新薄膜包衣的制作方法

專利名稱：新薄膜包衣的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的薄膜包衣。更具體地說，本發明涉及一種新的用于獲得藥物制劑如片劑、丸劑等的控釋的薄膜包衣，其中所述薄膜包衣可在主要為水的環境中施用。此外，本發明提供了制備這種薄膜包衣的方法。
背景技術：
口服是對患者給藥最方便的方式。相應的藥物制劑也必須滿足安全和簡單的要求。根據藥物的性質和治療要求，藥物被不同配制從而使其制劑具有所需的釋放曲線。
對于許多活性物質或藥物來說，要求配制的制劑能控制釋放出活性物質或藥物。這種活性物質的一個例子是美托洛爾。現大體上存在兩種主要類型的控釋劑型藥物與基體材料(通常為聚合物或蠟)混合形成的基體體系和藥物配入到由聚合物薄膜包衣的芯(片或丸)中的藥物貯藏庫體系。因此所述薄膜是通過例如其溶出率、其滲透率、物質的溶解性等決定釋放速率的釋放速率控制阻隔物。
現較多采用的控釋劑型包括小獨立單元形式的薄膜包衣藥物。通過將藥物配制成由薄膜包衣的獨立單元，藥物制劑具有多個有意義的特征，例如劑量和釋放性能改變的靈活性、可開發不同的劑型、可改變劑量來適應固定劑量復合劑、使片劑可分等。眾多研究表明，對于藥物制劑美托洛爾和其鹽來說，使用該原理可獲得安全、簡單和方便的治療(Ragnarsson等人，Drug Develop Ind Pharmacy 13，1495(1987)；Sandberg等人，Eur J Clin Pharmacol 33，S3(1988)和S9(1988)；Ragnarsson等人，Int J Pharmaceutics 79，223(1992)；Sandberg等人，出處同上，68，167(1991)；Sandberg等人，Pharmaceutical Res 10，28(1993)；Sandberg等人，Drug Invest 6，320(1993)；Sandberg，ThesisUppsala University，1994)。
按照上述參考文獻將美托洛爾配制成丸劑，使用了由乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的有機溶劑溶液噴涂得到的薄膜包衣。但是，因為環境方面的原因，在不久的將來會要求這種配制成丸粒的藥物和其他藥物使用水基成膜系統。同樣，通常使用有機溶劑的片劑包衣因為同樣的原因必須替換成水基成膜材料。因此，人們做出了許多努力來尋找適合遞藥系統中薄膜包衣的水基體系。
自從80年代初(那時市場上更常出現的是商品分散體)以來，人們就已經知道用于制藥業的水基成膜聚合物膠乳(例如FMC Corp.的Aquacoat；Rhm Phama.的Eudragit E-30D)。在許多文獻中試驗和報導了獲得幾種其他產品的進一步發展(Petereit和Weisbrod，Eur JPharmaceutics and Biopharm 47，15(1999)；Petereit等人，出處同上，41，219(1995)；Amighi和Moёs，STP Pharma Sci.7，141(1997)；Bodmeier和Paeratukul，Pharm Res 11，882(1994)；Ozturk等人，J ControlledRelease 14，203(1990).Goodhart等人，Pharmaceutical Tech April，64(1984)；Bodmeier和Paeratakul Int J Pharmceutics 152，17(1997)；Bodmeier和Paeratakul，Drug Develop Ind Pharmacy 20，1517(1994))。
伴隨著水基成膜聚合物的一個問題是要獲得良好性能的薄膜包衣，需要加入抗粘劑。抗粘劑是人們熟悉的試劑，也稱為防粘劑、助流劑和潤滑劑，其通常會使薄膜包衣變得不易于加工。常用的抗粘劑包括甘油單硬脂酸酯(GMS)、滑石和硅石。但是，這些試劑通常必須首先用其他添加材料(優選表面活性劑或兩親聚合物)分散來獲得更均勻的體系。
一種極性薄膜包衣分散體是EudragitNE30D(Rhm)。EudragitNE30D具有低的玻璃化轉變溫度(Tg)并且包含約28.5％重量丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物和約1.5％重量作為穩定劑的非離子表面活性劑Nonoxynol 100(聚氧乙烯化壬基苯酚)。但是，為了獲得最佳噴涂條件和薄膜包衣丸粒的技術外觀，必須如Petereit等人(1995，如上)和Petereit和Weisbrod(1999，如上)所報告那樣將抗粘劑GMS加入到分散體中。但是，為了在噴霧時獲得最佳的分散體的性能，將GMS與另外的表面活性劑如吐溫80(PS80)一起分散。另一方面，我們已經發現就例如按照這些提出的方法生產的制劑的可滲透性和釋放速率來說難以獲得可接受的再現性。其原因的一種傾向性解釋可能是GMS/PS80分散體的性質如分散顆粒大小等高度取決于工藝參數如溫度、混合類型，Petereit等人(1995，如上)和Petereit和Weisbrod(1999，如上)的結果也可得出這樣的結論。
在大量文獻中均報道了添加抗粘劑和添加表面活性分子、滑石或硬脂酸鹽與Eudragits來控制不同類型藥物的釋放，這些文獻包括Wolff等人的WO00/13687；Wolff等人的WO 00/13686；Nagy等人的WO 99/42087；Lee等人的WO 99/30685；Eichel等人的US 5,529,790；Eichel的US 5,478,573；Chen的US 5,260,068；Petereit等人的EP403,959。
本領域技術人員熟悉的其他分散體有KollicoatSR30D(BASF)、EudragitRL30D(Rhm)和EudragitRS30D(Rhm)。但是，由于它們高的Tg，這些聚合物分散體形成脆的薄膜，因此需要加入增塑劑如三醋精、檸檬酸三乙酯(TEC)或乙酰基檸檬酸三乙酯(ATEC)以便可用于包衣用途和形成薄膜(Kolter，K等人.，Proc.Int.Symp.ControlledRelease Bioact.Mater.，27，425，2000；G Cole(編輯)PharmaceuticalCoating Technology，Taylor和Francis Ltd 1995)。但是，在薄膜包衣中使用增塑劑可能對膜的穩定性有影響，可能由于小分子的遷移，從而可能導致薄膜包衣的性能隨時間而改變(參見例如GutierrezRocca的德克薩斯大學(Austin)博士論文，1993)。同樣，分散體中膠乳顆粒穩定劑的存在產生與例如加入增塑劑類似的問題，即在薄膜中穩定劑的遷移，可能導致薄膜包衣的性能隨時間變化。
因此，現有的膠乳聚合物用作包衣材料時存在三個主要問題(a)由于低的Tg，可能導致粘的丸粒，因此將需要額外的抗粘劑或其他添加劑/賦形劑，(b)由于高的Tg，可能導致脆的丸粒，從而將需要額外的增塑劑或其他添加劑/賦形劑，和(c)添加劑/賦形劑的遷移，如乳化劑等穩定劑在薄膜中的遷移，從而可能展現出性能隨時間改變。
JP01-113322公開了一種適合于包衣藥物而使其緩慢釋放的乳劑，所述乳劑包括丙烯酸乙酯(EA)-甲基丙烯酸甲酯(MMA)-甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)。在共聚物EA:MMA中共聚單體的比率為3∶1到1∶3，HEMA與(EA和MMA)的比率為1∶2到1∶10。這些配方的進一步細節參見下面的三篇文章。
通過丙烯酸乙酯(EA)-甲基丙烯酸甲酯(MMA)-甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)的水分散體的乳液聚合制備的共聚物薄膜包衣的緩釋乳糖微囊劑公開于Chem.Pharm.Bull.36(8)3070-3078(1988)。所用EA、MMA和HEMA的摩爾比率為12∶6∶X、9∶9∶X和6∶12∶X，其中X為4、6或8。所用的乳化劑為十二烷基硫酸鈉(SDS)。
這種薄膜包衣的性能進一步報告于Chem.Pharm.Bull 41(6)1342-1136(1993)。該文章的結論是沒有發現有共聚(EA-MMA-HEMA)的單體組合物展現出所有下面性能低附聚度；低可滲透性和高聚合物收率。
Chem.Pharm.Bull 42(6)1308-1314(1994)公開了共混共聚物膠乳或復合芯殼膠乳的使用，對于獲得制備含EA、MMA和HEMA的薄膜(可成功微囊包封乳糖)所需性能，如附聚性、低的膜滲透性和高的包衣效能的所需組合是必要的。所用的EA、MMA和HEMA的摩爾比率是6∶12∶8和12∶6∶4。
在剛剛上面所述的三篇文章中，使用了比本發明的用量高得多的HEMA(一般為聚合物的22-36％重量)。同樣，其沒有述及在聚合后去除乳化劑。
US3775537公開了包括一種丙烯酸的羥烷基酯和至少一種丙烯酸或甲基丙烯酸的酯的共聚物的包衣膜，其中聚合和包衣在有機溶劑中進行。
EP0228879公開了包括丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸或丙烯酸的羥烷基酯的交聯聚合物。這種交聯酯由于可能存在活性的殘留交聯劑而不適合用于包衣藥用化合物。
發明目的本發明目的是提供并不具有上述問題的新的薄膜包衣體系。新的薄膜包衣體系的優點有例如在成膜過程前并不需要加入額外添加劑/賦形劑，和加工過程中不粘并具有再現性。本發明的另一方面是提供合成聚合物分散體以及使用它們包衣制劑如丸劑或片劑的方法，還有使用這種新成膜體系的方法。
發明概述本發明基于一種新共聚物。本發明申請人已經發現這種共聚物可用作包衣藥芯的水基成膜聚合物。所述薄膜包衣可起提供從制劑近恒定釋放(零級)的阻隔體作用。此外，所制備的薄膜的物理性質呈現出極少的工藝問題如粘性。還有，具這些改良性能的薄膜可重復生產，并且存貯穩定。
發明的詳細說明本發明提供了包括以下各單體的共聚物40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
上述及下述的百分比是指各單體重量占單體總重量的百分比。各單體百分比的總和使得總量為100％重量。
此中所用的術語丙烯酸或其酯是指下面的化合物或其混合物丙烯酸、丙烯酸的烷基酯(特別是C1-4烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯)，或羥基化丙烯酸酯。
此中所用的術語甲基丙烯酸或其酯是指下面的化合物或其混合物甲基丙烯酸、甲基丙烯酸的烷基酯(特別是C1-4烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯)，或羥基化甲基丙烯酸酯。
此中所用的術語可聚合表面活性劑是指能聚合并且也具表面活性的烯基單體(如以下所述的式I的化合物，或馬來酸的表面活性衍生物)。一種優選的烯官能單體同時具有疏水和親水部分并且具有表面活性，從而在合成時和合成后可結合到膠乳顆粒表面。可聚合表面活性劑的例子包括Emulsogen R109(Clarant)、Emulsogen R307(Clariant)、Sinnoester CPM1-3(Cognis)、Maxemul 5010(Uniqema)、Maxemul 5011(Uniqema)、PEM63P(Laporte)、PEM63 E(Laporte)、MPEG 230MA(Prochema)、MPEG 400 MA(Prochema)、MPEG 550MA(Laporte)、MPEG 750 MA(Rhm)、聚乙二醇丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、烷基聚乙二醇丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、乙二醇和丙二醇或丁二醇的共聚物的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。一種優選的可聚合表面活性劑是由式I表示的單體 式中m為一個1-55的整數，R1為氫或甲基，和R2為氫或具1-20個碳原子的碳鏈。
也可使用一種或多種可聚合表面活性劑的混合物。
可改變單體的量來控制Tg和疏水性/親水性。
本發明的聚合物優選包括以下單體的共聚物40-80％重量的丙烯酸乙酯；
20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的一種由式I表示的單體 式中m為一個1-55的整數，R1為氫或甲基，和R2為氫或具1-20個碳原子的碳鏈。
應理解在式I化合物中的碳鏈是通式CnH2n+1的飽和烴鏈，其可以為線形或分支。例如具有3個碳原子的碳鏈可以是丙基或異丙基。
本發明另一方面提供了可在乳化劑的存在下，由以下單體在水中聚合獲得的聚合物水分散體40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
本發明再一方面提供了可在乳化劑存在下，由以下單體在水中聚合獲得的聚合物水分散體40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I的單體。
不受理論的束縛，已知在水乳液聚合中需要乳化劑以促進均勻聚合反應，以及在聚合后需要乳化劑或表面活性劑來防止產生的聚合物顆粒的附聚。在薄膜包衣過程開始時必須具有均勻的聚合物在水中的分散體。但是，我們發現殘留乳化劑如十二烷基硫酸鈉的存在引起所產生的薄膜包衣的不穩定，從而導致存貯時包衣藥物釋放性能的變壞。此外，已經驚異地發現如果在聚合過程中共聚物分散體中低分子量(低于15kD)乳化劑(用于聚合過程)的量被降低或被消除或被可聚合非離子表面活性劑替代，那么最終的薄膜包衣在超額定時間均具有改善的物理性能。本發明已經發現獲得聚合物水分散體的方法，所述分散體對附聚穩定并且可用于形成不會受存貯顯著影響的良好緩釋性質的薄膜包衣。
本發明的另一方面提供了可在乳化劑的存在下，由以下單體在水中聚合獲得的聚合物水分散體40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑；其中如果所述乳化劑是具15kD以下分子量的乳化劑，那么其在聚合反應后被部分或全部去除。
本發明的還再一方面提供了可在乳化劑的存在下，由以下單體在水中聚合獲得的聚合物水分散體40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I單體；其中如果所述乳化劑是具15kD以下分子量的乳化劑，那么其在聚合反應后被部分或全部去除。
如果乳化劑具有低于15kD的分子量，那么其量適合降低到占最終制備的干燥薄膜包衣總聚合物量的0.67％重量以下(如0.0001-0.67％重量)，優選低于0.5％重量(如0.001-0.5％重量)，更優選低于0.05％重量(如0.01-0.05％重量)。
乳化劑濃度的降低或消除適合通過本領域技術人員熟悉的技術進行。這些技術包括但不限于滲析、微孔過濾、血清交換、超濾、滲濾(diafiltration)、交叉流微孔過濾、離心-潷析、離子交換、與樹脂交換、活性炭濾布(cloth)、汽提、凝膠過濾和特殊聚合技術(M.C.Wilkinson等人，Advances in Colloid and Interface Science 81，77(1999))。優選所述乳化劑通過滲析部分或完全去除。
可聚合表面活性劑可在聚合時用作乳化劑和用于預防所獲得的聚合物分散體發生附聚。因此，本發明的另一方面提供了可通過以下單體在水中聚合獲得的聚合物水分散體40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
本發明的還另一方面提供了可通過以下單體在水中聚合獲得的聚合物水分散體40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I的單體。
本發明的另一方面提供了用于包衣藥物制劑的薄膜，所述薄膜可通過從上述的一種水分散體去除水來獲得。
本發明的再一方面提供了用于包衣藥物制劑以提供控釋的薄膜包衣水分散體，所述分散體包括下面物質的共聚物40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
本發明的再一方面提供了用于包衣藥物制劑以提供控釋的薄膜包衣水分散體，所述分散體包括下面物質的共聚物40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I的單體，其中m為一個1-55的整數，R1為氫或甲基，和R2為氫或具1-20個碳原子的碳鏈。
所述薄膜包衣可任選包括一種或多種藥學上可接受的添加劑/賦形劑。所述薄膜包衣從含水液體中沉積出來。
另一方面，本發明提供了包衣藥芯的薄膜包衣，其中所述藥芯包括藥理學活性成分，所述薄膜包衣包括下面物質的共聚物40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
再一方面，本發明提供了包衣藥芯的薄膜包衣，其中所述藥芯包括藥理學活性成分，所述薄膜包衣包括下面物質的共聚物40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I的單體， 其中m為一個1-55的整數，R1為氫或甲基，和R2為氫或具1-20個碳原子的碳鏈。
所述藥理學活性成分可以是任何活性成分。在一個實施方案中，所述活性成分是一種β-阻斷腎上腺素能藥物如美托洛爾或其藥學上可接受的鹽。所述美托洛爾鹽可以是酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或苯甲酸鹽。
在本發明的另一方面，本發明提供了一種藥物制劑，所述藥劑包括(a)包括藥理學活性成分的藥芯；和(b)包括以下單體的共聚物的薄膜包衣40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
本發明的再一方面提供了一種藥物制劑，所述藥物制劑包括
(a)包括藥理學活性成分的藥芯；和(b)包括以下單體的共聚物的薄膜包衣40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I的單體， 其中m為一個1-55的整數，R1為氫或甲基，和R2為氫或具1-20個碳原子的碳鏈。
所述薄膜包衣可任選包括一種或多種藥學上可接受的添加劑/賦形劑。所述薄膜包衣從含水液體中沉積出來，優選從水中沉積出來。
本發明也提供了包括以多個珠粒形式提供的藥理學活性成分的藥物制劑，其中各個珠粒用如本文所述的薄膜包衣包覆。在一個實施方案中，所述藥物制劑可以是控釋藥物制劑。所述藥理學活性成分優選為具有治療心血管疾病或胃腸疾病的活性的成分。在一個實施方案中，所述藥理學活性成分是一種β-阻斷腎上腺素能藥物如美托洛爾或其藥學上可接受的鹽。所述美托洛爾鹽可以是酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或苯甲酸鹽。
本發明還包括一種制備聚合物的方法，所述方法包括在乳化劑的存在下在水中聚合以下各組分40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
本發明也還包括一種制備聚合物的方法，所述方法包括在乳化劑的存在下在水中聚合以下各組分
40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I的單體， 其中m為一個1-55的整數，R1為氫或甲基，和R2為氫或具1-20個碳原子的碳鏈。
本發明也包括一種制備如此中所述的薄膜包衣組合物的方法，所述方法包括在1-100℃(如10-100℃)聚合含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和此中所述的單體的分散體。所述反應由本領域技術人員所知的引發劑引發。
本發明還包括制備如此中所述的制劑的方法，其中所述制劑通過所述的薄膜包衣包覆。
本發明也還包括一種制備制劑的方法，所述制劑包括眾多具如上所述的薄膜包衣的珠粒。
現在將提供聚合物、分散體和薄膜包衣中以及它們的制備方法中取代基R1和R2和整數m的優選值。應理解這些值可用于前文和后文所述的實施方案中。在一個實施方案中，m為2-55的整數。在一個優選實施方案中，R1為氫或甲基。例如，R1為氫。例如R1為甲基。在一優選實施方案中，R2具有11-18個碳原子，例如12、13、14、15、16或17個碳原子。例如R2具有11個碳原子。例如R2具有12個碳原子。例如R2具有13個碳原子。例如R2具有14個碳原子。例如R2具有15個碳原子。例如R2具有16個碳原子。例如R2具有17個碳原子。例如R2具有18個碳原子。優選R2為H，或具有11、13或18個碳原子。在一優選實施方案中，整數m優選為2到55，如m為2-4的整數如2、3或4。在另一實施方案中，m為10到25的整數，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。最優選m為4、9、10或25。
在一實施方案中，單體被定義為其中m為4，R1為氫，R2具有13個碳原子。在另一實施方案中，單體被定義為其中m為10，R1為氫，R2具有11個碳原子。在再一實施方案中，單體被定義為其中m為25，R1為氫，R2具有18個碳原子。在還一個實施方案中，m為9，R1為甲基，R2為H。這些單體也稱為烷基聚乙氧基丙烯酸酯單體。
在再一個實施方案中，單體被定義為其中m為1，R1為甲基，R2為氫。該單體也稱為甲基丙烯酸羥乙酯。
如此中所述的薄膜包衣無需加入額外的添加劑/賦形劑。當然，因為不同原因，如在極端的工藝過程和條件、混合等時，可能適合加入額外的添加劑/賦形劑來滿足特殊要求。這種添加劑/賦形劑為本領域技術人員所熟悉并且可包括但不限于防粘劑(如滑石和硬脂酸鎂)、粘合劑(如蔗糖、葡萄糖、淀粉和纖維素)、著色劑(如二氧化鈦和氧化鐵)、稀釋劑(如乳糖、甘露糖和山梨糖)、崩解劑(如淀粉衍生物、粘土、藻酸鹽和樹膠)、助流劑(如硅石和石蠟)、潤滑劑(如蠟和硬脂基富馬酸鈉)、表面活性劑(陰離子表面活性劑如月桂基硫酸鈉；陽離子表面活性劑如己基十二烷基溴化銨；非離子表面活性劑如Tween)和聚合物(纖維素衍生物如羥丙基纖維素；多糖如漢生膠；其他天然聚合物如蛋白質像白蛋白；天然橡膠；合成聚合物，如聚(甲基)丙烯酸酯、聚酰胺、聚酸酐、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、PEO-PPO嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮)。這些材料的使用描述于例如在H.A.Lieberman，L.Lachman(編輯)Pharmaceutical Dosage FormsTablets Volume 1(Marcel Dekker Inc.NY 1980)，ME Aulton(編輯)Pharmaceutics，The science of dosage formdesign(Churchill Livingstone 1988)，和AH Kibbe(編輯)Handbook ofPharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association，Washington DC and Pharmaceutical Press，London，2000)中。如在這些參考文獻中所述，這種添加劑/賦形劑的用量依具體目的而定。
還有，為了獲得不同效果如適合的釋放率、工藝改善等，上述的丙烯酸聚合物分散體可與其他丙烯酸聚合物分散體混合，或與包括一種或多種商品分散體的其他丙烯酸聚合物分散體的混合物混合。商品聚合物分散體的例子包括但不限于Kollicoat SR30D(BASF)、Kollicoat EMM30D(BASF)、EudragitRL30D(Rhm)、Eudragit RS30D(Rhm)、Eudragit NE30D(Rhm)、Aquacoat ECD(FMC)、Surelease(Colorcon)等。
所述薄膜包衣適合具有1-100微米，優選為5-50微米，更優選為10-30微米的厚度。
此中所述的薄膜包衣可用于包衣藥芯，所述藥芯包括一種或多種藥理學活性成分和任選的一種或多種藥學上可接受的添加劑或賦形劑。所述藥理學活性成分可以多個包衣有如上定義的薄膜包衣的珠粒的形式提供。這種薄膜包衣珠粒可以藥囊的形式提供，或使用已知方法配制成膠囊如硬明膠膠囊，或壓制成片，任選加入其他藥學上可接受的添加劑。壓制成片的包衣珠粒可通過本領域技術人員熟悉的常規技術獲得。同樣，在該過程中，可加入適合的試劑。例如，在制片過程中，可使用適合的填充劑如微晶纖維素、滑石、硬脂基富馬酸鈉等提供制劑可接受的壓制特征如片劑的硬度。
所述珠粒適合具有0.01-2mm的直徑，優選具0.05-1.0mm的直徑，更優選具0.1-0.7mm的直徑。
任選所述珠粒可包含不溶性芯，在其上面可例如通過噴涂沉積活性成分。惰性芯的適合材料有二氧化硅、玻璃或塑料樹脂顆粒。適用類型的塑料材料有藥學上可接受的塑料如聚丙烯或聚乙烯，優選聚丙烯。適合的不溶性芯具有0.01-2mm的直徑，優選具0.05-0.5mm的直徑，更優選具0.1-0.3mm的直徑。
本發明也包括控釋制劑，與即釋片劑相比，控釋制劑藥理學活性成分在一個長的時間段如3小時以上(如最高可達24小時)受控。優選藥理學活性成分在10-24小時如18-22小時內從制劑釋放。優選藥理學活性成分具有治療心血管或胃腸疾病的活性。
在一優選的實施方案中，本發明提供了控釋美托洛爾制劑，其中含美托洛爾或其藥學上可接受的鹽以及任選一種或多種藥學上可接受的賦形劑或添加劑的美托洛爾藥芯用此中所述的薄膜包衣包覆。包括美托洛爾或其藥學上可接受的鹽的藥芯可以是多個含美托洛爾或其藥學上可接受的鹽的珠粒。優選所述珠粒具有如前所述的惰性藥芯。
適合的藥學上可接受的美托洛爾的鹽包括酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或苯甲酸鹽，特別是琥珀酸鹽。也可使用美托洛爾的S-對映異構體或其鹽，特別是苯甲酸鹽或山梨酸鹽。
現在描述薄膜包衣的優選百分組成。應理解這些優選百分比也可應用于所有其他實施方案如共聚物、分散體、制劑和薄膜包衣。也應理解各組分的優選情況可與其他組分的優選情況結合。
在薄膜包衣中丙烯酸或其酯的適合量為40-80％重量。優選在薄膜包衣中丙烯酸或其酯的量為50-70％重量。更優選在薄膜包衣中丙烯酸或其酯的量為55-60％重量。
在薄膜包衣中丙烯酸乙酯的適合量為40-80％重量。優選在薄膜包衣中丙烯酸乙酯的量為50-70％重量。更優選在薄膜包衣中丙烯酸乙酯的量為55-60％重量。
在薄膜包衣中甲基丙烯酸或其酯的適合量為20-60％重量，如20-40％重量。優選在薄膜包衣中甲基丙烯酸或其酯的量為30-50％重量。更優選在薄膜包衣中甲基丙烯酸或其酯的量為40-45％重量。
在薄膜包衣中甲基丙烯酸甲酯的適合量為20-60％重量，如20-40％重量。優選在薄膜包衣中甲基丙烯酸甲酯的量為30-50％重量。更優選在薄膜包衣中甲基丙烯酸甲酯的量為40-45％重量。
在薄膜包衣中可聚合表面活性劑的適合量為0.01-10％重量，如0.01-9％重量，或例如0.02-10％重量，或例如1-10％重量。優選在薄膜包衣中可聚合表面活性劑的量為0.05-9％重量。更優選在薄膜包衣中可聚合表面活性劑的量為0.5-5％重量。
在薄膜包衣中式I化合物的適合量為0.01-10％重量，例如0.01-9％重量，或例如0.02-10％重量，或例如1-10％重量。優選在薄膜包衣中式I化合物的量為0.05-9％重量。更優選在薄膜包衣中式I化合物的量為0.5-5％重量。
應理解這些優選組成也應用于共聚物和分散體的共聚物。
用于該用途的另一組優選聚合物包括共混物，其中一組分具有低于室溫的Tg，另一組分具有高于室溫的Tg。
優選在薄膜包衣中用作低Tg組分的丙烯酸乙酯的量為50-70％重量。更優選在薄膜包衣中用作低Tg組分的丙烯酸乙酯的量為65-70％重量。
優選在薄膜包衣中用作低Tg組分的甲基丙烯酸甲酯的量為20-40％重量。更優選在薄膜包衣中用作低Tg組分的甲基丙烯酸甲酯的量為30-35％重量。
在薄膜包衣中用作低Tg組分的式I化合物的適合量為0.01-9％重量。優選在薄膜包衣中用作低Tg組分的式I化合物的量為0.05-9％重量。更優選在薄膜包衣中用作低Tg組分的式I化合物的量為0.5-5％重量。
在薄膜包衣中用作高Tg組分的丙烯酸乙酯的量優選為40-60％重量。更優選在薄膜包衣中用作高Tg組分的丙烯酸乙酯的量為45-50％重量。
優選在薄膜包衣中用作高Tg組分的甲基丙烯酸甲酯的量為40-60％重量。更優選在薄膜包衣中用作高Tg組分的甲基丙烯酸甲酯的量為50-55％重量。
在薄膜包衣中用作高Tg組分的式I化合物的適合量為0.01-9％重量。優選在薄膜包衣中用作高Tg組分的式I化合物的量為0.05-9％重量。更優選在薄膜包衣中用作高Tg組分的式I化合物的量為0.5-5％重量。
含水液體適合包括水和與水混溶的有機液體如低級鏈烷醇，如乙醇、丙醇或異丙醇。從安全方面來看，優選將有機物的比例保持盡可能低，但是容許有少量如0-20％(體積)的有機物。優選所述液體為水。
所述薄膜包衣組合物特別適合用作水性薄膜包衣組合物，其中薄膜包衣使用水作為所述液體。該方法特別有利，因為它消除了使用環境不可接受的有機溶劑的需要。
另一方面，本發明提供了合成合適的丙烯酸聚合物的方法。因此提供了一種合成水基丙烯酸聚合物分散體的方法。
另一方面，本發明提供了制備薄膜包衣組合物的方法。因此提供了一種制備薄膜包衣的方法。
另一方面，本發明提供了一種薄膜包衣藥芯的方法，其中將如上定義的薄膜包衣組合物施加到芯上。優選所述薄膜包衣組合物例如用頂部噴涂或底部噴涂技術在流化床中噴涂來施加。其他使用的包衣方法在具多孔鍋、Accela-cota、浸液刀(immersion swords)、Glatt或浸液管的標準包衣鍋中包衣，其如在“Theory and Practice inIndustrial Pharmacy”(Lachman編，Lea and Feabiger出版，1986年，第三版)中所述。
另一方面，本發明提供了一種制備如上所述的薄膜包衣的方法，所述方法包括從如上所述的薄膜包衣組合物去除液體。所述液體適合通過蒸發去除，如在流化床中噴霧干燥。當在標準包衣鍋中包衣片劑時，使用熱空氣進行干燥。
在再一方面，本發明提供了一種制備如上所述的制劑的方法，所述方法包括用如上定義的薄膜包衣組合物包衣如上定義的藥芯，并且制劑中任選包含藥學上可接受的添加劑。
在還一方面，本發明提供了一種制備制劑的方法，其中藥理學活性成分以眾多如上定義的珠粒提供，所述方法包括用如上定義的薄膜包衣組合物包衣所述眾多珠粒并且珠粒中任選包含如上定義的藥學上可接受的添加劑或賦形劑。
實施例下面的實施例是非限定性的，只是用于舉例說明。本領域技術人員理解這些實施例只是作為指南，并且本發明并不限于所例舉的組合物。可以有寬范圍的組合來提供各具體用途所需的必要性質的薄膜包衣。
在實施例中，使用了五種不同的式I的丙烯酸酯單體
其中m、R1和R2如下面表1定義。
表1
實施例1使用M1、M2和M3合成聚合物分散體使用丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸甲酯和單體M1、M2和M3進行聚合。
使用下面組分制備分散體D1、D2和D3
D1水 677.55g丙烯酸乙酯 217.75g甲基丙烯酸甲酯 108.88g單體M1 2.18g十二烷基硫酸鈉(SDS)2.18gNaHCO3(0.005M)0.27gNa2S2O8(引發劑)1.67gD2水 677.42g丙烯酸乙酯 218.23g甲基丙烯酸甲酯 109.12g單體M2 3.75gSDS2.19gNaHCO3(0.005M)0.27gNa2S2O81.72gD3水 675.31g丙烯酸乙酯 218.85g甲基丙烯酸甲酯 109.43g單體M3 7.15gSDS 2.19gNaHCO3(0.005M)0.27gNa2S2O81.72g通過氧化鋁柱過濾，從單體去除引發劑。通過首先SDS在水中的預制乳液，在量熱反應器中(攪拌速率100rpm)，在70℃和連續進料及氮氣氣氛下進行聚合。分散體通過滲析純化。
實施例2使用M4合成聚合物分散體使用下面組分制備分散體D4水600g丙烯酸乙酯120g甲基丙烯酸甲酯70g單體M4(甲基丙烯酸羥乙酯，見表1) 10gSDS 3gNaOH(1M) 2.3gK2S2O8(引發劑)0.6g蒸餾單體以除去引發劑。在配有氮氣鼓泡的緊緊封蓋的水夾套容器中進行乳液聚合，并攪拌。將單體、SDS和氫氧化鈉分散于水中并攪拌(50rpm)。將溫度升高到50℃并加入引發劑。聚合進行20小時后將溫度設到70℃再進行2小時。然后將分散體過濾并冷卻。
實施例3由實施例1和2制備薄膜F1-F4在Teflon模中分別倒入分散體D1-D4各約10ml而獲得單體薄膜F1-F4。然后將模置于25℃和60％相對濕度的溫濕室中干燥和成膜19小時。
結果通過簡單手工處理薄膜測試薄膜的粘性。如實施例5所述將薄膜進行滲透性測試。
實施例4對比包衣用GMS/PS80/Eudragit NE30D制備薄膜制備GMS、PS80和NE30D的三種混合物。使用GMS和PS80的不同混合條件測定攪拌速率的影響。因此，首先按照下面的A、B或C混合GMS和PS80。然后，將適量的這種分散體加入到NE30D中得到想要的組合物。如Petereit等人1995(同上)和Petereit與Weisbrod(1999)(同上)所述，使用相同量的GMS、PS80和NE30D，即0.225gGMS、0.090g PS80和15.0g NE30D，得到具1.5％重量GMS的分散體(GMS/顆粒比率＝5％)A1小時，均化器速度6000rpm；65℃；B20分鐘，均化器速度3000rpm；65℃；C4小時，磁力攪拌器；65℃。
在Teflon模中倒入三種分散體(各約10ml)，獲得各種分散體的單體薄膜(10×10cm2)，將其置于25℃、60％相對濕度下干燥和成膜18小時。
實施例5單體薄膜的滲透性將按照實施例1-4的薄膜F1、F4、A、B和C片裝在擴散室中，擴散室包括由單體薄膜分隔的兩個室(Hjrtstam，Thesis，ChalmersUniversity of Technology，Gteborg 1998)。在25℃追蹤從供給側越過薄膜進入接受側的標記水的傳送。在不同時間從接受側提取適量體積(一般0.5mL)。從標記水隨時間通過薄膜的量計算薄膜滲透性(m2s- 1×1012)。
結果滲透性實驗的結果顯示于表2。所述結果清楚地表明，與已知的薄膜A、B和C相比，薄膜F1到F4顯示出出乎意料低的滲透性。可以看出用三種分散體GMS/PS80/NE30D獲得高度變化的滲透性。但是，數據的趨勢表明產生更好分散的GMS顆粒的方案得到了更低的滲透性(A優于B，B優于C)。然而，不可能獲得由按照本發明的分散體D1和D4獲得的薄膜F1和F4顯示出的低滲透性。此外，薄膜F1和F4的滲透性可與常用作包衣藥物美托洛爾的有機溶劑基薄膜(O)的單體薄膜相當(Lindstedt，Ragnarsson，和Hjrtstam，Int.J.Pharmaceutics 56，261(1989)的情況。
因此，在沒有添加劑以及在薄膜制備前沒有處理下，用本發明可獲得超優質量的單體薄膜。
表2.單體薄膜的滲透性
實施例6用D4包衣的琥珀酸美托洛爾丸粒的制備將琥珀酸美托洛爾珠粒(尺寸0.40-0.63mm)(按照EP220143中所述制備)用薄膜分散體D4包衣。在實驗室規模的流化床頂部噴涂裝置中將分散體噴涂到珠粒上。包衣條件如下床重 500g包衣溶液 300g噴涂速率 6-9g/min霧化空氣壓力 2巴流化空氣流量 30m3/h惰性空氣溫度 43℃出口空氣溫度 23℃結果在過程中沒有發生丸粒的粘結。
實施例7琥珀酸美托洛爾從用D4包衣的丸粒的釋放在2號USP溶出裝置(漿旋轉速度100rpm)中評價美托洛爾從約150mg實施例6的丸粒的釋放。測試介質為500ml pH為6.8的磷酸緩沖液，離子強度等于0.1M。浴溫設在37℃。取樣進行分析(在1cm比色池中在274nm處美托洛爾的吸光度)。參照用相同的用于釋放實驗的介質配制的標準美托洛爾溶液的吸光度，測定釋放的美托洛爾的量。
結果表3.從丸粒釋放的比例
表3的結果表明可獲得具改變的釋放性質的、最高可達20小時的接近恒定的釋放曲線。
實施例8使用M5合成聚合物分散體使用丙烯酸乙酯、2-甲基丙烯酸甲酯和單體M5進行聚合。
使用下面成分制備分散體D5、D6和D7D5水659.85g丙烯酸乙酯222.57g甲基丙烯酸甲酯111.26g單體M52.48g十二烷基硫酸鈉(SDS) 2.27gNaHCO3(0.005M) 0.31gNa2S2O8(引發劑) 1.82gD6水660.02g丙烯酸乙酯191.58g甲基丙烯酸甲酯142.55g單體M52.49gSDS 2.27gNaHCO3(0.005M) 0.31gNa2S2O81.82g
D7水660.10g丙烯酸乙酯163.53g甲基丙烯酸甲酯170.72g單體M52.49gSDS 2.27gNaHCO3(0.005M) 0.30gNa2S2O8(引發劑) 1.82g通過氧化鋁柱過濾，從單體去除引發劑。通過首先形成SDS的水乳液，在量熱反應器中(攪拌速率100rpm)，在70℃和連續進料及氮氣氣氛下進行聚合。分散體通過滲析純化。
實施例9用D6包衣的琥珀酸美托洛爾丸粒的制備用薄膜分散體D6包衣琥珀酸美托洛爾珠粒(尺寸范圍0.40-0.63mm)。分散體中聚合物含量設為15％。在實驗室規模的流化床底部噴霧裝置中將分散體噴霧到珠粒上。包衣條件如下床重 200g包衣溶液 277g噴涂速率 4.5g/min霧化空氣壓力 2.5流化空氣流量 35m3/h惰性空氣溫度 35℃出口空氣溫度 21℃結果在過程中沒有發生丸粒的粘結。
實施例10琥珀酸美托洛爾從用D6包衣的丸粒的釋放在2號USP溶出裝置(漿旋轉速度100rpm)中評價美托洛爾從約150mg實施例9的丸粒的釋放。測試介質為500ml pH為6.8的磷酸緩沖液，離子強度等于0.1M。浴溫設在37℃。取樣進行分析(在1cm比色池中在274nm處美托洛爾的吸光度)。參照用相同的用于釋放實驗的介質配制的標準美托洛爾溶液的吸光度，測定釋放的美托洛爾的量。
結果表4.從丸粒釋放的比例
表4的結果表明可獲得具改變的釋放性質的、最高可達20小時的接近恒定的釋放曲線。
實施例11用D5/D7(＝30/70)包衣的琥珀酸美托洛爾丸粒的制備用薄膜分散體D5/D7(＝30/70)包衣琥珀酸美托洛爾珠粒(尺寸范圍0.40-0.63mm)。分散體中聚合物含量設為15％。在實驗室規模的流化床底部噴霧裝置中將分散體噴霧到珠粒上。包衣條件如下床重 200g包衣溶液 277g噴涂速率 4.5g/min霧化空氣壓力 2.5流化空氣流量 35m3/h惰性空氣溫度 35℃出口空氣溫度 21℃結果在過程中沒有發生丸粒的粘結。
實施例12琥珀酸美托洛爾從用D5/D7(＝30/70)包衣的丸粒的釋放在2號USP溶出裝置(漿旋轉速度100rpm)中評價美托洛爾從約150 mg實施例11的丸粒的釋放。測試介質為500ml pH為6.8的磷酸緩沖液，離子強度等于0.1M。浴溫設在37℃。取樣進行分析(在1cm比色池中在274nm處美托洛爾的吸光度)。參照用相同的用于釋放實驗的介質配制的標準美托洛爾溶液的吸光度，測定釋放的美托洛爾的量。
結果表5.從丸粒釋放的比例
表5的結果表明可獲得具改變的釋放性質的、最高可達20小時的接近恒定的釋放曲線。
權利要求
1.一種包括以下單體的共聚物40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
2.權利要求1的共聚物，所述共聚物包括以下單體40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I表示的單體 其中m為一個1-55的整數，R1為氫或甲基，和R2為氫或具1-20個碳原子的碳鏈。
3.一種聚合物水分散體，所述聚合物水分散體可在乳化劑的存在下，通過以下單體在水中聚合獲得40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
4.一種聚合物水分散體，所述聚合物水分散體可在乳化劑的存在下，通過以下單體在水中聚合獲得40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的如權利要求1所述的式I的單體。
5.一種聚合物水分散體，所述聚合物水分散體可在乳化劑的存在下，通過以下單體在水中聚合獲得40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑；其中如果乳化劑的分子量低于15kD，那么其在聚合反應后被部分或全部去除。
6.一種聚合物水分散體，所述聚合物水分散體可在乳化劑的存在下，通過以下單體在水中聚合獲得40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的如權利要求1所述的式I的單體；其中如果乳化劑的分子量低于15kD，那么其在聚合反應后被部分或全部去除。
7.一種聚合物水分散體，所述聚合物水分散體可通過以下單體在水中聚合獲得40-80％重量的丙烯酸或其酯；20-60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01-9％重量的可聚合表面活性劑。
8.一種聚合物水分散體，所述聚合物水分散體可通過以下單體在水中聚合獲得40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I的單體。
9.一種薄膜，所述薄膜用于包衣可通過從權利要求3-8中任一項的水分散體去除水獲得的藥物制劑。
10.一種藥物制劑，所述藥物制劑包括a)包括藥理學活性成分的藥芯；和b)包括權利要求9的薄膜的薄膜包衣。
11.一種包括藥理學活性成分的藥物制劑，所述藥理學活性成分以各用權利要求9的薄膜包衣的多個珠粒的形式提供。
12.權利要求10或11的制劑，所述制劑為控釋制劑。
13.權利要求10-12中任一項的制劑，其中所述藥理學活性成分具有治療心血管或胃腸疾病的活性。
14.權利要求10-12中任一項的制劑，其中所述藥理學活性成分為β-阻斷腎上腺素能藥。
15.權利要求14的制劑，其中所述藥理學活性成分為美托洛爾或其藥學上可接受的鹽。
16.權利要求15的制劑，其中所述美托洛爾鹽為酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或苯甲酸鹽。
17.權利要求1或2的聚合物，或權利要求3-8中任一項的分散體，或權利要求9的薄膜，或權利要求10-16中任一項的藥物制劑，其中在式I的單體中m為2-55。
18.權利要求1或2的聚合物，或權利要求3-8中任一項的分散體，或權利要求9的薄膜，或權利要求10-16中任一項的藥物制劑，其中式I的單體中m為4，R1為氫，R2具有13個碳原子。
19.權利要求1或2的聚合物，或權利要求3-8中任一項的分散體，或權利要求9的薄膜，或權利要求10-16中任一項的藥物制劑，其中式I的單體中m為10，R1為氫，R2具有11個碳原子。
20.權利要求1或2的聚合物，或權利要求3-8中任一項的分散體，或權利要求9的薄膜，或權利要求10-16中任一項的藥物制劑，其中式I的單體中m為25，R1為氫，R2具有18個碳原子。
21.權利要求1或2的聚合物，或權利要求3-8中任一項的分散體，或權利要求9的薄膜，或權利要求10-16中任一項的藥物制劑，其中式I的單體中m為1，R1為甲基，R2為氫。
22.權利要求1或2的聚合物，或權利要求3-8中任一項的分散體，或權利要求9的薄膜，或權利要求10-16中任一項的藥物制劑，其中式I的單體中m為9，R1為甲基，R2為氫。
23.一種制備聚合物的方法，所述方法包括在乳化劑的存在下，在水中聚合以下單體40-80％重量的丙烯酸乙酯；20-60％重量的甲基丙烯酸甲酯；和0.01-9％重量的式I表示的單體 其中m為一個1-55的整數，R1為氫或甲基，和R2為氫或具1-20個碳原子的碳鏈。
24.權利要求23的方法，其中所述方法在1-100℃下進行。
25.一種制備如權利要求10-16中任一項的制劑的方法，所述方法包括用如權利要求3-8中任一項定義的薄膜包衣分散體包衣藥芯或珠粒。
全文摘要
本發明提供一種新的薄膜包衣分散體，其可通過以下單體在水中聚合獲得40－80％重量的丙烯酸或其酯；20－60％重量的甲基丙烯酸或其酯；和0.01－9％重量的可聚合表面活性劑。所述分散體適用于包衣藥物制劑而提供活性成分的控釋。
文檔編號A61K9/52GK1659196SQ03813200
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月9日 優先權日2002年4月12日
發明者O·J·卡爾松, L·J·P·德費爾迪爾哈特斯, S·尚茨 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司