專利名稱：三取代的雜芳基以及制備方法和其用途的制作方法
背景技術：
TGFβ(轉化生長因子β)是二聚多肽生長因子大家族中的一員，其包括例如活化素、抑制素、骨形成蛋白(BMPs)、生長和分化因子(GDFs)和米勒管抑制物質(MIS)。TGFβ存在三種同工型(TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3)，并且與其受體一起存在于大多數的細胞中。每種同工型以組織特異性和發育調節形式表達。每個TGFβ同工型被合成作為前體蛋白，該前體蛋白在細胞裂解成C-端區域(潛伏相關肽(LAP))和N-端部分，已知為成熟或活性TGFβ。在從細胞中分泌前LAP一般與成熟TGFβ以非共價的方式連接。LAP-TGFβ復合體不能與TGFβ受體結合并不具有生物學活性。TGFβ通常通過多種機制包括例如，與血小板反應蛋白-1或纖溶酶相互作用從復合體中釋放出來(并具有活性)。
激活后，TGFβ以高親和性與II型受體(TGFβRII)，一種組成型活性絲氨酸/蘇氨酸激酶結合。在甘氨酸/絲氨酸富含區域中，配體結合的II型受體磷酸化TGFβI型受體(Alk5)，其使得I型受體募集并磷酸化下游信號分子，Smad2或Smad3。參見如Huse，M.等，Mol.Cell.8671-682(2001)。然后磷酸化的Smad2或Smad3可與Smad4復合，并且將該全部異源的-Smad復合體移位到核中并調節各種TGFβ-應答基因的轉錄。參見如Massagué，J.Ann.Rev.Biochem.Med.67773(1998)。
活化素還是TGFβ超家族的一員，其不同于TGFβ，因為它們為活化素βa或βb的同型-或異型二聚體。活化素以與TGFβ相似的方式來傳遞信號，即結合組成型絲氨酸-蘇氨酸受體激酶，活化素II型受體(ActRIIB)，并激活I型絲氨酸-蘇氨酸受體，Alk4來磷酸化Smad2或Smad3。因異源-Smad復合體與Smad4的生成還導致基因轉錄的活化素-誘導的調節。
的確，TGFβ和相關的因子如活化素調節大批的細胞過程，如上皮和造血細胞中的細胞周期停滯、間充質細胞增殖和分化的控制、炎癥細胞募集、免疫抑制、傷口愈合和細胞外基質生成。參見如Massagué，J.Ann.Rev.Cell.Biol.6594-641(1990)；Roberts，A.B.和Sporn M.B.Peptide GrowthFactors and Their receptors，95419-472 BerlinSpringer-Verlag(1990)；Roberts，A.B.和Sporn M.B.Growth Factors 81-9(1993)；以及Alexandrow，M.G.，Moses，H.L.Cancer Res.551452-1457(1995)。TGFβ信號通路的極度活躍是許多人類疾病(如細胞外基質的過量沉積、炎癥應答的異常高水平、纖維變性病癥以及進行性癌)的原因。相似地，活化素的活化素信號傳導和過表達與涉及下述病理學疾病相關細胞外基質蓄集和纖維化(參見如Matsuse，T.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1317-24(1995)；Inoue，S.等，Biochem.Biophys.Res.Comm.205441-448(1994)；Matsuse，T.等，Am.J.Pathol.148707-713(1996)；De Bleser等，Hepatology 26905-912(1997)；Pawlowski，J.E.，等，J.Clin.Invest.100639-648(1997)；Sugiyama，M.等，Gastroenterology 114550-558(1998)；Munz，B.等，EMBO J.185205-5215(1999))、炎癥應答(參見如Rosendahl，A.等，Am.J.Repir.Cell Mol.Biol.2560-68(2001))、惡病質或消瘦(參見Matzuk，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 918817-8821(1994)；Coerver，K.A.等，Mol.Endocrinol.10534-543(1996)；Cipriano，S.C.等Endocrinology 1412319-27(2000))或中樞神經系統中病理學反應的疾病(參見Logan，A.等Eur.J.Neurosci.112367-2374(1999)；Logan，A.等Exp.Neurol.159504-510(1999)；Masliah，E.等，Neurochem.Int.39393-400(2001)；De Groot，C.J.A.等，J.Neuropathol.Exp.Neurol.58174-187(1999)，John，G.R.等，Nat Med.81115-21(2002))和高血壓(參見Dahly，A.J.等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283R757-67(2002))。研究顯示TGFβ和活化素可協同作用以誘導細胞外基質的生成(參見如Sugiyama，M.等，Gastroenterology 114550-558，(1998))。因此希望開發出對TGFβ家族成員的調節劑(如拮抗劑)來預防和/或治療包括這種信號通路的疾病。
發明概述本發明是根據式(I)化合物為TGFβ家族I型受體，Alk5和/或Alk4的意想不到的有效拮抗劑的發現做出的。因此，可將式(I)化合物用于預防和/或治療疾病如纖維化(如腎臟纖維化、肺纖維化和肝纖維化)、進行性癌或其它需要TGFβ家族信號活性降低的疾病。
一方面，本發明涉及式I化合物
R1可為芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。每個Ra可獨立地為烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氧基、硫代、氰基、胍基(guanadino)、脒基、羧基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基、環烷基、環烷氧基、環烷基硫基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、芳基、芳氧基、芳基硫基、芳酰基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基硫基或雜芳酰基。X可為環烷基或雜環烷基。Y可為化學鍵、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S(O)p-O-、-O-S(O)p-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、-O-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-O-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-、-S(O)p-N(Rb)-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-、-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)p-O-C(O)-、-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-、-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S-或-(C(Rb)(Rc))q-，其中每個Rb和Rc獨立地為氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基。p可為1或2，并且q可為1-4。R2可為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、雜環烯基、(雜環烯基)烷基、雜芳基、雜芳烷基或(雜芳基)鏈烯基。A1和A2每個可獨立地為O、S、N或NRb；條件是A1和A2中至少一個可為N。m可為0、1、2或3，即2-吡啶環可未取代或被1-3個Ra基團取代。注意當m≥2時，兩個相鄰的Ra基團可以連在一起形成4-至8-員任選取代的環部分。即2-吡啶環可與環部分相稠合形成下列部分如7H-[2]氮茚基、6，7-二氫-5H-[1]氮茚基、5，6，7，8-四氫-喹啉基、5，7-二氫-呋喃并[3，4-b]吡啶基或3，4-二氫-1H-噻喃并[4，3-c]吡啶基，其可任選被一個或多個取代基所取代，該取代基例如為烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和鹵代烷基如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、氰基、鹵素、羥基、酰基、疏基、烷硫基、磺酰基、氨磺酰基、氧代或氨基甲酰基。
在一個實施方案中，X可為4-至8-員單環環烷基或雜環烷基，或X可為4-至8-員二環環烷基或雜環烷基。例如X可為環己基、環戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷、2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷、3-氮雜-二環[3.2.1]辛烷或1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷。
在一個實施方案中，X可為哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基；它們中每個可通過它的氮環原子與部分Y相連；并且Y可為化學鍵、-C(O)O-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)2-或-S(O)2-N(Rb)-，其中Rb可為氫或C1-4烷基。
在一個實施方案中，X可為環己基、環戊基或二環[2.2.2]辛烷；并且Y可為-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。Rb、Rc和p每個如上定義。
在一個實施方案中，Y可為-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。Rb、Rc和p每個如上定義。
在一個實施方案中，R2可為氫，C1-6烷基(如甲基、乙基，正丁基，或叔丁基)，芳基(如苯基)，雜芳基(如吡啶基)，芳基-C1-4烷基(如芐基)或雜芳基-C1-4烷基(如吡啶基甲基)。在一個實施方案中，R2可為C1-4烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、芐基、苯乙基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘基甲基、萘基乙基或-C1-2烷基-吡啶基(即吡啶基-C1-2烷基)；它們中每個可獨立地任選被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、氨基羰基、烷基羰基氨基、氨磺酰基、烷氧基羰基和烷基羰氧基。
在一個實施方案中，R1可為芳基或雜芳基、如其中R1可為取代的苯基、任選取代的茚滿基或選自苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并-噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2-氧代-苯并噁唑基、吡啶基、嘧啶基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷基(2，3-dihydro-benzo[1，4]dioxyl)、2，3-二氫-苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩基、3，4-二氫-苯并[1，4]噁嗪基、3-氧代-苯并[1，4]噁嗪基、1，1-二氧-2，3-二氫-苯并[b]噻吩基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、異喹啉基和噌啉基的任選取代的雜芳基。
在一個實施方案中，m可為0-2。
在一個實施方案中，Ra可為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、鹵素、氨基、氧代、氨基羰基或烷氧基羰基。在一個實施方案中，Ra可在6位上取代。
在一個實施方案中，A1可為N并且A2可為NRb，或A1可為NRb并且A2可為N；其中Rb可為氫或C1-4烷基。
在一個實施方案中，m可為0-2；R1可為芳基或雜芳基；R2可為氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、-C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-雜芳基；X可為4-至8-員單環或二環環烷基或雜環烷基(如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃、環己基、環戊基、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷、2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷、3-氮雜-二環[3.2.1]辛烷或1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷)；并且Y可為-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。
在一個實施方案中，m可為0-2；R1可為芳基(如取代的苯基)或雜芳基；R2可為氫、C1-6烷基(如C1-4烷基)、芳基、雜芳基、-C1-4烷基-芳基(如芐基)或-C1-4烷基-雜芳基(如吡啶基甲基)；X可為環己基、環戊基或二環[2.2.2]辛烷；并且Y可為-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-或-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-，其中每個Rb和Rc可獨立地為氫或C1-4烷基；A1可為N并且A2可為NH或A1可為NH并且A2可為N；m可為1；并且Ra可在6位上取代。對于式(I)化合物其中m為1，Ra通常可在6位上取代。
在一個實施方案中，m可為0-2；R1可為芳基(如取代的苯基)或雜芳基；R2可為氫、C1-6烷基(如C1-4烷基)、芳基、雜芳基、-C1-4烷基-芳基(如芐基)或-C1-4烷基-雜芳基(如吡啶基甲基)；-X-Y-可為 或 A1可為N并且A2可為NH，或A1可為NH并且A2可為N；m可為1；并且Ra可在6位上取代。
式(I)化合物的一些實例表示在下面實施例5-215中。
每個式(I)化合物的N-氧化物衍生物或藥學上可接受的鹽也包括在本發明的范圍內。例如，在合適的氧化劑如間氯過苯甲酸或H2O2存在下咪唑中心核或含氮雜環基取代基的氮環原子可形成氧化物。
本質上為酸性的式(I)化合物(如具有羧基或酚羥基基團)可形成藥學上可接受的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或金鈉。還包括在本發明范圍內的是與藥學上可接受的胺如氨水、烷基胺、羥基烷基胺和N-甲基甘油胺(glycamine)形成的鹽。式(I)化合物可以用酸處理形成酸加成鹽。這種酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、對溴苯基-磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、抗壞血酸、馬來酸、乙酸、以及本領域已知的其它的無機和有機酸。該酸加成鹽可通過將其游離堿的形式的式(I)化合物用足夠量的酸(如鹽酸)處理來制備得到酸加成鹽(如鹽酸鹽)。可通過用合適的稀的堿水溶液(如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或氨水)處理鹽來將該酸加成鹽轉化回其游離堿的形式。式(I)化合物還可為如無手性化合物、外消旋混合物、光學活性化合物、純的非對映體或非對映體的混合物的形式。
式(I)化合物顯示出對TGFβ家族I型受體，Alk5和/或Alk4意想不到的高親和性，如在下面實施例215和217中所分別描述的條件下IC50和Ki值小于10μM。一些式(I)化合物顯示出IC50和Ki值小于1μM(如低于50nM)。
還可通過添加合適的官能度修飾式(I)化合物來增加生物選擇特性。這種修飾是本領域已知的，并且包括下列修飾增加向給定的生物系統(如血液、淋巴系統、中樞神經系統)中生物滲透性，增加口服利用度，增加溶解性使得可通過注射給藥，改變代謝和/或改變排泄的速度。這些修飾的實例包括但不限于，用聚乙二醇酯化，用新戊酸酯(pivolates)或脂肪酸取代物的衍生化，轉化為氨基甲酸酯，芳環的羥基化以及芳環中的雜原子-取代。
本發明還涉及包括式(I)化合物(或兩種或更多種式(I)化合物的組合)和至少一種藥學上可接受的載體的藥物組合物。還包括在本發明中的是包括單獨的任何式(I)化合物或其與合適的賦形劑相結合的藥物組合物。
本發明還涉及在細胞中抑制TGFβ家族I型受體，Alk5和/或Alk4(如具有小于10μM的IC50值；如小于1μM；并例如小于5nM)的方法，該方法包括使細胞與有效量的一種或多種式(I)化合物相接觸的步驟。還包括在本發明范圍內的是在細胞中或在患者中(例如哺乳動物如人類)抑制TGFβ和/或活化素信號通路的方法，該方法包括使細胞與有效量的一種或多種式(I)化合物相接觸或將有效量的一種或多種式(I)化合物給藥于患者的步驟。
還包括在本發明范圍內的是治療或預防患有病癥的患者的方法，該病癥的特征在于其是由TGFβ和/或活化素活性的水平提高導致的。所述方法包括將有效量的一種或多種式(I)化合物給藥于患者的步驟。這種病癥包括，例如，過量細胞外基質的蓄集；纖維化病癥(如腎小球腎炎、糖尿病性腎病變、高血壓性腎病、狼瘡性腎病或腎炎、肝炎誘導的肝硬變、膽纖維化、硬皮病、肺纖維化、梗塞形成后心臟纖維化、纖維硬化、纖維化腫瘤、類纖維瘤、纖維瘤、纖維腺瘤或纖維肉瘤)；TGFβ-誘導的腫瘤細胞轉移；以及癌(如肺癌、乳腺癌、肝癌、膽管癌、胃腸癌、腦癌和頸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌以及多發性骨髓瘤、黑素瘤、神經膠質瘤或惡性膠質瘤)。
如文中所用的“烷基”基團指的是含有1-8個(如1-6個或1-4個)碳原子的飽和的脂肪族烴基。烷基可為直鏈或支鏈的。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可任選被一個或多個取代基所取代，該取代基例如為烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、鹵素、羥基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、環烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、雜環烷基-羰基氨基、雜環烷基-烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基或烷基羰氧基。
如文中所用的“鏈烯基”基團指的是含有2-8個(如2-6個或2-4個)碳原子并至少一個雙鍵的脂肪族碳基團。像烷基一樣，鏈烯基基團可為直鏈或支鏈的。鏈烯基基團的實例包括但不限于烯丙基、異戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。鏈烯基基團可任選被一個或多個取代基所取代，該取代基例如為烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、鹵素、羥基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、環烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、雜環烷基-羰基氨基、雜環烷基-烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基或烷基羰氧基。
如文中所用的“炔基”基團指的是含有2-8個(如2-6個或2-4個)碳原子的脂肪族碳基團，并至少含有一個三鍵。炔基可為直鏈或支鏈的。炔基的實例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可任選被一個或多個取代基所取代，該取代基例如為烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、鹵素、羥基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、環烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、雜環烷基-羰基氨基、雜環烷基-烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基或烷基羰氧基。
如文中所用的“氨基”基團指的是-NRXRY，其中每個RX和RY獨立地為氫、烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、雜芳基或雜芳烷基。當術語“氨基”不是末端基團(如烷基羰基氨基)時，它由-NRX-代表。RX具有如上所定義的相同含義。
如文中所用的“芳基”基團指的是苯基、萘基或具有2-3個環的苯并稠合基團。例如，苯并稠合基團包括與一個或兩個C4-8碳環部分稠合的苯基，如1，2，3，4-四氫萘基、茚滿基或芴基。芳基可任選被一個或多個取代基取代，該取代基例如為烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和鹵代烷基如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、(環烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、鹵素、羥基、酰基、疏基、烷基硫基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧基或氨基甲酰基。
如文中所用的“芳烷基”基團指的是被芳基基團取代的烷基(如C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”都如上所定義。芳烷基的實例為芐基。
如文中所用的“環烷基”基團指的是3-10個(如4-8個)碳原子的脂肪族碳環。環烷基的實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、降冰片基、立方烷基、八氫-茚基、十氫-萘基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.3.1]壬基和二環[3.2.3]壬基。如文中所用的“環烯基”基團指的是具有一個或多個雙鍵的3-10個(如4-8個)碳原子的非芳香碳環。環烯基的實例包括環戊烯基、1，4-環己二烯基、環庚烯基、環辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、二環[2.2.2]辛烯基和二環[3.3.1]壬烯基。環烷基或環烯基可任選被一個或多個取代基取代，該取代基例如為烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和鹵代烷基如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、(環烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、鹵素、羥基、酰基、疏基、烷基硫基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧基或氨基甲酰基。
如文中所用的“雜環烷基”基團指的是3-至10-員(如4-至8-員)飽和的環結構，其中一個或多個環原子為雜原子，如N、O或S。雜環烷基的實例包括哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氧戊環基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫-苯并呋喃基、八氫-苯并吡喃基、八氫-苯并噻喃基、八氫-吲哚基、八氫-氮茚基、十氫-喹啉基、八氫-苯并[b]噻吩基、2-氧雜-二環[2.2.2]辛基、1-氮雜-二環[2.2.2]辛基、3-氮雜-二環[3.2.1]辛基和2，6-二氧雜-三環[3.3.1.03，7]壬基。如文中所用的“雜環烯基”基團指的是具有一個或多個雙鍵的3-至10-員(如4-至8-員)非芳環結構，并且其中一個或多個環原子為雜原子，如N、O或S。雜環烷基或雜環烯基可任選被一個或多個取代基取代，該取代基例如為烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和鹵代烷基如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、(環烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、鹵素、羥基、酰基、疏基、烷基硫基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧基或氨基甲酰基。
如文中所用的“雜芳基”基團指的是具有5-15個環原子的單環、二環或三環結構，其中一個或多個環原子為雜原子，如N、O或S，并且其中二環或三環結構中的一個或多個環為芳環。雜芳基的實例為吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呫噸、噻噸、吩噻嗪、二氫吲哚和苯并[1，3]間二氧雜環戊烯。雜芳基可任選被一個或多個取代基取代，該取代基例如為烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和鹵代烷基如三氟甲基)、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳酰基、雜芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環烷基羰基氨基、(環烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環烷基)羰基氨基、(雜環烷基)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、鹵素、羥基、酰基、疏基、烷基硫基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧基或氨基甲酰基。如文中所用的“雜芳烷基”基團指的是被雜芳基基團取代的烷基(如C1-4烷基)。“烷基”和“雜芳基”都如上所定義。
如文中所用的“環部分”包括環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、芳基或雜芳基，它們中每個如前所定義。
如文中所用的“酰基”基團指的是甲酰基或烷基-C(＝O)-，其中“烷基”如前所定義。乙酰基和新戊酰基是酰基基團的實例。
如文中所用的“氨基甲酰基”基團指的是具有結構-O-CO-NRxRy或-NRx-CO-O-Rz的基團，其中Rx和Ry如上所定義，并且Rz可為烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基。
如文中所用的“羧基”和“磺基”基團分別指的是-COOH和-SO3H。
如文中所用的“烷氧基”基團指的是烷基-O-基團，其中“烷基”如前所定義。
如文中所用的“磺酰基”基團指的是-O-SO-RX或-SO-O-RX，其中RX如上定義。
如文中所用的“鹵素”或“鹵素”基團指的是氟、氯、溴或碘。
如文中所用的“氨磺酰基”基團指的是結構-S(O)2-NRxRy或-NRx-S(O)2-Rz，其中Rx、Ry和Rz如上所定義。
如文中所用的“磺酰胺”基團指的是結構-NRX-S(O)2-NRYRZ，其中RX、RY和RZ如上所定義。
如文中所用的“脲”基團指的是結構-NRX-CO-NRYRZ，并且“硫脲”基團指的是結構-NRX-CS-NRYRZ，RX、RY和RZ如上所定義。
如文中所用的有效量定義為在接受治療的患者身上實現療效所需的量，并一般地基于患者的年齡、體表面積、體重和病癥來確定。動物和人的劑量關系(基于體表的每平方米的毫克數)被記載在Freireich等人，CancerChemother.Rep.，50219(1966)中。體表面積可由患者的身高和體重近似確定。參見如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。如文中所用的“患者”指的是哺乳動物包括人。
如文中所用的拮抗劑是與受體相結合但不激活該受體的分子。它與內源性配位體或底物競爭受體上的結合位點，因此抑制響應于內源性配體結合導致的受體轉導胞內信號的能力。
由于式(I)化合物為TGFβ受體I型(Alk5)和/或活化素受體I型(Alk4)的拮抗劑，這些化合物可用于抑制TGFβ和/或活化素信號轉導所引起的結果，如細胞外基質(如膠原和纖連蛋白)的生成、基質細胞向成肌纖維細胞的分化以及炎癥細胞的刺激和遷移。因此式(I)化合物可抑制病理學炎性和纖維化反應，并對治療和/或預防需要降低TGFβ和/或活化素活性的病癥或疾病(如各種類型的纖維化或進行性癌)具有治療效用。此外，式(I)化合物可用于研究和考察TGFβ受體I型(Alk5)和/或活化素受體I型(Alk4)的作用，例如它們在細胞過程，如信號轉導、細胞外基質的生成、基質細胞分化為成肌纖維細胞以及炎癥細胞的刺激和遷移中的作用。
除非另外定義，文中所用的所有專業和科技術語與本發明所屬的本領域一般技術人員的通常理解具有相同含義。文中所涉及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻在此整體引入作為參考。此外，這些原料、方法和實施例只是用于解釋說明并不是對本發明的限制。
由下面詳細描述的說明書和權利要求書使得本發明的其它方面和優勢變得顯而易見。
發明詳述通常，本發明涉及式(I)化合物，其顯示對TGFβ家族I型受體，Alk5和/或Alk4具有意想不到的高親和性。
式(I)化合物的合成式(I)化合物可由市售或已知的起始物通過多種已知的方法制備得到。在一種方法中，其中A1為N并且A2為NH，或A1為NH并且A2為N的式(I)化合物可根據下面的流程1a或流程1b制備得到。具體地在流程1a中，將任選取代的2-甲基吡啶(II)通過LDA脫質子化，隨后將其與R1-取代的羧酸甲氧基-甲基-酰胺(V)反應形成R1-(6-甲基吡啶基)-酮(III)，R1如上定義。見下面實施例3B。甲氧基-甲基-酰胺可通過使相應的酰氯(即R1-CO-Cl)與N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽反應制備得到。見下面的實施例2。然后可將R1-(6-甲基吡啶基)-酮(III)與亞硝酸鈉的乙酸溶液反應得到α-酮基-肟(IV)，可將其與合適取代的(并任選保護的)醛(VI)在乙酸銨存在下進一步反應得到式(I)化合物。
流程1a 在另一種方法中，上述式(I)化合物可以根據下面流程1b制備得到。具體地，首先將R1-取代的吡啶-2-醛(IIa)與苯胺和二苯基亞磷酸酯反應形成N，P-縮醛，可將其進一步與R1-取代的醛相偶合生成(R1-甲基)-吡啶基-酮(IIIa)。參見如Journet等人，Tetrahedron Lett.391717-1720(1998)和下面的實施例3C。將(R1-甲基)-吡啶基-酮(IIIa)用亞硝酸鈉的乙酸溶液處理制備得到α-酮基-肟(IVa)，可將其與合適取代的(并且任選地被保護)醛(VI)反應，得到上面流程1a中所描述的式(I)化合物。
流程1b
若化合物(VI)為其保護的形式，在化合物(IV)或(IVa)和化合物(VI)的偶合反應后，對于合適的保護基可將合適的脫保護試劑應用于生成的化合物上，得到式(I)化合物。參見如T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1981)。
或者，可通過下面方法制備得到式(I)化合物使中間體(IV)或(IVa)與醛(VII)反應，得到進一步的中間體(VIII)，然后可將其與化合物(IX)反應，得到式(I)化合物。注意部分Y’和Y”是部分Y的前體。參見下面的流程2。此外，在Ra上所需的取代基可通過選擇例如合適的化合物(IIa)中間體獲得。參見如下面的實施例3A。
流程2 在一些實施方案中，化合物(VII)中的部分X為含氮雜環烷基(如哌啶)。該氮環原子可被氮保護基(如Cbz、Boc或FMOC)保護，隨后與化合物(IV)或(IVa)偶合，并然后脫保護(參見流程3中的第一步)，得到化合物(VIIIa)。可將此化合物進一步與不同的化合物(IX)反應得到式(I)化合物。參見下面流程3中的第二步。應當注意化合物(VIII)或化合物(VIIIa)也可以是式(I)化合物。
流程3 相似地，當化合物(VII)中的部分X為環烷基(如環戊基、環己基或二環[2.2.2]辛烷)時，可將它進一步官能化形成下面流程4、5a、5b和5c中的式(I)化合物。
流程4
流程5a
流程5b
流程5c 式(I)化合物其中A1為N并且A2為NRb(或A1為NRb并且A2為N)可通過已知的方法制備得到。例如將具有未取代的咪唑基中心環的式(I)化合物用RbI和CsCO3處理來制備具有取代的咪唑基中心環的式(I)化合物。參見如Liverton，等人，J.Med.Chem.，422180-2190(1999)。
式(I)化合物其中A1為O并且A2為NH(或A1為NH并且A2為O)或其中A1為S并且A2為NH(或A1為NH并且A2為S)，可根據已知的方法制備得到。這些方法之一是利用如上所述的相同的中間體(III)或(IIIa)。參見如Revesz，等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.101261-1264(2000)和下面的流程6。
流程6 正如化學領域一般技術人員所熟知的，所需的取代基可以在合成的最后一步置于2-吡啶環上。參見例如下面的實施例24。
式(I)化合物的用途如上所述，TGFβ家族信號通路的極度活躍可導致過量的細胞外基質沉積和增加的炎癥應答，然后其可引起組織和器官(如肺、腎和肝)的纖維化并最終導致器官衰竭。參見如Border，W.A.和Ruoslahti E.J.Clin.Invest.901-7(1992)以及Border，W.A.和Noble，N.A.N.Engl.J.Med.3311286-1292(1994)。研究顯示TGFβ和/或活化素mRNA的表達以及TGFβ和/或活化素的水平在患有各種纖維變性病癥，如纖維化腎病、酒精誘導的和自身免疫性肝纖維化、骨髓纖維化、博來霉素誘導的肺纖維化、以及原發性肺纖維化的患者中增加。
因此，為TGFβ家族I型受體Alk5和/或Alk4的拮抗劑、并抑制TGFβ和/或活化素信號通路的式(I)化合物，可用于治療和/或預防纖維變性病癥或由增加濃度的TGFβ和/或活化素活性介導的疾病。如文中所用的化合物，當它(如以小于10μM的IC50值；如小于1μM；并以例如小于5nM)與途徑中的受體(如Alk5和/或Alk4)結合時，從而與內源性配位體或底物競爭受體上的結合位點，并降低響應于內源性配體或底物結合導致的受體轉導胞內信號的能力，從而可抑制TGFβ家族信號通路。上述病癥或疾病包括以下述特征的任何病癥(a)異常高濃度的TGFβ和/或活化素；和/或(b)細胞外基質的過度蓄積；和/或(c)成肌纖維細胞的數量和合成活性的增加。這些病癥或疾病包括但不限于纖維化病癥如硬皮病、原發性肺纖維化、腎小球腎炎、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、高血壓誘導的腎病、眼睛或角膜瘢痕形成、肝或膽纖維化、急性肺損傷、肺纖維化、梗塞形成后心臟纖維化、纖維硬化、纖維化腫瘤、類纖維瘤、纖維瘤、纖維腺瘤和纖維肉瘤。用式(I)化合物預防性治療具有治療效用的其它纖維化病癥包括放射治療-誘導的纖維化，化學療法-誘導的纖維化和外科手術誘導的瘢痕形成包括外科粘連、椎板切除術和冠狀再狹窄。
在進行性癌的患者中也發現增加的TGFβ活性。研究顯示在各種癌的后期，腫瘤中的腫瘤細胞和基質細胞通常過表達TGFβ。其導致血管發生和細胞運動性的刺激，免疫系統的抑制，以及增加的腫瘤細胞與細胞外基質的相互作用。參見如Hojo，M.等人，Nature 397530-534(1999)。因此，腫瘤細胞變得更具侵害性并向遠的器官轉移。參見如Maehara，Y.等人，J.Clin.Oncol.17607-614(1999)以及Picon，A.等人，Cancer Epidemiol.Bio-markers Prev.7497-504(1998)。因此，為TGFβI型受體的拮抗劑并抑制TGFβ信號通路的式(I)化合物，還可用于治療和/或預防各種過表達TGFβ的晚期癌癥。這種晚期癌癥包括肺、乳腺、肝、膽管、胃腸道、腦和頸、胰腺、前列腺、宮頸癌，以及多發性骨髓瘤、黑素瘤、神經膠質瘤和惡性膠質瘤。
重要地，應當指出因為由TGFβ和/或活化素過表達介導的病癥或疾病(如纖維化或癌癥)的慢性特征及在一些情況下局限化，優選長期治療的小分子治療(如本發明中所公開的治療)。
不僅式(I)化合物可用于治療高濃度TGFβ和/或活化素活性介導的病癥或疾病，而且這些化合物還可用于預防這種病癥或疾病。已知導致的TGFβ和/或活化素生成增加的多態性與纖維化和高血壓有關。的確，高血清TGFβ水平與已接受放射治療的乳腺癌、患有慢性移植物抗宿主病、自發性間質性肺炎、移植受體中的靜脈閉塞性病的患者中的纖維化以及接受連續流動式腹膜透析的患者中的腹膜纖維變性的發展有關。因此，可測定血清中TGFβ和/或活化素以及在組織中TGFβ和/或活化素mRNA的水平，并將其用作TGFβ和/或活化素過表達所介導的病癥或疾病的診斷性或預后性的標志物，并且決定TGFβ和/或活化素生成的TGFβ的基因中的多態性也可用于預測病癥或疾病的易感性。參見如Blobe，G.C.等人，N.Engl.J.Med.342(18)1350-1358(2000)；Matsuse，T.等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.1317-24(1995)；Inoue，S.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.205441-448(1994)；Matsuse，T.等人，Am.J.Pathol.148707-713(1996)；De Bleser等人，Hepatology 26905-912(1997)；Pawlowski，J.E.，等人，J.Clin.Invest.100639-648(1997)；和Sugiyama，M.等人，Gastroenterology 114550-558(1998)。
式(I)化合物的給藥方式如上所定義。有效量是指在所治療患者中實現療效所需的量。對于式(I)化合物，有效量可在下列范圍例如約1mg/kg至約150mg/kg(如約1mg/kg至約100mg/kg)。如本領域一般技術人員所公知的，有效劑量還可根據給藥途徑、賦形劑的使用、以及與其它治療處置包括使用其它的治療劑和/或放射治療共用的可能性而變化。
式(I)化合物可以任何適于將藥物化合物給藥的方式給藥，包括但不限于丸劑、片劑、膠囊、氣溶劑、栓劑、液體藥劑用于吞咽或注射或用作眼睛或耳朵的滴液、食品添加物以及局部藥劑。藥學上可接受的組合物包括在等滲鹽水、5％葡萄糖或其它已知的藥學上可接受的賦形劑中的活性藥劑的水溶液。增溶劑如環糊精或本領域一般技術人員所公知的其它增溶劑可用作傳輸治療化合物的藥用賦形劑。對于給藥途徑，可將該組合物以下列方式給藥經口、鼻內、皮膚、皮內、陰道、耳內、眼內、頰、直腸、穿粘膜或通過吸入、植入(如外科手術)或靜脈內給藥。可將該組合物給藥于動物(例如哺乳動物如人、非人的靈長類動物、馬、狗、牛、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、鼠、豚鼠、兔子、侖鼠、沙鼠或雪貂或鳥或爬行動物如蜥蜴)。
任選地，式(I)化合物可與一種或多種其它藥劑結合給藥，所述的藥劑通過不同的作用機理來抑制TGFβ信號通路或治療相應的病理學疾病(如纖維化或進行性癌)。這些藥劑的實例包括血管緊張素轉換酶抑制劑、非類固醇類和類固醇類抗炎劑、以及拮抗TGFβ受體的配體結合或激活的藥劑，如抗-TGFβ、抗-TGFβ受體抗體或TGFβII型受體的拮抗劑。
本發明將在下面的實施例中進一步描述，其并不是用來限制權利要求中所描述的本發明的范圍。
下面實施例1-4中描述了可示例的中間體(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VII)的合成。
實施例1(4-甲酰基-環己基)-氨基甲酸芐酯(VII)下面部分(a)-(c)描述了標題化合物的合成。
(a)4-芐氧基羰基氨基-環己烷羧酸將氯甲酸芐基酯(2.2mL，15.4mmol)加入到4-氨基-環己烷羧酸(2g，14.0mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)的混合溶液中。將混合物于0℃攪拌3小時。減壓下除去二噁烷。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯溶液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮，得到2.3g(59％)黃色油狀的4-芐氧基羰基氨基-環己烷羧酸。MS(ESP-)m/z276.39(M-1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.09(s，2H)，2.24(m，1H)，2.04(m，2H)，1.83(m，2H)，1.44(m，3H)，0.97(m，2H)。
(b)(4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-環己基)-氨基甲酸芐酯將草酰氯(0.796mL，9.1mmol)緩慢地加入到4-芐氧基羰基氨基-環己烷羧酸(2.3g，8.3mmil)的二氯甲烷(20mL)溶液中。在氮氣下將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑減壓除去。將N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.971g，9.96mmol)的無水吡啶(10mL)溶液加入到反應殘余物中。將混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑減壓除去，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯溶液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮，得到1.0g(38％)黃色油狀的(4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-環己基)-氨基甲酸芐酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，4.59(s，2H)，3.88(m，1H)，3.70(s，3H)，3.17(s，3H)，2.76(m，1H)，1.86(m，2H)，1.66(m，6H)。
(c)(4-甲酰基-環己基)-氨基甲酸芐酯在-78℃將氫化二異丁基鋁(1.0M溶液，6.24mL，6.24mmol)緩慢地加入到(4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-環己基)-氨基甲酸芐酯(1.0g，3.12mmol)的無水THF(20mL)溶液中。將混合物于-78℃攪拌1小時。于0℃加入水(2mL)。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮，得到0.60g(74％)黃色油狀的(4-甲酰基-環己基)-氨基甲酸芐酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，7.36(5H)，3.63(m，1H)，2.38(m，1H)，1.77(m，4H)，1.18(m，4H)。
實施例2苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(V)將氫氧化鈉(12.0g，300mmol)的水(15mL)溶液緩慢地加入到胡椒基氯化物(5.55g，30mmol)和N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(3.53g，36mmol)在乙腈(200mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。減壓除去乙腈，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機層用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)洗脫的硅膠柱色譜法得到5.5g(88％)的黃色油狀的標題化合物。MS(ES+)m/z 210.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，1H)，7.26(d，1H，J＝1.3Hz)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，3.61(s，3H)，3.38(s，3H)。
實施例3A6-環丙基-吡啶-2-醛(IIa)
下面部分(a)-(c)中描述了標題化合物的合成。
(a)2-溴-6-[1，3]二氧戊環-2-基-吡啶用迪安-斯達克榻分水器將6-溴-吡啶-2-醛(2.0g，10.75mmol)、乙二醇(3mL，53.75mmol)和催化量的TsOH在甲苯(50mL)中的混合物加熱回流1.5小時，并冷卻到室溫并真空濃縮。將殘余物用2％EtOAc的CH2Cl2在硅膠柱上純化，得到無色液體的2-溴-6-[1，3]二氧戊環-2-基-吡啶(1.97g，80％)。
(b)2-環丙基-6-[1，3]二氧戊環-2-基-吡啶在-78℃在氮氣下，向ZnCl2的THF(0.5M，25mL)溶液中滴加環丙基鎂溴化物(0.5M，25mL)溶液。然后將反應混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。然后將上述混合物與2-溴-6-[1，3]二氧戊環-2-基-吡啶(1.9g，8.25mmole，參見上述小部分(a))和Pd(PPh3)4(0.4g，0.35mmole)轉移到密封管中。TLC表明大部分產物生成并有一些起始物。然后將混合物于120℃加熱2小時并冷卻到室溫，并然后用EtOAc和飽和的氯化銨后處理，并經MgSO4干燥。將濃縮的殘余物用5％EtOAc的CH2Cl2在硅膠柱上純化，得到亮黃色液體的2-環丙基-6-[1，3]二氧戊環-2-基-吡啶(0.96g，61％)。
(c)6-環丙基-吡啶-2-醛將2-環丙基-6-[1，3]二氧戊環-2-基-吡啶(0.9g，參見上述小部分(b))和催化量的TsOH水合物在丙酮(10mL)和水(2mL)的混合物中的混合物加熱回流過夜，直到根據TLC顯示大部分起始物消耗。然后將其冷卻到室溫并濃縮。將殘余物溶于乙醚中并用飽和的碳酸鈉、然后水洗，并然后經MgSO4干燥并濃縮。將濃縮物用100％CH2Cl2在硅膠柱上純化，得到透明液體的6-環丙基-吡啶-2-醛(0.65g，94％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ9.90(s，1H)，7.58(m，2H)，7.23(m，1H)，2.01(m，1H)，1.02-0.92(m，4H)。
根據上述流程1b將該標題醛轉化為相應的N，P-縮醛，用于酮的制備。
實施例3B1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(III)在-78℃將正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，13.8mL，34.4mmol)緩慢地加入到二異丙基胺(4.53mL，32.3mmol)的無水THF(50mL)溶液中。隨后攪拌0.1小時，將混合物溫熱至0℃。繼續攪拌0.5小時。然后將混合物冷卻至-78℃，并緩慢加入2，6-二甲基吡啶(3.76mL，32.3mmol)。將混合物溫熱至0℃并攪拌0.5小時。然后將混合物冷卻至-78℃，隨后慢慢加入苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(4.5g，21.5mmol；見上面實施例2)的無水THF(10mL)溶液。將混合物于-78℃攪拌0.5小時，于0℃攪拌0.5小時，并在室溫下攪拌2小時。然后將混合物用氯化銨水溶液終止，并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。使用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯(2)∶己烷(8))純化后，得到4.8g(87％)黃色固體的1-苯并[1.3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮。MS(ESP+)m/z256.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.56(t，1H，J＝7.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝1.8Hz，8.3Hz)，7.30(dd，1H，J＝0.5Hz，1.8Hz)，6.93(m，1H)，6.83(m，2H)，5.98(s，2H)，4.87(s，2H)，2.50(s，3H)。
實施例3C1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-乙酮(IIIa)下面部分(a)和(b)中描述了標題化合物的合成。
(a)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醛在0℃向6-碘-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(5.0g，20mmol；由2-氨基-5-碘吡啶(Aldrich-Sigma，St.Louis，MO)根據WO 01/62756制備得到)的無水THF(300mL)溶液中緩慢地加入異丙基鎂溴化物的THF(1M，31mL，31mmol)溶液。將生成的乳狀懸浮液于0℃攪拌。1小時后，在0℃將DMF(6mL，50mmol)加入到懸浮液中，并將懸浮液溫熱至室溫并再攪拌4小時。然后在室溫下加入100mL水，并攪拌1小時。將生成的混合物用乙醚萃取，并用飽和的Na2CO3洗。將萃取液經MgSO4干燥并濃縮。將殘余物用EtOAc在短硅膠餅上純化，得到淡黃色固體的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醛(3g，100％)。ESP+m/e 148.0.
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ10.03(s，1H)，9.10(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，1H)，7.82(d，1H)。
(b)1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-乙酮向[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醛(3g，20mmol；參見上述小部分(a))和[(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基-甲基]-磷酸二苯基酯(8.8g，20mmol；由6-甲基-吡啶-2-甲醛(Aldrich-Sigma，St.Louis，MO)根據Tetrahedron Lett.391717-1720(1998)制備得到)在THF(40mL)和iPrOH(10mL)的混合物中的溶液中加入Cs2CO3(8.6g，26mmol)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將3NHCl(30mL)溶液滴加到上述混合物中并攪拌1小時。然后將其用MTBE(甲基叔丁基醚)稀釋，并用1N HCl萃取兩次。將含水萃取液用約50％KOH中和直到pH為7-8并形成沉淀。將沉淀收集，用水洗，并干燥得到灰白色固體的1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-乙酮(2.9g)。用EtOAc萃取濾液，并經MgSO4干燥并濃縮。將殘余物用iPrOH/H2O重結晶，得到更多的所需的產物(0.6g)。ESP+，m/e 253。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ8.6(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87(d，1H)，7.72(t，1H)，7.70(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.36(d，1H)，4.61(s，2H)，2.66(s，3H)。
實施例41-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟(IV)將亞硝酸鈉(0.405g，5.88mmol)加入到1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(1.0g，3.92mmol；見上述實施例3B)在HOAc/THF/H2O(6∶4∶1，22mL)混合物中的溶液中。將混合物于0℃攪拌1小時，并然后在室溫下攪拌1小時。將溶劑減壓除去。將殘余物溶于水中，并加入NaOH(3N)直到pH值大于8。然后將水溶液用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮，得到0.90g(81％)黃色泡沫狀的1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟。MS(ESP+)m/z 285.1(M+1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(m，4H)，7.09(d，1H，J＝7.5Hz)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，6.04(s，2H)，2.43(s，3H)。
下面實施例5-24中描述了示例的式(I)化合物的合成。
實施例54-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯將4-甲酰基-N-Cbz-哌啶(0.297g，1.2mmol)加入到1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟(0.280g，1.0mmol，見實施例4)和乙酸銨(1.54g，20.0mmol)的乙酸(10mL)溶液中。將混合物回流2小時。將溶劑減壓除去。然后用氨水/冰混合物終止反應混合物。將水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈水洗脫的HPLC純化，得到0.12g(23％)黃色固體的羥基咪唑。MS(ESP+)m/z513.2(M+1)。
將上述羥基咪唑(0.50g，0.98mmol)加入到TiCl3/HCl(10％，5mL)和甲醇(20mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入氨水/冰混合物終止該反應。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈水洗脫的HPLC純化，得到0.16g(33％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 497.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.71(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(m，6H)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.01(m，3H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，4.35(m，2H)，3.36(m，1H)，3.03(m，2H)，2.64(s，3H)，2.11(m，2H)，1.87(m，2H)。
實施例64-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯將4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯(0.9g，1.8mmol)(其用4-甲酰基-N-Cbz-哌啶和1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二5酮2-肟，按照如實施例5中所描述的相似方法制備得到)加入到TiCl3/HCl(10％15mL)和甲醇(20mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入氨水/冰混合物終止該反應。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脫的硅膠柱色譜法，得到0.52g(60％)黃色泡沫狀標題化合物。MS(ESP+)m/z 483.02(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(m，1H)，7.50(m，2H)，7.34(m，5H)，7.09(m，3H)，6.85(d，1H，J＝7.9Hz)，6.00(s，2H)，5.14(s，2H)，4.29(m，2H)，3.00(m，3H)，2.10(m，2H)，1.81(m，2H)。
實施例7
3-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯將3-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯(0.50g，0.98mmol)(其用3-甲酰基-N-Cbz-哌啶和1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟，按照如實施例5中所描述的相似方法制備得到)加入到TiCl3/HCl(10％5mL)和甲醇(20mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入氨水/冰混合物終止該反應。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈∶水洗脫的HPLC純化，得到0.15g(30％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 497.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.78(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34(m，7H)，7.01(m，3H)，6.08(s，2H)，5.16(s，2H)，4.41(m，1H)，4.15(m，1H)，3.22(m，2H)，3.10(m，1H)，2.66(s，3H)，2.26(m，1H)，1.92(m，2H)，1.64(m，1H)。
實施例83-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯將3-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯(0.180g，0.361mmol)(其用3-甲酰基-N-Cbz-吡咯烷和1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟，按照如實施例5中所描述的相似方法制備得到)加入到TiCl3/HCl(10％2mL)和甲醇(10mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入氨水/冰混合物終止該反應。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈∶水洗脫的HPLC純化，得到0.03g(17％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 483.14(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.84(t，1H，J＝8.0Hz)，7.37(m，7H)，7.01(m，3H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，4.01(m，1H)，3.83(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55(m，1H)，2.68(s，3H)，2.50(m，1H)，2.36(m，1H)。
實施例92-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基-吡啶將在活性炭上的鈀(0.010g)加入到4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯(0.100g，0.20mmol；見實施例5)的甲醇(5mL)溶液中。將反應混合物在氫氣下攪拌4小時。然后將混合物過濾并濃縮，得到0.070g(97％)黃色油狀的標題化合物。MS(ESP+)m/z 363.2(M+1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H，J＝7.8Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10(m，2H)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83(m，1H)，5.98(s，2H)，3.18(m，2H)，2.95(m，1H)，2.73(m，2H)，2.46(s，3H)，1.96(m，2H)，1.82(m，2H)。
實施例102-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶將α-甲苯磺酰氯(0.032g，0.17mmol)和二異丙基乙胺(0.036mL，0.21mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基-吡啶(0.050g，0.14mmol；見實施例9)的無水THF(3mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑減壓除去，并將殘余物溶于1mLDMSO中。過濾DMSO溶液，并注入到制備型HPLC上。用乙腈∶水洗脫的HPLC純化，得到0.005g(7％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 517.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.73(t，1H，J＝7.7Hz)，7.42(m，5H)，7.33(d，1H，J＝7.3Hz)，7.27(d，1H，J＝7.3Hz)，6.07(s，2H)，4.40(s，2H)，3.82(m，2H)，3.19(m，1H)，2.85(m，2H)，2.66(s，3H)，2.10(m，2H)，1.92(m，2H)。
實施例112-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶將α-甲苯磺酰氯(0.023g，0.12mmol)和二異丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.035g，0.10mmol)的3mL無水THF溶液中(其用4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯，按照如實施例9中所描述的相似方法制備得到)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑減壓除去，并將殘余物溶于1mL DMSO中。過濾DMSO溶液，并注入到制備型HPLC上。用乙腈水洗脫的HPLC純化，得到0.005g(10％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 503.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.67(m，1H)，7.82(m，1H)，7.42(m.7H)，7.02(m，3H)，6.07(s，2H)，4.38(s，2H)，3.81(m，2H)，3.17(m，1H)，2.85(m，1H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)。
實施例122-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶將甲磺酰氯(0.009mL，0.12mmol)和二異丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.035g，0.10mmol；按照實施例11中所描述的制備得到)的無水THF(3mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑減壓除去，并將殘余物溶于1mL DMSO中。過濾DMSO溶液，并注入到制備型HPLC上。用乙腈水洗脫的HPLC純化，得到0.012g(28％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 427.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(m，1H)，7.83(m，1H)，7.56(m，1H)，7.45(m.1H)，7.03(dd，1H，J＝1.8Hz，8.1Hz)，6.97(d，1H，J＝1.8Hz)，6.88(d，1H，d＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，3.91(m，2 H)，3.47(m，1H)，2.89(m，2H)，2.84(s，3H)，2.22(m，2H)，2.11(m，2H)。
實施例132-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶將甲磺酰氯(0.009mL，0.12mmol)和二異丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基-吡啶(0.036g，0.10mmol；見實施例9)的無水THF(3mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑減壓除去，并將殘余物溶于1mL DMSO中。過濾DMSO溶液，并注入到制備型HPLC上。用乙腈∶水洗脫的HPLC純化，得到0.011g(25％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 441.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.74(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.03(m，3H)，6.08(s，2H)，3.92(m，2H)，3.25(m，1H)，2.94(m，2H)，2.90(s，3H)，2.66(s，3H)，2.23(m，2H)，2.03(m，2H)。
實施例144-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2-氯-芐酯將2-氯芐基氯甲酸酯(0.011mL，0.070mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.021g，0.059mmol；按照如實施例11中所描述的制備得到)在THF(3mL)和2M碳酸氫鈉水溶液(0.3mL)的混合物中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機溶液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈水洗脫的HPLC純化，得到0.026g(70％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 517.03(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，7.81(m，1H)，7.60(d，1H，J＝8.2Hz)，7.39(m，3H)，7.27(m，2H)，7.07(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，6.99(d，1H，J＝1.8Hz)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，5.24(s，2H)，4.36(m，2H)，3.48(m，1H)，2.98(m，2H)，2.17(m，2H)，1.86(m，2H)。
實施例154-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2，4-二氯-芐基酰胺將2，3-二氯芐基異氰酸酯(0.009mL，0.07mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.021g，0.059mmol；按照如實施例11中所描述的制備得到)和二異丙基乙胺(0.031mL，0.177mmol)的無水THF(5mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，并將其在乙酸乙酯和水之間分配。將有機溶液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈∶水洗脫的HPLC純化，得到0.016g(41％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 550.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(m，1H)，7.80(m，1H)，7.56(d，1H，J＝8.2Hz)，7.39(m，1H)，7.32(d，1H，J＝2.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，6.95(d，1H，J＝1.6Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，6.04(s，2H)，4.38(s，2H)，4.11(m，2H)，3.48(m，1H)，2.99(m，2H)，2.14(m，2H)，1.92(m，2H)。
實施例161-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮將乙酸酐(0.011mL，0.12mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.035g，0.10mmol；實施例11中所描述的制備得到)和二異丙基乙酰胺(0.021mL，0.12mmol)的無水THF(3mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時并在在乙酸乙酯和水之間分配。將有機溶液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈∶水洗脫的HPLC純化，得到0.010g(26％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 391.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59(m，1H)，7.73(m，1H)，7.34(m，2H)，6.94(m，3H)，5.98(s，2H)，4.83(s，3H)，4.60(m，2H)，4.01(m，2H)，3.28(m，3H)，2.69(m，2H)。
實施例172-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-呋喃-2-基-甲基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.030g，0.14mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.035g，0.10mmol；實施例11中所描述的制備得到)和呋喃-2-醛(0.0083mL，0.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時過濾并濃縮。用乙腈∶水洗脫的HPLC純化，得到0.010g(23％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 429.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(m，1H)，7.87(m，2H)，7.44(m，2H)，7.09(m，3H)，6.73(d，1H，J＝3.2Hz)，6.60(m，1H)，6.12(s，2H)，4.45(s，2H)，3.54(m，2H)，3.26(m，1H)，3.11(m，2H)，2.33(m，2H)，2.06(m，2H)。
實施例18{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-氨基甲酸芐酯將(4-甲酰基-環己基)-氨基甲酸芐酯(0.133g，0.507mmol；見上述實施例1)加入到1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟(0.120g，0.422mmol；見實施例4)和乙酸銨(0.651g，8.44mmol)的乙酸(5mL)溶液中。將混合物回流2小時并將溶劑減壓除去。然后用氨水/冰混合物終止反應混合物。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈水洗脫的HPLC純化，得到0.035g(16％)黃色固體的羥基咪唑。MS(ESP+)m/z 527.2(M+1)。
將上述羥基咪唑(0.100g，0.190mmol)加入到TiCl3/HCl(10％2mL)和甲醇(10mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入氨水/冰混合物終止該反應。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈∶水洗脫的HPLC純化，得到0.015g(15％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 511.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.68(m，1H)，7.33(m，6H)，7.22(m，1H)，7.01(m，3H)，6.07(s，2H)，5.08(s，2H)，3.52(m，1H)，3.09(m，1H)，2.66(s，3H)，2.16(m，3H)，1.98(m，1H)，1.83(m，2H)，1.44(m，2H)。
實施例194-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]環己胺將活性炭上的鈀(0.017g)加入到{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-氨基甲酸芐酯(見實施例18；0.370g，0.725mmol)的甲醇(5mL)溶液中。將反應混合物在氫氣下攪拌4小時。然后將混合物過濾并濃縮，得到0.250g(92％)黃色油狀的標題化合物。MS(ESP+)m/z 377.2(M+1)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.80(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(m，2H)，7.01(m，3H)，6.07(s，2H)，3.47(m，1H)，3.32(m，1H)，2.29(m，2H)，2.03(m，4H)，1.90(m，2H)。
實施例20N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-C-苯基-甲磺酰胺將α-甲苯磺酰氯(0.023g，0.12mmol)和二異丙基乙酰胺(0.026mL，0.15mmol)加入到4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]環己胺(見實施例19；0.038g，0.10mmol)的無水THF(3mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑減壓除去，并將殘余物溶于1mL DMSO中。過濾DMSO溶液，并將其注入到制備型HPLC上。用乙腈水洗脫的HPLC純化，得到0.005g(9％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 531.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(m，1H)，7.41(m，6H)，7.30(m，1H)，7.22(m，1H)，7.01(m，2H)，6.07(s，2H)，4.34(s，2H)，3.05(m，2H)，2.63(s，3H)，2.13(m，2H)，1.95(m，2H)，1.72(m，2H)，1.43(m，2H)。
實施例214-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯將4-甲酰基-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(0.284g，1.0mmol)加入到1-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟(見實施例4；0.215g，1.1mmol)和乙酸銨(1.54g，20mmol)的乙酸(5mL)溶液中。將混合物回流2小時。將溶劑減壓除去。并然后將反應混合物用氨水/冰混合物終止。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮，得到0.300g(65％)黃色固體的羥基咪唑。MS(ESP+)m/z 462.3(M+1)。
將上述羥基咪唑(0.250g，0.54mmol)加入到TiCl3/HCl(10％3mL)和甲醇(10mL)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入氨水/冰混合物終止該反應。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈∶水洗脫的HPLC純化，得到0.100g(42％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 446.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.7Hz)，7.22(d，1H，J＝7.9Hz)，6.97(m，3H)，6.05(s，2H)，3.67(s，3H)，2.64(s，3H)，2.10(m，6H)，1.99(m，6H)。
實施例224-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸將氫氧化鋰一水合物(0.020g，0.487mmol)加入到4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1 H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(見實施例21；0.150g，0.325mmol)在THF/MeOH/H2O(2/1/1，4mL)混合物中的溶液中。將混合物攪拌3小時。將溶劑除去。將殘余物用水(30mL)洗。將檸檬酸加入到溶液中使pH低于7。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮，得到0.140g(99％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 432.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.72(m，1H)，7.33(d，1H，J＝7.7Hz)，7.22(d，1H，J＝7.7Hz)，6.98(m，3H)，6.05(s，2H)，2.64(s，3H)，2.11(m，6H)，1.99(m，6H)。
實施例23{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-氨基甲酸芐酯將二苯基磷酰基疊氮化物(0.070mL，0.324mmol)加入到4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(見實施例22；0.140g，0.324mmol)和二異丙基乙酰胺(0.068mL，0.39mmol)的甲苯(5mL)溶液中。將混合物攪拌2小時。將芐醇(0.067mL，0.648mmol)加入到混合物中。將混合物在室溫下攪拌18小時。將溶劑除去。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機溶液用鹽水洗，經硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。用乙腈水洗脫的HPLC純化，得到0.002g(1％)黃色固體的標題化合物。MS(ESP+)m/z 537.4(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.71(m，1H)，7.33(m，5H)，7.22(m，2H)，6.97(m，3H)，6.05(s，2H)，5.02(s，2H)，2.63(s，3H)，2.17(m，6H)，2.06(m，6H)。
實施例244-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-乙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯在氮氣下，向4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-溴-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯(根據流程1b用6-溴-哌啶-2-醛作為起始物制備得到；100mg，0.18mmol)的DMF(1mL)和三乙酰胺(2mL)的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(2mg，0.005mmol)和CuI(2mg，0.01mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(30uL，0.20mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時直到LC-MS顯示完全偶合。加入乙醚(30mL)并將沉淀物過濾出去。將清澈溶液用飽和NH4Cl水溶液、然后用0.5M EDTA溶液和水洗，并然后干燥(MgSO4)。濃縮得到溶于THF(20mL)的黃色糊漿。將溶液冷卻至0℃并加入四丁基氟化銨(2mL，1M的THF溶液)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，直到LC-MS表明甲硅烷基完全除去。然后將反應混合物真空濃縮，并通過用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)的短硅膠柱。將純化后的物質溶于乙醇(20mL)中，并加入PtO2(50mg)。將混合物在氫氣下(1atm)在室溫下攪拌3天直到LC-MS顯示大部分的炔轉化為相應的烷烴。將固體過濾出去，并將濾液濃縮，并在制備型HPLC上純化，得到標題化合物(3mg，3％)TFA鹽。MS(EPS+511.3(MH+))。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.60(t，1H)，7.39-7.29(m，5H)，7.23(d，1H)，7.13(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.91(dd，1H)，6.81(d，1H)，5.95(s，2H)，5.14(s，2H)，4.28(d(br)，2H)，3.04(m，1H)，3.02(br，2H)，2.79(q，2H)，2.00(d(br)，2H)，1.85(ddd，2H)，1.28(t，3H)按照與上述方法和實施例中所描述的相似方法制備得到下表中所列的化合物。這些化合物的質譜數據包括在表中。
<p>試驗過程如下所示
實施例215用于評價抑制TGFβI型受體的自磷酸化作用的無細胞分析TGFβI型受體的絲氨酸-蘇氨酸激酶活性是按照含有N-末端聚組氨酸、TEV斷裂標簽如His-TGFβRI的受體的細胞質結構域中自磷酸化作用活性的方法測定的。His-標記的受體細胞質激酶結構域是從使用Gibco-BRLFastBac HTb桿狀病毒表達系統由感染的昆蟲純化得到的。
向96-孔Nickel FlashPlate(NEN Life Science，Perkin Elmer)中加入20μl1.25μCi33P-ATP/25μM ATP的分析緩沖液(50mM Hepes，60mM NaCl，1mMMgCl2，2mM DTT，5mM MnCl2，2％甘油和0.015％Brij35)。將10μl制備得到的每個式(I)測試化合物的5％DMSO溶液加入到FlashPlate中。然后通過將20ul含有12.5ρmol His-TGFβRI的分析緩沖液加入到每個孔中來開始分析。將板在室溫下孵育30分鐘，并然后用TBS進行清洗一次來終止反應。由TopCount(Packard)讀出板中每個孔中的放射性。總結合(沒有抑制作用)定義為在不含有測試化合物的DMSO溶液的存在下測定的計數，并且非特異性結合定義為在EDTA或無激酶對照的存在下測定的計數。
或者，使用上述試劑和在微量離心管中的孵育條件所完成的反應可通過在4-20％SDS-PAGE凝膠上的分離來分析，并且放射標記在40kDaHis-TGF RI SDS-PAGE帶中的摻入可在Storm Phosphoimager(MolecularDynamics)上定量。
典型地，式(I)化合物顯示小于10μM的IC50值；一些化合物顯示小于1μM的IC50值；并且一些化合物甚至顯示小于50nM的IC50值。
實施例216用于評價活化素I型受體激酶活性抑制的無細胞分析式(I)化合物對活化素I型受體(Alk4)激酶自磷酸化作用活性的抑制作用可以按照上述實施例215中所描述的相似方法來確定，除了使用相似的His-標記形式的Alk4(His-Alk4)來代替His-TGFβRI。
實施例217TGFβI型受體配體置換FlashPlate分析將50nM氚標記的4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-喹啉(由PerkinElmerLife Science，Inc.，Boston，MA定制的)的分析緩沖液(50mM Hepes，60mMNaCl2，1mM MgCl2，5mM MnCl2，2mM 1，4-二硫蘇糖醇(DTT)，2％Brij35；pH 7.5)與式(I)測試化合物的1％DMSO溶液在v-底板中預混合。使用含有DMSO而沒有任何測試化合物或對照化合物的DMSO的對照孔。為了開始該測試，將His-TGFβI型受體在相同分析緩沖液(Hepes，NaCl2，MgCl2，MnCl2，DTT和新加的30％Brij)中的溶液加入到涂布鎳的FlashPlate(PE，NEN目錄編號SMP107)中，而對照孔中只含有緩沖液(即沒有His-TGFβI型受體)。然后將氚標記的4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-喹啉和式(I)的測試化合物的預混合溶液加入到孔中。在室溫下1小時后將孔抽吸，并使用TopCount(PerkinElmer Lifesciences，Inc.，Boston MA)測定孔中的放射性(由氚標記的化合物所釋放出來的)。
典型地，式(I)化合物顯示小于10μM的Ki值；一些化合物顯示小于1μM的Ki值；并且一些化合物甚至顯示小于50nM的Ki值。
實施例218用于評價TGFβ信號轉導抑制和細胞毒性的分析式(I)化合物的生物活性通過測定它們抑制HepG2細胞中的TGFβ-誘導的PAI-熒光素酶報告基因活性的能力來確定。
HepG2細胞用生長于含10％FBS、盤尼西林(100U/ml)、練霉素(100μg/ml)、L-谷酰胺(2mM)、丙酮酸鈉(1mM)和非必需氨基酸(1x)的DMEM介質中的PAI-熒光素酶報道基因來穩定地轉染。然后將轉染的細胞以2.5×104細胞/孔的濃度接種到96孔板上，并在0.5％FBS的介質中于37℃在5％CO2保溫箱中饑餓3-6小時。然后將細胞在含1％DMSO存在或不存在式(I)測試化合物的饑餓培養基中用2.5ng/ml TGFβ配體刺激，并按照如上培養24小時。第二天沖洗介質，推薦用LucLite熒光素酶報道基因測定試劑盒(Packard，目錄號6016911)檢測熒光素酶報道基因活性。將板在WallacMicrobeta板讀出器上讀數，讀數用來確定式(I)化合物抑制HepG2細胞中的TGFβ-誘導的PAI-熒光素酶報道活性的IC50值。典型地，式(I)化合物顯示小于10uM的IC50值。
使用如上所述的相同的細胞培養條件來確定細胞毒性。具體地用CytoLite細胞成活力試劑盒(Packard，目錄號6016901)培養過夜后來確定細胞成活力。典型地，式(I)化合物顯示大于10μM的LD25值。
實施例219用于評價抑制細胞中的TGFI型受體激酶活性的分析式(I)測試化合物對活化素信號活性的細胞抑制是按照上述實施例218相似的方法來確定的，除了將100ng/ml的活化素加入到血清饑餓細胞中來代替2.5ng/ml TGFβ。
實施例220TGFβ-誘導的膠原表達的分析永生化膠原啟動子-綠熒光蛋白質細胞的制備成纖維細胞是源自在膠原1A1啟動子的控制下表達綠熒光蛋白質(GFP)的成年轉基因鼠的皮膚(參見Krempen，K.等人，Gene Exp.8151-163(1999))。將細胞用溫度敏感的大T抗原永生化，該抗原在33℃下處于激活狀態。細胞在33℃膨脹，并然后轉換為37℃，在該溫度下大T抗原變得無活性(參見Xu，S.等人，Exp.Cell Res.220407-414(1995))。經過大約4天和一個間隔(split)的過程，細胞停止增殖。然后將細胞以滿足單個96孔板分析的等分凍結。
TGFβ-誘導的膠原-GFP表達的分析將細胞解凍，接種到含有10％胎牛血清的全DMEM(含有非必需氨基酸、1mM丙酮酸鈉和2mM L-谷酰胺)，并然后在37℃、5％CO2下培養過夜。第二天將細胞用胰蛋白酶處理，并轉移到96孔板中，其中每個孔中具有在50μl含有2％胎牛血清的全DMEM的30,000個細胞，但沒有酚紅。將細胞在37℃培養3-4小時以使它們粘附到板上。然后將式(I)測試化合物的溶液加入到沒有TGFβ的孔(一式三份)以及含有1ng/ml TGFβ的孔(一式三份)中。還以0.1％的最終濃度將DMSO加入到所有孔中。在加入含有測試化合物的溶液48小時后，在CytoFluo微量板讀取器(PerSeptive Biosystems)上測定在485nm激發后530nm處的GFP熒光發射。然后將該數據表示為每個測試樣品的TGFβ-誘導的與未誘導的比值。
其它實施方案應當理解盡管本發明是結合其詳細的說明書進行描述的，但是上述描述是用于解釋說明的并不是對本發明范圍的限制，本發明的范圍是由所附的權利要求書的范圍確定的。其它方面、優點和修改是在權利要求書的范圍內的。
權利要求
1.下式的化合物 或其N-氧化物或藥學上可接受的鹽，其中R1為芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；每個Ra獨立地為烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氧基、硫代、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基、環烷基、環烷氧基、環烷基硫基、雜環烷基、雜環烷氧基、雜環烷基硫基、芳基、芳氧基、芳基硫基、芳酰基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基硫基或雜芳酰基；X為環烷基或雜環烷基；Y為化學鍵、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S(O)p-O-、-O-S(O)p-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、-O-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-O-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-、-S(O)p-N(Rb)-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-、-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)p-O-C(O)-、-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-、-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S-或-(C(Rb)(Rc))q-，其中每個Rb和Rc獨立地為氫、羥基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳烷基；p為1或2；并且q為1-4；R2為氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、環烯基、(環烯基)烷基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、雜環烯基、(雜環烯基)烷基、雜芳基、雜芳烷基或(雜芳基)鏈烯基；A1和A2每個獨立地為O、S、N或NRb；條件是A1和A2至少一個為N；和m為0、1、2或3；條件是當m≥2時，兩個相鄰的Ra基團可以連在一起形成4-至8-員任選取代的環部分。
2.權利要求1的化合物，其中X為4-至8-員單環或二環環烷基或雜環烷基。
3.權利要求1的化合物，其中X為哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃、環己基、環戊基、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷、2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷、3-氮雜-二環[3.2.1]辛烷或1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷。
4.權利要求1的化合物，其中X為哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。
5.權利要求4的化合物，其中哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基通過它的氮環原子與Y相連。
6.權利要求5的化合物，其中Y為化學鍵、-C(O)O-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)2-或-S(O)2-N(Rb)-，其中Rb為氫或C1-4烷基。
7.權利要求1的化合物，其中X為環己基、環戊基或二環[2.2.2]辛烷。
8.權利要求7的化合物，其中Y為-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-或-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-。
9.權利要求1的化合物，其中Y為-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。
10.權利要求1的化合物，其中R2為氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基或雜芳基-C1-4烷基。
11.權利要求1的化合物，其中R2為氫、C1-4烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、芐基、苯乙基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘基甲基、萘基乙基或-C1-2烷基-吡啶基；它們中每個獨立地任選被一個或多個取代基所取代，該取代基選自氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、氨基羰基、烷基羰基氨基、氨磺酰基、烷氧基羰基和烷基羰氧基。
12.權利要求1的化合物，其中R2為氫、甲基、乙基、正丁基、叔丁基、芐基或吡啶基甲基。
13.權利要求1的化合物，其中R1為芳基或雜芳基。
14.權利要求1的化合物，其中R1為取代的苯基、茚滿基或選自下列的雜芳基苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并-噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2-氧代-苯并噁唑基、吡啶基、嘧啶基、2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烷基、2，3-二氫-苯并呋喃基、2，3-二氫-苯并[b]噻吩基、3，4-二氫-苯并[1，4]噁嗪基、3-氧代-苯并[1，4]噁嗪基、1，1-二氧代-2，3-二氫-苯并[b]噻吩基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、異喹啉基和噌啉基。
15.權利要求1的化合物，其中m為0-2。
16.權利要求1的化合物，其中Ra在6位上取代。
17.權利要求1的化合物，其中Ra為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、鹵素、氨基、氨基羰基或烷氧基羰基。
18.權利要求1的化合物，其中A1為N并且A2為NRb，或A1為NRb并且A2為N；其中Rb為氫或C1-4烷基。
19.權利要求1的化合物，其中m為0-2；R1為芳基或雜芳基；R2為氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、-C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-雜芳基；X為4-至8-員單環或二環環烷基或雜環烷基；并且Y為-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。
20.權利要求1的化合物，其中m為0-2；R1為芳基或雜芳基；R2為氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、-C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-雜芳基；X為哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫呋喃、環己基、環戊基、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷、2-氧雜-二環[2.2.2]辛烷、2-氮雜-二環[2.2.2]辛烷、3-氮雜-二環[3.2.1]辛烷或1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；并且Y為-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。21.權利要求1的化合物，其中m為0-2；R1為芳基或雜芳基；R2為氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、-C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-雜芳基；并且-X-Y-為 或
22.權利要求21的化合物，其中A1為N并且A2為NH，或A1為NH并且A2為N。
23.權利要求22的化合物，其中R1為取代的苯基。
24.權利要求23的化合物，其中R2為氫、C1-4烷基、芐基或吡啶基甲基。
25.權利要求24的化合物，其中m為1并且Ra在6位上取代。
26.權利要求1的化合物，其中m為0-2；R1為芳基或雜芳基；R2為氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基或雜芳基-C1-4烷基；X為環己基、環戊基或二環[2.2.2]辛烷；并且Y為-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-，其中每個Rb和Rc獨立地為氫或C1-4烷基。
27.權利要求26的化合物，其中A1為N并且A2為NH，或A1為NH并且A2為N。
28.權利要求27的化合物，其中R1為取代的苯基。
29.權利要求28的化合物，其中R2為氫、C1-4烷基、芐基或吡啶基甲基。
30.權利要求29的化合物，其中m為1并且Ra在6位上取代。
31.權利要求1的化合物，所述化合物選自4-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯甲酸；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基-甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-異噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-乙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-甲醇；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-腈；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-乙基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；噻吩-3-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；甲磺酸4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲酯；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙腈；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙酸；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-7，7-二甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲基酰胺；2-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-苯胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-甲基-5-甲基硫基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸二甲基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(3-氯-苯基)-甲酮；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲氧基-酰胺；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-氨基甲酸芐酯；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰肼；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-乙酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-酰胺；丙烷-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-甲磺酰胺；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-醇；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-磺酰胺；氨基磺酸4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基酯；{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-氨基甲酸芐酯；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基}-苯磺酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-乙酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-甲磺酰胺；2，2，2-三氟-N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-乙酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；4-[4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-硝基-芐酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；3-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；3-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；3-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-氨基甲酸芐酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；{4-[2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-芐基)-胺；4-[2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基氟化物；(4-甲氧基-芐基)-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-氨基甲酸芐酯；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-溴-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙-1-酮；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-C-苯基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸丁基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸異丙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸二乙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-C-吡啶-4-基-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯；2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2-氯-芐酯；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4，5-二甲氧基-2-硝基-芐酯；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸3-氟-芐基酰胺；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-氟-芐基酰胺；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐基酰胺；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-甲基-芐基酰胺；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-甲氧基-芐基酰胺；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2，4-二氯-芐基酰胺；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2-氯-芐基酰胺；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸酰胺；4-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-芐腈；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；{5-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-萘-1-基}-二甲基-胺；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；1-{4-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酮；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-甲基-芐基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-環己基甲基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-環丙烷羧酸乙酯；2-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；1-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-2-醇；2-(6-氨基-3-亞胺基-3H-呫噸-9-基)-4-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羰基]-苯甲酸；1-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；1-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-7，7-二甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-對甲苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；3-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-萘-1-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；3-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；3-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(聯苯基-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-5H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(聯苯基-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-5H-咪唑-4-基}-吡啶；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-氨基甲酸芐酯；4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3-苯氧基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-溴-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-溴-吡啶-2-基)-1-羥基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(聯苯基-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸芐基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸3-氯-4-氟-芐基酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-萘-2-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸環己基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸二丙胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸苯并噻唑-2-基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基)-酰胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；和{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-氨基甲酸芐酯。
32.權利要求1的化合物，所述化合物選自4-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯甲酸；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基-甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-異噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-乙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-甲醇；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-腈；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-乙基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；噻吩-3-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；甲磺酸4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲酯；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙腈；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙酸；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-7，7-二甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲基酰胺；2-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-苯胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-甲基-5-甲基硫基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸二甲基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(3-氯-苯基)-甲酮；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲氧基-酰胺；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-氨基甲酸芐酯；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰肼；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-乙酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-酰胺；丙烷-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-甲磺酰胺；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-醇；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-磺酰胺；氨基磺酸4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基酯；{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-氨基甲酸芐酯；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基}-苯磺酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-乙酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-甲磺酰胺；2，2，2-三氟-N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-乙酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；4-[4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-硝基-芐酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；3-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸芐酯；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；3-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；3-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-1-羥基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸芐酯；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-氨基甲酸芐酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；{4-[2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-芐基)-胺；4-[2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基氟化物；(4-甲氧基-芐基)-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-氨基甲酸芐酯；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-溴-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙-1-酮；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-C-苯基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸丁基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸異丙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸二乙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-C-吡啶-4-基-甲磺酰胺；和N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺。
33.權利要求1的化合物，所述化合物選自4-[4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯甲酸；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基-甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-異噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-乙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸芐酯；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-甲醇；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-腈；2-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-乙基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-二環[2.2.2]辛-1-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；噻吩-3-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；甲磺酸4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲酯；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙腈；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙酸；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-7，7-二甲基-二環[2.2.1]庚-2-酮；2-{5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲基酰胺；2-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-苯胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-甲基-5-甲基硫基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸二甲基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(3-氯-苯基)-甲酮；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲氧基-酰胺；4-[5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-氨基甲酸芐酯；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰肼；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-乙酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-酰胺；丙烷-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-環己基}-甲磺酰胺；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-醇；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-環丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-磺酰胺；氨基磺酸4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基酯；{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-氨基甲酸芐酯；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羰基}-苯磺酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-乙酰胺4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸羥基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-甲磺酰胺；2，2，2-三氟-N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-環己基}-乙酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；和4-[4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯。
34.一種藥物組合物，其包括權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
35.一種藥物組合物，其包括權利要求31的化合物和藥學上可接受的載體。
36.一種抑制患者中TGFβ信號通路的方法，所述方法包括將有效量的權利要求1的化合物給藥于所述患者。
37.一種抑制患者中TGFβ信號通路的方法，所述方法包括將有效量的權利要求31的化合物給藥于所述患者。
38.一種抑制細胞中TGFβI型受體的方法，包括使所述細胞與有效量的權利要求1的化合物相接觸。
39.一種抑制細胞中TGFβI型受體的方法，包括使所述細胞與有效量的權利要求31的化合物相接觸。
40.一種減少患者中由TGFβ誘導的過量細胞外基質的蓄集的方法，包括將有效量的權利要求1的化合物給藥于所述患者。
41.一種減少患者中由TGFβ誘導的過量細胞外基質的蓄集的方法，包括將有效量的權利要求31的化合物給藥于所述患者。
42.一種治療或預防患者纖維化病癥的方法，包括將有效量的權利要求1的化合物給藥于所述患者。
43.一種治療或預防患者纖維化病癥的方法，包括將有效量的權利要求31的化合物給藥于所述患者。
44.權利要求42或43的方法，其中所述纖維化病癥選自硬皮病、原發性肺纖維化、腎小球腎炎、糖尿病性腎病變、狼瘡性腎炎、高血壓誘導的腎病、眼部瘢痕形成、角膜瘢痕形成、肝纖維化、膽纖維化、肺纖維化、急性肺損傷、梗塞形成后心臟纖維化、纖維硬化、纖維化腫瘤、類纖維瘤、纖維瘤、纖維腺瘤和纖維肉瘤。
45.一種抑制患者中腫瘤細胞轉移的方法，包括將有效量的權利要求1的化合物給藥于所述患者。
46.一種抑制患者中腫瘤細胞轉移的方法，包括將有效量的權利要求31的化合物給藥于所述患者。
47.一種治療由TGFβ過表達所介導的癌的方法，包括將有效量的權利要求1的化合物給藥于需要該治療的患者。
48.一種治療由TGFβ過表達所介導的癌的方法，包括將有效量的權利要求31的化合物給藥于需要該治療的患者。
49.權利要求47或權利要求48的方法，所述癌選自肺、乳腺、肝、膽管、胃腸道、腦和頸、胰腺、前列腺和宮頸癌、多發性骨髓瘤、黑素瘤、神經膠質瘤和惡性膠質瘤。
全文摘要
式I化合物具有意想不到的對Alk5和/或Alk4的高親和性，并且可用作預防和/或治療大量疾病包括纖維變性病癥的拮抗劑。在一個實施方案中，本發明涉及通式I的化合物。
文檔編號A61P35/04GK1658866SQ03812699
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月4日 優先權日2002年4月4日
發明者李文成, 孫立紅, 山峰, 克勞迪奧·楚亞奎, 鄭忠立, 拉塞爾·C·彼得 申請人:比奧根艾迪克Ma公司