專利名稱：喜樹堿20位酯的制作方法
這里描述的本發明涉及可用作藥物的化合物，并且特別是喜樹堿20位上的酯衍生物，其制備方法，其作為具有拓撲異構酶I抑制活性的活性成分的用途，以及含有它們作為活性成分的藥物組合物。
背景技術：
喜樹堿是由Wall等(J.Am.Chem.Soc.，88，3888-3890(1966))第一次從屬于紫樹(Nyssaceae)科的中國本生植物喜樹(Camptothecaacuminata)樹中分離的一種生物堿。
該分子由E環中帶有內酯的五環結構構成，其對于細胞毒性是必需的。
有關喜樹堿和涉及它們用作藥物的問題以及多種這樣問題的解決的綜述可以參見以申請人名義申請的歐洲專利EP 1044977。在后面這個專利的優選的化合物中，我們應該提到7-叔丁氧基亞氨基甲基-喜樹堿，其是口服活性的。具有實質性活性的所述化合物不能在含水液體組合物中配制，特別是適合注射給藥途徑的那些。喜樹堿的溶解性問題是本領域技術人員公知的。
可溶性喜樹堿前體藥物公開于1990年7月2 4日公開的美國專利US4,943,579，其提供了喜樹堿20位酯，其中氨基酸與內酯環的羥基直接結合。根據這篇參考文獻中討論的，由于不可能改變內酯環從而不損失治療活性的事實而使制備喜樹堿及其水溶性衍生物的問題更加困難。同時，在任何情況下，存在喜樹堿典型毒性降低的問題，特別是在腸水平下。1997年8月7日公開的Stehlin Foundation的WO 97/21865提供了延長內酯環穩定性目的的喜樹堿前體藥物，其在體內被水解，產生沒有活性的毒物代謝物。為此目的，用任選地鏈中帶有環氧化物基團的各種長度的羧酸將內酯環的羥基酯化。這篇文獻中描述的化合物更是脂溶性的，因此與本發明相比是困難的。Conover C.D.，等，Anti-CancerDrug Design(1999)，14，499-506描述了喜樹堿-聚乙二醇水溶性大分子運輸系統，其中各種氨基酸性質的間隔基團影響其藥物動力學和抗癌活性特征。2000年2月17日公開的University of Kansas的WO00/08033描述了帶有空間位阻羥基的水溶性前體藥物，所述羥基被膦酰基-氧甲基基團酯化。Singer J.W.，等，Journal of ControlledRelease，74(2001)，243-247，描述了喜樹堿與聚谷氨酸-甘氨酸的水溶性偶聯物。Matsumoto H.，等，Bioorgamic & Medicinal ChemistryLetters 11(2001)，605-609描述了HIV病毒蛋白酶抑制劑的水溶性前體藥物(二肽性質的分子，與喜樹堿的分子結構完全不同)，并且用通過間隔基部分和增溶部分形成的部分將其羥基官能化。二元羧酸提供間隔基團部分，而二元胺提供增溶部分。2001年2月8日公開的StehlinFoundation的WO 01/09139描述了喜樹堿20位酯，但是沒有解決水溶性問題，更不用說內酯環的毒性和延長穩定性的問題。
然而新的藥物各種問題的設計中很多都遭遇物理化學性質，例如分子在血漿中的穩定性或者用于配制目的的水溶性，對于更好的治療指數存在不斷的探索。
發明概述現在令人驚奇地發現喜樹堿、特別是7位帶有肟基的喜樹堿(如在上面提到的歐洲專利EP1044977中描述的)的20位酯被賦予強的抗癌活性。這些化合物具有更好的治療指數。
因此，本發明的目的包括通式(I)的化合物
其中A是飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C8烷基，C3-C10環烷基，直鏈或支鏈C3-C10環烷基-C1-C8烷基；當n和m等于1時，則Y是NR12R13或N+R12R13R14取代的飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C8烷基，其中R12，R13和R14相同或不同，是氫或直鏈或支鏈C1-C4烷基，或者Y是BCOOX，其中B是氨基酸殘基，X是H，直鏈或支鏈C1-C4烷基，芐基或苯基，在合適的位置被選自下面的至少一個基團取代C1-C4烷氧基，鹵原子，硝基，氨基，C1-C4烷基，或者，如果n和m都是0；Y是4-三甲基銨-3-羥基丁酰基，兩者是內鹽形式或藥學可接受酸的陰離子的鹽的形式，或者Y是N+R12R13R14，如上定義；R1是氫或-C(R5)＝N-O-R4基團，其中R4是氫或直鏈或支鏈的C1-C5烷基或C1-C5鏈烯基，或C3-C10環烷基，或直鏈或支鏈的(C3-C10)環烷基-(C1-C5)烷基，或C6-C14芳基，或直鏈或支鏈的(C6-C14)芳基-(C1-C5)烷基，或雜環基團或直鏈或支鏈的雜環-(C1-C5)烷基，所述雜環基團含有至少一個選自氮原子的雜原子，其任選地被(C1-C5)烷基取代，和/或選自氧和/或硫原子的雜原子；所述烷基，鏈烯基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基-烷基，雜環或雜環-烷基任選地被選自下面的一個或多個基團取代鹵原子，羥基，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，苯基，氰基，硝基，-NR6R7，其中R6和R7相同或不同，是氫，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，-COOH基團，或者其藥學可接受的酯中的一種；或者-CONR8R9基團，其中R8和R9相同或不同，是氫，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基；或者R4是(C6-C10)芳酰基或(C6-C10)芳香基磺酰基殘基，任選地被選自下面的一個或多個基團取代鹵原子，羥基，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，直鏈或支鏈(C1-C5)烷氧基，苯基，氰基，硝基，-NR10R11，其中R10和R11相同或不同，是氫，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，或者R4是多氨基烷基殘基；或者R4是糖基殘基；R5是氫，直鏈或支鏈的C1-C5烷基，直鏈或支鏈的C1-C5鏈烯基，C3-C10環烷基，直鏈或支鏈的(C3-C10)環烷基-(C1-C5)烷基，C6-C14芳基，直鏈或支鏈的(C6-C14)芳基-(C1-C5)烷基；R2和R3相同或不同，是氫，羥基，直鏈或支鏈(C1-C5)烷氧基；N1-氧化物，外消旋混合物，它們各自的對映異構體，它們各自的非對映異構體，它們的混合物，和它們的藥學可接受鹽。
本發明包括上面提到的式(I)化合物作為藥物、特別是用作拓撲異構酶I抑制劑的藥物的活性成分的用途。源自拓撲異構酶I抑制活性的治療應用中，應該提到腫瘤和寄生蟲或病毒感染的治療。
本發明包括含有與藥學可接受載體和賦形劑混合的作為活性成分的式(I)化合物的藥物組合物。
本發明還包括式(I)化合物的制備方法。
本發明的詳細描述在本發明的框架中，理解直鏈或支鏈的C1-C8烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基和它們的可能的異構體，例如異丙基，異丁基和叔丁基。
直鏈或支鏈的C1-C5鏈烯基的例子是次甲基，亞乙基，乙烯基，烯丙基，炔丙基，丁烯，和戊烯，其中碳-碳雙鍵可以處于亞烷基鏈的各種可能的位置，在允許的異構情況下其也可以是支化的。
C3-C10環烷基的例子是環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環辛基，和多環基團，例如，金剛烷基。
直鏈或支鏈的(C3-C10)環烷基-(C1-C5)烷基的例子是環丙基甲基，2-環丙基乙基，1-環丙基乙基，3-環丙基丙基，2-環丙基丙基，1-環丙基丙基，環丁基甲基，2-環丁基乙基，1-環丁基乙基，3-環丁基丙基，2-環丁基丙基，1-環丁基丙基，環己基甲基，2-環己基乙基，1-環己基乙基，3-環己基丙基，2-環己基丙基，1-環己基丙基，5-環己基戊基，3-環己基戊基，3-甲基-2-環己基丁基，1-金剛烷基乙基，2-金剛烷基乙基，金剛烷基甲基。
直鏈或支鏈的(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基-(C1-C5)烷基的例子是苯基，1-或2-萘基，蒽基，芐基，2-苯基乙基，1-苯基乙基，3-苯基丙基，2-蒽基丙基，1-蒽基丙基，萘基甲基，2-萘基乙基，1-萘基乙基，3-萘基-丙基，2-萘基丙基，1-萘基丙基，環己基甲基，5-苯基戊基，3-苯基戊基，3-甲基-2-苯基丁基。
直鏈或支鏈的雜環或雜環-(C1-C5)烷基的例子是噻吩基，喹啉基，吡啶基，N-甲基哌啶基，5-四唑基，2-(4，5-二氫噁唑基)，1，2，4-噁二唑烷-3-基-5-酮，嘌呤和嘧啶堿基，例如尿嘧啶基，任選地根據在上面一般定義中指明的被取代。
(C6-C10)芳酰基的例子是苯甲酰基和萘甲酰基。
(C6-C10)芳香基磺酰基的例子是甲苯磺酰基和苯甲酰基磺酰基。
鹵原子的意思是氟，氯，溴和碘。
取代基的例子是五氟苯基，4-苯基芐基，2，4-二氟芐基，4-氨基丁基，4-羥基丁基，二甲基氨基乙基，p-硝基苯甲酰基，p-氰基苯甲酰基。
多氨基烷基殘基的例子是-(CH2)m-NR15-(CH2)p-NR16-(CH2)q-NH2，其中m，p和q是包括2-6的整數，而R15和R16是直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，例如4-氨基丁基-2-氨基乙基，3-氨基-丙基-4-氨基丁基，或3-氨基丙基-4-氨基丁基-3-氨基丙基。
糖基殘基的例子是6-D-半乳糖基和6-D-葡糖基。
氨基酸的定義是帶有至少一個羧基和至少一個胺殘基的有機化合物的一般定義。氨基酸殘基的例子是天然氨基酸，以可能的對映異構體形式；其中，優選的是甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，賴氨酸，精氨酸，酪氨酸，和γ-氨基丁酸；如果需要，所有的氨基酸可以在自由羧基和/或自由堿基上用藥學可接受堿或酸成鹽。
藥學可接受鹽的例子是，在堿性氮原子的情況下，與藥學可接受酸的鹽，無機酸和有機酸，例如，鹽酸，硫酸，乙酸，或者，在酸基的情況下，例如羧基，與藥學可接受堿的鹽，有機堿和無機堿，例如，堿金屬和堿土金屬氫氧化物，羥胺，和胺類，包括雜環胺。在Y等于4-三甲基銨-3-羥基-丁酰基的情況下，藥學可接受鹽是已知的并且在例如WO00/06134中充分描述。
第一組優選的化合物包括其中n和m等于1的式(I)化合物。
第二組優選的化合物包括其中n和m兩者都是0的式(I)化合物。
在上面提到的兩組優選的化合物中，優選的那些是式(I)化合物，其中R4不為氫，并且特別是直鏈或支鏈的C1-C5烷基或C1-C5鏈烯基，或C3-C10環烷基，或直鏈或支鏈(C3-C10)環烷基-(C1-C5)烷基，或C6-C14芳基，或直鏈或支鏈的(C6-C14)芳基-(C1-C5)烷基，或直鏈或支鏈的雜環基團或雜環-(C1-C5)烷基，所述雜環基團含有至少一個選自氮原子的雜原子，其任選地被(C1-C5)烷基取代，和/或選自氧和/或硫原子的雜原子；所述烷基，鏈烯基，環烷基，芳基，芳基-烷基，雜環或雜環-烷基任選地被選自下面的一個或多個基團取代鹵原子，羥基，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，苯基，氰基，硝基，-NR6R7，其中R6和R7相同或不同，是直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，-COOH基團，或者其藥學可接受的酯中的一種；或者-CONR8R9基團，其中R8和R9相同或不同，是氫，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基；根據的是上面作為例子描述的定義。
一組特別優選的化合物包括(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(4-三甲基-銨-3-羥基)丁酰基-喜樹堿溴化物(ST2204)；(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(4-三甲基-銨)丁酰基-喜樹堿溴化物(ST2200)；(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-半琥珀酰-喜樹堿；(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-琥珀酰-喜樹堿鹽酸鹽(ST1657)；20-O-(芐基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(ST1451)；20-O-(叔丁基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿溴化物(ST1453)；7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(叔丁基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(ST1616)；20-O-(甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(ST1452)；20-O-(2-甲氧基苯基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(ST1454)；7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(2-甲氧基苯基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(ST1617)。
用下面描述的并且對于本發明的優選化合物舉例說明的方法能制備式(I)化合物。
a)R3＝R2＝H，R1＝CHNOC(CH3)3b)R3＝R2＝R1＝H p＝1-8
對式(I)涵蓋的所有的化合物應用上述反應流程圖對于本領域技術人員是顯而易見的，因為在上面提到的專利EP 104977中充分描述了獲得起始化合物的方法。
總之，通過下面的方法獲得其中n和m是0的式(I)化合物，包括a)使任選地被如上定義的R1，R2和R3基團取代的喜樹堿與ω位帶有離去基團的羧酸反應，獲得各自的20位酯；b)用Y基團取代離去基團。
一般地，通過下面的方法獲得其中n和m是1的式(I)化合物a)使任選地被如上定義的R1，R2和R3基團取代的喜樹堿與具有3-11個碳原子的二元羧酸反應，獲得各自的20位半酯；b)將所述半酯的游離羧基轉化為各自的酰胺-NH-Y。
一般方法中間產物2a，b的制備在-10℃和+80℃之間的溫度下，在非含水有機或無機堿存在下，例如叔胺或K2CO3，或者在反應溫度下所用堿是液體的那些情況時僅有堿存在下，將喜樹堿1a，b溶解于質子惰性溶劑例如DMF或鹵化的或醚溶劑的混合物中加入2至30當量的各種進行活化的羧酸(所有的都在ω位帶有離去基團例如OTs，Cl，Br或I)進行反應，獲得合成流程圖中描述的產物。
中間產物3a，b的制備在-10℃和+80℃之間的溫度下，在非含水有機或無機堿存在下，例如叔胺或K2CO3，或者在反應溫度下所用堿是液體的那些情況時僅有堿存在下，向溶解于質子惰性溶劑例如DMF或鹵化或醚溶劑的混合物中的喜樹堿1a，b的混合物中加入2至30當量的活化為酰鹵或為酸酐或混合酸酐或imidazolide的羧酸。
真空去除溶劑并且通過色譜法純化產物。
中間產物4a，b和5a，b的制備在+20℃和+80℃之間的溫度下，在非含水有機或無機堿存在下，例如叔胺或K2CO3，或者在反應溫度下所用堿是液體的那些情況時僅有堿存在下，向溶解于質子惰性溶劑例如DMF或THF或鹵化的或醚溶劑的混合物中的中間產物2a，b中加入2至30當量的適當被取代的羧酸烷基酯或適當被取代的NR12R13R14胺，反應持續的時間是15至36小時。
真空去除溶劑并且通過色譜法或通過重結晶來純化產物。
中間產物6a，b的制備在+20℃和+80℃之間的溫度下，在非含水有機或無機堿存在下，例如叔胺或K2CO3，或者在反應溫度下所用堿是液體的那些情況時僅有堿存在下，向溶解于質子惰性溶劑例如DMF或THF或鹵化的或醚溶劑的混合物中的活化為酰鹵或為酸酐或混合酸酐或imidazolide的中間產物3a，b中加入2至30當量的適當被取代的烷基胺，反應持續的時間是15至36小時。
真空去除溶劑并且通過色譜法或通過重結晶來純化產物。
中間產物7a，b的制備在+20℃和+80℃之間的溫度下，在非含水有機或無機堿存在下，例如叔胺或K2CO3，或者在反應溫度下所用堿是液體的那些情況時僅有堿存在下，向溶解于質子惰性溶劑例如DMF或THF或鹵化的或醚溶劑的混合物中的活化為酰鹵或為酸酐或混合酸酐或imidazolide的中間產物3a，b中加入2至30當量的氨基酸，并且反應持續的時間是15至36小時。真空去除溶劑并且通過色譜法或通過重結晶來純化產物。
8a，b的制備將中間產物7a，b溶解于質子惰性溶劑例如，DMF，鹵化的溶劑或醚溶劑中。向這樣獲得的溶液中加入2至20當量的脂肪醇或芳香醇，2至10當量的堿和2至10當量過量的縮合劑，例如DCC，或EDC。反應在25至50℃范圍的溫度下進行4至24小時。通過色譜法純化產物。使用酯化的氨基酸從3a，b直接獲得產物8a，b。
用文獻中報道的常規方法獲得藥學可接受鹽，不需要任何進一步描述。
本發明描述的化合物是拓撲異構酶I抑制劑，因此用作藥物、特別用于治療因抑制所述拓撲異構酶受益的疾病。特別地，根據本發明的化合物顯示抗增殖活性，因此由于其治療活性而使用并且具有使得它們適合藥物組合物配制的物理化學性質。
藥物組合物含有產生顯著治療作用量的至少一種作為活性成分的式(I)化合物。本發明包括的組合物完全是常規的并且用制藥工業常規操作的方法獲得。根據選擇的給藥途徑，組合物是固體或液體形式，適合口服，腸胃外，或靜脈內給藥。根據本發明的組合物和活性成分一起含有至少一種藥學可接受載體或賦形劑。特別有用的是配藥佐劑，例如增溶劑，分散劑，懸浮劑和乳化劑。指出含水組合物。
式(I)化合物還可以與其他活性成分混合使用，例如，其他抗癌藥物或者具有抗寄生蟲或抗病毒活性的其他藥物，以分開的和單一劑量形式。
根據本發明的化合物用作具有抗癌活性的藥物，例如，治療肺癌，例如非-微小細胞瘤肺癌，或結腸直腸癌或前列腺癌或神經膠質瘤。
在人腫瘤細胞系統中，利用抗增殖活性試驗作為評價細胞毒性可能性的方法，分析了根據本發明的化合物的細胞毒性活性。
使用的細胞系是稱作NCI H460的非-微小細胞瘤肺腺癌，屬于NSCLC(非小細胞肺癌)類。
抗癌活性為了評價根據本發明的化合物的作用，評價了它們的抗非-微小細胞瘤肺癌細胞系(NCI-H460)的細胞毒性。在含有10％胎牛血清和50微克/毫升濃度硫酸慶大霉素的RPMI 1640(GIBCO)的培養物中維持培養從美國典型培養物中心(ATCC)獲得的細胞。
將細胞接種到96-孔板中250微升體積中并且在37℃下溫育24小時。第二天，以1μM至0.004μM標量濃度加入受試化合物，并且在含有5％CO2的潮濕氣氛下將細胞在37℃下又溫育2小時。將細胞清洗三次，每次顛倒平板并且加入PBS。加入200微升/孔的含有10％FCS的RPMI 1640，并且將平板在37℃下又溫育72小時。第5天，反轉平板去除生長培養基，并且加入200微升/孔的PBS和50微升的80％冷的TCA。平板在冰中溫育至少1小時。通過反轉去除TCA；通過浸入蒸餾水中將板清洗3次，并且首先在吸水紙(blotting paper)上干燥之后置于熱風噴射器(jet of hot air)下。向所有的孔中加入200微升的1％乙酸中的0.4％sulforodamine B。平板在室溫下又溫育30分鐘。通過反轉去除sulforodamine B；通過在1％乙酸中浸入三次清洗平板，然后首先在吸水紙上干燥之后置于熱風噴射器下。向所有的孔中加入200微升的Tris堿10mM，并且將平板攪動至少20分鐘。使用Multiskan分光光度計在540nm下測定光密度。
表1代表對于受試的各個化合物的IC50值，也就是能抑制50％細胞存活的濃度，使用ALLFIT軟件處理。
表1產物 NCI-H460IC50(μM)ST14510.15ST14521.6ST14530.26ST14540.16ST16160.004ST16170.029ST16570.012ST22000.017ST22040.041參照上面給出的流程圖，下面的實施例進一步詳細描述本發明。
實施例1(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(4-溴)-丁酰基-喜樹堿(2a)(ST2599)保持避光，向燒瓶中加入2g(4.5毫摩爾)的7-叔丁氧基亞氨基甲基-喜樹堿(1a)和25毫升吡啶；混合物在冰浴上冷卻并且滴加4.5毫升(38.9毫摩爾，8.6當量)的4-溴丁酰氯。3小時之后將反應混合物干燥，然后通過在柱子上的急驟層析進行純化(CH2Cl2/丙酮98∶2)，得到1.26g(2.1毫摩爾，46.7％)的產物(T分解＝212℃)。
Rf＝0.61(CH2Cl2/二噁烷95∶5)。
MS(IS)[MH]+＝596.2，598.2；[M+Na]+＝618.2，620.2；[M-1]-＝594.0，596.0元素分析計算值C 58.29，H 5.19，N 7.04；實測值C58.25，H 5.18，N 7.03。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.95-1.00(t，3H，CH3)，1.50(s，9H，t-Bu)，1.95-2.20(m，4H，2xCH2)，2.65-2.75(t，2H，CH2)，3.50-3.60(t，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，CH)，7.65-7.75(t，1H，CH)，7.85-7.95(t，1H，CH)，8.10-8.20(d，1H，CH)，8.50-8.60(d，1H，CH)，9.20(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)8.1；28.4；28.2；28.1；31.0；31.5；33.8；34.2；45.9；53.6；65.4；77.8；82.1；96.4；120.4；125.8，126.5；129.8；130.4；131.2；133.0；144.5；146.3；147.7；149.4；153.8；157.0；168.0；172.5。
對H460細胞的細胞毒性測定IC50＝42nM±6實施例2(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(4-三甲基-銨-3-羥基)丁酰基-喜樹堿溴化物(4a)(ST2204)向10毫升無水DMF中510毫克(0.86毫摩爾)的(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(4-溴)-丁酰基-喜樹堿(2a)溶液加入906毫克(5.6毫摩爾，6.5當量)的L-肉堿內鹽。將這樣獲得的混合物在室溫下攪拌并且避光。16小時之后反應顯示40％轉化，然后加入600毫克(3.7毫摩爾，4.3當量)的肉堿內鹽。又過20小時之后，用15毫升CH2Cl2稀釋混合物之后用水洗滌(4毫升)除去過量的肉堿。得到的有機相用10毫升水振蕩以萃取產物并且除去CH2Cl2中的親脂性雜質。得到161毫克(0.21毫摩爾，24％)黃色固體(T分解＝189℃)。
Rf＝0.38(CH2Cl2/CH3OH 7∶3)。
MS(IS)M+＝677.4元素分析計算值C 57.02，H 5.93，N 7.39；實測值C56.98，H 5.92，N 7.38.(2％H2O)。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.90-1.00(t，3H，CH3)，1.50(s，9H，t-Bu)，1.80-1.95(五重峰，2H，CH2)，2.10-2.20(q，2H，CH2)，2.60-2.70(t，2H，CH2)，3.10(s，9H，NMe3)，3.20-3.40(t，4H，2x CH2)，4.05-4.15(t，2H，CH2)，4.35-4.45(m，1H，CH)，5.30(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，CH)，7.70-7.80(t，1H，CH)，7.85-7.95(t，1H，CH)，8.15-8.20(d，1H，CH)，8.55-8.65(d，1H，CH)，9.30(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4 MHz，DMSO，δ)8.2；24.4；28.0；28.2；30.5；31.0；53.3；54.1；62.9；63.7；67.0；69.9；76.6；81.3；95.3；119.7，125.0；125.8；127.3；129.0；130.4；131.2；132.6；144.3；146.0；146.0；149.4；153.0；157.1；168.0；170.7；172.3。
實施例3(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(4-三甲基-銨)-丁酰基-喜樹堿溴化物(5a)(ST2200)室溫避光下向10毫升THF中500毫克(0.84毫摩爾)的(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(4-溴)-丁酰基-喜樹堿(2a)溶液通入三甲基胺氣體15小時。然后蒸發去除THF，用乙醚從甲醇溶液再沉淀來純化產物，得到300毫克(0.46毫摩爾，54.7％)產物，為黃色固體(T分解＝212℃)。
Rf＝0.38(CH2Cl2/CH3OH 7∶3)。
MS(IS)M+＝575,4。
元素分析計算值C 58.57，H 5.95，N 8.54；實測值C58.53，H 5.94，N 8.53.(1％H2O)。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.95-1.00(t，3H，CH3)，1.50(s，9H，t-Bu)，1.90-2.00(m，2H，CH2)，2.15-2.25(q，2H，CH2)，2.60-2.80(m，2H，CH2)，3.00(s，9H，NMe3)，3.25(m，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，5.50-6.00(d，2H，CH2)，7.10(s，1H，CH)，7.70-7.80(t，1H，CH)，7.85-7.95(t，1H，CH)，8.10-8.20(d，1H，CH)，8.55-8.65(d，1H，CH)，9.30(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)8.1；18.4；28.6；20.2；21.3；53.6；54.8；65.4；67.2；77.3；79.0；82.1；96.5；120.2，125.8；126.0；128.0；129.5；130.1；133.2；144.2；146.1；147.0；149.5；153.0；157.9；168.0；172.9。
實施例4(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-半琥珀酰基-喜樹堿(3a)在避光燒瓶中在60毫升無水吡啶中溶解6g(13.4毫摩爾)的7-叔丁氧基亞氨基甲基-喜樹堿(1a)，26.82g(268毫摩爾)的琥珀酸酐和600毫克(4.9摩爾)的4-二甲基氨基吡啶；在T＝60℃下攪拌這樣獲得的混合物。22小時之后，通過蒸發去除溶劑，并且用CH2Cl2萃取殘余物。有機相用HCl 0.5％(2×20毫升)振蕩并且用無水Na2SO4干燥。
通過在硅膠上用CH2Cl2/CH3OH 95∶5→9∶1進行色譜法純化反應粗產物，獲得5.3g(9.7毫摩爾，72.4％)產物。
MS(IS)[M+H]+＝548.3。
元素分析計算值C 63.62，H 5.30，N 7.68；實測值C63.59，H 5.29，N 7.67。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.95-1.05(t，3H，CH3)，1.50(s，9H，t-Bu)，2.10-2.30(m，4H，2xCH2)，2.90-3.10(m，2H，CH2)，5.35-5.45(d，2H，CH2)，5.70-5.80(d，2H，CH2)，7.40(s，1H，CH)，7.65-7.75(d，2H，2xCH)，8.10-8.20(d，2H，2xCH)，8.90(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)8.1；28.0；30.2；32.0；52.1；67.0；82.4；120.6，122.1；124.7；125.5；128.2；129.1；142.7；144.0；146.4；147.3；151.5；156.8；172.9；174.4。
13C NMR(75.4MHz，CDCl3，δ)8.1；28.0；30.2；32.0；52.1；67.0；82.4；120.6；122.1；124.7；125.5；128.2；129.1；142.7；144.0；146.4；147.3；151.5；156.8；167.2；172.9；174.4。
實施例5(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-琥珀酰-喜樹堿鹽酸鹽(6a)(ST1657)中間產物3a(3克，5.48毫摩爾)溶解于60毫升無水CH2Cl2(60毫升)中。向在冰浴上冷卻的該溶液加入22毫升的草酰氯。加完之后，移開冷卻浴并且反應在室溫下進行8小時。之后，通過去除溶劑和過量的草酰氯處理反應，重復加入并且蒸發無水CH2Cl2。(所有的草酸保持分解)。
不用進一步純化，在下面的反應中使用反應粗產物(紅色固體)(3.1g) 。
在裝有滴液漏斗的燒瓶中在80毫升無水CH2Cl2中溶解3.4g(6毫摩爾)前面描述的粗酰氯化合物。向保持在0℃的得到的溶液滴加10毫升無水CH2Cl2中1毫升N，N-二甲基-乙二胺和1.25毫升的TEA的溶液。加入之后2小時，檢查反應。又加入1等份的CH2Cl2處理反應并且用幾部分水振蕩。得到的有機相用無水Na2SO4干燥并濃縮，得到4.6g紅色固體，然后純化。向再次溶解于CH2Cl2中的固體中加入溶解于THF的氣體HCl。攪拌10分鐘之后，在Rotavapor上將溶液濃縮，直到去除所有的溶劑和過量的鹽酸。反應粗產物溶解于最少量CH2Cl2中并且過濾，去除所有的分散固體。
通過加入丙酮而從溶液中沉淀出ST1657(1.5克粗產物得到1克沉淀固體)。來自3a的ST1657的總產率是25％。
Rf＝0.2(CH2Cl2/CH3OH 8∶2)。
T分解＝230℃MS(IS)[Mion]+＝618。
元素分析計算值C 60.60，H 6.12，N 10.71；實測值C60.56，H 6.11，N 10.70.(2％H2O)。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.90-1.00(t，3H，CH3)，1.50(s，9H，tBu)，2.05-2.20(q，2H，CH2)，2.40-2.50(q，2H，CH2)，2.60-2.70(s，6H，2xCH3)，2.70-2.90(m，4H，2xCH2)，3.00-3.10(q，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，CH)，7.70-7.80(t，1H，CH)，7.85-7，95(t，1H，CH)，8，15-8，20(d，1H，CH)，8，20-8，30(t，1H，NH)，8.55-8.60(d，1H，CH)，9.30(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)8.3；27.9；29.4；30.4；31.0；34.6；42.9；53.2；56.6；66.9；71.0；76.6；81.3；95；7；119.6；124.9；125.7；127.7；128.9；130.4；131.2；132.5；144.3；146.4；149.4；153.1；157.0；168.0；171.8；172.2。
實施例620-O-(芐基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(ST1451)(7b)將500毫克(1.44毫摩爾)的喜樹堿(1b)，4g(40毫摩爾；28當量)的琥珀酸酐和催化劑量的二甲基氨基吡啶懸浮于5毫升吡啶中；混合物在50℃攪拌48小時。反應完全后，加入50毫升的6N HCl，并且通過MeOH將這樣獲得的固體重結晶，得到452毫克(1毫摩爾；70％)的產物，CH2Cl2/MeOH 95∶5中Rf＝0.2。
向冷卻到T＝0℃的在10毫升無水CH2Cl2中1毫摩爾這樣獲得的酸的懸浮液中加入1.27g(10毫摩爾；10當量)的草酰氯。將混合物攪拌3小時直到實現酰基氯的完全形成；將反應產物干燥之后，用10毫升無水CH2Cl2萃取并且加入1.65g(10毫摩爾；10當量)的甘氨酸-芐基-酯和1.5毫升(15毫摩爾；15當量)的三乙胺。3小時之后將混合物干燥，用CH2Cl2萃取殘余物，用1N HCl然后用H2O洗滌獲得的有機相。通過在SiO2柱上用CH2Cl2/MeOH 95∶5進行色譜法純化獲得的粗產物，得到400毫克(0.67毫摩爾；67％)期望的產物。在CH2Cl292∶8中Rf＝0.38。
M.P.＝189℃。
αD＝-5.2°(c＝0,44在CHCl3/MeOH 8∶2中)。
MS(IS)[M+1]+＝597。
元素分析計算值C 66.55，H 4.87，N 7.06；實測值C66.52，H 4.86，N 7.05。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.95-1.00(t，3H，CH3)，2.10-2.20(q，2H，CH2)，2.40-2.60(m，2H，CH2)，2.65-2.85(m，2H，CH2)，3.90-4.10(m，2H，CH2)，5.00(s，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，CH)，7.25-7.35(m，5H，Ph)，7.65-7.80(m，2H，2CH)，8.10-8.20(q，2H，2CH)，8.40-8.50(t，1H，NH)，8.70(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)7.5；28.8；29.4；30.2；40.6；40.7；50.0；65.7；66.1；75.8；95；3；118.6；127.5；127.7；127.8；127.9；128.2；128.4；128.9；129.6；130.2；131.4；135.7；145.4；145.7；147.8；152.3；156.4；167.1；169.7；170.9；171.1。
實施例720-O-(叔丁基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿溴化物(8b)(ST1453)將500毫克(1.44毫摩爾)的喜樹堿(1b)，4g(40毫摩爾；28當量)的琥珀酸酐和催化劑量的二甲基胺吡啶懸浮于5毫升吡啶中；混合物在50℃攪拌48小時。反應完全后，加入50毫升的6N HCl，并且通過MeOH將這樣獲得的固體重結晶，得到452毫克(1毫摩爾；70％)的產物，CH2Cl2/MeOH 95∶5中Rf＝0.2。
向冷卻到T＝0℃的在10毫升無水CH2Cl2中1毫摩爾這樣獲得的酸的懸浮液中加入1.27g(10毫摩爾；10當量)的草酰氯。將混合物攪拌3小時直到實現酰基氯的完全形成；將反應產物干燥之后，用10毫升無水CH2Cl2萃取并且加入1.31g(10毫摩爾；10當量)的甘氨酸-叔丁基-酯和1.5毫升(15毫摩爾；15當量)的三乙胺。3小時之后將混合物干燥，用CH2Cl2萃取殘余物，用1N HCl然后用H2O洗滌獲得的有機相。通過在SiO2柱上用CH2Cl2/MeOH 95∶5進行色譜法純化獲得的粗產物，得到390毫克(0.7毫摩爾；70％)的期望的產物。在CH2Cl292∶8中Rf＝0.4。
T分解＝213℃。
αD＝-52.1°(c＝0.41在CHCl3/MeOH 8∶2中)。
MS(IS)[M+1]+＝562；M+Na+＝584；[M-1]-＝560。
元素分析計算值C 64.17，H 5.53，N 7.49；實測值C64.12，H 5.51，N 7.46。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.90-1.00(t，3H，CH3)，1.40(s，9H，tBu)，2.10-2.20(q，2H，CH2)，2.35-2.55(m，2H，CH2)，2.60-2.85(m，2H，CH2)，3.75-4.00(m，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，7.20(s，1H，CH)，7.70-7.80(t，1H，CH)，7.85-7.95(t，1H，CH)，8.10-8.15(d，1H，CH)，8.20-8.25(d，1H，CH)，8.30-8.35(t，1H，NH)，8.70(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)7.5；27.5；28.9；29.4；30.2；40.3；41.2；50.0；66.1；75.8；80.4；95；4；118.6；127.6；127.9；128.4；128.9；129.7；130.2；131.4；145.4；145.7；147.8；152.3；156.5；167.1；169.0；170.7；171.2。
實施例87-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(叔丁基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(ST1616)將387毫克(0.71毫摩爾)的3a溶解于100毫升的無水CH2Cl2。在冰浴上冷卻溶液，然后加入3毫升草酰氯。加完之后，去除冰浴并且讓反應在室溫下進行6小時。反應完成之后，將混合物干燥并且用CH2Cl2洗滌幾次。向獲得的酰基氯加入通過用2N NaOH 1.6g(9.6毫摩爾；與起始物3a相比13當量)處理相應的鹽酸鹽而釋放獲得的甘氨酸叔丁酯的CH2Cl2溶液，和1.6毫升的三乙胺。3小時之后，用CH2Cl2稀釋反應混合物并且用1N HCl，2N NaOH和用NaCl飽和洗滌。然后用無水硫酸鈉干燥有機相并且在制備柱上純化(CH2Cl2/MeOH 9∶1)，得到360毫克(0.54毫摩爾；76％)的終產物。
Rf＝0.47 in CH2Cl2/MeOH 95∶5。
M.P.＝190℃。-＝659。
元素分析計算值C 63.64，H 6.06，N 8.48；實測值C63.67，H 6.09，N 8.51。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.95-1.00(t，3H，CH3)，1.40(s，9H，tBu)，1.50(s，9H，tBu)，2.10-2.30(q，2H，CH2)，2.40-2.60(m，2H，CH2)，2.70-2.90(m，2H，CH2)，3.70-4.00(m，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，7.20(s，1H，CH)，7.70-7.80(t，1H，CH)，7.90-8.00(t，1H，CH)，8.20-8.25(d，1H，CH)，8.30-8.40(t，1H，NH)，8.60-8.65(d，1H，CH)，9.30(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)8.3；28.0；28.3；29.6；30.1；31.0；42.0；53.1；66.9；76.6；81.2；81；3；96.0；119.5；124.9；125.7；127.2；128.9；130.5；131.0；132.4；144.3；146.1；146.2；149.4；153.1；157.0；167.9；171.5；171.2。
實施例920-O-(甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(7b)(ST1452)將200毫克(0.34毫摩爾)的ST1451溶解于3毫升的DMF/EtOH 1∶1混合物中；向該溶液加Pd-BaSO4催化劑并且使在60psi下氫化。1小時之后反應完全，生成產物，CH2Cl2/MeOH 8∶2中Rf＝0.2。在SiO2柱上用CH2Cl2/MeOH 7∶3將產物純化，得到157毫克(0.31毫摩爾；90％)期望的產物。
T分解＝255℃。
αD＝-62°(c＝0.4在CHCl3/MeOH 8∶2中)。
MS(IS)[M-1]-＝504。
元素分析計算值C 61.78，H 4.87，N 7.06；實測值C61.74，H 4.82，N 7.10。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.90-1.00(t，3H，CH3)，2.10-2.20(q，2H，CH2)，2.35-2.55(m，2H，CH2)，2.65-2.85(m，2H，CH2)，3.75-3.90(m，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，7.20(s，1H，CH)，7.70-7.80(t，1H，CH)，7.85-7.95(t，1H，CH)，8.10-8.15(d，1H，CH)，8.20-8.25(d，1H，CH)，8.25-8.30(t，1H，NH)，8.70(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)8.5；29.9；30.4；31.3；51.1；67.2；76.8；96.3；119.7；128.6；128.9；129.4；130.0；130.7；131.2；132.4；146.8；149.9；153.3；157.7；168.1；171.6；172.2。
實施例1020-O-(2-甲氧基苯基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(8b)(ST1454)向溶解于3毫升CH2Cl2中的55毫克(7b)ST1452加入27毫克(0.22毫摩爾；1.8當量)的二甲基氨基吡啶，150毫克(1.2毫摩爾；10當量)的愈創木酚和150毫克(0.73毫摩爾；7當量)的DCC。混合物在室溫下攪拌過夜。用10毫升CH2Cl2稀釋反應，并且用1N HCl洗滌并且用Na2SO4干燥。在制備柱上用CH2Cl2/MeOH 98/2純化粗產物。得到49毫克產物(0.08毫摩爾；67％)。
Tf＝180℃。
αD＝-41.1°(c＝0.41在CHCl3/MeOH 8∶2中)。
MS(IS)[M+1]+＝612；M+Na+＝634；M+K+＝650。
元素分析計算值C 64.81，H 4.75，N 6.87；實測值C64.87，H 4.79，N 6.83。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.90-1.00(t，3H，CH3)，2.10-2.20(q，2H，CH2)，2.40-2.60(m，2H，CH2)，2.65-2.85(m，2H，CH2)，3.70(s，3H，CH3)，4.10-4.30(m，2H，CH2)，5.30(s，2H，CH2)，5.50(s，2H，CH2)，6.85-7.00(m，2H，2xCHar)，7.05-7.25(m，3H，2xCHar+CHolef)，7.60-7.70(t，1H，CH)，7.75-7.85(t，1H，CH)，8.05-8.10(d，1H，CH)，8.20-8.25(d，1H，CH)，8.45-8.55(t，1H，NH)，8.70(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)8.5；25.4；26.3；29.8；30.4；31.2；34.3；48.4；51.1；52.7；67.2；76.8；96.3；113.9；119.7；121.5；123.5；127.9；128.6；128.9；129.4；130.0；130.7；131.2；132.4；146.4；146.8；148.9；151.7；153.4；157.5；169.3；171.9；172.2。
實施例117-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(2-甲氧基-苯基-甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿(8a)(ST1617)將180毫克(0.27毫摩爾)的ST1616溶解于3毫升無水CH2Cl2，并且向溶液中加入1.5mL三氟乙酸。室溫下反應3小時之后反應完全，將混合物干燥并且將獲得的殘余物洗滌幾次去除過量的三氟乙酸。
然后將產物溶解于6毫升無水CH2Cl2，并且向該溶液加入0.82毫升(7.5毫摩爾；28當量)的愈創木酚，80毫克(0.65毫摩爾；2.4當量)的二甲基氨基吡啶和410毫克(2毫摩爾；7.4當量)的DCC。24小時之后反應混合物通過硅藻土過濾，在SiO2柱上用CH2Cl2/MeOH 92∶8進行色譜法將粗產物純化，得到85毫克(0.12毫摩爾；44％)的黃色固體。在CH2Cl295∶5中Rf＝0.24。
T分解＝170℃。+＝711；M+Na+＝733；元素分析計算值C 64.23，H 5.35，N 7.89；實測值C64.29，H 5.39，7.84。
1H NMR(300MHz，DMSO，δ)0.95-1.00(t，3H，CH3)，1.50(s，9H，tBu)，2.10-2.30(q，2H，CH2)，2.40-2.65(m，2H，CH2)，2.70-2.95(m，2H，CH2)，3.80(s，3H，CH3)，4.15-4.35(m，2H，CH2)，5.40(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，6.90-7.05(m，2H，2xCH)，7.10-7.30(m，3H，2xCHar+CHolef)，7.75-7.80(t，1H，CH)，7.85-7.90(t，1H，CH)，8.30-8.35(d，1H，CH)，8.55-8.70(m，2H，CH+NH)，9.30(s，1H，CH)。
13C NMR(75.4MHz，DMSO，δ)8.3；25.1；26.0；27.0；28.7；29.6；30.1；31.0；34.0；48.2；56.4；76.6；81.3；96.0；113.6；119.5；121.2；123.3；124.9；125.7；127.2；127.7；128.9；130.5；131.0；132.4；144.3；146.2；149.4；151.4；157.0；157.3；167.9；169.0；171.7；172.0。
權利要求
1.式(I)化合物 其中A是飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C8烷基，C3-C10環烷基，直鏈或支鏈C3-C10環烷基-C1-C8烷基；當n和m等于1時，則Y是NR12R13或N+R12R13R14取代的飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C8烷基，其中R12，R13和R14相同或不同，是氫或直鏈或支鏈C1-C4烷基，或者Y是BCOOX，其中B是氨基酸殘基，X是H，直鏈或支鏈C1-C4烷基，芐基或苯基，在合適的位置被選自下面的至少一個基團取代C1-C4烷氧基，鹵原子，硝基，氨基，C1-C4烷基，或者，如果n和m都是0；則Y是4-三甲基銨-3-羥基丁酰基，兩者是內鹽形式和藥學可接受酸的陰離子的鹽的形式，或者Y是N+R12R13R14，如上定義；R1是氫或-C(R5)＝N-O-R4基團，其中R4是氫或直鏈或支鏈的C1-C5烷基或C1-C5鏈烯基，或C3-C10環烷基，或直鏈或支鏈的(C3-C10)環烷基-(C1-C5)烷基，或C6-C14芳基，或直鏈或支鏈的(C6-C14)芳基-(C1-C5)烷基，或雜環基團或直鏈或支鏈的雜環-(C1-C5)烷基，所述雜環基團含有至少一個選自氮原子的雜原子，其任選地被(C1-C5)烷基取代，和/或選自氧和/或硫原子的雜原子；所述烷基，鏈烯基，環烷基，環烷基烷基，芳基，芳基-烷基，雜環或雜環-烷基任選地被選自下面的一個或多個基團取代鹵原子，羥基，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，苯基，氰基，硝基，-NR6R7，其中R6和R7相同或不同，是氫，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，-COOH基團，或者其藥學可接受酯中的一種；或者-CONR8R9基團，其中R8和R9相同或不同，是氫，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基；或者R4是(C6-C10)芳酰基或(C6-C10)芳香基磺酰基殘基，任選地被選自下面的一個或多個基團取代鹵原子，羥基，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，直鏈或支鏈(C1-C5)烷氧基，苯基，氰基，硝基，-NR10R11，其中R10和R11相同或不同，是氫，直鏈或支鏈(C1-C5)烷基，或者R4是多氨基烷基殘基；或者R4是糖基殘基；R5是氫，直鏈或支鏈的C1-C5烷基，直鏈或支鏈的C1-C5鏈烯基，C3-C10環烷基，直鏈或支鏈的(C3-C10)環烷基-(C1-C5)烷基，C6-C14芳基，直鏈或支鏈的(C6-C14)芳基-(C1-C5)烷基；R2和R3相同或不同，是氫，羥基，直鏈或支鏈(C1-C5)烷氧基；N1-氧化物，外消旋混合物，它們各自的對映異構體，它們各自的非對映異構體，它們的混合物，和它們的藥學可接受鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中在式(I)中，n和m是1。
3.根據權利要求1的化合物，其中在式(I)中，n和m是0。
4.根據權利要求1的化合物，選自(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(4-三甲基-銨-3-羥基)丁酰基-喜樹堿溴化物；(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(4-三甲基-銨)丁酰基-喜樹堿溴化物；(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-半琥珀酰-喜樹堿；(E)-7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]-琥珀酰-喜樹堿鹽酸鹽；20-O-(芐基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿；20-O-(叔丁基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿溴化物；7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(叔丁基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿；20-O-(甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿；20-O-(2-甲氧基苯基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿；7-叔丁氧基亞氨基甲基-20-O-(2-甲氧基-苯基甘氨酰)琥珀酰-喜樹堿。
5.制備根據權利要求1的化合物的方法，其中n和m是0，包括a)使任選地被如上定義的R1，R2和R3基團取代的喜樹堿與ω位帶有離去基團的羧酸反應，獲得各自的20位酯；b)用Y基團取代所述離去基團。
6.制備根據權利要求1的化合物的方法，其中n和m是1，包括a)使任選地被如上定義的R1，R2和R3基團取代的喜樹堿與具有3-11個碳原子的羧酸反應，獲得各自的20位半酯；b)將所述半酯的游離羧基轉化為各自的酰胺-NH-Y。
7.根據權利要求1-4任一項的化合物，作為藥物。
8.含有與藥學可接受載體和賦形劑混合的治療有效量的至少一種根據權利要求1-4的化合物的藥物組合物。
9.含有與藥學可接受載體和賦形劑混合的治療有效量的至少一種根據權利要求1-4的化合物并且任選地含有另一種活性成分的藥物組合物。
10.根據權利要求9的藥物組合物，其中所述另一種活性成分是抗癌藥物。
11.根據權利要求1-4任一項的化合物用于制備具有拓撲異構酶I抑制活性的藥物的用途。
12.根據權利要求11的用途，用于制備治療腫瘤的藥物。
13.根據權利要求11的用途，用于制備治療寄生蟲或病毒感染的藥物。
全文摘要
本發明描述了式(I)化合物其中的基團在下面的說明書中定義，它們的外消旋混合物，它們各自的對映異構體，它們各自的非對映異構體，它們的混合物，和它們的藥學可接受鹽。所述化合物是拓撲異構酶I抑制劑。
文檔編號A61P33/00GK1656101SQ03812544
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月28日 優先權日2002年5月31日
發明者M·馬爾齊, D·阿洛阿蒂, C·皮薩諾, M·O·廷蒂, L·韋希, F·祖尼諾 申請人:希格馬托制藥工業公司, 研究和治療腫瘤國家研究所