組合物及其治療用途的制作方法

專利名稱：組合物及其治療用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及主要含有天然產品的組合物及其在治療中的用途，尤其是對遺傳病癥、病毒性疾病、癌和AIDS的治療。組合物也可具有美容的用途。
背景技術：
盡管有數十年的研究，但是對癌的治療仍然是令人不滿意的。外科手術可用于去除實體瘤，但是癌的轉移或復發是常見的。用藥物或化學療法的治療通常是非特異性的，且與令人討厭的副作用相聯系，包括對免疫系統的損害。細胞毒性藥物對細胞的破壞遵從一級動力學，即它減少了恒定百分數的而不是恒定數目的癌細胞。因而，將癌細胞從103減少到102與將其從108減少到107需要相同的劑量。因此，很難單獨通過化學療法來根除任何腫瘤的最后部分而不導致嚴重的毒性。
放射療法是更局部化的，但對患者仍然是危險的且不能避免復發；治療的高度局部化意味著許多癌性的或癌變前的細胞不受其影響，即使該治療可避免對健康細胞的損害。外科手術、放射治療和化學療法在完成治療后都留下了殘余的腫瘤組織。放射療法和化學療法二者都抑制了患者的免疫系統，這反過來將減少任何治療的效力。
類似地，對AIDS的治療仍然是不能令人滿意的。藥物治療可以使癥狀有一定程度的緩解，但易于產生副作用。因而，尚無有效的長期治療手段。而且，AIDS患者是無免疫應答的這一事實仍然是常規治療的主要問題。
除癌和AIDS之外，由于所用藥物的非特異性，許多癥狀只能用有副作用的化學療法來治療。這些病癥包括皮膚病如牛皮癬、天皰瘡和硬皮病。而且有些獸醫學上的病癥還沒有有效的治療手段，包括新城疫。
上述類型的病癥可能與遺傳病相關，例如體內基因翻譯為蛋白質過程中的一些缺陷。蛋白質中僅僅一個氨基酸的變化即可與疾病相關，例如鐮狀細胞貧血。其他病癥之中的增生性病癥和癌可能與基因組織到蛋白質生產過程中的一系列事件的錯誤有關。
發明概述本發明基于使用一種或多種天然產品對上述類型的疾病治療是有效的這一令人驚訝的發現，其中的天然產品是存在于體內或至少可被身體很好耐受的材料。該材料的特性是該新型藥物可全身性給藥而不導致較大的副作用。不過，該藥物的作用可通過使用某些其它材料來增強或支持。
根據本發明，藥物包含一種或多種下列成分(i)抗氧化劑或維生素；(ii)金屬離子；和(iii)增強細胞吸收細胞外成分的能力的試劑。
從下述數據可以明顯看出，所有給出的成分的組合使用在治療中具有顯著的效用。本領域中的技術人員可意識到這些成分的作用可為獨立的或相互依賴的，而且這并不與所做發現的性質相矛盾。因而，可以意識到根據本發明一種有效的用于治療的試劑可以僅僅包含成分(i)、(ii)和(iii)中的一種，或它們的任意組合，即(i)和(ii)、(i)和(iii)、(ii)和(iii)或(i)、(ii)和(iii)。可選擇地或者附加地，它也可包含這些成分的一種或多種和此處所描述的任何其它成分。
本發明以避免基因突變和防止突變細胞快速繁殖作為目的。
不希望受理論的束縛，在本發明中所用的成分的作用可以是調節和/或糾正蛋白質表達的步驟，如在無免疫應答的細胞中、在腫瘤中或在其它功能異常的細胞中。例如，一種如成分(i)的成分可能使細胞“正常化”，可能是通過糾正了分化基因或者是通過激活了溶解異常細胞的基因。根據本發明，該成分是以可對受影響的細胞起作用的形式提供的。細胞能正常化的可能性將有助于解釋為什么已經正常的細胞保持不受影響，即沒有副作用，以及為什么組合物的使用沒有改變癌細胞(如視覺觀察的)而是使其變為良性，以及為什么轉移被抑制了。
在癌中，毒性材料可間接地影響基因，引起在核酸翻譯中的錯誤和細胞內的錯誤。成分(i)的供應可使得細胞或其成分發揮正常功能。負責分化的基因可被糾正，或者如果沒有被糾正，那么自殺基因將暴露出來，并裂解腫瘤細胞。
在其他遺傳病中，如由病毒感染所導致的，異源物與膜或受體相互作用，或者進入細胞并導致局部的化學或物理變化。可產生遺傳病或存在遺傳異常。本發明可防止病毒穿透細胞膜，或可消滅該病毒。膜或受體中的異常可被糾正。正常化的細胞對病毒是不易感的，于是該病毒可由吞噬作用來消滅，這由調理作用刺激和增強。
優選實施方案描述本發明組合物中第一個給出的成分是抗氧化劑。該組分的功能可能是防止半胱氨酸殘基通過氧化作用形成S-S橋。二硫鍵是由許多氧化劑造成的，且導致了酶活性的喪失。可選擇地或附加地，抗氧化劑可抑制作為正常氧代謝的副產品的氧自由基(自由基)的產生。這些氧自由基對細胞膜、蛋白質、脂類和DNA非常具有破壞性。氧化破壞隨年齡而累積，并被認為是衰老和退行性疾病(如癌、心血管疾病、免疫系統衰退等)發展的主要因素。
本發明中所用的適當的抗氧化劑是小分子如維生素C、A和E。可意識到可用到任何此類化合物的合適前體，如β-胡蘿卜素。用于本發明的優選抗氧化劑為維生素C，如抗壞血酸。該成分的合適劑量為1～500mg/kg/天。
可選擇地或附加地，可為根據本發明的藥物的基本成分的第一種材料一般包含一種或多種維生素B成分。許多酶只在特定的非蛋白質分子即輔酶存在時催化其底物的反應。輔酶常常含有B維生素作為其結構的一部分。可用到一種或多種維生素B1(鹽酸硫胺素)、B2(核黃素磷酸鈉)、PP(煙酰胺)、B6(鹽酸吡哆醇)和B5(D-泛酸)。每種此類成分的量為例如0.1～50mg/kg/天。
可為根據本發明的藥物的基本成分的第二種材料是在體內提供金屬離子的金屬鹽。陰離子的特性是不重要的，且一般選擇為無毒性的和具有適當的溶解性或與藥物其他成分適當的相容性。許多金屬離子起正調節物的作用，并且某些酶需要金屬離子存在以發揮全部活性。金屬離子的功能可為補助輔酶。離子可為如Na、K或多價離子如Fe、Mo、Mg、Mn、Ca、Zn、Cu或Co。這些離子可以鹽的形式存在，該鹽的許多例子是已知的，例如與任何無機酸如HCl或H2SO4，或者與有機酸如乙酸、檸檬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬來酸、蘋果酸或琥珀酸形成的鹽。該類型的優選成分為葡糖酸鈣。該成分的一般劑量為1～1000mg/kg/天。
可為根據本發明的藥物的基本成分的第三種材料可以是能增加細胞膜的透性或增強轉運的試劑，如通過對受體起作用。該材料可增強需治療的細胞接收其他活性材料或包括在新型藥物中的材料的能力，尤其是在對人的治療中(在獸醫學中這一點可能不是必需的)。該類型的優選試劑為胰島素或生長激素。胰島素的一般劑量為1～1000IU/kg/天。
可為根據本發明的藥物的基本成分的第三種材料也可包含抗組胺劑。此類材料不僅可防止或減少異常反應，尤其是變態反應，而且可防止阻斷轉運的物質的累積，如通過結合到細胞膜受體。
如本領域中普通技術人員所公知的，抗組胺劑通過與肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放的組胺競爭組胺受體而發揮作用，該受體位于眼、鼻、支氣管氣道和皮膚的粘膜上。抗組胺劑結合到受體上并防止組胺的附著，因而阻斷了組織中組胺的作用。抗組胺劑藥物抵消了在變態反應和感冒中組胺產生的生理學作用。
可將抗組胺劑分為傳統的抗組胺劑和非鎮靜性的抗組胺劑。有許多此類化合物的例子，包括阿伐斯汀、阿扎他定、氮斯汀、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、富馬酸氯馬斯汀、賽庚啶、苯海拉明、多塞平、羥嗪、非索非那定、氯雷他定、美克洛嗪、苯茚胺、異丙嗪、美吡拉敏和曲普利啶。
本發明所用的一種優選材料是馬來酸氯苯那敏。這一成分的適當劑量為0.1～50mg/kg/天。
依賴于預定的作用、制劑的特性、給藥途徑以及其他本領域中技術人員所公知的因素，本發明的藥物可包含其他成分，這在醫學中是常規的。因而，例如該藥物可在水中配制，如提供適合于注射的水溶液或懸浮液。理想的是可在任何此類制劑中包含一種或多種額外的物質，該物質有助于活性成分的溶解或懸浮，如有機溶劑或極性溶劑。該組合物可包含常規的賦形劑如苯酚(它起防腐劑的作用)。
理想的是可包含一種抗刺激劑。已發現這些作用可通過使用天然物質來提供，如復合植物Matricaria chamomile的干燥花序或其中的一種或多種材料，包括揮發油、azolene、春黃菊酸(anthemic acid)、芹菜苷配基、糖苷和其他物質。Azolene具有抗炎的性質，可減輕變態反應并強化再生過程。芹菜苷配基(4’，5，7-三羥基黃酮)具有強的解痙作用。黃酮逆轉了毛細血管脆性；此類成分可抑制異常的化學遞質。
本發明的組合物可以本領域技術人員所公知的方法來配制。應該使用藥學上可接受的成分。術語“藥學上可接受的”指那些從藥理學/毒理學觀點看患者可接受的，以及從物理學/化學的觀點看制造藥物的藥劑師可接受的性質和/或物質，這考慮了如制劑、穩定性、患者可接受性和生物利用率等因素。
含有活性成分的藥物組合物可采用適合于口服的形式，如作為片劑、藥片、錠劑、含水或油質懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。此類組合物可含有一種或多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥物上精制且美味的制劑。片劑含有活性成分與無毒的藥學上可接受的賦形劑的混合物，其中的賦形劑為例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該片劑可為無包被的，或可用已知技術來包被以延遲其在胃腸道內的崩解和吸收，從而在較長的時期內提供持續的作用。例如，可采用時間延遲材料如硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可被包被以形成滲透性治療片劑以控制釋放。
用于口服的制劑也可以明膠硬膠囊的形式存在，其中的活性成分是與惰性固體稀釋劑混合的，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或者以明膠軟膠囊的形式存在，其中的活性成分是與水或油介質混合的，如花生油、液體石蠟或橄欖油。
含水懸浮液可含有與適當的賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑為懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，如天然存在的磷脂如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物，如聚氧乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。含水懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如乙基或正丙基對羥基苯甲酸鹽，一種或多種著色劑，一種或多種增香劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油質懸浮液可通過將活性成分懸浮在植物油中而配制，如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或在礦物油如液體石蠟中配制。油質懸浮液可含有增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑(如那些在上文中闡明的)和增香劑以提供美味的口服制劑。這些組合物可通過添加抗氧化劑如抗壞血酸來保存。
通過添加水而適用于含水懸浮液制劑的可分散的粉末和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當的分散劑或潤濕劑和懸浮劑在上文中舉例說明了。也可存在甜味劑、增香劑和著色劑。
本發明的藥物組合物也可為水包油乳劑的形式。油相可為植物油如橄欖油或花生油，或者礦物油如液體石蠟，或它們的混合物。適當的乳化劑可為天然存在的樹膠，如阿拉伯樹膠或黃蓍樹膠，天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如失水山梨糖醇單油酸酯，以及所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和增香劑。
糖漿或酏劑可用甜味劑來配制，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。這樣的制劑也可含有緩和劑、防腐劑以及增香劑和著色劑。該藥物組合物可為無菌可注射的含水或含油懸浮液的形式。該懸浮液可用適當的分散劑或甜味劑和懸浮劑來配制，這些試劑的例子已經在上文描述過。無菌的可注射的制劑也可為溶于無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射溶液或懸浮液，例如溶于1，3-丁二醇的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可采用的為水、林格溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油通常用作溶劑或懸浮介質。為該目的，可采用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于可注射的制劑中。
組合物也可以栓劑的形式進行藥物的直腸給藥。這樣的組合物可通過將藥物與適當的非刺激性的賦形劑混合而制備，該賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此將在直腸中融化以釋放藥物。這樣的材料為可可油和聚乙二醇。
對于局部的使用，適當的組合物是如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液或懸浮液的形式。在本說明書中，局部應用包括漱口水和漱口劑。
如上所示，本發明的組合物可通過注射來給予。肌內注射是優選的，盡管任何腸胃外的給藥都是合適的。
將組合物經口給藥也是優選的。在該情況下，且在使用了增加透性試劑時，不應該在口服制劑中包括胰島素。口服給藥對于獸醫學是特別優選的。
其他活性材料也可給予治療對象。盡管不相信其它材料是必需的，但已發現某些類固醇和維生素(一般是經口給予的)可以支持或增強藥物的作用。適當的類固醇激素在基本代謝物如維生素和氨基酸的協助下，通過使某些順反子暴露可增加特定蛋白質的合成。適當的類固醇的例子為雌二醇、諾龍和雌三醇。也可給予維生素如A、D和/或E。維生素A的功能可為保持上皮組織的完整性、在蛋白質合成中起作用及穩定細胞膜和亞細胞膜。
本發明的組合物可具美容用途，這是因為已發現當其作為藥物使用時，可以恢復并誘導頭發的生長。為該目的，局部組合物可為優選的。
根據本發明的組合物的治療用途包括對上述病癥的治療(也可能是預防)。這些和其他的病癥包括局部病癥如牛皮癬、硬皮病和天皰瘡，感染性支氣管炎，癌包括肉瘤(如卡波西肉瘤)、白血病、皮膚癌和其治療在下文明確闡明的癌，以及AIDS。對于白血病的治療，該組合物可通過給予生長激素而作補充。更通常地，它可被用于增生性和病毒性病癥的治療，尤其是那些與DNA或RNA病毒相關的。對RNA病毒的作用可能是直接的，但對DNA病毒和癌的作用至少可能是漸進性的。該藥物也可用于其他遺傳病的治療，如運動神經元疾病和多發性硬化。
在對癌的治療中，已發現該藥物可促進患者的生活質量，而不必要減小腫瘤的大小。例如，它促進了具有以下階段的康復過程(i)腫瘤轉移和生長停止(且腫瘤塊可能開始減小)；和(ii)腫瘤通過纖維化過程轉變為堅硬的稠密體，并從周圍的正常組織分離，這使得腫瘤易于經外科手術去除。
似乎該藥物是通過使身體細胞正常化而間接影響免疫系統的。它在其抗病毒的活性中顯然具有直接和間接兩種作用，這通過它對RNA病毒的迅速的直接作用和它對DNA病毒和癌的直接和間接作用來證實。它顯然使另外的異常遺傳材料正常化了；該作用可為化學的和功能性的。而且似乎大多數細胞成分成為藥物的目標，尤其是細胞表面受體和遺傳材料。盡管對細胞有作用，但沒有探測到不利的副作用，即使是在對癌患者治療超過18個月之后。
對于AIDS的治療，患者可能含有人反轉錄病毒(HRV)；這顯示對本領域技術人員顯而易見的人免疫缺陷病毒類型I或其株系，它們屬于相同的病毒科且在人體中產生與各種人反轉錄病毒相似的生理學作用。
要治療的患者包括以下個體(1)被一種或多種人反轉錄病毒株系感染的，如通過血清中可測量的病毒抗體或抗原來確定的，和(2)具有AIDS定義的感染癥狀，如(a)播散性組織胞漿菌病，(b)異牛皮癬(isopsoriasis)，(c)支氣管和肺念珠菌病，包括肺囊蟲性肺炎(d)非何杰金淋巴瘤或(e)卡波西肉瘤，或者在外周血中絕對CD淋巴細胞數量少于200/mm3。
HIV-陽性但無癥狀的患者一般應該用較低的劑量治療。ARC(AIDS相關的復合體)和AIDS患者一般應該用較高的劑量治療。
可能期望到的是，用于本發明的成分可與其他抗病毒試劑如AZT、ddI、ddC、3TC、d4T或非核苷的抗-AIDS試劑結合給藥(或同時、伴隨或相繼給藥)。
如在此處描述的，對AIDS的治療指對HIV病毒的抑制，并且依賴于感染的個體而有變化。對于HIV-陽性(感染的)但無癥狀的個體，該藥物可延遲或防止癥狀的發作。對于HIV-陽性且有癥狀的個體，以及為前-AIDS或ARC患者的個體，該藥物可延遲或防止“成熟AIDS”的發作。對于具有“成熟AIDS”的個體，該藥物可至少相當地延長這些個體的生存期。
該藥物也可用于治療其它病毒性病癥。例如，該病毒可為冠形病毒，如在SARS(嚴重急性呼吸系統綜合癥)病例中的。此外，如上所述，它在獸醫學中也有用，如在家禽疾病如新城疫和禽痘中。
盡管已經對某些材料的適當劑量給出了一些指標，但精確的劑量和給藥頻率依賴于幾個因素。這些因素包括所用的特定成分、所治療的特定病癥、病癥的嚴重程度、特定患者的年齡、體重和總體身體狀況，以及該個體可能服用的其他藥物，這些是本領域技術人員所公知的。
下面的實施例闡明了本發明。
實施例1-藥物配制了下列物質1.復合植物Matricaria chamomile的干燥花序 100g2.無致熱原的蒸餾水2.0升3.苯酚7.5ml4.抗壞血酸(維生素C) 27500mg5.葡糖酸鈣(離子化的鈣)75625mg6.(胰島素)生物合成的胰島素的中性溶液 750IU7.馬來酸氯苯那敏 1250mg8.維生素B1(鹽酸硫胺素)1250mg9.維生素B2(核黃素磷酸鈉) 683.75mg10.維生素PP(煙酰胺) 5000mg11.維生素B6(鹽酸吡哆醇) 500mg12.維生素B5(D-泛酸) 750mg將2升無致熱原的蒸餾水注入一個大燒杯中，該燒杯預先清潔和用無致熱原的蒸餾水洗滌，然后在烤箱中于125℃滅菌1個小時。
將復合植物Matricaria chamomile的干燥花序用冷的無致熱原的蒸餾水徹底洗滌。將洗滌后的花序加入到燒杯中的水中，然后加熱并攪動直到溫度達到95℃。
當溫度接近35℃時，將燒杯的內容物經三層濾紙(預先用無水乙醇洗滌)過濾。在另一個無致熱原的無菌燒杯中收集濾液。將葡糖酸鈣和抗壞血酸(維生素C)加入到燒杯中并攪動。再次將燒杯的內容物經三層濾紙(該濾紙預先用無水乙醇洗滌)過濾。將7.5ml預熱至65℃的石炭酸(其熔點為63℃)加入到燒杯的內容物中并充分攪動。當溫度接近10℃時，將維生素B1、B2、PP、B6和B5(Becozyme)、馬來酸氯苯那敏(Allerfin)和生物合成的胰島素的中性溶液加入到燒杯的內容物中并充分攪動。
將合成的藥物注入到用作靜脈內輸液的5.0ml的小瓶或安瓿中，或者100ml或50ml的大瓶或瓶子中。該藥物適合于作為注射試劑。
制備春黃菊提取物的優選方法如下將具有合適質地(即不太干)的春黃菊花輕輕壓過850mm篩子以除去塵土，然后撿出綠葉。拋棄塵土和顆粒后，將留在篩子上的花序在兩手間搓，以使黃色顆粒從花序中釋放。使所述顆粒通過850mm篩子以除去大量不需要的花序，然后再用850mm篩子篩三次，從一邊到另一邊劇烈搖動，以除去較輕的不需要的組分。所得的組分是黃色的并且稍帶光澤。
在3升的干凈玻璃燒杯中，向100g組分加入大約2升無致熱原的注射用無菌水，攪拌混合。用熱的平板將產物加熱至95℃，然后冷卻至大約35℃，將提取混合物通過355mm篩子以除去顆粒。濾液通過0.2μm滅菌濾器，得到所需的春黃菊提取物液體。
治療實施例對于平均體重75千克的治療對象(治療對象體重50-100kg)，上述的藥物以5ml的劑量每日兩次(每12小時5ml)經肌內給藥。該劑量可根據體重計算為每日兩次0.072ml/kg體重。
每周單獨給予雌二醇(5mg)和維生素A(40000IU)。另外，每天單獨給予患者雌三醇(0.5mg)。最后，每20天單獨給予患者癸酸諾龍(Deca durabolin)(25mg)。
在各種健康動物和人體模型中，已證明該方案是安全的。根據本發明的治療已在許多病例中成功。這包括下列類型的患者a.終末期癌癥患者。
b.不同類型病毒性疾病的患者。
c.患有除癌以外以遺傳障礙為病因的疾病的患者，如牛皮癬、天皰瘡、進行性全身性硬化癥、兒童中的亞急性硬化性全腦炎(SSPE)和運動神經元疾病。
已接受治療的特定患者為10個具有下列病癥的獨立的患者(1)胰頭部癌，轉移到局部淋巴結和肝，其在胰體部有一個大的囊腫(100×125mm)；轉移到大多數骨骼區域；皮膚上遍布滲出性濕性鱗屑，診斷為皰疹性濕疹；腹水。
(2)甲狀腺濾泡樣癌，轉移到右髂骨；治療后，轉移增加到包括右股骨的大轉子、顱骨和包括左側脊椎的骨骼的其他部分。
(3)低分化的下頜骨鱗狀細胞癌。
(4)低分化的淋巴型惡性淋巴瘤或淋巴肉瘤。
(5)小腦星形細胞瘤(一種分化良好的低級小腦星形細胞瘤，組織學分級1-2)。
(6)膀胱乳頭狀移行細胞癌，已轉移到全身骨骼。
(7)天皰瘡。
(8)胰頭部癌，在肝門多發轉移，肝內和肝外膽管梗阻。
(9)進行性全身性硬化癥(硬皮病)。
(10)會厭的喉表面和右側假聲帶上的鱗狀細胞癌(延伸到會厭前間隙和會厭谷的聲門上區的侵襲性鱗狀細胞癌)；右側聲帶運動受限(先前的左側胸廓切開術)。
該硬皮病患者的抗-核抗體測定(用免疫熒光)在治療前是陽性的，在治療后是陰性的。
下面是更完整的病例研究。
實施例A患者為男性，41歲。根據其外科醫生的醫療報告，該患者陳述具有梗阻性黃疸伴有漸進性體重減輕、腿部水腫、可觸到的膽囊和腹水的病史。超聲檢查顯示除膽囊之外，肝臟增大，肝內和肝外膽管擴張。對患者做了手術，且術中發現胰頭部晚期癌，直徑50-75mm，直徑約100-125mm的大胰腺囊腫，在局部淋巴結有繼發，位于肝右葉下表面的20×20mm的腫塊，以及膽囊和膽管擴張。實行了姑息操作(圍繞T形管夾(T-tube splint)的側對側膽總管十二指腸吻合術和結腸后的胃空腸吻合術)。淋巴結的病理報告為轉移性腺癌。實施了化學療法，但轉移病灶增加且伴隨健康狀況惡化和嚴重的消瘦而沒有任何益處。
當根據本發明進行治療時，患者漸漸好轉，且胰腺、肝臟、淋巴結、其他內臟、骨骼和身體其他部分的所有腫瘤都消失了。腹水消失了，并且在2個月內皮膚恢復正常。在治療15個月之后患者完全治愈了。
實施例B患者為8歲的男孩，診斷為腦枕區腫瘤。將該腫瘤切除并做組織病理學檢查；它是一種分化良好的低級小腦星形細胞瘤，組織學分級1-2。在切除腫瘤之后，在腦室內間隙引入顱內導管以進行引流。然后患者出院并給予深度X-射線治療，但其總體健康狀況惡化了。曾預計他會死亡。
當根據本發明進行治療時，該兒童總體健康狀況漸漸改善，且頭發重新長出。一年之后，所有檢查和研究證明該患者完全治愈了。5年后，他的情況正常。
實施例C
患者為女性，45歲。她接受了溶骨性病變的手術，在X線片中發現該病變存在于右髂骨，就在髖臼上方。對從該病變處所取樣本的組織病理學檢查顯示了位于骨中的轉移性濾泡樣癌，其與甲狀腺起源相一致。對患者進行了碘放射治療，但是在右股骨大轉子出現轉移病變，并進而出現于顱骨中。甲狀腺切除沒有發現原發病灶。得出結論為原發病灶是隱伏的。
根據本發明進行治療后，該病變逐漸消退，且在腫瘤消退后各處病灶的骨基質再生了。新骨的基質重新形成，重新鈣化，患者完全治愈。超過4年沒有復發，且該患者現在很健康。
實施例D一名男性患者，62歲，注意到下顎門牙松動并且齒齦腫脹。就診后，將他兩顎的牙都完全拔除了。從門牙區腫脹組織所做的組織病理學活檢顯示低分化的鱗狀細胞癌。經放射學發現在骨上遍布多發溶骨性病變，所以決定去除下顎的下頜骨。該患者拒絕插入人工的(鉑)下頜骨。
開始本發明的治療后，患者的健康狀況漸漸改善。溶骨性病變消退，由手術和溶骨性病變所導致的骨缺損通過天然的骨形成而重新形成。X線片中顯示在治療開始約5個月之后沒有溶骨性病變殘留。全身的骨骼檢查、胸部X-射線、對腹部和盆腔內臟的超聲檢查和對血液的所有血液學和生物化學檢查都證明是正常的。在少于6個月內即痊愈了。
實施例E-G治療了3個AIDS患者。
第一個患者表現出多年持續的持續性全身淋巴結病(PGL)；嚴重的體重減輕；由于潰瘍性結腸炎而開始的、且具有10年緩解和惡化病史的慢性血性腹瀉；嚴重的疲勞，這使他不能行走幾米；以及顯著的口和舌鵝口瘡(念珠菌性口炎)，在頰部有一些丘疹，并且伴隨有食管念珠菌病的嚴重癥狀如咽下困難。
這些發現伴有以下體征和癥狀除了由于嚴重的食管疼痛所導致的進食恐懼癥以外的食欲喪失；性欲缺乏，伴隨有陽痿；惡病質表現；左手和雙腳的真菌感染，導致有害的瘙癢癥；由于甲癬感染所導致的指甲骯臟、加厚、有鱗屑、惡化和易碎；持續時間超過2年的疼痛的和觸痛的肝腫大(肝增大至右肋以下約4指)；呼吸時兩側乳房區域的中度胸痛及在吞咽甚至流體時的胸骨后疼痛；以及不良心理感受并伴有失眠。
曾用抗病毒藥物疊氮胸苷、其他的抗病毒藥物和許多抗生素來治療該患者。他在短期內從抗病毒藥物中獲得了一些好處。在此類治療中他總體健康回復原狀。
第二個患者表現出持續幾年的PGL；慢性血清血液樣的尿道排出物；陰莖的帶狀皰疹感染(帶狀皰疹)，導致巨大的病損和瘺形成；性欲下降；以及不良的心理狀態。
第三個患者表現出呼吸急促(呼吸有點困難)；疲勞；以及鼻右側淚管上方、右眼內側角下10mm處的慢性膿腫。該膿腫不能通過抗生素的局部和全身使用以及局部的抗菌劑來分解或治愈。
在根據本發明治療4周后，所有以上給出的體征和癥狀都消失了，除了一些例外。因而，淋巴結沒有完全溶解，但其大小減少到約三分之一，且變得柔軟而不是韌的，可移動的而不是固定在下面的組織上。已經惡化的指甲沒有完全恢復正常，但新生長的部分不受真菌感染。陰莖的皰疹囊泡消退了，只再出現過兩次且無疼痛，然后完全消失不再復發。
10周后，淋巴結完全消失。指甲的真菌感染已消失，因而新生長的部分十分干凈、健康和有光澤(無局部用藥)。皰疹囊泡已消失而不再復發。
血液學治療前的嗜中性粒細胞/淋巴細胞的比率為1∶2。在治療中對該比率進行監控；在3個患者中該比率變為幾乎可接受的比率2∶1。
在3個患者中嗜中性粒細胞和淋巴細胞兩者的總數恢復到其正常范圍了。
總的WBC數目、總的T-淋巴細胞數目和T4-淋巴細胞數目都增加到正常水平了。
全身的生物化學在治療后，酶GOT(AST)、GPT(ALT)、堿性磷酸酶、酸性磷酸酶和血清淀粉酶都減少到其正常水平了。
免疫球蛋白尤其是IgG和IgA也都減少到其正常范圍了。
抗體血清水平在不同日期，在3個患者中測定了HIV抗體血清水平，患者的閾值(相對熒光值)逐步減少，如下
HIV-RNA為了估計HIV-RNA的量，用RT-PCR來研究血液樣品，該樣品是在治療前以及其后多次從3個患者中取得的。
在70天的治療之后，可探測到與HIV-1正對照條帶相同的位置有HIV條帶存在。在一個患者中，結果顯示病毒RNA濃度大大地減少到非常低的水平，其條帶幾乎不可見。在另外2個患者中，病毒的負載量減少到在治療開始時所測得的量的僅僅50％。病毒RNA的濃度極大地減少了。
在大鼠中已經完成了單一劑量的急性毒性檢驗。將雄性和雌性大鼠隨機進行25μl的肌內單一劑量注射。研究了20只動物。給5只大鼠/性別/組別服了藥。在注射后24小時和14天將它們處死。
選擇劑量水平來模擬在迄今為止治療的患者中所用的劑量。在任何研究的動物中沒有毒性癥狀的報道。在該急性階段沒有死亡的報道。在任何動物的尸體剖檢中沒有觀察到肉眼可見的器官變化或損害。動物的體重沒有受到藥物的影響。
測定初步結果已顯示在腫瘤細胞增殖測定中，藥物以濃度依賴性方式抑制了癌細胞系的生長(平均IC701.1vol％)。已證明對肺、乳房和黑素瘤癌細胞系具有選擇性。
在腫瘤干細胞測定中，藥物以濃度依賴性方式抑制了外植的人腫瘤細胞的生長(平均IC701.6vol％)。已證明對肺、乳房和黑素瘤癌具有選擇性，進一步證實了增殖抑制測定的結果。此外，在2/3的胰腺腫瘤、1/2的胃腫瘤和1/4的結腸腫瘤中發現了顯著的生長抑制。
權利要求
1.一種組合物，包含(i)維生素，(ii)在體內提供金屬離子的金屬鹽；和(iii)胰島素或生長激素。
2.根據權利要求1的組合物，其中的金屬離子為Ca離子。
3.根據權利要求1或權利要求2的組合物，其包含維生素C。
4.根據前面任一權利要求的組合物，其包含選自維生素B1、B2、PP、B5和B6的維生素B化合物。
5.根據前面任一權利要求的組合物，其還包含抗組胺劑。
6.根據前面任一權利要求的組合物，其還包含春黃菊或其活性成分。
7.根據權利要求6的組合物，其中所述活性成分為芹菜苷配基。
8.根據前面任一權利要求的組合物，其包含胰島素。
9.根據前面任一權利要求的組合物，其還包含苯酚。
10.根據權利要求9的組合物，其包含胰島素-苯酚復合物。
11.根據前面任一權利要求的組合物，用于治療用途。
12.根據權利要求11的組合物，其為適合于注射的含水組合物。
13.根據權利要求11的組合物，其適合于經口給藥且不包含胰島素。
14.權利要求1～10中任何一項所定義的成分在制造用于治療遺傳病癥的藥物中的用途。
15.權利要求1～10中任何一項所定義的一種或多種成分在制造用于治療皮膚疾病的藥物中的用途。。
16.根據權利要求15的用途，其中的疾病選自牛皮癬、硬皮病和天皰瘡。
17.權利要求1～10中任何一項所定義的一種或多種成分在制造用于治療癌癥的藥物中的用途。
18.權利要求1～10中任何一項所定義的一種或多種成分在制造用于治療AIDS的藥物中的用途。
19.權利要求1～10中任何一項所定義的一種或多種成分在制造用于治療由RNA或DNA病毒或反轉錄病毒導致的疾病的藥物中的用途。
20.權利要求1～10中任何一項所定義的一種或多種成分在制造用于治療由冠形病毒導致的疾病的藥物中的用途。
21.根據權利要求19或權利要求20的用途，其中疾病為家禽疾病。
22.權利要求1～10中任何一項所定義的一種或多種成分作為化妝品的用途。
全文摘要
一種具有各種治療和美容用途的組合物，包含(i)維生素，(ii)在體內提供金屬離子的金屬鹽；和(iii)胰島素或生長激素。此類組合物可用于治療如遺傳病癥、皮膚病、癌和病毒感染。
文檔編號A61K8/97GK1655811SQ03812405
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月27日 優先權日2002年5月29日
發明者M·H·奧－薩利 申請人:茵塞尼控股有限公司, 維瑞川有限公司