ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑治療必須在隨機(jī)化前至少12小時(shí)撤除。如果使用此加速滴定方案，則步驟II和步驟III的首次劑量不可為中午劑量。
試驗(yàn)藥物治療的上滴定標(biāo)準(zhǔn)為如果急性心肌梗死發(fā)作后72小時(shí)內(nèi)，持續(xù)收縮期血壓100mmHg，或者急性心肌梗死發(fā)作72小時(shí)后，持續(xù)收縮期血壓＞90mmHg(必須以同一體位重復(fù)測量，如仰臥位、坐位或站位)；無低血壓癥狀，如昏厥、體位性眩暈、暈厥、頭昏目眩；
血清肌酸酐必須265μmol/L(3.0mg/dl)并不可比基線(第一次訪診時(shí)的值)升高超過88.4μmol/L(1.0mg/dl)。如果血清肌酐升高超過221μmol/L(2.5mg/dl)，則不應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行步驟III。
僅在最初向步驟II、III及IV上滴定試驗(yàn)藥物治療前，才需檢測并在CRF中記錄血清肌酸酐。否則，此檢測應(yīng)留給研究者依照本地實(shí)踐準(zhǔn)則(local practice guideline)斟酌決定。
完成劑量滴定步驟的建議只要患者在任何試驗(yàn)藥物劑量增加前達(dá)到試驗(yàn)藥物治療上滴定的標(biāo)準(zhǔn)，每一滴定步驟的治療持續(xù)期就將由研究者依據(jù)患者狀況斟酌決定。不過，不應(yīng)當(dāng)早于隨機(jī)化后的一天(第二天)前嘗試步驟II的上滴定。此外，在同一天內(nèi)只應(yīng)嘗試一次上滴定。
注意對于在評定進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)正服用卡托普利25mg t.i.d.(或相當(dāng)劑量的另一種ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑)的患者、臨床穩(wěn)定的患者以及對于試驗(yàn)藥物治療開始與步驟II而不是步驟I的患者，只要滿足上滴定的標(biāo)準(zhǔn)，研究者可以選擇在12小時(shí)觀察期后提前進(jìn)行步驟III，而不必等待直至隨機(jī)化的后一天。
在所有可能的情況下，研究者均應(yīng)旨于出院前至少滴定試驗(yàn)藥物劑量至滴定步驟III(對于大部分患者為第二次訪診)。如果這不可能，研究者應(yīng)當(dāng)盡所有努力至少完成滴定步驟II。只有在步驟II不能耐受或因?yàn)榈味?biāo)準(zhǔn)未滿足而不能進(jìn)行時(shí)，方可接受滴定步驟I的患者出院。
如果患者不能耐受滴定步驟I，研究者應(yīng)當(dāng)在整個(gè)試驗(yàn)過程中繼續(xù)重新試驗(yàn)此滴定步驟。應(yīng)當(dāng)盡所有努力以確?；颊咴谡麄€(gè)試驗(yàn)過程中均接受治療。
在每次評定時(shí)均應(yīng)考慮上滴定，除非患者正處于步驟IV或永久中止了試驗(yàn)藥物治療。并非所有患者均將完成步驟IV，不過對于所有患者而言，其目標(biāo)應(yīng)為至3個(gè)月的評定時(shí)(第四次訪診)，患者至少應(yīng)已嘗試步驟IV。
在試驗(yàn)過程中的任何時(shí)候，如果患者不能耐受一特定劑量，例如假如出現(xiàn)癥狀性低血壓或腎損傷，或由于同期的醫(yī)療狀況或手術(shù)使試驗(yàn)藥物治療不能繼續(xù)，則允許進(jìn)行下滴定或暫時(shí)中斷治療。(同時(shí)參見章節(jié)3.3.3中斷或者中止治療)試驗(yàn)藥物治療的延續(xù)在試驗(yàn)完成或提早終止后，將不再提供試驗(yàn)藥物治療。
3.4.2治療分配提供知情同意書并滿足所有其他入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，將以1∶1∶1的比例隨機(jī)分配至三個(gè)治療組之一。
在中心使用24小時(shí)互動(dòng)語音激活反應(yīng)電話呼入系統(tǒng)(Q-tone)完成患者至治療組的分配。授權(quán)獲得隨機(jī)化信息的每個(gè)人都將分配一試驗(yàn)點(diǎn)識別編號(使用者標(biāo)識)及唯一的定位編號(pin number)。在試驗(yàn)點(diǎn)呼叫Q-tone上，輸入試驗(yàn)點(diǎn)和定位編號，并請求隨機(jī)化患者，同時(shí)核實(shí)患者的資格，Q-tone系統(tǒng)就將分配患者一個(gè)三位數(shù)字的患者編號，同時(shí)確定將發(fā)出的第一個(gè)藥劑盒。在整個(gè)試驗(yàn)過程中，四位數(shù)字的試驗(yàn)點(diǎn)識別編號和三位數(shù)字的患者編號的組合可唯一地識別患者。當(dāng)Q-tone系統(tǒng)分配患者三位數(shù)字的識別編號時(shí)，認(rèn)為患者已被隨機(jī)化。
以藥物編碼號標(biāo)識的試驗(yàn)藥物治療裝存貨將保存于相應(yīng)試驗(yàn)點(diǎn)。該試驗(yàn)點(diǎn)可呼叫Q-tone以獲取正確治療裝的藥物編碼號，以發(fā)放給患者。
3.4.3.設(shè)盲通過提供相配對的纈沙坦和安慰劑膠囊以及相配對的卡托普利和安慰劑片劑(*膠囊)，以雙重模擬方式維持試驗(yàn)盲性。在每此給藥時(shí)，患者將服用一顆纈沙坦或安慰劑膠囊及一片卡托普利或安慰劑片劑(*膠囊)。
由Novartis藥物供應(yīng)管理部門使用經(jīng)認(rèn)證的系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)化，該系統(tǒng)自動(dòng)進(jìn)行治療組至隨機(jī)化編號的隨機(jī)分配。該隨機(jī)化方案將由Novartis醫(yī)療信息處理和統(tǒng)計(jì)部門中的質(zhì)量管理生物統(tǒng)計(jì)組進(jìn)行審閱，并在批準(zhǔn)后由其鎖定。
在Q-tone系統(tǒng)中，隨機(jī)化編號將被用以聯(lián)結(jié)患者識別編號和治療裝上的正確藥物編碼號。
隨機(jī)化資料應(yīng)嚴(yán)格機(jī)密保管，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可接觸，直至破盲時(shí)?？偨Y(jié)試驗(yàn)時(shí)，在所有編碼破解報(bào)告(code break report)和未使用的藥物供應(yīng)返回Novartis后，才可決定進(jìn)行任何緊急編碼破解。只有在試驗(yàn)已經(jīng)完成、數(shù)據(jù)文件已被核實(shí)且已確定違反試驗(yàn)方案時(shí)，藥物編碼方可破解并用于數(shù)據(jù)分析。在中期分析時(shí)，包含于該分析中的患者治療分配資料將被傳輸至獨(dú)立統(tǒng)計(jì)中心的獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)員處。數(shù)據(jù)將以半盲形式遞交DSMB(治療組A、B和C)。如果DSMB認(rèn)為需要破盲，DSMB統(tǒng)計(jì)員將處理用于破盲的治療破碼方案的密封副本。在這種情況下，DSMB的破盲將于備忘錄中存檔。只有在試驗(yàn)已經(jīng)完成同時(shí)數(shù)據(jù)也已分析后，方可得到DSMB備忘錄。
欲了解緊急情況下個(gè)體患者破盲的緊急處理細(xì)節(jié)，請參見章節(jié)9.1.2。
3.4.4伴隨治療在試驗(yàn)過程中的任何時(shí)候，應(yīng)盡一切努力以避免使用如下藥物試驗(yàn)藥物以外的其他ACE抑制劑；試驗(yàn)藥物以外的其他血管緊張素受體阻斷劑。
在例外情況下，研究者可能認(rèn)為需要以開放標(biāo)記的ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑治療來替換試驗(yàn)藥物治療。這樣的行為過程應(yīng)當(dāng)僅極少需要，并通常極不贊成。在開始任何開放標(biāo)記的ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑治療前，必須與試驗(yàn)協(xié)調(diào)中心醫(yī)療熱線工作人員討論當(dāng)時(shí)的情形。任何經(jīng)同意的開放標(biāo)記治療期必須限制到所需的最短時(shí)間，并在此后應(yīng)盡可早重新?lián)Q以試驗(yàn)藥物治療。
在進(jìn)入試驗(yàn)前服用ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑的患者符合隨機(jī)化條件，只要末次劑量是在接受試驗(yàn)藥物治療前至少12小時(shí)服用即可。
也容許所有獲準(zhǔn)使用的其他藥物。研究者應(yīng)當(dāng)遵從當(dāng)?shù)谹CE抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑聯(lián)合施用的準(zhǔn)則。
必須指導(dǎo)患者告知研究者其所有伴隨使用的藥物，包括可用的那些非處方藥。這些信息必須記錄于患者表中(源文檔)。心血管藥、抗血栓藥和抗糖尿病藥、調(diào)脂藥、激素替代治療、避孕藥以及非甾類抗炎藥將根據(jù)藥物類別記錄于CRF。在非常罕見的認(rèn)為需要開放標(biāo)記ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑的情況下，要求記錄開始/終止日期。其他的施用原因、劑量以及開始/終止日期將不作記錄。
3.4.5.治療順從性在試驗(yàn)過程中，試驗(yàn)藥物發(fā)放和返回、施用劑量以及訪診間隔的記錄均于特定試驗(yàn)點(diǎn)存放。在試驗(yàn)點(diǎn)查巡過程中及試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將由現(xiàn)場監(jiān)察員通過復(fù)核試驗(yàn)藥物治療記錄及檢查貼于CRF的試驗(yàn)藥物標(biāo)簽的可撕下部分來檢查藥物核算。
3.5訪診日程和評定3.5.1訪診日程隨機(jī)化當(dāng)天將被視為第1天。
患者可于發(fā)生心肌梗死當(dāng)天便隨機(jī)化(必須于癥狀發(fā)作至少12小時(shí)后)或于癥狀發(fā)作后直至第十天中的任一天(包括第十天)隨機(jī)化。
表3.5.1-1訪診日程
(1)如果試驗(yàn)過程長于或短于此表中所示例的四年，訪診15方案可每隔四月重復(fù)直至試驗(yàn)完成，或者按照需要取消。在末次試驗(yàn)訪診時(shí)，將遵從所示的訪診16方案。
(2)在第15天或出院中較早的那一天進(jìn)行訪診。
(3)證明患者適合入選本試驗(yàn)需要一項(xiàng)或多項(xiàng)這些檢測(作為患者標(biāo)準(zhǔn)臨床評定和護(hù)理的一部分，先于隨機(jī)化進(jìn)行)。
(4)在試驗(yàn)結(jié)束或提前中止治療時(shí)。
(5)只有一部分患者需要生活質(zhì)量問卷。
●于研究者的角度。只在步驟II、III或IV的最初滴定前需要。作為患者標(biāo)準(zhǔn)臨床評定和護(hù)理的一部分的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)用以評定潛在試驗(yàn)終點(diǎn)以及不良事件。
訪診方案試驗(yàn)由兩階段組成1)試驗(yàn)藥物治療開始和滴定階段，和2)維持階段。兩階段持續(xù)時(shí)間取決于患者狀況和對試驗(yàn)藥物治療的反應(yīng)。
隨機(jī)化和啟動(dòng)試驗(yàn)藥物治療將在第1天的訪診1進(jìn)行。對于大多數(shù)患者而言，此次訪診將住院進(jìn)行。
劑量滴定和維持將于訪診2-16進(jìn)行。
訪診2將于第15天或出院中首先到時(shí)的那一天進(jìn)行。對于隨機(jī)化時(shí)不住院的患者而言，訪診2將在第15天進(jìn)行。
訪診3-16計(jì)劃為門診訪診，不過這取決于患者狀況，也可能住院進(jìn)行。這些訪診將于特定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行，不過也可有一些彈性。在第一年中，訪診可于方案所定日期的最多前或后15天進(jìn)行。在后來的年份中，訪診可于方案日程所定訪診最多前或后20天進(jìn)行。
注意一個(gè)月指的是日歷上的一個(gè)月，例如七月15至八月15。
當(dāng)用于妊娠中第二和第三個(gè)三月時(shí)，直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可對正處于發(fā)育的胎兒造成損害，甚至導(dǎo)致死亡。正使用可接受的節(jié)育方法(參見入組標(biāo)準(zhǔn))的、以及沒有進(jìn)行外科絕育的絕經(jīng)前婦女，在試驗(yàn)過程中應(yīng)當(dāng)定期檢查以排除妊娠。如果檢測到妊娠，則應(yīng)當(dāng)中止試驗(yàn)藥物治療并立即通知協(xié)調(diào)中心。
訪診1(第1天，隨機(jī)化和啟動(dòng)試驗(yàn)藥物治療)隨機(jī)化前依照試驗(yàn)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，評定患者病史和當(dāng)前狀況。如果患者滿足隨機(jī)化條件獲取知情同意書；記錄人口數(shù)據(jù)、病史，并根據(jù)藥物類別記錄伴隨服用的藥物(心血管藥，抗血栓藥和抗糖尿病藥、調(diào)脂藥、激素替代治療、避孕藥/裝置、抗抑郁藥以及非甾體抗炎藥)；記錄隨機(jī)化前最高killip分級。
記錄心率、血壓以及NYHA功能分級；記錄基線血清肌酸酐測定值(當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢查)。
隨機(jī)化患者。
隨機(jī)化通過24-小時(shí)電話呼入系統(tǒng)(Q-tone)隨機(jī)化患者。于CRF中記錄試驗(yàn)點(diǎn)編號、患者編號以及隨機(jī)化的日期和時(shí)間。此日期將視為第1天，并作為計(jì)劃后續(xù)訪診的參考。
隨機(jī)化應(yīng)當(dāng)盡旱進(jìn)行，不過應(yīng)不旱于心肌梗死癥狀發(fā)作后12小時(shí)，并且也不晚于心肌梗死癥狀發(fā)作后10天。
隨機(jī)化后在隨機(jī)化后，應(yīng)盡早給予患者試驗(yàn)藥物治療的首次劑量。如果由于任何原因，預(yù)計(jì)可能出現(xiàn)試驗(yàn)藥物治療的暫時(shí)性禁忌癥，則應(yīng)當(dāng)據(jù)此延期隨機(jī)化。
給以患者滴定步驟I的首次劑量并密切監(jiān)測。在第2天早晨前，請勿滴定試驗(yàn)藥物至滴定步驟II。
對于獲得知情同意書后發(fā)生的、并懷疑與服用試驗(yàn)藥物相關(guān)的任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)完成嚴(yán)重不良事件CRF(參見章節(jié)3.5.3安全性評定，用于評定不良事件嚴(yán)重性以及用于確定不良事件與試驗(yàn)藥物治療之間關(guān)系中所使用的定義)。
訪診2(隨機(jī)化后15天或住院出院中首先到時(shí)的那一天)記錄心率、血壓以及NHYA功能分級。
從第2天起，繼續(xù)章節(jié)3.4.1研究治療和參考治療中所述的滴定方案。
上滴定可于當(dāng)天的任何時(shí)候進(jìn)行(早晨、中午和晚間劑量)。自上次訪診起，記錄每一滴定步驟。
記錄血清肌酸酐(僅對初始滴定至步驟II、III和IV需要)。
對于自隨機(jī)化后所發(fā)生的不良事件對于任何懷疑與服用試驗(yàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)完成嚴(yán)重不良事件CRF(參見章節(jié)3.5.3安全性評定，用于評定不良事件嚴(yán)重性以及用于確定不良事件與試驗(yàn)藥物治療之間的關(guān)系中所使用的定義)；于CRF及/或終點(diǎn)文檔中記錄未懷疑與試驗(yàn)藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重事件；于CRF中記錄任何預(yù)先確定的安全性和耐受性參數(shù)事件(參見章節(jié)3.5.3安全性評定)；
于患者試驗(yàn)表(源文檔)中記錄任何非嚴(yán)重不良事件；評定并記錄隨機(jī)化后的潛在療效和安全性終點(diǎn)；計(jì)數(shù)返回的試驗(yàn)藥物并完成試驗(yàn)藥物記錄表；發(fā)放新試驗(yàn)藥物并完成試驗(yàn)藥物記錄表；記錄伴隨藥物的藥物類別；讓患者完成生活質(zhì)量問卷(只對一部分患者需要生活治療問卷)；完成藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評定。
訪診3(隨機(jī)化后30天)記錄心率、血壓以及NYHA功能分級；繼續(xù)章節(jié)3.4.1研究治療和參考治療中所示的滴定方案。上滴定可于當(dāng)天的任何時(shí)候進(jìn)行(早晨、中午和晚間劑量)；自上次訪診起，記錄每一滴定步驟；記錄血清肌酸酐(只對初始滴定至步驟II、III和IV需要)。
對于自上次訪診后所發(fā)生的不良事件對于任何懷疑與服用試驗(yàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)完成嚴(yán)重不良事件CRF(參見章節(jié)3.5.3安全性評定，用于評定不良事件嚴(yán)重性以及用于確定不良事件與試驗(yàn)藥物治療之間的關(guān)系中所使用的定義)；于CRF及/或終點(diǎn)文檔中記錄未懷疑與試驗(yàn)藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重事件；于CRF中記錄任何預(yù)先確定的安全性和耐受性參數(shù)事件(參見章節(jié)3.5.3安全性評定)；于患者試驗(yàn)表(源文檔)中記錄任何非嚴(yán)重不良事件；評定并記錄上次訪診后的潛在療效和安全性終點(diǎn)；計(jì)數(shù)返回的試驗(yàn)藥物并完成試驗(yàn)藥物記錄表；發(fā)放新試驗(yàn)藥物并完成試驗(yàn)藥物記錄表；記錄伴隨藥物的藥物類別；完成藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評定。
訪診4至15(訪診4、5、6和7將于隨機(jī)化后3、6、9和12個(gè)月進(jìn)行，后續(xù)訪診將每隔4個(gè)月進(jìn)行，直至試驗(yàn)完成。)記錄心率、血壓以及NYHA功能分級；繼續(xù)章節(jié)3.4.1研究治療和參考治療中所示的滴定方案，上滴定可于當(dāng)天的任何時(shí)候進(jìn)行(早晨、中午和晚間劑量)，自上次訪診起，記錄每一滴定步驟；記錄血清肌酸酐(只對初始滴定至步驟II、III和IV需要)；對于自上次訪診后所發(fā)生的不良事件對于任何懷疑與服用試驗(yàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)完成嚴(yán)重不良事件CRF(參見章節(jié)3.5.3安全性評定，用于評定不良事件嚴(yán)重性以及用于確定不良事件與試驗(yàn)藥物治療之間的關(guān)系中所使用的定義)；于CRF及/或終點(diǎn)文檔中記錄未懷疑與試驗(yàn)藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重事件；于CRF中記錄任何預(yù)先確定的安全性和耐受性參數(shù)事件(參見章節(jié)3.5.3安全性評定)；于患者試驗(yàn)表(源文檔)中記錄任何非嚴(yán)重不良事件；評定并記錄上次訪診后的潛在療效和安全性終點(diǎn)；計(jì)數(shù)返回的試驗(yàn)藥物并完成試驗(yàn)藥物記錄表；發(fā)放新試驗(yàn)藥物并完成試驗(yàn)藥物記錄表；記錄伴隨藥物的藥物類別；在訪診5、7、9、10及此后的每一年，均讓患者完成生活質(zhì)量問卷(只對一部分患者需要生活治療問卷)；完成藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評定。
訪診16(末次訪診，第48月和試驗(yàn)結(jié)束時(shí))記錄心率、血壓以及NYHA功能分級；記錄血清肌酸酐；對于自上次訪診后所發(fā)生的不良事件對于任何懷疑與服用試驗(yàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)完成嚴(yán)重不良事件CRF(參見章節(jié)3.5.3安全性評定，用于評定不良事件嚴(yán)重性以及用于確定不良事件與試驗(yàn)藥物治療之間的關(guān)系中所使用的定義)；于CRF及/或終點(diǎn)文檔中記錄未懷疑與試驗(yàn)藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重事件；于CRF中記錄任何預(yù)先確定的安全性和耐受性參數(shù)事件(參見章節(jié)3.5.3安全性評定)；于患者試驗(yàn)表(源文檔)中記錄任何非嚴(yán)重不良事件；評定并記錄上次訪診后的潛在療效和安全性終點(diǎn)；計(jì)數(shù)返回的試驗(yàn)藥物并完成試驗(yàn)藥物記錄表；無進(jìn)一步的試驗(yàn)藥物發(fā)放患者；記錄伴隨藥物的藥物類別；讓患者完成生活質(zhì)量問卷(只對一部分患者需要生活治療問卷)；完成藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評定；完成CRF的試驗(yàn)完成表。
由于任何原因而永久中止雙盲試驗(yàn)藥物治療的患者，如于所有可能，均應(yīng)完成方案所規(guī)定的訪診，直至試驗(yàn)結(jié)束或死亡。此類患者于中止治療后訪診時(shí)，將不再發(fā)放試驗(yàn)藥物。如為已證明的原因患者不能前來隨診訪診，允許電話隨訪。研究者必須致力于在所有患者中盡可能地完成隨訪，其中包括，至少包括患者的生命狀況。在達(dá)到所需的主要終點(diǎn)數(shù)目時(shí)，試驗(yàn)將結(jié)束。這可發(fā)生于第48月前或后。如果試驗(yàn)于第48月前結(jié)束，將完成所有患者的訪診16所列的訪診步驟。如果試驗(yàn)超過第48月，將每四月完成訪診15所列的訪診步驟，直至試驗(yàn)結(jié)束，屆時(shí)將完成訪診16所列的訪診步驟。
3.5.2療效評定需要將潛在主要或次要療效終點(diǎn)歸檔以提交終點(diǎn)委員會(huì)(EndpointCommittee)。終點(diǎn)委員會(huì)將依據(jù)事先所確定的定義以及本試驗(yàn)方案裁定死亡原因和所選次要終點(diǎn)。終點(diǎn)裁定過程和定義以及用于主要和次要終點(diǎn)的所需文檔均包含于終點(diǎn)手冊(Endpoint Manual)中。
主要療效參數(shù)(primary efficacy parameter)
主要療效參數(shù)為所有原因所致的死亡率(至發(fā)生死亡時(shí)間)。次要療效參數(shù)(secondary efficacy parameter)次要療效參數(shù)如下所有原因(非計(jì)劃的以及選擇性的)所致的住院；所有原因所致的死亡率以及所有原因所致的住院；因心衰住院(定義為需要或發(fā)生于任何入院或衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)中停留過夜的、使用心肌收縮劑、利尿劑或血管擴(kuò)張劑非計(jì)劃的靜脈內(nèi)治療新發(fā)或加重的心衰)；所有原因所致的死亡率和心衰住院；心血管病死亡率(定義為猝死、或復(fù)發(fā)心肌梗死、心衰、心血管手術(shù)、卒中或其他心血管病因所致的死亡)；心血管病死亡率和心衰住院；心血管病死亡率、心衰住院以及復(fù)發(fā)非致死性心肌梗死；心血管病死亡率、心衰住院、復(fù)發(fā)非致死性心肌梗死以及冠脈重建手術(shù)(定義為非計(jì)劃及選擇性的經(jīng)皮冠脈血管成形術(shù)、支架、其他經(jīng)皮冠脈重建術(shù)以及冠脈分流術(shù))；心血管病發(fā)病率(定義為心衰住院、因非致死性復(fù)發(fā)心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、因心臟復(fù)蘇的心臟停搏、卒中、短暫性缺血發(fā)作的非計(jì)劃性住院、其他心血管病相關(guān)的非計(jì)劃性住院)；所有原因所致的死亡率和心血管病發(fā)病率；心血管病死亡率和心血管病發(fā)病率；猝死和因心臟復(fù)蘇的心臟停搏；致死性和非致死性復(fù)發(fā)的心肌梗死；冠脈重建手術(shù)；心血管手術(shù)(定義為冠脈重建術(shù)、充血性心衰的心血管手術(shù)、心臟移植或其他血管手術(shù))；在30天時(shí)的所有原因所致的死亡率。
3.5.3安全性評定安全性評定由監(jiān)測和記錄預(yù)先確定的安全性和耐受性終點(diǎn)(參見下文)、所有嚴(yán)重的不良事件以及生命體征的規(guī)律測定組成。
作為患者標(biāo)準(zhǔn)評定和護(hù)理一部分的所有安全性評定結(jié)果，均應(yīng)保留于患者試驗(yàn)表中(源文檔)。
預(yù)先確定的安全性和耐受性參數(shù)下述預(yù)先確定的安全性和耐受性終點(diǎn)為已知的卡托普利和/或纈沙坦的副作用，所有患者發(fā)生這些不良事件的信息均將被收集并記錄于CRF。
癥狀性低血壓癥狀性低血壓定義為下述其一伴隨有癥狀(例如眩暈、暈厥、發(fā)汗)的低血壓(包括首劑低血壓)，或?qū)е聞┝繙p低或暫時(shí)中斷或永久中止試驗(yàn)藥物治療的持續(xù)性低血壓。這一癥狀不被視為使研究者破盲試驗(yàn)藥物治療的原因。不過DSMB將會(huì)復(fù)核這些事件的發(fā)生率，同時(shí)如果認(rèn)為需要，可以進(jìn)行破盲。
腎功能障礙腎功能障礙定義為下述其一腎衰死亡、需要長期透析或腎移植的終末期腎病，或者導(dǎo)致暫時(shí)中斷或永久中止試驗(yàn)藥物治療的血清肌酸酐升高。這一癥狀不被視為使研究者破盲試驗(yàn)藥物治療的一個(gè)原因。不過DSMB將會(huì)復(fù)核這些事件的發(fā)生率，同時(shí)如果認(rèn)為需要，可以進(jìn)行破盲。
干咳干咳為特征性的干、持續(xù)咳嗽，并且偶為突發(fā)性。在和血管緊張素系統(tǒng)抑制相關(guān)時(shí)，其通常于治療開始1周至6個(gè)月之間發(fā)生。此干咳不是可產(chǎn)生痰的咳嗽，也非可明確病因如病毒性支氣管炎和肺充血的干咳。此癥狀不被視為使研究者破盲試驗(yàn)藥物治療的一個(gè)原因。不過DSMB將會(huì)復(fù)核這些事件的發(fā)生率，同時(shí)如果認(rèn)為需要，可以進(jìn)行破盲。
血管源性水腫血管源性水腫以鼻、咽喉、口、聲門、喉、唇和/或舌的快速腫脹為特征。在與血管緊張素系統(tǒng)抑制相關(guān)時(shí)，此罕見事件明顯非劑量相關(guān)，并通常發(fā)生于治療的第一周，常常于首劑后的起初數(shù)小時(shí)內(nèi)。氣道梗阻以及呼吸窘迫可導(dǎo)致死亡。此時(shí)，試驗(yàn)藥物治療必須永久中止，研究者可考慮試驗(yàn)藥物的破盲。DSMB將會(huì)復(fù)核這些事件的發(fā)生率，同時(shí)如果認(rèn)為需要，可以進(jìn)行破盲。
一旦停用ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑，血管源性水腫通常于數(shù)小時(shí)內(nèi)消失；其間，應(yīng)保護(hù)患者氣道，并且如果需要，應(yīng)當(dāng)施用腎上腺素或抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇。
不良事件如果不良事件滿足以下標(biāo)準(zhǔn)，則其將被記錄于CRF或嚴(yán)重不良事件表中主要和次要療效參數(shù)(如章節(jié)3.5.2中所述)；前面章節(jié)中所述的預(yù)先確定的安全性和耐受性參數(shù)(已知的卡托普利和/或纈沙坦副作用)；嚴(yán)重的不良事件(如下述章節(jié)所述)；其他非嚴(yán)重性不良事件將不被收集于CRF中。不過，關(guān)于所有不良事件的信息，無論是患者主動(dòng)提供還是研究者提問發(fā)現(xiàn)，或者通過體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查或其他方法察覺，都將記錄于患者試驗(yàn)表中(源文檔)，同時(shí)將訪診這些事件并進(jìn)行合理治療。不良事件為開始試驗(yàn)治療后所發(fā)生的任何不合需要的癥狀、體征或醫(yī)療狀況，即使該事件不認(rèn)為與治療有關(guān)。治療開始前所存在的醫(yī)療狀況/疾病只有在開始治療后加重了，方可被認(rèn)為是不良事件。異常的實(shí)驗(yàn)室檢查值或檢測結(jié)果只有在其誘發(fā)臨床體征或癥狀、或需要治療或治療改變時(shí)，方可構(gòu)成不良事件。
嚴(yán)重不良事件(SAE)嚴(yán)重不良事件通常定義為如下的不幸(不利)事件1.致死性或威脅生命，2.需要或延長住院，3.明顯的或永久性的殘廢或喪失能力，4.構(gòu)成先天畸形或先天缺損，5.醫(yī)學(xué)上有意義(可危害試驗(yàn)對象并可需要藥物或外科干預(yù)以預(yù)防上述后果發(fā)生)。
如下情況下所發(fā)生的住院事件不認(rèn)為是嚴(yán)重不良事件入組臨床試驗(yàn)前經(jīng)計(jì)劃的住院；基于急診、門診病人所發(fā)生的，并最終沒有入院的住院(除非滿足以上嚴(yán)重事件的標(biāo)準(zhǔn))；為所研究適應(yīng)癥的正常治療或監(jiān)測的一部分，并且不與任何病情惡化相關(guān)的住院。
施用試驗(yàn)藥物與發(fā)生不良事件之間的關(guān)系被描述為屬于僅兩種類型之一，要么是研究者所懷疑的，要么是研究者所不懷疑的。
不良事件與試驗(yàn)藥物之間的關(guān)系
為確?；颊叩陌踩?，研究者所懷疑的每一與試驗(yàn)藥物治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件均必須于獲悉事件發(fā)生后24小時(shí)內(nèi)上報(bào)至試驗(yàn)協(xié)調(diào)中心。
研究者未懷疑與試驗(yàn)藥物治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件也將同CRF和/或終點(diǎn)文檔一起上報(bào)至協(xié)調(diào)中心。
欲了解完成和返還嚴(yán)重不良事件報(bào)告表至試驗(yàn)協(xié)調(diào)中心的詳細(xì)指導(dǎo)，請參見章節(jié)9.1.1嚴(yán)重不良事件快速通報(bào)指導(dǎo)。
實(shí)驗(yàn)室評定在訪診1、試驗(yàn)結(jié)束或永久中止試驗(yàn)藥物治療時(shí)、以及在開始步驟II、III及IV試驗(yàn)藥物治療的上滴定前，進(jìn)行血清肌酸酐檢測。
除血清肌酐外，無需其他實(shí)驗(yàn)室檢測。應(yīng)當(dāng)依照患者通常護(hù)理所要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測，且如可能將結(jié)果應(yīng)納入患者試驗(yàn)表中(源文檔)。如果需要特定的實(shí)驗(yàn)室檢測值以評定潛在終點(diǎn)時(shí)，該值應(yīng)包含于遞交至終點(diǎn)委員會(huì)的患者試驗(yàn)記錄中。
每一參與中心將使用其當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室以用于實(shí)驗(yàn)室檢測評定。不采用中心實(shí)驗(yàn)室。當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢測的正常范圍供特別中心患者作參考。如果在試驗(yàn)過程中，患者于非參與中心住院，當(dāng)?shù)氐膶?shí)驗(yàn)室檢測以及該醫(yī)院的正常范圍將被考慮用于此次住院。
生命體征在訪診1時(shí)，記錄隨機(jī)化前的最高Killip分級。
每次訪診時(shí)均測量心率和血壓。同時(shí)在每次上滴定前(參見章節(jié)3.4.1研究治療和參考治療)測量血壓并監(jiān)測治療的耐受性。
在每次訪診時(shí)，記錄紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)功能分級。
特殊檢測可能需要心肌酶以及12導(dǎo)聯(lián)ECG、胸部X片、超聲心動(dòng)圖、放射性核素心室造影或心室對比血管造影的結(jié)果以確認(rèn)患者符合本試驗(yàn)的要求。在需要作為患者標(biāo)準(zhǔn)臨床評定和護(hù)理一部分時(shí)所進(jìn)行的這些檢測的檢測結(jié)果應(yīng)包含于患者試驗(yàn)表中(源文檔)。如果需要特定的檢測結(jié)果以進(jìn)行潛在終點(diǎn)評定，該值應(yīng)包含于遞交至終點(diǎn)委員會(huì)的患者試驗(yàn)記錄中。
3.5.4藥物水平和藥物動(dòng)力學(xué)評定沒有計(jì)劃進(jìn)行藥物水平和藥物動(dòng)力學(xué)評定。
3.5.5資源利用和生活質(zhì)量評定在試驗(yàn)過程中需追隨的資源利用參數(shù)包括住院患者住院；門診患者至衛(wèi)生保健提供者的訪診；門診患者心血管手術(shù)。
將利用EruoQol儀器進(jìn)行生活質(zhì)量評定(21-23)。此兩件式儀器由一六項(xiàng)功能狀況評定裝置和一測溫可視模擬標(biāo)尺組成。EruoQol可由患者自行操縱。生活質(zhì)量評定將于一部分隨機(jī)患者中進(jìn)行。
4.試驗(yàn)實(shí)施中的方案修正及其他變動(dòng)4.1.方案修正將以修正的形式對方案進(jìn)行變動(dòng)(除微小管理變動(dòng)外)?；谄鋵χ衅谠囼?yàn)數(shù)據(jù)的審核，DSMB將有權(quán)建議對方案進(jìn)行修正。執(zhí)行委員會(huì)將審核并批準(zhǔn)所有的方案修正。在實(shí)施前，將按要求由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門和倫理審核委員會(huì)審核并批準(zhǔn)所有修正(參見章節(jié)9.2.1方案變動(dòng))。
4.2試驗(yàn)實(shí)施中的其他變動(dòng)不允許在試驗(yàn)實(shí)施中進(jìn)行變動(dòng)。試驗(yàn)實(shí)施中的任何無法預(yù)料的變動(dòng)均將記錄于臨床試驗(yàn)報(bào)告中。
5.數(shù)據(jù)管理5.1數(shù)據(jù)收集研究者必須將方案所需信息輸入至病例報(bào)告表(CRF)?，F(xiàn)場監(jiān)察員將審核CRF的完整性和準(zhǔn)確性，并指導(dǎo)試驗(yàn)點(diǎn)人員進(jìn)行任何所需的矯正或補(bǔ)充。
CRF將被轉(zhuǎn)交至試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理中心。同時(shí)在研究點(diǎn)也將保留一份CRF副本。一旦數(shù)據(jù)管理中心收到CRF，將記錄收訖，同時(shí)CRF也將轉(zhuǎn)交至負(fù)責(zé)的數(shù)據(jù)管理人員以進(jìn)行處理。
支持主要和次要終點(diǎn)的文檔將轉(zhuǎn)交至數(shù)據(jù)管理中心以由終點(diǎn)委員會(huì)進(jìn)行裁定。同時(shí)所需文檔概述于終點(diǎn)手冊中。
5.2.數(shù)據(jù)庫管理和質(zhì)量控制本試驗(yàn)的數(shù)據(jù)庫管理和質(zhì)量控制由美國NC，Durham，Duke臨床研究所負(fù)責(zé)。
使用帶有第二次輸入確認(rèn)的雙重?cái)?shù)據(jù)輸入方法將來自CRF的數(shù)據(jù)項(xiàng)目輸入至試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中。文本項(xiàng)目(例如備注)將只輸入一次，并對照CRF人工核對。
隨后，數(shù)據(jù)管理人員將使用確認(rèn)程序和數(shù)據(jù)庫列表所生成的出錯(cuò)信息，對輸入數(shù)據(jù)庫的信息進(jìn)行系統(tǒng)核對。明顯的錯(cuò)誤將由數(shù)據(jù)管理中心人員進(jìn)行矯正。其他錯(cuò)誤、遺漏或疑問將被輸入數(shù)據(jù)查詢表(query form)，并將數(shù)據(jù)查詢表返回至研究點(diǎn)以解答。在數(shù)據(jù)管理中心收到研究者的答復(fù)后，解答結(jié)果將被輸入數(shù)據(jù)庫中。同時(shí)，所簽發(fā)數(shù)據(jù)查詢表的一份副本也將與CRF一起保存。在試驗(yàn)過程中，將于指定的時(shí)間對所有關(guān)鍵的安全性及療效數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控審計(jì)。
使用標(biāo)準(zhǔn)密碼簿MEDDRA對同時(shí)存在的疾病和不良事件進(jìn)行編碼。同時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)藥典WHO DRL對伴隨使用的藥物進(jìn)行編碼。
在宣布數(shù)據(jù)庫完全并準(zhǔn)確后，將鎖定并開放數(shù)據(jù)庫。此后數(shù)據(jù)庫的任何變動(dòng)只可通過臨床試驗(yàn)領(lǐng)導(dǎo)者、試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)員以及數(shù)據(jù)管理人員之間的共同書面同意方可進(jìn)行。
6.統(tǒng)計(jì)方法6.1.所采用的統(tǒng)計(jì)方法所研究的主要假設(shè)為，是否纈沙坦優(yōu)于卡托普利(“優(yōu)效性”)還是與卡托普利同樣有效(“非劣效性”)，以及是否卡托普利和纈沙坦的組合優(yōu)于卡托普利單藥治療。這些主要療效的比較變量為至發(fā)生死亡時(shí)間，同時(shí)使用Cox回歸分析對假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)(具體見章節(jié)6.1.5)。同時(shí)也使用Cox回歸分析對次要療效變量進(jìn)行檢驗(yàn)。
數(shù)據(jù)將由Nocartis進(jìn)行分析。在出版或展示前，研究者所獨(dú)立進(jìn)行的任何數(shù)據(jù)分析均應(yīng)提交至Novartis。
來自參與此方案的所有中心的數(shù)據(jù)均將被合并，這樣可得到足夠的患者數(shù)目以用于分析。
依照人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及基線特征、療效觀察及測定以及安全性觀察及測定對數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)。
6.1.1人群主要分析人群主要分析人群將由接受試驗(yàn)藥物治療的所有隨機(jī)化患者組成。在基于此人群的分析中，直至試驗(yàn)完成及包括試驗(yàn)完成時(shí)所發(fā)生的所有事件均將包含于分析中，而不管事件發(fā)生于雙盲治療永久中止前或后。
符合方案(per-protocol)人群符合方案人群將由所有滿足關(guān)于已患有急性心肌梗死的方案入組標(biāo)準(zhǔn)(參見章節(jié)3.3.2)以及至少接受一次試驗(yàn)藥物治療滴定步驟II的患者(參見章節(jié)3.5)組成。
在符合方案時(shí)間至事件發(fā)生(per-protocol time-to-event)分析中，如果患者永久中止雙盲治療并且至病例報(bào)告表中所指示的永久中止日期時(shí)事件也未發(fā)生的話，則不管中止治療的原因?yàn)楹?，均將患者的至事件發(fā)生時(shí)間視為經(jīng)審查的該日期。因此，先于永久中止治療前所發(fā)生的事件將作為未審查事件包含于符合方案分析中，同時(shí)于中止治療后所發(fā)生的事件將不被包括。
對于暫時(shí)中止雙盲治療的患者及中斷時(shí)間持續(xù)連續(xù)兩次訪診的患者來說，第二次連續(xù)訪診前所發(fā)生的事件將作為未審查事件包含于符合方案分析中，同時(shí)第二次連續(xù)訪診后所發(fā)生的事件將不被包括。
此外，對于未永久中止試驗(yàn)治療的患者來說，患者將被認(rèn)為其在兩次連續(xù)訪診時(shí)，于病例報(bào)告表中所示的任何試驗(yàn)點(diǎn)，經(jīng)審查其已接受除試驗(yàn)藥物以外的ACE抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑治療(審查將被認(rèn)為于兩次連續(xù)訪診的第二次時(shí)已經(jīng)發(fā)生)。
主要和次要分析人群使用主要分析人群，對卡托普利與纈沙坦的優(yōu)效性和非劣效性比較，及其組合與卡托普利的優(yōu)效性比較，進(jìn)行主要療效變量分析。為評定獲自使用主要分析人群所進(jìn)行分析的結(jié)果的靈敏度，也將使用符合方案人群及所有隨機(jī)化患者集來進(jìn)行這些每一比較。如需要，也可考慮主要變量的其他靈敏度分析。
所有次要變量也將使用主要分析人群來進(jìn)行分析。
心血管病死亡率(如章節(jié)3.5.2中所定義)也將使用符合方案人群進(jìn)行分析。
用于中期分析的數(shù)據(jù)組依照中期分析計(jì)劃(參見章節(jié)6.1.7)所進(jìn)行的治療方法的正式比較將基于主要分析人群，并將包含每一中期分析所定義的截止日期前所隨機(jī)化的患者。其他可能使用不同人群的分析，將以獨(dú)立DSMB所輸入的資料定義并于DSMB手冊中歸檔，待任何中期數(shù)據(jù)的首次分析前簽發(fā)。
6.1.2背景及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征將根據(jù)治療組別為主要分析人群提供合適的概括統(tǒng)計(jì)，同時(shí)也將根據(jù)治療組別和國家為人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和病史特征、以及訪診1所測定的Killip分級、血壓和心率提供合適的概括統(tǒng)計(jì)。對于這些變量，將同時(shí)提供來自治療組間比較的P值(這些P值是為描述性目的提供，并將不被認(rèn)為可為確定應(yīng)包含于統(tǒng)計(jì)分析模型中的因素定義任何正式依據(jù))。
6.1.3試驗(yàn)藥物治療暴露于試驗(yàn)藥物治療持續(xù)期的概括統(tǒng)計(jì)將根據(jù)治療組別進(jìn)行計(jì)算，同時(shí)，如果合適，可根據(jù)治療組別和劑量水平進(jìn)行計(jì)算。
6.1.4伴隨治療如果合適，也將提供概括統(tǒng)計(jì)。未計(jì)劃正式分析。
6.1.5療效評定主要療效變量主要療效變量為至發(fā)生死亡時(shí)間。每一未存活患者均將計(jì)算死亡日期和隨機(jī)化日期之間的差額作為此變量。
多重比較的調(diào)整如果發(fā)現(xiàn)纈沙坦單藥治療優(yōu)于卡托普利或與其同樣有效，或如果發(fā)現(xiàn)纈沙坦和卡托普利的組合優(yōu)于卡托普利的話，將完成試驗(yàn)的主要目的。為維持這些檢測的總體(global)顯著性水平0.05，將使用0.0253的整體(overall)顯著性水平(Sidak調(diào)整)；對于優(yōu)效性假設(shè)將進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn)，對于非劣效性假設(shè)將進(jìn)行單側(cè)檢驗(yàn)。注意，基于使用封閉檢驗(yàn)法(closed testprocedure)，同時(shí)檢驗(yàn)纈沙坦單藥治療對卡托普利的優(yōu)效性和非劣效性不需要其他的顯著性水平調(diào)整(24)。
卡托普利相對纈沙坦的比較對卡托普利和纈沙坦之間的主要比較，顯著性假設(shè)及非劣效性假設(shè)均將正式研究。
對于優(yōu)效性比較，其虛無假設(shè)為卡托普利和纈沙坦之間的風(fēng)險(xiǎn)比(死亡率的危險(xiǎn)比)等于1，相對的對立假設(shè)為風(fēng)險(xiǎn)比不等于1
H0λ2/λ1＝1相對H1λ2/λ11其中λ1和λ2分別為卡托普利和纈沙坦的危險(xiǎn)率。
為檢測纈沙坦是否至少與卡托普利同樣有效，其虛無假設(shè)為卡托普利和纈沙坦之間的風(fēng)險(xiǎn)比至少為1+Δ，相對的對立假設(shè)為風(fēng)險(xiǎn)比小于1+ΔH0λ2/λ11+Δ相對H1λ2/λ1＜1+Δ其中Δ為兩種治療可被認(rèn)為等效時(shí)所處的可接受范圍，并被定義為0.13。
選擇此值基于AIRE、TRACE和SAVE試驗(yàn)的薈萃分析(4，8-10)，該分析顯示ACE抑制劑相對于安慰劑其估計(jì)的危險(xiǎn)比獲益為22.5％，95％置信區(qū)間為14.4％至29.8％(參見章節(jié)3.2)。因此，使用□＝0.13可確保如達(dá)到檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，即使在病情加重時(shí)，也將證明纈沙坦較安慰劑有顯著益處，同時(shí)還可證明已保持了近一半的ACE抑制劑所估計(jì)的益處。還可進(jìn)一步估計(jì)，可達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)的所觀察到的最低有效獲益將不會(huì)較卡托普利差3％。因此，為聲稱纈沙坦與卡托普利同樣有效，則纈沙坦所預(yù)計(jì)的危險(xiǎn)將小于卡托普利，或其危險(xiǎn)不高于卡托普利的3％(對應(yīng)于例如試驗(yàn)過程中的觀察總死亡率，卡托普利為20％，纈沙坦為20.6％)。
卡托普利和纈沙坦的組合與卡托普利的比較對卡托普利和纈沙坦的組合與卡托普利之間的主要比較，將進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)。其虛無假設(shè)為聯(lián)合治療和卡托普利單藥治療之間的風(fēng)險(xiǎn)比(危險(xiǎn)比)等于1，相對的對立假設(shè)為風(fēng)險(xiǎn)比不等于1H0λ3/λ1＝1相對H1λ3/λ11其中λ1和λ3分別為卡托普利和該組合的危險(xiǎn)率。
對于有關(guān)該組合與纈沙坦之比較的次要目標(biāo)，其假設(shè)也經(jīng)類似定義。
統(tǒng)計(jì)模型對于涉及主要變量的比較，以及對于其他至發(fā)生事件時(shí)間的變量，將使用Cox回歸模型進(jìn)行分析。用于每一比較的主要分析模型將包含治療組別、年齡(作為連續(xù)的協(xié)變量)以及早先心肌梗死的發(fā)生。將考察治療方法風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)(即恒定的危險(xiǎn)比)的成比例性假設(shè)，并且也將考慮任非成比例性主要分析結(jié)果的含義。還將進(jìn)行補(bǔ)充的對數(shù)軼(logrank)檢驗(yàn)。還將進(jìn)行探索性分析以尋找其他潛在的重要預(yù)后因素的影響。
療效標(biāo)準(zhǔn)使用主要分析人群以及主要變量的Cox回歸分析，同時(shí)使用2.53％的雙側(cè)檢驗(yàn)水平，如果纈沙坦單藥治療方法與卡托普利單藥治療方法之間的差異統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著支持纈沙坦，則將認(rèn)為纈沙坦單藥治療優(yōu)于卡托普利單藥治療。
如果纈沙坦并未顯示優(yōu)于卡托普利，并且如果其危險(xiǎn)比的置信區(qū)間上限低于1.13(得自Cox回歸評估并使用2.53％的單側(cè)顯著性水平)，則將認(rèn)為纈沙坦至少與卡托普利同樣有效。
使用主要分析人群以及主要變量的Cox回歸分析，同時(shí)使用2.53％的雙側(cè)顯著性水平，如果卡托普利和纈沙坦聯(lián)合治療方法與卡托普利單藥治療方法之間的差異統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著支持聯(lián)合治療，則將認(rèn)為卡托普利和纈沙坦的組合優(yōu)于卡托普利。
探索性亞組分析對于主要變量以及復(fù)合死亡、再梗死、心衰住院，將提交描述性概要，同時(shí)將酌情考慮探索性分析以考察亞組中不同治療效果的可能性。亞組通過如下因素定義年齡、性別、種族、MI前、高血壓病史、糖尿病、高脂血癥或吸煙、隨機(jī)化時(shí)間、Killip分級、梗死部位和類型、先于或于所指明的心肌梗死時(shí)進(jìn)行的冠脈血管重建手術(shù)、LV功能障礙或心衰的證據(jù)以及于隨機(jī)化前使用β阻斷劑、阿司匹林、ACE抑制劑或ARB或抗血栓藥。
次要療效變量次要療效變量如章節(jié)3.5.2中所定義。對于所有復(fù)合終點(diǎn)(compositeendpoint)，結(jié)果變量定義為發(fā)生至少一件復(fù)合事件，而不管是否在試驗(yàn)過程中發(fā)生多于一件復(fù)合事件；因此，每一患者在分析中只計(jì)數(shù)一次。
次要療效變量分析次要變量分析將基于主要分析人群；同時(shí)使用符合方案人群另外進(jìn)行心血管病死亡率分析。使用為主要變量所定義的相同的Cox回歸模型對每一次要療效變量進(jìn)行分析。可酌情考慮可能探尋每一患者發(fā)生多重事件的另外的隨訪分析。
主要及次要療效變量的概括統(tǒng)計(jì)及頻率分布對于所有主要及次要療效變量，至試驗(yàn)完成時(shí)發(fā)生事件患者的百分比以及在雙盲治療過程中所發(fā)生事件的百分比將根據(jù)治療組別提呈。如上所述，也為定義關(guān)鍵亞組的變量的各水平提交根據(jù)治療組別劃分的總死亡率。
對于至發(fā)生事件時(shí)間變量，將提供根據(jù)治療組別劃分的Kaplan-Meier存活幾率曲線。
6.1.6安全性評定安全性評定主要基于預(yù)先確定的安全性和耐受性參數(shù)的發(fā)生頻率以及研究者所懷疑與試驗(yàn)藥物治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。其他安全性數(shù)據(jù)(例如生命體征)也將酌情考慮并進(jìn)行總結(jié)。
通過提呈發(fā)生任何嚴(yán)重相關(guān)不良事件、每一身體系統(tǒng)中發(fā)生嚴(yán)重相關(guān)事件以及發(fā)生單個(gè)嚴(yán)重相關(guān)不良事件的患者的數(shù)目和百分比，對每一治療組總結(jié)研究者所懷疑與試驗(yàn)藥物治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
6.1.7中期分析將進(jìn)行主要療效終點(diǎn)的兩次正式中期分析。第一次和第二次中期分析的截止日期將相對于試驗(yàn)完成前的目標(biāo)死亡總數(shù)而大約等距間隔。因此，中期分析計(jì)劃與報(bào)導(dǎo)900及1800例死亡時(shí)間最近的DSMB會(huì)議同時(shí)進(jìn)行。對于每次中期分析，所分析的數(shù)據(jù)組將由主要分析人群中截止日期前經(jīng)隨機(jī)化的所有患者組成。
具有Lan-DeMetsα消費(fèi)函數(shù)的O’Brien-Fleming界值法將被用以確定顯著性標(biāo)準(zhǔn)。將使用2.53％的累積雙側(cè)顯著性水平以顯示治療方法的三種兩兩比較的正式統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。由于死亡率信息將被供給獨(dú)立DSMB用于每年兩次的安全性回顧，因此用于中期和最終分析的O’Brien-Fleming界值法標(biāo)準(zhǔn)也將為這些安全性分析進(jìn)行調(diào)整。如果于中期分析時(shí)，交叉事先所規(guī)定的界顯示組間顯著性差異，則可試驗(yàn)提早停止，或者中止某項(xiàng)治療方法。
估算每對治療方法之間可能獲得顯著差異的概率的條件概率計(jì)算，也將與正式療效分析一起進(jìn)行計(jì)算，以作為DSMB作決定的附加指導(dǎo)原則。如果存在卡托普利獲益超過其他兩種治療方法的強(qiáng)烈趨向，則這些計(jì)算將允許DSMB考慮嚴(yán)格性低于正式界值的標(biāo)準(zhǔn)。
未定義基于中期分析確定纈沙坦相對卡托普利的非劣效性的標(biāo)準(zhǔn)。
中期分析將于Novartis外通過獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)中心進(jìn)行，并且通過獨(dú)立的DSMB對結(jié)果進(jìn)行復(fù)核。研究者、Novartis雇員以及其他涉及試驗(yàn)執(zhí)行和最終試驗(yàn)結(jié)果分析的人員，或者與試驗(yàn)中心有接觸的人員，直至作出所有監(jiān)測決策并且資料庫被鎖定用于最終分析前，均將保持對治療編碼及中期分析結(jié)果的不知情。
如果于中期分析時(shí)，交叉事先所規(guī)定的界顯示組間的顯著性差異，則試驗(yàn)可提早停止，或者中止某項(xiàng)治療方法。如果試驗(yàn)被提早終止，則最終報(bào)告及分析將包括所有資料(不僅僅只是可用以進(jìn)行中期分析、所基于作出中止試驗(yàn)決定的資料)。
6.1.8其他課題藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)資料對于三種治療方法的每一種，均評定其住院信息、住院天數(shù)、門診患者心血管手術(shù)數(shù)以及總住院天數(shù)。分析將包括每種資源種類的描述性統(tǒng)計(jì)。將進(jìn)行合適的檢驗(yàn)以確定是否組間資源利用有差異。資源使用分析將自臨床試驗(yàn)報(bào)告分別歸檔。
生活質(zhì)量資料生活質(zhì)量評定是此計(jì)劃在一些特定國家中的一個(gè)完整的子試驗(yàn)。治療組間的EuroQol評分分析將包括每一治療方法的描述性統(tǒng)計(jì)。治療方法間的比較將基于使用基線EuroQol評分作為協(xié)變量的協(xié)方差分析(ANCOVA)。生活質(zhì)量分析結(jié)果將自臨床試驗(yàn)報(bào)告分別歸檔。
6.2.樣本大小及把握度在樣本大小的計(jì)算中，使用卡托普利患者的年死亡率假定為6.9％；這基于AIRE、SAVE及TRACE試驗(yàn)的結(jié)果以及類似高危人群的使用(4，8-10)。
優(yōu)效性假設(shè)的把握度假設(shè)為纈沙坦加卡托普利的組合超出卡托普利單藥治療的益處可以是減低死亡風(fēng)險(xiǎn)15％至17.5％，即λ3＝kλ1，其中k為0.825至0.85。使用0.0253的雙側(cè)顯著性水平，并在這些兩種治療方法中獲得總共1700例主要事件，將使檢測到死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17.5％具有95.4％的把握度，使檢測到死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15％具有85.9％的把握度(這些計(jì)算反映了所計(jì)劃的O’Brien-Fleming中期分析方案的2％調(diào)整)。相同的把握度結(jié)果也應(yīng)用于證明在關(guān)于纈沙坦益處相同假設(shè)下的纈沙坦超出卡托普利的優(yōu)效性。因此，認(rèn)為在纈沙坦和卡托普利單藥治療組中需要1700例事件方可提供檢驗(yàn)優(yōu)效性假設(shè)的足夠把握度。
非劣效性假設(shè)把握度如果纈沙坦的實(shí)際益處位于0-2.5％的范圍，則希望非劣效性比較具有足夠的把握度以證實(shí)纈沙坦與卡托普利同樣有效。使用0.0253的單側(cè)顯著性水平，如果纈沙坦實(shí)際上好于卡托普利2.5％，則這些兩種治療方法中總共1850例主要事件將可提供88.1％的把握度，如果這兩個(gè)治療組中死亡率風(fēng)險(xiǎn)相同，則可提供74.0％的把握度。
樣本大小確定根據(jù)前述兩段中的信息，總共1/2(1700+1850+1850)＝2700例事件將可提供確定主要目標(biāo)的足夠把握度(因?yàn)榉橇有约僭O(shè)所需的事件數(shù)目略大，因而用以確定優(yōu)效性的把握度將較上述所規(guī)定的略大)。假設(shè)對應(yīng)于以上涉及的6.9％年死亡率的對照組危險(xiǎn)率、18個(gè)月長的征募期、48個(gè)月的試驗(yàn)總持續(xù)時(shí)間、以及為解決中途退出及中期分析所作的約7.5％的增長，則總共需要入選14,500名患者(約每治療方法4833名)。
試驗(yàn)完成的定義試驗(yàn)被計(jì)劃為最大信息試驗(yàn)(maximum information trial)，即試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間取決于總共三個(gè)治療組內(nèi)事先所規(guī)定的2700名患者死亡。試驗(yàn)時(shí)間的實(shí)際長度將取決于所觀察到的死亡率、患者增長率以及增長期的長度，預(yù)期約4年。如果在試驗(yàn)持續(xù)6年后仍未觀察到所需的事件數(shù)目，則將結(jié)束試驗(yàn)并認(rèn)為試驗(yàn)完成。
7.值得注意的實(shí)驗(yàn)室檢測值標(biāo)準(zhǔn)、特殊方法以及量度7.1臨床值得注意的實(shí)驗(yàn)室異常標(biāo)準(zhǔn)除訪診日程中所規(guī)定血清肌酸酐外(參見章節(jié)3.5.1)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室測定結(jié)果將不記錄于CRF中?？赡苄枰鳛榛颊邩?biāo)準(zhǔn)護(hù)理及評定一部分所獲得的實(shí)驗(yàn)室檢測值，以支持懷疑與試驗(yàn)藥物治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件或試驗(yàn)終點(diǎn)事件的發(fā)生，并且這些實(shí)驗(yàn)室檢測值應(yīng)當(dāng)保存于患者試驗(yàn)表中(源文檔)。
7.2特殊方法及量度將使用EuroQol儀器(21-23)以評定生活質(zhì)量。
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以上實(shí)施例闡述了上述本發(fā)明，但是它們并不旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在此所提及的所有出版物和專利均如同全文列出在此引入作為參考。
權(quán)利要求
1.血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)或其藥學(xué)可接受的鹽與β-阻斷劑或其藥學(xué)可接受的鹽的組合在制備用于治療心肌梗死后患者的心血管疾病的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其還包括一種或多種另外的抗高血壓劑。
3.權(quán)利要求2的用途，其中，另外的抗高血壓劑為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和/或利尿劑。
4.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的用途，其中，所述藥物用于治療正常血壓患者或者血壓通過施用單獨(dú)或與ARB或β-阻斷劑以外的另外的抗高血壓劑組合的ARB或β-阻斷劑被充分控制的患者。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的用途，其中心肌梗死并發(fā)有左室功能障礙或心衰。
6.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的用途，其中ARB為纈沙坦或其藥學(xué)可接受的鹽。
7.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的方法，其中β-阻斷劑選自阿替洛爾、美托洛爾和普萘洛爾。
8.ARB在制備用于任一前述權(quán)利要求的方法的藥物中的用途。
9.β-阻斷劑在制備用于任一前述權(quán)利要求的方法的藥物中的用途。
10.治療心肌梗死后患者的心血管疾病的方法，其包括向所述患者施用有效量的血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)與有效量的β-阻斷劑的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療心肌梗死后患者的心血管疾病的方法，其包括向所述患者施用有效量的ABR、特別是纈沙坦與有效量的β－阻斷劑的組合。
文檔編號A61K31/4439GK1662256SQ03814080
公開日2005年8月31日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者R·M·卡利夫, M·麥克納布, J·J·V·麥克默里, M·A·普費(fèi)弗 申請人:諾瓦提斯公司