專利名稱:使用文拉法辛和衍生物治療胃腸和泌尿生殖疼痛癥的方法
背景技術:
(1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇)或其可治療用鹽—通常稱為文拉法辛及其類似物公開在U.S.專利4,535,186(Husbands等人.)中。據以前報道,這些化合物可用作抗抑郁劑。U.S.專利4,535,186公開了文拉法辛及其類似物的制備,該文獻引入本文以供參考。
據表明,文拉法辛及其活性代謝物O-去甲基文拉法辛是有效的單胺神經遞質攝取抑制劑,這種抑制作用是與臨床上抗抑郁活性有關的機制。由于其新的結構,文拉法辛具有與其它可使用的抗抑郁劑例如三環類抗抑郁劑地昔帕明、去甲替林(nostriptyline)、普羅替林、丙米嗪、阿米替林、曲米帕明和多塞平無關的作用機制。
據信,文拉法辛的作用機制與對單胺神經遞質血清素和去甲腎上腺素攝取的有效抑制有關。在較小程度上,文拉法辛還抑制多巴胺重攝取,但是其對單胺氧化酶沒有任何抑制活性。O-去甲基文拉法辛-文拉法辛在人體內的主要代謝物表現出類似的藥理性質。已經根據文拉法辛抑制去甲腎上腺素和血清素(5-HT)攝取的能力預測到其具有與三環類抗抑郁劑相當或超過三環類抗抑郁劑的效力(Stuart A.Montgomery,M.D.,J.Clin.Psychiatry,543,March 1993)。
與傳統的三環類抗抑郁藥物不同,文拉法辛在體外對毒蕈堿性、組胺能或腎上腺素能受體實質性沒有親和力。在這些受體上的藥理活性與使用三環類抗抑郁藥物所觀察到的各種抗膽堿能、鎮靜和心血管作用有關。
功能性胃腸和泌尿生殖病癥包括過敏性腸綜合征、癥狀性GERD、食管過敏、非潰瘍性消化不良、非心臟性胸疼、膽囊運動障礙、奧狄括約肌功能障礙、間質性膀胱炎(膀胱過敏)和慢性骨盆疼痛(包括但不限于外陰痛、前列腺痛和肛部痛)。
功能性胃腸和泌尿生殖病癥是慢性病癥,對于它們沒有發現任何具體的結構、生化或感染病因。
過敏性腸綜合征也稱為“痙攣性結腸”,是常見的結腸和小腸病癥,特征為腹痛和腸習慣改變癥狀。IBS患者一般經受交替發生的腹瀉和便秘,而某些患者主要經受腹瀉或便秘。與其它胃腸病癥相比,更常見于IBS中的其它癥狀包括腹部膨脹,伴有腸運動的疼痛緩減,伴有疼痛發作的排便頻繁,伴有疼痛發作的排便松弛,排出粘液,以及排便不完全感。
非潰瘍性消化不良是胃十二指腸的功能性障礙,其特征是持續或反復感覺到上腹部不適或疼痛,該不適或疼痛與腹瀉或便秘無關。不適是消極感覺,特征為一種或多種癥狀,包括較早的飽感、飯后發脹或腫脹。
非心臟性胸疼患者經常經受其疼痛的再現,伴有體積小于在無癥狀個人中產生疼痛所需體積的食管囊膨脹。內臟過敏可能是患者疼痛的原因。
膽囊運動障礙患者經受右上象限疼痛或上腹部疼痛,這種疼痛可以是傷殘性的,并持續數分鐘到數小時。這種疼痛可以是連續的,伴有間歇性的加劇。疼痛可傳播到背部或肩部,并且可伴有惡心和嘔吐。
IBS患者占就診初級保健醫師的患者的12%,占就診胃腸病醫師的患者的25-50%。雖然據信IBS是良性的,但它是慢性復發性病癥,顯著影響生命質量,并且帶來高的直接成本,包括就診、研究、藥物和損失工作時間。
已經證實了三環類抗抑郁劑例如阿米替林、多塞平和丙米嗪對于治療過敏性腸綜合征有效。然而,TCA的應用受到副作用例如鎮靜作用和便秘以及在安全性方面的考慮的限制。
還已經報道了用SSRI治療IBS。然而,SSRI似乎不影響健康個體或IBS患者中的整個腸傳輸時間,而TCA例如丙米嗪延長口盲腸傳輸時間。
發明描述本發明提供了治療、預防或控制哺乳動物,優選人中的功能性胃腸病癥,包括過敏性腸綜合征、慢性腹部疼痛和非潰瘍性消化不良以及伴隨癥狀的方法。
本發明方法包括對有此需要的哺乳動物施用有效量的一種或多種選自取代的苯乙胺的化合物。本發明化合物具有以下結構式
其中A是下式所示部分 其中虛線代表任選的不飽和;R1是氫或具有1-6個碳原子的烷基;R2是具有1-6個碳原子的烷基;R4是氫、具有1-6個碳原子的烷基、甲酰基或具有2-7個碳原子的烷酰基(alkanol);R5和R6獨立地為氫、羥基、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有2-7個碳原子的烷酰氧基、氰基、硝基、具有1-6個碳原子的烷基巰基、氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、其中每個烷基具有1-6個碳原子的二烷基氨基、具有2-7個碳原子的鏈烷酰氨基、鹵素、三氟甲基,或者二者一起是亞甲二氧基;R7是氫或具有1-6個碳原子的烷基;且n是一個整數0、1、2、3或4,或其可藥用鹽。
可用于本發明方法中的更優選的化合物是下式所示化合物或其可藥用鹽
其中A如上所定義;R1是氫或具有1-3個碳原子的烷基;R2是具有1-3個碳原子的烷基;R5是氫、羥基、具有1-3個碳原子的烷氧基、氯、溴、三氟甲基或具有1-3個碳原子的烷基;R6是具有1-3個碳原子的烷基、具有1-3個碳原子的烷氧基、氯、溴、三氟甲基或具有2-3個碳原子的烷酰氧基;R7是氫或具有1-3個碳原子的烷基;可用于本發明方法中的最優選的化合物是定義如下的那些其中R5和R6都在間位,或者R5和R6中有一個在對位,且n是2。
值得特別關注的化合物是1-[(2-二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇和1-[(2-二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環己醇及其對映體和可藥用鹽。
已經發現,其中R4是甲酰基或具有2-7個碳原子的烷酰基的化合物不如攜帶相應游離羥基的衍生物有效。然而,在長期治療中,酰氧基衍生物將起前藥的作用,因為酰基在體內通過在胃中酸解或通過酶的作用而被除去。
本發明堿性化合物的可藥用酸加成鹽是通過將游離堿與等當量的用于形成無毒鹽的任何酸反應而以常規方法形成的。酸的實例有無機酸或有機酸,包括鹽酸、氫溴酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、硫酸、磷酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、草酸和類似的酸。對于胃腸外給藥,使用水溶性鹽是優選的,但是可藥用鹽的游離堿形式也適用于本發明抗抑郁劑的口服或胃腸外給藥。代表R5或R6的鹵素取代基包括氯、溴、碘或氟取代基。
依據本發明,可將含有本發明化合物的藥物組合物施用給個體。可將活性組分制成任何常規口服劑型,包括片劑、膠囊劑和液體制劑例如酏劑和懸浮液,這些劑型含有各種著色劑、調味劑、穩定劑和味道掩蔽劑。為了制備口服劑型,可將活性組分與用以輔助制片或膠囊化過程的各種常規制片材料例如淀粉、碳酸鈣、乳糖、蔗糖和磷酸二鈣混和。在需要時,提供作為添加劑的硬脂酸鎂以行使潤滑劑功能。
可將活性組分溶解或懸浮在可藥用無菌液體載體例如無菌水、無菌有機溶劑或無菌水與無菌有機溶劑的混合物中。液體載體優選為適于胃腸外注射的液體載體。當活性組分足以溶解時,其可以溶解在作為載體的標準鹽水中,如果其太難溶,則通常將其溶解在合適的有機溶劑例如丙二醇或聚乙二醇水溶液中。含有10-75%重量的丙二醇的丙二醇水溶液通常是合適的。在其它情況下,其它組合物可通過將細碎的活性組分分散在淀粉或羧甲基纖維素水溶液或合適的油例如花生油中來制得。是無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可通過肌內、腹膜內或皮下注射來使用。
藥物組合物優選呈單位劑型,例如片劑或膠囊。在這樣的形式中,將組合物細分成含有適當量活性組分的單位劑量;單位劑型可以是包裝的組合物,例如成袋的粉劑或小瓶或安瓿。單位劑型可以是膠囊劑、扁囊劑或片劑自身,或者其可以是適當數目的包裝形式的任何這些劑型。單位劑量的組合物中的活性組分的量可以從2mg或更小改變或調節至50mg或更多,這根據特定需求以及活性組分的活性而定。對于人,文拉法辛的常用口服推薦劑量為約75-約200mg/天,該劑量可以分成2或3份劑量施用,如果口服給藥的話,優選與食物一起服用。對于人,最大推薦日劑量為約375mg,但是本領域技術人員應當理解,在本發明中,劑量將由每一個例的具體情況來決定。
本領域技術人員還應當意識到,本發明化合物的給藥途徑可顯著不同。除了其它口服給藥劑型以外,還可以采用緩釋組合物。其它可接受的途徑可包括但不限于靜脈內、肌內和腹膜內注射,皮下植入以及頰、舌下、經皮、局部、直腸、陰道和鼻內給藥。也可以使用生物可侵蝕、非生物可侵蝕、生物可降解和非生物可降解給藥系統。
還應當理解,本發明涉及用于治療哺乳動物,優選人中的過敏性腸綜合征的癥狀的所有方法和原理。對于本發明目的,治療過敏性腸綜合征應理解為包括在接受本發明化合物的哺乳動物中產生所需效果的,用文拉法辛進行的所有預防、治療、進展抑制、醫治、維持、治愈或其它治療、治療方案或給藥。
權利要求
1.治療哺乳動物中功能性胃腸或泌尿生殖病癥的方法,包括給所述哺乳動物施用有效量的下式所示化合物或其可藥用鹽 其中A是下式所示部分 其中虛線代表任選的不飽和;R1是氫或具有1-6個碳原子的烷基;R2是具有1-6個碳原子的烷基;R4是氫、具有1-6個碳原子的烷基、甲酰基或具有2-7個碳原子的烷酰基(alkanol);R5和R6獨立地為氫、羥基、具有1-6個碳原子的烷基、具有1-6個碳原子的烷氧基、具有2-7個碳原子的烷酰氧基、氰基、硝基、具有1-6個碳原子的烷基巰基、氨基、具有1-6個碳原子的烷基氨基、其中每個烷基具有1-6個碳原子的二烷基氨基、具有2-7個碳原子的鏈烷酰氨基、鹵素、三氟甲基,或者二者一起是亞甲二氧基;R7是氫或具有1-6個碳原子的烷基;且n是0、1、2、3或4。
2.權利要求1的方法,其中所述化合物是下式所示化合物或其可藥用鹽 其中A是下式所示部分 其中虛線代表任選的不飽和;且R1是氫或具有1-3個碳原子的烷基;R2是具有1-3個碳原子的烷基;R5是氫、羥基、具有1-3個碳原子的烷氧基、氯、溴、三氟甲基或具有1-3個碳原子的烷基;R6是具有1-3個碳原子的烷基、具有1-3個碳原子的烷氧基、氯、溴、三氟甲基或具有2-3個碳原子的烷酰氧基;R7是氫或具有1-3個碳原子的烷基。
3.權利要求1或2的方法,其中R5和R6都在間位,或者R5和R6中有一個在對位,且n是2。
4.權利要求2的方法,其中所述化合物是1-[(2-二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環己醇或其可藥用鹽。
5.權利要求2的方法,其中所述化合物是1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環己醇或其可藥用鹽。
6.權利要求1-5任一項的方法,其中所述有效量包括35mg/天-約75mg/天的日劑量。
7.權利要求1-5任一項的方法,其中所述有效量包括約50mg/天-約375mg/天的日劑量。
8.權利要求1-5任一項的方法,其中所述有效量包括約75mg/天-約200mg/天的日劑量。
9.權利要求1-8任一項的方法,其中所述個體是人。
10.權利要求1-9任一項的方法,其中所述功能性胃腸病癥是過敏性腸綜合征。
11.權利要求1-9任一項的方法,其中所述功能性胃腸病癥是癥狀性GERD。
12.權利要求1-9任一項的方法,其中所述功能性胃腸病癥是食管過敏。
13.權利要求1-9任一項的方法,其中所述功能性胃腸病癥是非潰瘍性消化不良。
14.權利要求1-9任一項的方法,其中所述功能性胃腸病癥是非心臟性胸疼。
15.權利要求1-9任一項的方法,其中所述功能性胃腸病癥是膽囊運動障礙。
16.權利要求1-9任一項的方法,其中所述功能性胃腸病癥是奧狄括約肌功能障礙。
17.權利要求1-9任一項的方法,其中所述功能性泌尿生殖病癥是慢性骨盆疼痛。
18.權利要求1-9任一項的方法,其中所述功能性泌尿生殖病癥是間質性膀胱炎。
19.如權利要求1-5任一項中所定義的化合物在制備用于治療哺乳動物中功能性胃腸或泌尿生殖病癥的藥物中的應用。
20.權利要求19的應用,其中所述病癥是如在權利要求10-18任一項中所定義的病癥。
全文摘要
本發明提供了治療哺乳動物中功能性胃腸和泌尿生殖病癥的方法,包括給所述哺乳動物施用有效量的式(I)所示羥基環烷苯乙胺化合物或其可藥用鹽,其中A是式(II)所示部分,其中虛線代表任選的不飽和;R
文檔編號A61P1/04GK1652758SQ03811261
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月15日 優先權日2002年5月17日
發明者R·G·卡爾斯塔德特, R·B·林, M·S·伯頓, M·丹尼列維茨 申請人:惠氏公司