專利名稱：新的含阻滯共聚物和蒽環類抗癌劑的固體制劑及其生產方法
技術領域：
本發明涉及用于注射的固體制劑，該制劑包含阻滯共聚物，該阻滯共聚物組成親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分，作為惡性腫瘤治療劑的蒽環類抗癌劑。本發明還涉及該制劑的生產方法。
背景技術：
已知的一些制劑是通過蒽環類抗癌劑包含在由阻滯共聚物形成的聚合物微團中，該阻滯共聚物由親水聚合物結構部分組成，該結構部分具有聚環氧乙烷作為主鏈和在側鏈具有脂溶性取代基的多氨基酸結構部分得到的。
例如，JP-A No.7-69900描述了微團制劑水性溶液，該溶液包含阻滯共聚物，該阻滯共聚物由聚環氧乙烷和多天門冬氨酸通過阿霉素殘基和阿霉素結合而組成。
然而，該出版物未特別描述有關臨床上可應用注射的固體制劑。生產上述水性溶液的方法的問題包括用工業上不易進行的超聲波照射和透析的工藝，和在沉淀的阻滯共聚物中使用有機溶劑如二甲基甲酰胺溶解阻滯共聚物和阿霉素，及異丙基醚等。當使用有機溶劑時，需要完全清除溶劑，使用具有抗溶劑腐蝕和防爆炸特性的設備，應考慮防備溶劑蒸汽在操作中的安全，因此，生產用于注射的制劑的設備應當是很特殊的設備。因此，有機溶劑通常不用于注射用制劑的工廠中。
因此，需要臨床可應用的注射用固體制劑，該制劑包含由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物，和蒽環類抗癌劑，用作惡性腫瘤治療劑；顯示長時間的穩定性，提供添加劑的安全性，并且用不需透析工藝和不使用有機溶劑的普通生產設備就可以生產。
發明內容
本發明的發明者致力于研究解決上述問題，結果發現了本發明的用于注射的新的固體制劑及其生產方法。
即，本發明涉及
(1)用于注射的固體制劑，該制劑包含由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物，和蒽環類抗癌劑，糖和堿。
(2)如(1)所述的用于注射的固體制劑，其中蒽環類抗癌劑是阿霉素或其鹽，糖是二糖。
(3)如(1)或(2)所述的用于注射的固體制劑，其中糖包括選自蔗糖、海藻糖、麥芽糖和乳糖的一種或多種化合物。
(4)如(1)到(3)中任何一種用于注射的固體制劑，其中堿包括選自碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉和氫氧化鈉的一種或多種化合物。
(5)如(1)到(4)中任何一種用于注射的固體制劑，其中阻滯共聚物中親水聚合物結構部分是聚環氧乙烷衍生物，和疏水多氨基酸結構部分是多天門冬氨酸，其側鏈結合蒽環類抗癌劑。
(6)如(5)中所述的用于注射的固體制劑，其中疏水多氨基酸結構部分的側鏈結合的蒽環類抗癌劑是阿霉素。
(7)如(1)所述的用于注射的固體制劑，其中蒽環類抗癌劑的含量是10到100份重量，糖的含量是10到500份重量，堿的含量是0.1到10份重量，基于由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物的100份重量。
(8)如(1)所述的用于注射的固體制劑，其中成分的比例如下由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物的10到85份重量；蒽環類抗癌劑1到50份重量；糖5到80份重量；堿0.05到5份重量。
(9)如(8)所述的用于注射的固體制劑，其中蒽環類抗癌劑是阿霉素或其鹽，糖是蔗糖、海藻糖、麥芽糖和乳糖；堿是碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉或氫氧化鈉。
(10)如(1)到(9)中任何一種用于注射的固體制劑，其中用于注射的固體制劑是凍干的制劑。
(11)一種由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物微團制劑，包含蒽環類抗癌劑在疏水內核中，通過溶解(1)到(10)中任何一種用于注射的固體制劑在輸注時獲得。
(12)一種pH為4到9的阻滯共聚物微團溶液，包含阻滯共聚物，該阻滯共聚物由被蒽環類抗癌劑結合的親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分，蒽環類抗癌劑，糖和堿組成。
(13)一種生產用于注射的固體制劑的方法，包含在水中溶解由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物、蒽環類抗癌劑、糖、堿，隨后干燥產生固體。
(14)一種如(13)所述生產用于注射的固體制劑的方法，其中在水中溶解由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物，加入堿，并加熱混合物。
(15)一種如(14)所述的生產用于注射的固體制劑的方法，其中加熱溫度是50到80℃。
(16)一種如(13)到(15)所述的生產用于注射的固體制劑的方法，包括在水中溶解由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物、蒽環類抗癌劑、糖、堿，隨后通過膜過濾器過濾。
(17)一種如(16)所述生產用于注射的固體制劑的方法，其中膜過濾器是纖維素基或合成聚合物基的過濾器，其孔大小為0.05到0.5μm。
(18)如(12)所述的微團溶液，其中蒽環類抗癌劑是阿霉素或其鹽，糖是二糖。
(19)如(18)所述的微團溶液，其中二糖包括選自蔗糖、海藻糖、麥芽糖和乳糖的一種或多種化合物。
(20)如(12)所述的微團溶液，其中堿包括選自碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉和氫氧化鈉的一種或多種化合物。
(21)如(12)所述的微團溶液，其中蒽環類抗癌劑是阿霉素或其鹽，糖是蔗糖、海藻糖、麥芽糖和乳糖；堿是碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉或氫氧化鈉。
(22)如(12)所述的微團溶液，其中阻滯共聚物由被蒽環類抗癌劑結合的親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成。
(23)如(22)所述的微團溶液，其中阻滯共聚物的親水聚合物結構部分是聚環氧乙烷衍生物，疏水多氨基酸結構部分是具有側鏈結合蒽環類抗癌劑的多天門冬氨酸。
(24)如(22)或(23)所述的微團溶液，其中結合疏水多氨基酸結構部分的側鏈的蒽環類抗癌劑是阿霉素。
(25)一種用于注射的固體制劑，通過對(18)到(22)中任何一種微團溶液進行干燥獲得。
發明的最佳實施例本發明的用于注射的固體制劑包含由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物、蒽環類抗癌劑、糖和鹽。
用于本發明的注射用固體制劑的蒽環類抗癌劑不是特別限制的，只要該蒽環霉素類化合物具有抗癌活性，特別是用于臨床治療癌癥的蒽環類抗生素及其衍生物，例子包括柔紅霉素、阿霉素、吡拉柔比星(pyrarubicin)、阿克拉霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素等。阿霉素特別優選。
當本發明中使用的蒽環類抗癌劑是能與酸或堿形成鹽的蒽環類抗癌時，該鹽的使用也包括在本發明的范圍內。對于鹽來說，優選酸加成鹽，形成酸加成鹽的酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸等。
對于構成本發明的親水聚合物結構部分的聚合物，包括所有通常已知的有親水性的聚合物，但是，其具體例子包括聚環氧乙烷、多糖、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其衍生物等，特別優選聚環氧乙烷衍生物。
本發明的疏水多氨基酸結構部分并沒有特別限制，只要它是顯示疏水性的α-氨基酸或β-氨基酸或其衍生物，優選的是蒽環類抗癌劑結合部分或全部側鏈的多氨基酸，特別優選是阿霉素結合部分側鏈的多天門冬氨酸。
用于本發明的由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物，例如，是按照下列方法生產的。推測用該方法生產的阻滯共聚物，例如，由上述通式(I)代表。在通式中，R代表羥基或蒽環類抗癌劑殘基，R1代表氫原子或低級烷基，優選低級烷基；R2代表低有亞羥基，R3代表亞甲基或乙烯基，和R4代表氫原子或低級酰基，優選低級酰基。n代表5到1000的整數，m代表2到300的整數，x+y代表0到300的整數，優選的是，n是80到300，m是20到50，x+y是0到50，并且x+y不大于m。x和y可以是任何數值，包括0，只要它是滿足上述條件的整數。
以R代表的在蒽環類抗癌劑殘基中的蒽環類抗癌劑與上述本發明的用于注射的固體制劑中提及的蒽環類抗癌劑是一樣的，蒽環類抗癌劑的具體例子也與上文中描述的相同，優選的蒽環類抗癌劑也如上文所述的阿霉素。在一個分子的阻滯共聚物中，疏水多氨基酸結構部分中的蒽環類抗癌劑殘基的重量比例優選是20％到70％，特別優選是25％到60％。
在R1中低級烷基包括有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其具體的例子包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、t-丁基等，優選是甲基。
在R2中低級亞羥基包括有1到4個碳原子的直鏈或支鏈亞羥基，其具體的例子包括亞甲基、乙烯基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基、四亞甲基基等，優選是三亞甲基。
R3代表亞甲基或乙烯基，優選是亞甲基。
R4中低級酰基包括有1到4個碳原子的酰基，其具體例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等，優選是乙酰基。
蒽環類抗癌劑殘基與通式(I)中的多氨基酸側鏈的結合模式并沒有特別限制，優選是由蒽環類抗癌劑的氨基基團或羥基基團與多氨基酸的羧酸側鏈形成的酰胺鏈或酯鏈，特別優選的是由蒽環類抗癌劑的氨基糖部分的伯氨基基團與多氨基酸的羧酸側鏈形成的酰胺鍵。
對于本發明的由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物，在提到的特別優選的阻滯共聚物中，R1代表甲基，R2代表三亞甲基，R3代表亞甲基，R4代表乙酰基，n是80到300，m是20到50，x+y是0到50不大于m。
對于本發明的由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物可按照上文描述的方法生產，例如，JP-A No.7-69900描述的方法。即，一端甲氧基一端為氨丙氧基聚乙二醇和β-芐基-L-天門冬氨酸-N-羧酸酐反應，所得的阻滯共聚物的末端氨基被酰化，側鏈的芐基酯用堿水解，在側鏈上所得的游離羧酸和蒽環類抗癌劑使用縮合劑和反應助劑來縮合以獲得阻滯共聚物。
對本發明的注射用固體制劑中使用的糖并沒有特別限制，只要它是能用作穩定劑、溶解輔助劑或賦形劑的糖，但優選二糖，其具體例子包括蔗糖、麥芽糖、乳糖、海藻糖等，優選蔗糖和海藻糖。這些二糖中的兩個或更多的糖可聯合使用。而且，一個或多個糖醇可與糖聯合。對于糖醇，可具體提到肌醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。
對本發明的注射用固體制劑中使用的堿并沒有特別限制，只要它是在水中溶解阻滯共聚物的溶解輔助劑，和該堿有質子接受能力，與溶解在水中時顯示堿度。具體的是，氫氧化鈉、氫氧化鉀、弱酸的堿金屬鹽(例如，碳酸、磷酸、醋酸、乳酸、檸檬酸的鈉鹽或鉀鹽等)，優選氨或胺如三乙醇胺等，更優選碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉或氫氧化鈉。
本發明的注射用固體制劑中，由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物的化合比例是基于該制劑總重量的10％到85％，優選是30％到60％。
本發明的注射用固體制劑中，蒽環類抗癌劑的量是5到100份重量，優選10到50份重量，基于阻滯共聚物的100份重量；其在制劑中的化合比例是基于該制劑總重量的1％到50％，優選5％到20％。
本發明的注射用固體制劑中，糖的量是10到500份重量，優選20到200份重量，基于阻滯共聚物的100份重量；其在制劑中的化合比例是基于該制劑總重量的5％到80％，優選25％到65％。
本發明的注射用固體制劑中，堿的量是0.1到10份重量，優選1到4份重量，基于阻滯共聚物的100份重量；其在制劑中的化合比例是基于該制劑總重量的0.05％到5％，優選0.5％到2％。
下一步，將描述本發明的注射用固體制劑的生產方法。
首先，由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物和堿被加入水中，被溶解，如果需要，通過加熱。阻滯共聚物的濃度是0.01％到50％，優選0.1％到25％。PH是6到13，優選pH7到10的堿的量是0.1到10份重量，優選1到4份重量，基于阻滯共聚物的100份重量。堿可先溶解在水中，或與阻滯共聚物同時加入或在阻滯共聚物之后加入。加熱可有效提高溫度從50到80℃，優選60到70℃。溶解后，進行快速降溫到40℃或更低。優選加熱時間盡可能短，以抑制阻滯共聚物在最低水平的分解，特別優選1小時或更短時間。
加入蒽環類抗癌劑和糖并溶解在此阻滯共聚物溶液中。在5到50℃進行溶解，優選15到40℃。蒽環類抗癌劑的量是5到100份重量，優選10到50份重量，基于阻滯共聚物的100份重量。糖的量是10到500份重量，優選20到200份重量。蒽環類抗癌劑和/或糖可以分開溶解在水中，所得的溶液互相混合。如果需要，控制pH以產生阻滯共聚物-蒽環類抗癌劑復合物的水性溶液。為了混合和攪拌操作，可使用螺旋漿式攪拌器，均勻混合器，分散劑等。可使用用于微團形成、乳化和懸液的勻漿器、高壓勻漿器等及專用機器。
如果需要，控制水性溶液的pH，在4到9，優選5到8。作為pH控制劑，優選是鹽酸、硝酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、胺如三乙醇胺等，或檸檬酸、醋酸、酒石酸、碳酸、乳酸、硫酸、磷酸，或它們的堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等，或它們的銨鹽，更優選是鹽酸或氫氧化鈉。所獲得的水性溶液也包括在本發明中。
為了用作注射的制劑，優選是在無菌操作下制備阻滯共聚物-蒽環類抗癌劑復合物的水性溶液，或在配制后過濾滅菌。為了均化阻滯共聚物-蒽環類抗癌劑復合物的微團的粒度，可以在過濾滅菌前一次或多次過濾。過濾操作可在正壓下進行。該操作可在一次過濾操作下進行，使用裝有滅菌過濾的過濾器。為了過濾微團的均化粒度，可使用膜過濾器如普通的纖維素基或合成聚合物基膜等，最小的孔大小優選為0.05到0.5μm。
使用通常的方法干燥過濾的水性溶液產生固體粉末。干燥方法，例如，可使用凍干方法，噴霧干燥方法等，優選凍干方法。可使用常用的生產醫學制劑的冷凍干燥機，水性溶液被裝入小瓶或大管，并凍干，封裝產生注射用固體制劑。
按上述生產方法產生的注射用固體制劑也包括在本發明中。
以凍干制備的本發明的注射用固體制劑也被包括在本發明中。
另外，本發明還包括阻滯共聚物微團的水性溶液制劑，該阻滯共聚物由疏水多氨基酸結構部分和包含蒽環類抗癌劑在疏水內核的親水聚合物結構部分組成，通過溶解上述輸注中注射用的固體制劑獲得。
對于本發明的輸注，常用的輸注如注射溶劑、生理鹽水、葡萄糖液體等。其pH從4到9，優選5到8。本發明的水性溶液制劑可包含藥學上可接受的pH控制劑和用于使溶解液體有所需的pH和滲透壓的等滲劑。
對于上述的pH控制劑，鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、胺如三乙醇胺等，和檸檬酸、醋酸、酒石酸、碳酸、乳酸、硫酸、磷酸，或它們的堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽等，或它們的銨鹽，或優選包含一種酸及其有緩沖作用的鹽的組合物，即，更優選包含檸檬酸、磷酸或它們的鹽的組合物。通過使用上述pH控制劑，水性溶液的pH被控制在4到9，優選5到8。
對于上述的等滲劑，氯化鈉、甘油、單糖如葡萄糖、果糖、甘露糖醇、木糖醇等，提及的二糖如麥芽糖等，優選氯化鈉、甘油和甘露糖醇。等滲劑的使用濃度使溶解液體與生理鹽水的滲透壓比率是0到3，優選約0.5到2。優選氯化鈉的濃度是0.5％到1.8％，甘油的濃度是1.3％到5％，和甘露醇的濃度是2.5％到10％。
另外，通過在水中或含有鹽的水性溶液中溶解由蒽環類抗癌劑結合的親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物蒽環類抗癌劑、糖和堿所獲得的pH為4到9的阻滯共聚物微團水性溶液也包括在本發明中。在該水性溶液中，阻滯共聚物形成微團，該微團包含親水聚合物結構部分作為外側部分和被蒽環類抗癌劑結合的疏水多氨基酸結構部分作為內側部分，和蒽環類抗癌劑主要包含在其疏水內核。對于阻滯共聚物、蒽環類抗癌劑、糖和堿，提及可用于上述注射用固體制劑的物質，和它們的量和量比率也在上述范圍中提及。
實施例本發明的效果可通過下文實施例和測試實施例來具體說明，但是，本發明的范圍并不受其限制。
實施例1按照下文描述的參考實施例獲得的1000mg阻滯共聚物，和18.5g碳酸氫鈉加入20ml注射溶劑中，在60到70℃攪拌溶解，隨后，該溶液冷卻到室溫。200mg鹽酸阿霉素和1000mg蔗糖分別攪拌溶解在40ml注射溶劑中。混合兩種溶液，其pH用氫氧化鈉和鹽酸控制在6，隨后，總量用注射溶劑控制到100ml。該溶液通過孔大小為0.45μm的膜過濾器過濾，隨后，通過孔大小為0.2μm的膜過濾器過濾滅菌。該溶液裝入小瓶，每瓶5ml，凍干，隨后小瓶封口，產生注射用固體制劑。5ml注射溶劑加到該制劑以再溶解制劑，獲得阻滯共聚物-阿霉素復合物的水性溶液。以動態光散射方法確定的該復合物的平均微團直徑是27nm。
實施例21000mg阻滯共聚物(與實施例1相同)，和8.8g氫氧化鈉加入20ml注射溶劑中，在60到70℃攪拌溶解，隨后，該溶液冷卻到室溫。200mg鹽酸阿霉素和800mg海藻糖被攪拌溶解在40ml注射溶劑中。混合兩種溶液，其pH用氫氧化鈉和鹽酸控制在6，隨后，總量用注射溶劑控制到100ml。該溶液通過孔大小為0.45μm的膜過濾器過濾，隨后，通過孔大小為0.2μm的膜過濾器過濾滅菌。該溶液裝入小瓶，每瓶5ml，凍干，隨后小瓶封口，產生注射用固體制劑。5ml注射溶劑加到該制劑以再溶解制劑，獲得阻滯共聚物-阿霉素復合物的水性溶液。以動態光散射方法確定的該復合物的平均微團直徑是28nm。
實施例31000mg阻滯共聚物(與實施例1相同)，和18.5g碳酸氫鈉加入20ml注射溶劑中，在60到70℃攪拌溶解，隨后，該溶液冷卻到室溫。200mg鹽酸阿霉素和1000mg麥芽糖分別攪拌溶解在40ml注射溶劑中。混合兩種溶液，其pH用氫氧化鈉和鹽酸控制在6，隨后，總量用注射溶劑控制到100ml。該溶液通過孔大小為0.45μm的膜過濾器過濾，隨后，通過孔大小為0.2μm的膜過濾器過濾滅菌。該溶液裝入小瓶，每瓶5ml，凍干，隨后小瓶封口，產生注射用固體制劑。5ml注射溶劑加到該制劑以再溶解制劑，獲得阻滯共聚物-阿霉素復合物的水性溶液。以動態光散射方法確定的該復合物的平均微團直徑是29nm。
實施例41000mg阻滯共聚物(與實施例1相同)，和9.6g氫氧化鈉加入20ml注射溶劑中，在60到70℃攪拌溶解，隨后，該溶液冷卻到室溫。200mg鹽酸阿霉素和800mg乳糖分別攪拌溶解在40ml注射溶劑中。混合兩種溶液，其pH用氫氧化鈉和鹽酸控制在6，隨后，總量用注射溶劑控制到100ml。該溶液通過孔大小為0.45μm的膜過濾器過濾，隨后，通過孔大小為0.2μm的膜過濾器過濾滅菌。該溶液裝入小瓶，每瓶5ml，凍干，隨后小瓶封口，產生注射用固體制劑。5ml注射溶劑加到該制劑以再溶解制劑，獲得阻滯共聚物-阿霉素復合物的水性溶液。以動態光散射方法確定的該復合物的平均微團直徑是25nm。
實施例51000mg通式(I)的阻滯共聚物(與實施例1相同)，和20mg碳酸氫鈉加入20ml注射溶劑中，在60到70℃攪拌溶解，隨后，該溶冷卻到室溫。200mg鹽酸阿霉素和600mg蔗糖分別攪拌溶解在40ml注射溶劑中。混合兩種溶液，其pH用氫氧化鈉和鹽酸控制在5.5，隨后，總量用注射溶劑控制到100ml。該溶液通過孔大小為0.45μm的膜過濾器過濾，隨后，通過孔大小為0.1μm的膜過濾器過濾滅菌。該溶液裝入小瓶，每瓶5ml，凍干，隨后小瓶封口，產生注射用固體制劑。5ml注射溶劑加到該制劑以再溶解制劑，獲得阻滯共聚物-阿霉素復合物的水性溶液。以動態光散射方法確定的該復合物的平均微團直徑是36nm。
實施例61000mg通式(I)的阻滯共聚物(與實施例1相同)，和20mg碳酸氫鈉加入20ml注射溶劑中，在60到70℃攪拌溶解，隨后，該溶液冷卻到室溫。200mg鹽酸阿霉素和1500mg蔗糖分別攪拌溶解在40ml注射溶劑中。混合兩種溶液，其pH用氫氧化鈉和鹽酸控制在5.5，隨后，總量用注射溶劑控制到100ml。該溶液通過孔大小為0.45μm的膜過濾器過濾，隨后，通過孔大小為0.1μm的膜過濾器過濾滅菌。該溶液裝入小瓶，每瓶5ml，凍干，隨后小瓶封口，產生注射用固體制劑。5ml注射溶劑加到該制劑以再溶解制劑，獲得阻滯共聚物-阿霉素復合物的水性溶液。以動態光散射方法確定的該復合物的平均微團直徑是35nm。
對比例11000mg的阻滯共聚物(與實施例1相同)，和20mg碳酸氫鈉加入20ml注射溶劑中，在60到70℃攪拌溶解，隨后，該溶液冷卻到室溫。200mg鹽酸阿霉素攪拌溶解在40ml注射溶劑中。混合兩種溶液，其pH用氫氧化鈉和鹽酸控制在6，隨后，總量用注射溶劑控制到100ml。該溶液通過孔大小為0.45μm的膜過濾器過濾，隨后，通過孔大小為0.2μm的膜過濾器過濾滅菌。該溶液裝入小瓶，每瓶5ml，凍干，隨后小瓶封口，產生注射用固體制劑。5ml注射溶劑被加到該制劑以再溶解制劑，獲得阻滯共聚物-阿霉素復合物的水性溶液。以動態光散射方法確定的該復合物的平均微團直徑是165nm。
測試實施例1(再溶解特性)在實施例1到4中本發明的注射用固體制劑和對比例中的注射用固體制劑儲存在40℃達1周，加入5ml注射溶劑以再溶解制劑。比較該操作中再溶解的時間。該測試是按照Sugihara等(M.Sugihara，“Iyakuhin housou no shiyousei to sonohyouka”，138頁，Kodansha Ltd.Publishers，1996)的方法進行的。再溶解后的平均微團直徑以動態光散射方法測定。結果見表1。在實施例1到4中本發明的注射用固體制劑是穩定的，在加熱中溶解性和平均微團直徑沒有變化。對比例1中不包含糖的制劑在加熱中不能再溶解。
測試方法(1)20℃的5ml注射溶劑加入到實施例的小瓶的制劑中和對比例的小瓶中的制劑中。
(2)該混合物以手搖動15秒，振幅40cm，速度每秒2個往復，靜置5秒，觀察溶解情況。
(3)重復搖動15秒和靜置5秒，總的搖動時間用作再溶解時間。
表1
不可溶解；在60秒內沒有溶解測試實施例2(穩定性)在實施例1中本發明的注射用固體制劑儲存在25℃達6個月，通過外觀、剩留比率、再溶解時間和儲存后平均微團直徑來檢測其穩定性。結果見表2。本發明的注射用固體制劑在長期儲存后仍穩定，并認為可用于臨床。
表2
參考實施例23.32g的一端甲氧基一端氨丙氧基聚乙二醇(CH3(OCH2CH2)nO(CH2)3NH2(分子量約5000)溶解在464ml二甲亞砜(DMSO)，混合物加熱到35℃。42.87g的β-芐基-L-天門冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)加入該混合物中反應22小時。反應混合物滴加到3.73升的二異丙基醚(IPE)和0.93升乙醇(EtOH)的混合溶劑中，過濾沉積的沉淀物，用IPE和EtOH(4∶1)的混合溶液和IPE洗滌，隨后用真空干燥，獲得54.29g的一端甲氧基聚乙二醇-聚(β-芐基-L-天門冬氨酸)共聚物(天門冬氨酸單位數29.0)。
52.85g所得的一端甲氧基聚乙二醇-聚(β-芐基-L-天門冬氨酸)共聚物溶解在529ml的二甲基甲酰胺，溶液加熱到35℃。在其中加入2.50ml乙酸酐，反應3小時。反應混合物滴加到4.76升的二異丙基醚(IPE)和0.53升乙醇(EtOH)的混合溶劑中，過濾沉積的沉淀物，用IPE和EtOH(9∶1)的混合溶液和IPE洗滌，隨后真空干燥，獲得51.67g一端甲氧基聚乙二醇-聚(β-芐基-L-天門冬氨酸)共聚物N-酰化的化合物。
50.19g所得的一端甲氧基聚乙二醇-聚(β-芐基-L-天門冬氨酸)共聚物N-酰化的化合物與753ml乙腈和2.16升的0.2N氫氧化鈉溶液反應5小時。反應混合物用2N鹽酸中和，隨后在減壓下濃縮移除乙腈，隨后以1.2升醋酸乙酯提取3次。濃縮水性層，隨后用HP-20 SS柱(由Mitsubushi Chemical Co.Ltd.制造)和Dowex 50W8柱純化，進一步，在減壓下濃縮，隨后凍干。所得的凍干產品溶解在320ml二甲基甲酰胺(DMF)，該溶液滴加入2.56升己烷和0.64升醋酸乙酯的混合溶劑中。過濾沉積的沉淀物，用己烷和醋酸乙酯(4∶1)的混合溶液洗滌，隨后真空干燥，獲得33.20g一端甲氧基聚乙二醇-天門冬氨酸共聚物N-酰化的化合物。
28.85g所得的一端甲氧基聚乙二醇-聚天門冬氨酸共聚物N-酰化的化合物溶解在577ml的二甲基甲酰胺，溶液加熱到35℃。在其中加入19.75g二環己基碳二亞胺(DCC)和11.01g N-羥基琥珀酰亞胺(HoSu)，反應1小時。所得的二環己脲通過棉花塞過濾。所得的過濾物用2.3升醋酸乙酯稀釋，隨后加入3.5升己烷。過濾沉積的沉淀物，用己烷和醋酸乙酯(3∶1)的混合溶液洗滌，隨后在真空干燥，獲得33.82g被HoSu酯化作用激活的一端甲氧基聚乙二醇-聚天門冬氨酸共聚物N-酰化的化合物。
33.73g所得的被HoSu酯化作用激活的一端甲氧基聚乙二醇-聚天門冬氨酸共聚物N-酰化的化合物溶解在1.35升的二甲基甲酰胺，混合物加熱到35℃。26.13g的鹽酸阿霉素以粉劑形式加入，懸浮于反應液中，隨后加入8.16ml的三乙胺，反應1小時。反應混合物滴加到4.0升醋酸乙酯和16.0己烷的混合溶劑中，過濾沉積的沉淀物，用己烷和醋酸乙酯(3∶1)的混合溶液洗滌，隨后真空干燥。其后，所得的沉淀懸浮于590ml的乙腈中，隨后加入1780ml水，混合物攪拌加熱到35℃。在確定沉淀溶解后，溶液攪拌1小時，隨后在減壓下濃縮反應溶液以除去乙腈并凍干。所得的凍干產品被進一步純化，獲得45.39g一端甲氧基聚乙二醇-聚天門冬氨酸共聚物N-酰化的化合物-阿霉素縮合物。在該阻滯共聚物中阿霉素結合部分的比例是約47％。
本發明的效果本發明首次提供了含有臨床用于抗癌劑的阿霉素的微團醫學制劑的注射用固體制劑，由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物制成，能長期穩定，顯示了極好的再溶解性，有添加劑的安全性，可應用于臨床，其生產方法不需要有機溶劑、超聲波放射和透析的特殊設備，能以常用的生產方法的組合有效生產，并可進行工業生產。
上述的注射用固體制劑是從由阻滯共聚物和蒽環類抗癌劑組成的阻滯共聚物-蒽環類抗癌劑復合物中得到的一種固體組合物，在使用中，溶解于輸注液中產生阻滯共聚物-蒽環類抗癌劑復合物的微團的水性溶液。
權利要求
1.一種用于注射的固體制劑，該制劑包含由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物，蒽環類抗癌劑，糖和堿。
2.如權利要求1所述的用于注射的固體制劑，其特征在于，蒽環類抗癌劑是阿霉素或其鹽，糖是二糖。
3.如權利要求1或2所述的用于注射的固體制劑，其特征在于，糖包括選自蔗糖、海藻糖、麥芽糖和乳糖的一種或多種化合物。
4.如權利要求1到3中任何一項所述的用于注射的固體制劑，其特征在于，堿包括選自碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉和氫氧化鈉的一種或多種化合物。
5.如權利要求1到4中任何一項所述的用于注射的固體制劑，其特征在于，阻滯共聚物中親水聚合物結構部分是聚環氧乙烷衍生物，疏水多氨基酸結構部分是多天門冬氨酸，其側鏈結合蒽環類抗癌劑。
6.如權利要求5中所述的用于注射的固體制劑，其特征在于，與疏水多氨基酸結構部分的側鏈結合的蒽環類抗癌劑是阿霉素。
7.如權利要求1所述的用于注射的固體制劑，其特征在于，蒽環類抗癌劑的含量是5到100份重量，糖的含量是10到500份重量，堿的含量是0.1到10份重量，基于包含親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物的100份重量。
8.如權利要求1所述的用于注射的固體制劑，其特征在于，所述成分的比例如下包含親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物占10到85份重量；蒽環類抗癌劑1到50份重量；糖占5到80份重量；堿占0.05到5份重量。
9.如權利要求8所述的用于注射的固體制劑，其特征在于，蒽環類抗癌劑是阿霉素或其鹽，糖是蔗糖、海藻糖、麥芽糖和乳糖；堿是碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉或氫氧化鈉。
10.如權利要求1到9中任何一項所述的用于注射的固體制劑，其特征在于，用于注射的固體制劑是凍干制劑。
11.一種阻滯共聚物微團制劑由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成，包含蒽環類抗癌劑在疏水內核，通過輸注時溶解如權利要求1到10中任何一項所述的用于注射的固體制劑獲得。
12.一種pH為4到9的阻滯共聚物微團溶液，包含阻滯共聚物，該阻滯共聚物由被蒽環類抗癌劑結合的親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成，蒽環類抗癌劑，糖和堿。
13.一種生產用于注射的固體制劑的方法，包含在水中溶解由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物、蒽環類抗癌劑、糖、堿，隨后干燥產生固體。
14.如權利要求13所述的生產注射用固體制劑的方法，其特征在于，在水中溶解由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物，加入堿，并加熱混合物。
15.如權利要求14所述的生產注射用固體制劑的方法，其特征在于，加熱溫度是50到80℃。
16.如權利要求13到15中任何一項所述的生產注射用固體制劑的方法，包括在水中溶解由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物、蒽環類抗癌劑、糖、堿，隨后通過膜過濾器過濾。
17.如權利要求16所述的生產注射用固體制劑的方法，其特征在于，膜過濾器是纖維素基或合成聚合物基的過濾器，其孔大小為0.05到0.5μm。
18.如權利要求12所述的微團溶液，其特征在于，蒽環類抗癌劑是阿霉素或其鹽，糖是二糖。
19.如權利要求18所述的微團溶液，其特征在于，二糖包括選自蔗糖、海藻糖、麥芽糖和乳糖的一種或多種化合物。
20.如權利要求12所述的微團溶液，其特征在于，堿包括選自碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉和氫氧化鈉的一種或多種化合物。
21.如權利要求12所述的微團溶液，其特征在于，蒽環類抗癌劑是阿霉素或其鹽，糖是蔗糖、海藻糖、麥芽糖或乳糖；堿是碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉或氫氧化鈉。
22.如權利要求12所述的微團溶液，其特征在于，阻滯共聚物由被蒽環類抗癌劑結合的親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成。
23.如權利要求22所述的微團溶液，其特征在于，阻滯共聚物的親水聚合物結構部分是聚環氧乙烷衍生物，疏水多氨基酸結構部分是側鏈結合蒽環類抗癌劑的多天門冬氨酸。
24.如權利要求22或23所述的微團溶液，其特征在于，結合疏水多氨基酸結構部分側鏈的蒽環類抗癌劑是阿霉素。
25.一種用于注射的固體制劑，通過對權利要求18到24中任何一項所述的微團溶液進行干燥獲得。
全文摘要
需要一種可臨床應用的注射用固體制劑，該制劑包含由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸部分組成的阻滯共聚物和蒽環類抗癌劑。本發明提供了可臨床應用的注射用固體制劑，該制劑包含由親水聚合物結構部分和疏水多氨基酸結構部分組成的阻滯共聚物、蒽環類抗癌劑、糖和堿。
文檔編號A61P35/00GK1658887SQ0381269
公開日2005年8月24日 申請日期2003年6月2日 優先權日2002年6月3日
發明者本山順 申請人:日本化藥株式會社, 獨立行政法人科學技術振興機構, 櫻井靖久