局部應用的藥物制劑的制作方法

專利名稱：局部應用的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥學技術領域并且描述了一種包含作為活性成分的微溶的PDE 4抑制劑的可局部應用的藥物制劑。本發明還涉及一種制備該局部應用的藥物制劑的方法以及其用于治療皮膚病癥、眼睛病癥和氣管病癥的應用。
現有技術作為治療炎癥，尤其是氣管病癥如哮喘或氣道阻塞(例如，COPD＝慢性阻塞性肺疾病)的新一代活性成分，目前環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特定地是4型)特別令人感興趣。目前許多PDE4抑制劑正在進行臨床試驗，包括包含活性成分N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN羅氟司特)的用于口服給藥的劑型。在WO 95/01338中描述了這種化合物和具有苯甲酰胺結構的其它化合物以及其作為環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的應用。在WO95/01338中還建議用這些活性成分來治療某些皮膚病癥(如，皮膚病)。WO 00/53182建議羅氟司特或其N-氧化物治療多發性硬化的應用。
對于治療皮膚病癥而言，希望在適于局部應用的藥物制劑中提供活性藥物成分。但是，正如本領域技術人員所知道的那樣，如果要將溶解度十分低的活性成分進行給藥，則提供局部應用的劑型可能很難或者不能提供。因此，例如，WO 95/01338中所述的PDE4抑制劑N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN羅氟司特)在水中的溶解度在21℃下僅為0.53mg/l。
本發明的說明現在已經令人吃驚地發現，包含微溶的PDE4抑制劑羅氟司特的局部用藥物制劑在局部皮膚應用來治療皮膚病時表現出十分良好的作用。還完全令人吃驚地發現，除局部作用外，其全身作用優良，可以與口服劑型相提并論。
因此，本發明的第一個方面是一種可以局部給藥并且包含活性藥物成分以及一種或多種適于局部給藥的藥物載體和/或賦形劑的藥物制劑，所說的活性藥物成分是選自羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物以及其鹽的化合物。
羅氟司特是式I化合物的INN， 其中，R1是二氟甲氧基，R2是環丙基甲氧基和R3是3，5-二氯吡啶-4-基。
這種化合物的化學名是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN羅氟司特)。羅氟司特N-氧化物的化學名為3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基1-氧化物)苯甲酰胺。
在國際專利申請WO 95/01338中描述了這種式I的化合物、其鹽、N-氧化物、其鹽以及這些化合物作為磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑的應用。
對于式I化合物而言適宜的鹽—取決于取代基—是所有的酸加成鹽，特別是所有與堿形成的鹽。可特別提及的是無機和有機酸和堿的藥理學上可接受的鹽即藥學技術中所用的鹽。可以用普通技術人員公知的方法將藥理學上不可接受的鹽，例如可能是工業規模下制備本發明化合物的方法的初始產物，轉化成藥理學上可接受的鹽。一方面，這些適宜的物質可以是與酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羥基-2-萘甲酸形成的水溶和水不溶的酸加成鹽，以等克分子比例的量使用該酸來制備所說鹽，或者根據所說的酸是一元還是多元的以及根據需要那一種鹽對其進行變化。
另一方面，與堿形成的鹽也特別合適。可以提及的堿鹽的實例有鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍鎓鹽，還是可以用等克分子比例量的堿來制備鹽或者可以對其進行變化。
本發明藥物制劑中活性藥物成分的比例(以最終藥物制劑的重量為基礎的重量百分比；w/w)通常為0.001至50重量％。活性藥物成分的比例優選地高至1重量％。
本發明適于局部給藥的藥用載體和/或賦形劑優選普通技術人員公知的與用于皮膚給藥(＝皮膚病學)的藥物制劑有關的常規載體和/或賦形劑。可提及的實例有適于制備撲粉、乳劑、混懸液、噴霧、油類物質、軟膏、含脂軟膏、乳膏、糊劑、凝膠、泡沫或溶液、以及經皮治療系統的載體和/或賦形劑。
本發明的局部藥物制劑可以用普通技術人員熟悉的方法進行制備。
例如，在教科書“Pharmazeutische Technologie”(Sucker，Fuchs，Speiser，Georg Thieme Verlag，1978從第629頁開始)中，已經對常規的皮膚病學及其產品、以及用于各藥物制劑的優選的載體和/或賦形劑進行了描述。
在本發明的第一個實施方案中，本發明的局部藥物制劑是半固體的劑型。可提及的實例特別是軟膏(例如溶液軟膏、混懸液軟膏)、乳膏、凝膠或糊劑。
水包油或油包水乳劑通常被稱為乳膏。主要用于油相的是脂肪醇，例如月桂醇、鯨蠟醇或硬脂醇，脂肪酸，例如棕櫚酸或硬脂酸，液體或固體石蠟或地蠟、液體或固體蠟，例如肉豆蔻酸異丙酯，天然或部分合成的脂肪，例如椰子脂肪酸甘油三酯，硬化油，例如氫化花生油或蓖麻油，或甘油的部分脂肪酸酯，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。適宜的乳化劑有表面活性物質，例如非離子表面活性劑，例如多元醇的脂肪酸酯或其氧化乙烯加成物，如聚甘油脂肪酸酯或聚氧化乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(TweenICI，)、脫水山梨醇脂肪酸酯(SpanICI)，例如，脫水山梨醇油酸酯和/或脫水山梨醇異硬脂酸酯、甾醇，還有聚氧化乙烯脂肪醇醚或脂肪酸酯，或陰離子表面活性劑如脂肪醇硫酸酯的堿金屬鹽，例如硫酸月桂酯鈉、硫酸鯨蠟酯鈉或硫酸硬脂基酯鈉，其通常在所說的脂肪醇，例如鯨蠟醇或硬脂醇存在下使用。還可以向水相中加入可以防止乳膏變干的特殊物質(alia agent)，例如多元醇如甘油，山梨醇，丙二醇和/或聚乙二醇，還可以向其中加入防腐劑、香料等等。
軟膏可以是無水的并且可以包含作為基質的適于局部應用并且在體溫下是液體的石蠟，尤其是低粘度的石蠟，還可以是所述天然或部分合成的脂肪，例如椰子脂肪酸甘油三酯，硬化油，例如氫化花生油或蓖麻油，甘油的部分脂肪酸酯，例如甘油單硬脂酸酯和二硬脂酸酯，硅酮類物質，例如聚二甲基硅氧烷，例如六甲基二硅醚或八甲基三硅氧烷，和例如，所提及的與含水乳膏有關的并且可以增加吸水能力的脂肪醇，以及甾醇、羊毛蠟、其它乳化劑和/或其它添加劑。
在凝膠的情況中，其被分為含水、無水和低水含量凝膠，其是由可膨脹的形成凝膠的材料組成的。適宜的主要是以無機或有機大分子為基礎的透明的水凝膠。具有形成凝膠性質的大分子無機組分主要是含水或吸水的硅酸鹽類物質，如硅酸鋁類物質，例如皂土、硅酸鋁鎂，例如Veegum-Vanderbilt Exp.Corp.，或膠體二氧化硅，例如Aerosil-Degussa。所用大分子有機物質的實例有天然、半合成或合成的聚合物。天然和半合成的聚合物有例如得自具有不同碳水化合物單元的多糖物質，如纖維素、淀粉、黃蓍膠、阿拉伯膠、瓊脂、明膠、海藻酸及其鹽，例如海藻酸鈉及其衍生物，低級烷基纖維素，例如甲基-或乙基纖維素、羧基-或羥基低級烷基纖維素，例如羧甲基-或羥丙基纖維素。合成的形成凝膠的聚合物單元有，例如，不飽和的、被取代的脂族化合物如乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸或甲基丙烯酸。該類聚合物可提及的實例有聚乙烯醇衍生物，如Polyviol-Wacker、聚乙烯吡咯烷酮，如Kollidon-BASF或Polyplasdon-General Aniline，聚丙烯酸酯類物質和聚甲基丙烯酸酯類物質，如Rohagit S-Rohm undHaas。可以向該凝膠中加入常規的添加劑如防腐劑或香料。
糊劑是具有上文所述組分和吸收分泌物的撲粉組分如金屬氧化物，例如氧化鈦或氧化鋅、以及滑石粉和/或硅酸鋁的乳膏或軟膏，所說的撲粉組分具有結合水分或分泌物的任務。
在本發明一個優選的實施方案中，本發明的局部制劑是具有一種是聚乙二醇，特別是聚乙二醇400的賦形劑的半固體藥物制劑。
在本發明的另一個實施方案中，本發明的局部藥物制劑是經皮治療系統(TTS)，例如Pharmazeutische TechnologieModerneArzneiformen，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbHStuttgart 1997，第81頁等等中所述的系統。在原理上，TTS的特征在于限定向皮膚施用藥物、TTS中藥物的總劑量、對于藥物釋放而言可能不同的總面積和面積、藥物不能滲透的覆蓋層(背襯層)、藥物儲庫、控制向皮膚施用藥物的控制部件、(壓敏)粘結層和可分離的保護層。有時，一種部件和相同部件可以發揮一種以上的功能，例如適宜的粘結基質具有儲庫、控制和粘結功能。從藥學技術的觀點來看，根據獲得控制功能的方式對TTS進行分類，即根據其如何控制向皮膚施用藥物來進行分類。這里可提及的實例有用膜滲透控制釋放(膜調節藥物傳遞)的TTS、用基質擴散控制釋放的TTS和用微儲庫溶液控制釋放的TTS。
用膜滲透控制釋放的TTS的特征為由PVA-VA聚合物(Chronomer)組成的控制藥物從儲庫向皮膚的滲透的聚合物膜。該藥物開始是固體微粒的形式或位于儲庫中的分散體或溶液的形式。該聚合物膜可以以各種方式(擠塑、包封、微囊包封)被粘附到儲庫上。用基質擴散控制釋放的TTS具有相對簡單的結構。其不包含獨立的控制部件。藥物的釋放是由親脂性或親水性聚合物基質和/或粘結層來控制的。可以根據基質的特性來區分具有凝膠形式基質的TTS和表現為固體聚合物層壓材料的TTS。藥物儲庫是由溶解于基質中的藥物(單塊系統)或均勻的固體藥物微粒分散體形成的。可以通過將藥物微粒與各種液體或半固體聚合物在室溫下進行混合，然后將聚合物鏈進行交聯來制備基質型TTS。另一種可能性是還可以將藥物在升高的溫度下與被軟化的聚合物進行混合(熱熔技術)，或者可以將(被溶解于有機溶劑中的)兩種組分一起進行混合然后在真空下除去溶劑(溶劑蒸發)來進行制備。成形可以通過傾倒到適宜的模子中、用特殊的裝置(刀子)涂布或者通過擠出來進行。在具有微儲庫溶液控制釋放(微密封的藥物傳遞，MDD原則)的TTS的情況中，在既表示儲庫又表示傳遞控制元素的基質中包埋了大量包含活性成分并且大小為10-200μm的微隔室。因為該基質，這些TTS實際上被指定為基質系統。對于生產而言，最初，將藥物與水和40％聚乙二醇400一起分散在作為滲透促進劑的棕櫚酸異丙酯中。用特殊的高能分散技術將所得的分散體混合到同時進行催化聚合的粘性硅酮彈性體中。在用已經進行了描述的方式將其與載體相結合之前，可以用熔化或擠出技術將該包含藥物的基質特定地成形。根據藥物的物理化學性質和所需的釋放，可以用一層可生物相容的聚合物覆蓋該基質，從而改變釋放的機理和速率。
在本發明的另一個實施方案中，本發明的局部藥物制劑是用于眼睛(眼科)的劑型。在這種情況中可提及的實例有洗眼劑或眼睛洗劑、眼睛插入物、眼睛軟膏、眼睛噴霧劑、滴眼劑、用于眼內注射的制劑和眼皮軟膏。在一個優選的實施方案中，本發明的劑型是眼睛軟膏或滴眼劑。本發明的滴眼劑優選地包括活性成分的水性或油性混懸液。在這種情況中優選地90％所用活性成分的粒度小于10μm。
除防腐劑(例如氯甲酚、苯汞化合物、苯基乙醇、苯扎氯銨或各組分的混合物)外，在水性混懸液的情況中還優選地使用混懸穩定劑，例如，取代的纖維素(例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，并且，在適宜的情況中，用氯化鈉來調節至等滲。在油性滴眼劑的情況中，本發明優選使用的是蓖麻油、花生油或中鏈長度的甘油三酯類物質。在眼睛軟膏的情況中，根據本發明可使用具有下面性質的軟膏基質無菌或十分低的微生物含量、無刺激性、活性成分或其溶液在該軟膏中具有良好的活性、良好的分布、柔軟、以細小的膜的形式快速分散到眼球上、對眼睛具有良好的粘附性、良好的穩定性和對視覺的損害性低。因此，本發明的眼用軟膏優選地使用包含烴或膽固醇的基質。在凡士林的情況中，由于稠度方面的原因，優選加入液體石蠟。為了獲得良好的涂布性，本發明優選地提供有限粘度的組合物。在32℃下的粘度優選地低于1000mPa·S，并且屈服點優選地低于300mPa。在混懸液軟膏的情況中，根據本發明優選90％的活性成分微粒低于10μm，并且不存在90μm以上的微粒。在水/油乳劑軟膏的情況中，本發明優選地加入防腐劑如苯扎氯銨、硫柳汞或苯乙醇。
實施例本發明劑型的制備實施例1550克，包含聚乙二醇400440.00g卡波普9348.25g羅氟司特 1.375g氫氧化鈉溶液 適量凈化水 至550.00g
通過將活性成分在約60-70℃下溶解于所述量的聚乙二醇中來進行制備。加入約90克凈化水并將其混合均勻，然后用高速攪拌器將卡波普934均勻地分散到其中。在緩慢攪拌的同時，加入氫氧化鈉溶液直至達到6.5-7.5的pH。加入剩余的水至最終重量并混合均勻。
實施例2550克，包含羅氟司特1.65g聚乙二醇400 440.00g聚乙二醇4000至550.0g通過將兩種聚乙二醇處理至70℃得到澄清的熔化物來進行制備。同樣加入活性成分得到澄清的溶液。在緩慢攪拌的同時將該制劑冷卻至室溫。
實施例3550克，包含羅氟司特 1.10gTego Care150 27.50g(Th.Goldschmidt)中性油(Miglyol 812)137.50g聚乙二醇400 275.00g十六醇十八醇混合物 11.00g凈化水 至550g通過在約70℃下制備中性油、十六醇十八醇混合物和Tego Care150的澄清溶液來進行制備。在使用高速攪拌器的情況下同樣對其中已經溶解了羅氟司特的聚乙二醇進行攪拌。將加熱至70℃的水加入到脂相中。用Turrax來進行勻化。然后對該制劑進行攪拌直至冷卻(室溫)。
實施例4100克，包含羅氟司特 0.25g中性油(Miglyol 812) 16.00g甘油單硬脂酸酯8.00gCremophorA6(BASF) 4.00g
聚乙二醇400 62.50g凈化水 至100.00g通過將所有的組分(水除外)一起加熱至約70-80℃從而得到澄清的溶液來進行制備。然后在攪拌的同時加入水，然后在攪拌的同時將用這種方式制備的制劑冷卻至室溫。
實施例5100克，包含羅氟司特0.25g液體石蠟15.00g羊毛蠟 5.00g白凡士林至100g通過在約80℃下制備液體石蠟、羊毛蠟和白凡士林的澄清熔化物來進行制備。加入微粉化的活性成分，然后攪拌該制劑至其冷卻至室溫。
實施例6羅氟司特0.10g液體石蠟10.00g羊毛蠟 5.00g白凡士林至100g其制備與實施例5相似。
實施例7羅氟司特0.10g中性油(Miglyol 812) 16.00g甘油單硬脂酸酯 8.00gCremophor A6(BASF)2.00g聚乙二醇400 62.50g凈化水 至100.00g其制備與實施例4相似。
實施例8羅氟司特0.10g中性油(Miglyol 812) 16.00g甘油單硬脂酸酯 8.00g
Cremophor A6(BASF)4.00g聚乙二醇400 62.50g凈化水 至100.00g其制備與實施例4相似。
實施例9眼睛軟膏組合物(量為1000克)羅氟司特1g鯨蠟醇 4g高粘度石蠟 200g白凡士林795g制備在約70℃下制備鯨蠟醇、高粘度石蠟和白凡士林的澄清熔化物。將微粉化的羅氟司特(90％的微粒小于10μm)在其中進行攪拌，并且用Ultra-Turrax制備均勻的分散體。在攪拌的同時將該混懸液冷卻至室溫并用來填充適宜的管子。
實施例10乳劑形式的滴劑溶液組合物(量為1000毫升)羅氟司特1.5g中鏈長度的甘油三酯 100.0g卵磷脂 12.0g甘油25.0g硫柳汞 0.1g凈化水 至1000ml制備在30-40℃下，首先將羅氟司特，然后將卵磷脂溶解于中鏈長度的甘油三酯和甘油中。在劇烈攪拌的同時，加入凈化水，然后勻化直至分散相小滴的粒度小于500nm。通過攪拌使硫柳汞溶解。用0.45μm的過濾器對該乳劑進行過濾并將其分散到適宜的容器中。
實施例11鼻用軟膏組合物(量為1000克)羅氟司特1g鯨蠟醇 4g羊毛蠟 50g高粘度石蠟 200g
白凡士林 745g制備在約70℃下制備鯨蠟醇、高粘度石蠟、羊毛蠟和白凡士林的澄清熔化物。將羅氟司特(90％的微粒小于10μm)在其中進行攪拌，并用Ultra-Turrax制備均勻的分散體。在攪拌的同時將該混懸液冷卻至室溫并用來填充適宜的管子。
該局部藥物制劑的藥動學研究本發明局部藥物制劑與口服形式藥物制劑藥動學參數的比較實施例A將包含[14C]羅氟司特的實施例7的制劑和實施例8的制劑應用到4cm2大小的被剃掉了毛的大鼠(5只雄性Wistar大鼠)皮膚區域上。在1h、4h、8h、24h后對血漿和尿(0-24h)中的放射性濃度進行測量(n＝5)。劑量為1.7mg/kg。
結果實施例7的制劑Cmax0.214mg當量/l，AUC(0-24h)4.13(mg當量/l×h)實施例8的制劑Cmax0.214mg當量/l，AUC(0-24h)3.99(mg當量/l×h)被標準化成1mg/kg的結果為實施例7的制劑Cmax0.126，AUC2.43實施例8的制劑Cmax0.126，AUC2.35與口服給藥1mg/kg后動力學參數的比較Cmax0.225mg當量/l，AUC(0-24h)3.10(mg當量/l×h)AUC(實施例7的制劑)與AUC(口服)的比例為78％，AUC(實施例8的制劑)與AUC(口服)的比例為76％。
尿排泄的比較結果實施例7的制劑劑量的19.4％實施例8的制劑劑量的18.0％口服給藥劑量的18.4％結論不管所用的制劑如何，在將1.7mg/kg的[14C]羅氟司特經皮給藥于大鼠后，整個放射性良好地通過皮膚進行了轉運，并且在4h后達到0.214mg當量/l的最大血漿水平。以整個放射性為基礎，在經皮給藥后，AUC和尿排泄與口服給藥后這些參數之間的差異可以忽略不計。
實施例B將包含[14C]羅氟司特的實施例5的制劑適用到4cm2大小的被剃了毛的大鼠(雄性Wistar大鼠)皮膚上。在1h、4h、8h、24h后對血漿和尿(0-24h)中的放射性濃度進行測量(n＝5)。劑量為1.77mg/kg。
實施例5的制劑Cmax0.331mg當量/l，AUC(0-24h)4.99(mg當量/l×h)被標準化成1mg/kg的結果是實施例5的制劑Cmax0.187，AUC2.82與口服給藥1mg/kg后動力學參數的比較Cmax0.225mg當量/l，AUC(0-24h)3.10(mg當量/l×h)尿排泄的比較結果實施例5的制劑劑量的22.0％口服給藥劑量的18.4％結論這些數據表明羅氟司特由實施例5的制劑的吸收在一些程度上比實施例7或8的制劑更好。在給藥后24h中的尿的排泄量為22％，其也在實施例7或8的制劑皮膚給藥后的尿排泄區域內。與口服給藥的比較表明，不管局部制劑的組成如何，可以獲得相似的Cmax和AUC以及相似的尿排泄。
工業實用性可以用本發明的劑型來治療和預防可以用PDE4抑制劑進行治療或預防的所有疾病。一方面，選擇性環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特定地是4型)適宜作為支氣管治療劑(不僅由于其膨脹作用，而且還由于其增加呼吸速率和呼吸動力的作用而用于治療氣道阻塞)并且適用于消除由于血管舒張作用而導致的勃起功能障礙，另一方面，尤其適用于治療氣管(哮喘預防)、皮膚、中樞神經系統、腸、眼睛和關節的病癥，尤其是炎性病癥，其被介質如組胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、細胞因子、白介素、趨化因子、α-、β-和γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶促進。因此，本發明的藥物制劑可用于人和獸藥中，例如可用于治療和預防下面的疾病各種病因的急性和慢性(尤其是炎癥和變應原誘導的)氣管病癥(支氣管炎、變應性支氣管炎、支氣管哮喘、COPD)；皮膚病(尤其是增生性、炎性和變應性皮膚病)，例如，牛皮癬(普通型)、毒性和變應性接觸性濕疹、特應性濕疹、皮脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬傷、生殖區域瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡狀和廣泛的膿皮病、內源性和外源性痤瘡、紅斑痤瘡和其它增生性、炎性和變應性皮膚病癥；由于TNF和白三烯釋放過多而導致的病癥，例如關節炎型病癥(類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎和其它關節炎病癥)、免疫系統的病癥(AIDS，多發性硬化)、多種類型的休克[膿毒性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征和ARDS(成人型呼吸窘迫綜合征)]和胃腸區域的泛化性炎癥(克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)；上呼吸道(咽腔、鼻)和毗鄰區域(鼻竇、眼睛)中變應性和/或慢性的異常免疫性反應為基礎的病癥，例如，變應性鼻炎/竇炎、慢性鼻炎/竇炎、變應性結膜炎、由細菌、病毒或真菌造成的結膜炎、向眼內植入眼睛后的炎癥、視神經的炎癥(視神經炎(neruritis nervioptici)、角膜炎、干眼綜合征(干性角膜炎)、葡萄膜炎、青光眼、視網膜水腫、色素性視網膜炎、糖尿病性視網膜病、和鼻息肉；而且還可以用于治療和預防可以用PDE抑制劑進行治療的心臟病癥，例如，心衰，或由于PDE抑制劑的組織松弛作用而治療的病癥，例如，勃起機能障礙或與腎結石有關的腎和輸尿管的絞痛；或者CNS的病癥，例如，抑郁或動脈硬化性癡呆。
本發明的藥物制劑特別適用于治療皮膚的病癥，如皮膚病(尤其是增生性、炎性和變應性皮膚病)，例如，牛皮癬(普通型)、毒性和變應性接觸性濕疹、特應性濕疹、皮脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬傷、生殖區域的瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡狀和廣泛的膿皮病、內源性和外源性痤瘡、紅斑痤瘡和其它增生性、炎性和變應性皮膚病癥。可提及的是優選地用本發明的制劑來治療牛皮癬和特應性濕疹。
因此，本發明還涉及羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物或其鹽用于制備通過皮膚給藥來治療認為通過使用PDE4抑制劑可治療或預防的皮膚病癥的局部藥物制劑的應用。在這種情況中可提及的有皮膚病(尤其是增生性、炎性和變應性皮膚病)，例如，牛皮癬(普通型)、毒性和變應性接觸性濕疹、特應性濕疹、皮脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬傷、生殖區域的瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡狀和廣泛的膿皮病、內源性和外源性痤瘡、紅斑痤瘡和其它增生性、炎性和變應性皮膚病癥。
本發明還涉及對患有上述疾病中的一種的哺乳動物進行治療的方法，所說的哺乳動物包括人。該方法的特征在于將治療有效和藥理學上適宜量的選自羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物以及其鹽的活性藥物成分給藥于患病的哺乳動物，并且所說的活性藥物成分是以本發明局部制劑的形式給藥的。所說的疾病優選地是皮膚病癥，如皮膚病(尤其是增生性、炎性和變應性皮膚病)，例如，牛皮癬(普通型)、毒性和變應性接觸性濕疹、特應性濕疹、皮脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬傷、生殖區域的瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡狀和廣泛的膿皮病、內源性和外源性痤瘡、紅斑痤瘡和其它增生性、炎性和變應性皮膚病癥。該方法的特征在于給藥是通過皮膚給藥來進行的，即，通過將本發明的局部藥物制劑應用到皮膚或粘膜上來進行的。
在另一個優選的實施方案中，本發明涉及對患有認為可以通過使用PDE4抑制劑來進行治療或預防的眼睛病癥的包括人在內的哺乳動物進行治療。這種眼睛病癥優選地選自變應性結膜炎、由細菌、病毒或真菌造成的結膜炎、向眼內植入鏡片后的炎癥狀態、視神經的炎癥(視神經炎)、角膜炎、干眼綜合征(干性角膜炎)、葡萄膜炎、青光眼、視網膜水腫、色素性視網膜炎和糖尿病性視網膜病。這種眼睛病癥優選地是變應性結膜炎、由細菌、病毒或真菌造成的結膜炎、向眼內植入鏡片后的炎癥狀態或葡萄膜炎。該方法的特征在于給藥通過給眼睛使用本發明的制劑來進行。
在局部給藥時所觀察到的令人吃驚的良好的全身利用性使得本發明的藥物制劑還適用于全身治療，從而適于治療認為可以通過使用PDE4抑制劑來進行治療或預防的所有其它病癥，尤其是上述的疾病。
因此，本發明還涉及羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物或其鹽用于制備通過皮膚給藥來全身治療認為可以用PDE4抑制劑預防或治療的疾病的局部藥物制劑的應用。在這種情況中可提及的優選地是各種病因的急性和慢性(尤其是炎癥和變應原誘導的)氣管病癥(支氣管炎、變應性支氣管炎、支氣管哮喘、COPD)、和關節炎型病癥(類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎和其它關節炎狀態)。
本發明的藥物制劑還特別適于給藥于患有上述疾病并且在通過口服給藥來服用藥物制劑方面有困難的患者，例如，臥床不起的患者、進行集中醫學護理的患者、吞咽困難的患者和兒童。
本發明還涉及治療患有上述疾病之一的包括人在內的哺乳動物的方法。該方法的特征在于將治療有效和藥理學上適宜量的選自化合物羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物以及其鹽的活性藥物成分給藥于患病的哺乳動物，并且所說的活性藥物成分是以本發明局部制劑的形式給藥的。所說的疾病優選地是各種病因的急性和慢性(尤其是炎癥和變應原誘導的)氣管病癥(支氣管炎、變應性支氣管炎、支氣管哮喘、COPD)、和關節炎型病癥(類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎和其它關節炎狀態)。該方法的特征在于給藥是通過皮膚給藥來進行的，即通過向皮膚或粘膜上使用本發明的局部藥物制劑來進行。
本發明的劑型包含治療特定疾病的常用劑量的活性藥物成分。該活性成分的劑量是PDE抑制劑常用數量級的量，其可以將每日劑量以一個或多個劑量單位給藥。例如在WO 95/01338中公開了常規劑量。用于全身治療(口服)的正常劑量是每天每公斤0.001至3mg。本發明局部給藥優選的劑型包含每個劑量單位0.005mg至5mg羅氟司特，優選0.01mg至2.5mg，特別優選0.1mg至0.5mg羅氟司特。本發明藥物制劑的實例包含每個劑量單位0.01mg、0.1mg、0.125mg、0.25mg和0.5mg的羅氟司特。
權利要求
1.適于局部施用的藥物制劑，其包含活性藥物成分和一種或多種適于局部給藥的藥學載體和/或賦形劑，其中所說的活性藥物成分是選自羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特吡啶殘基的N-氧化物或其鹽的化合物。
2.如權利要求1所述的適于局部施用的藥物制劑，其中羅氟司特是式I的化合物， 其中R1是二氟甲氧基，R2是環丙基甲氧基和R3是3，5-二氯吡啶-4-基。
3.如權利要求1所述的局部藥物制劑，其是選自軟膏(例如溶液型軟膏、混懸液型軟膏)、乳膏、凝膠或糊劑的半固體劑型。
4.如權利要求1所述的局部藥物制劑，其是經皮治療系統(TTS)。
5.羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物或其鹽用于制備通過皮膚給藥來全身治療認為可以通過使用PDE4抑制劑來治療或預防的疾病的局部藥物制劑的應用。
6.羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物或其鹽用于制備通過皮膚給藥來治療認為可以通過使用PDE4抑制劑來治療或預防的皮膚病癥的局部藥物制劑的應用。
7.用于治療患有認為可以通過使用PDE4抑制劑來治療或預防的皮膚病的哺乳動物的方法，其中所說的哺乳動物包括人，其特征在于，將治療有效和藥理學適宜量的選自化合物羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物及其鹽的活性藥物成分給藥于患病的哺乳動物，并且所說的活性藥物成分是以權利要求1所述的本發明的局部藥物制劑的形式進行給藥的，并且通過皮膚給藥來進行給藥。
8.如權利要求7所述的方法，其中所說的皮膚病是牛皮癬(普通型)、毒性和變應性接觸性濕疹、特應性濕疹、皮脂溢性濕疹、單純性苔蘚、曬傷、生殖區域的瘙癢、斑禿、肥厚性瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡狀和廣泛的膿皮病、內源性和外源性痤瘡、紅斑痤瘡或其它增生性、炎性和變應性皮膚病癥。
9.用于對患有認為可以通過用PDE4抑制劑治療或預防的疾病的包括人在內的哺乳動物進行治療的方法，其特征在于，將治療有效和藥理學適宜量的選自化合物羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物及其鹽的活性藥物成分給藥于患病的哺乳動物，并且所說的活性藥物成分是以權利要求1所述的本發明的局部藥物制劑的形式進行給藥的，并且通過皮膚給藥來進行給藥。
10.如權利要求9所述的方法，其中所說的疾病是各種病因的急性和慢性(尤其是炎癥和變應原誘導的)氣管病癥(支氣管炎、變應性支氣管炎、支氣管哮喘、COPD)或關節炎型病癥(類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節炎和其它關節炎狀態)。
11.如權利要求1所述的適于局部施用的藥物制劑，其特征在于，其是用于眼睛的劑型。
12.如權利要求11所述的適于局部施用的藥物制劑，其特征在于，其包括滴眼劑。
13.如權利要求11所述的適于局部施用的藥物制劑，其特征在于，其包括活性藥物成分在載體和/或賦形劑中的混懸液。
14.如權利要求11所述的適于局部施用的藥物制劑，其特征在于，其包括眼睛軟膏。
15.用于對患有認為可以通過用PDE4抑制劑治療或預防的眼睛病癥的包括人在內的哺乳動物進行治療的方法，其特征在于，將治療有效和藥理學上適宜量的選自化合物羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物和其鹽的活性藥物成分給藥于患病的哺乳動物，并且所說的活性藥物成分是以權利要求11所述的本發明的局部藥物制劑的形式進行給藥的。
16.如權利要求15所述的方法，其中所說的疾病是變應性結膜炎、由細菌、病毒或真菌造成的結膜炎、向眼內植入鏡片后的炎癥狀態、視神經的炎癥(視神經炎)、角膜炎、干眼綜合征(干性角膜炎)、葡萄膜炎、青光眼、視網膜水腫、色素性視網膜炎或糖尿病性視網膜病。
17.如權利要求16所述的方法，其中涉及變應性結膜炎、由細菌、病毒或真菌造成的結膜炎、向眼內植入鏡片后的炎癥狀態或葡萄膜炎。
全文摘要
本發明描述了用于將微溶的PDE4抑制劑進行給藥的局部藥物制劑。用這種劑型觀察到了令人吃驚的良好的全身生物利用度。
文檔編號A61P17/06GK1655823SQ03812406
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月27日 優先權日2002年5月28日
發明者C·博爾勒, R·林德 申請人:奧坦納醫藥公司