只用抑制硫酸酯酶的孕激素的避孕給藥方案的制作方法

專利名稱：只用抑制硫酸酯酶的孕激素的避孕給藥方案的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于月經期間女性的只用孕激素的避孕給藥方案。更具體地說，本發明涉及含有有效的抑制硫酸酯酶的孕激素如炔諾肟酯(NGM)或諾孕曲明(NGMN)的只用孕激素的避孕給藥方案。
背景技術：
人乳腺癌的顯著發生百分率是激素依賴性的。動物研究和臨床試驗已經表明雌激素尤其是雌二醇是支持激素依賴性的乳房腫瘤生長的最重要的激素(參見參考文獻#1的第493頁，#2的第967頁，#7的第1589頁，#8的第525頁，#9的第135頁，#10的第225頁，#11的第625頁和#12的第1497頁)。
絕經后的婦女體內的雌酮和雌二醇血漿濃度非常低(參見參考文獻#1的493頁和#11的第626頁)。還有，雌酮和雌二醇的乳房腫瘤組織濃度比血漿濃度高一個數量級(參見參考文獻#1的第493頁、#2的第967頁和#13的第641頁)。

圖1顯示了雌激素在人乳腺癌細胞局部形成因而能支持乳腺癌細胞生長的酶催化過程(參見參考文獻#10的第229頁)。參見圖1，研究表明在雌激素的形成中顯然硫酸酯酶比芳香酶至少重要10倍(參見參考文獻#1的第493頁，#2的第967頁，#4的第17頁，#5的第931頁，#7的第1589頁，#8的第525頁，#9的第135頁，#10的第228頁，#11的第626和628頁和#13的第641頁)。因此，硫酸酯酶途徑是人乳腺癌細胞內促進雌激素局部形成的主要途徑。
既然雌二醇是支持激素依賴性乳房腫瘤生長的主要因素之一，而硫酸酯酶途徑又是乳房內雌二醇形成的主要途徑，因此通過抑制硫酸酯酶途來減少雌二醇的形成將對乳腺癌的治療具有潛在的治療作用(參見參考文獻#1的第493頁，#3的第55頁，#4的第17頁，#5的第931頁，#6的第123頁，#11的第631頁)。抑制硫酸酯酶途徑將具有保護乳房的作用。

發明內容
本發明的目的之一是提供一種連續抑制人乳腺癌細胞內硫酸酯酶活性的只用孕激素的避孕給藥方案。
本發明還有一目的是提供一種異常抑制人乳腺癌細胞內硫酸酯酶活性的只用孕激素的避孕給藥方案。
本發明還有一目的是提供一種連續抑制人乳腺癌細胞內雌激素形成的只用孕激素的避孕給藥方案。
本發明還有一目的是提供一種異常抑制人乳腺癌細胞內雌激素形成的只用孕激素的避孕給藥方案。
本發明還有一目的是提供一種只用孕激素的避孕給藥方案，該方案能將乳房與局部形成的雌激素的接觸減少到最小程度。
本發明還有一目的是提供一種只用孕激素的避孕給藥方案，與其它避孕給藥方案相比，該方案能減少乳房與雌激素的接觸。
本發明還有一目的是提供一種只用孕激素的避孕給藥方案，與其它避孕給藥方案相比，該方案中乳房與雌激素的接觸量為最低水平。
本發明還有另一目的是提供一種只用孕激素的避孕給藥方案，該方案幾乎能限制乳房與體內乳房外產生的雌激素的那些水平的接觸。
本發明還有另一目的是提供一種只用孕激素的避孕給藥方案，該方案能提供異常和連續的保護乳房的作用。
本發明還有另一目的是提供一種能將乳腺癌的危險因素減少到最低程度的只用孕激素的避孕給藥方案。
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發明概述本發明提供一種避孕方法，該方法包括給月經期間的女性一個周期的避孕治療的步驟，所述的治療周期包括在不用雌激素的情況下，用有效的抑制硫酸酯酶的孕激素以有效避孕和保護乳房的劑量連續給藥一個周期的長度。
本發明還提供一種用于月經期間女性給藥的避孕治療單元，包括一個周期的適于連續每日口服給藥一個周期的長度的分開的劑量單位，其中所述的劑量單位含有與藥學上可接受的載體混合的有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的劑量為有效避孕和保護乳房的劑量。
本發明還提供一種用于月經期間女性給藥的避孕治療單元，包括一個周期的適于連續給藥一個周期的長度的經皮貼劑，其中所述的經皮貼劑在合適的基質中含有有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的劑量為有效避孕和保護乳房的劑量。
本發明還提供一種用于月經期間女性給藥的避孕治療單元，包括一個周期的適于連續給藥一個周期的長度的陰道環，其中所述的陰道環在合適的基質中含有有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的劑量為有效避孕和保護乳房的劑量。
申請人出乎意料地發現與其它避孕給藥方案相比，這種給藥方案有望減少乳房內雌激素的水平。
附圖簡述附圖1-顯示了有關人乳腺癌的雌激素形成和轉化的酶催化過程。
發明詳述本發明的避孕給藥方案是只用孕激素的避孕給藥方案，其中孕激素以足以產生避孕作用的劑量連續給藥，該給藥方案是給月經期間的女性一個周期接一個周期地用藥以取得長期的避孕效果。在這種給藥方案中，不給予雌激素，而且沒有一段不給藥激素而使其來月經的時期。月經期間的女性是指到了育兒年齡的能生育的女性。給藥的方法可以是經皮給藥、陰道給藥或口服給藥。經皮給藥時，連續戴上合適的貼劑，并按要求更換。陰道給藥時，連續地插入合適的陰道裝置如環，并按要求更換。口服給藥時，服用每日的口服劑量單位。
給藥周期通常持續28天或更長時間，但也可長達60天甚至90天或短至21天。該周期可包括按固定的模式所給的孕激素劑量每天至每天或每周至每周都變化的給藥方案。在這種給藥方案情況下，包括劑量變化的給藥方案一個周期接一個周期地重復。該周期也可以是所給的活性成分的劑量沒有變化的給藥方案。在這種情況下，該周期僅僅是表示便于給藥或銷售的單位的常規。任何一種情況下，利用本發明避孕給藥方案的避孕產品都是以周期的單位開方、銷售和給藥。一個周期的避孕產品可以是1-10個陰道環，按照其設計這些陰道環插入后每7、14或21天進行更換。一個周期的避孕產品可以是2-10個經皮貼劑，按照其設計這些帖劑粘上后每7、10或14天進行更換。一個周期的避孕產品可以是21、28、56或更多的每日口服的片劑。
通常的避孕給藥方案是將雌激素與孕激素聯合給藥。在本發明只用孕激素的給藥方案中不使用孕激素。
本文中的“孕激素”是指具有孕激素作用的黃體酮受體調節劑。本文中有效抑制硫酸酯酶的孕激素優選定義為這樣一種孕激素，該孕激素(或與其基本代謝物一起的孕激素)在MCF-7或T-47D乳腺癌細胞系中將E1S轉化為E2的IC50與諾孕曲明相應的IC50大約相等或比它低。有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可以是這樣一種孕激素，該孕激素(或與其基本代謝物一起的孕激素)在MCF-7或T-47D乳腺癌細胞系中將E1S轉化為E2的IC50基本上低于醋酸甲羥孕酮相應的IC50，例如約為醋酸甲羥孕酮IC50的1/3、1/2或1/5倍。有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可以定義為這樣一種孕激素，該孕激素(或與其基本代謝物一起的孕激素)在MCF-7或T-47D乳腺癌細胞系中將E1S轉化為E2的IC50為醋酸甲羥孕酮(MPA)相應的IC50的最多約1/10，或優選地約為1/100。有效抑制硫酸酯酶的孕激素也可定義為這樣一種孕激素，該孕激素(或與其基本代謝物一起的孕激素)在試驗中以50×10-6mol/l的濃度應用時對MCF-7或T-47D乳腺癌細胞系中E1S轉化為E2的抑制為至少約70％，優選至少約90％。
炔諾肟酯(NGM)或諾孕曲明(NGMN)為本發明所用優選的孕激素，均屬于避孕治療領域已知的孕激素。事實上，現在許多市售的避孕產品中都使用了炔諾肟酯。最優選的孕激素為諾孕曲明(17-d-炔諾肟酯)。諾孕曲明是人體內炔諾肟酯的主要代謝產物，80％或更高的炔諾肟酯在體內轉化為諾孕曲明。因此，對硫酸酯酶活性的抑制顯示的是諾孕曲明的作用，據推斷是炔諾肟酯的作用。當然，與任何劑量的諾孕曲明比較，為獲得對硫酸酯酶活性(但不是孕激素效應)同等的抑制，必須應用比諾孕曲明略大劑量的炔諾肟酯。
孕激素以足以產生避孕效果的量給藥。按照本發明，現在額外要求孕激素以有效保護乳房的量給藥。更具體地說，在有效保護乳房的或其它適量的孕激素的第一種特征中，所應用的足量的抑制硫酸酯酶的孕激素，以便在避孕和乳房保護作用方面至少等效于約0.030mg至約0.750mg口服的炔諾肟酯。優選地，所應用的足量的抑制硫酸酯酶的孕激素在避孕和乳房保護作用方面至少等效于約0.050mg至約0.300mg口服的炔諾肟酯。在乳房保護量的孕激素或假定的有效避孕量的另一種特征中，所應用的足量的活性化合物在每天的基本時間提供顯著抑制硫酸酯酶的活性，例如抑制50％或更高，優選67％或更高以及最優選75％或更高。一天的基本時間是指至少4小時的期間，但在本發明中也可能指至少8小時或12小時甚至24小時的期間。
在日口服片劑的情況下，所應用的炔諾肟酯或諾孕曲明(或達到所需避孕和酶抑制效果的等效量的合適的孕激素)的優選劑量為約30mcg至約500mcg，更優選約150mcg至約300mcg。具體的日口服片可含100、125、180、215或250mcg炔諾肟酯或諾孕曲明。在陰道環的情況下，優選的環釋放炔諾肟酯或諾孕曲明(或達到所需避孕和酶抑制效果的等效量的合適的孕激素)到體循環中的日劑量為約20mcg至約300mcg，更優選約90mcg至約200mcg。具體的陰道環可插入一周，且在此期間內釋放炔諾肟酯或諾孕曲明到體循環中的平均日劑量為60、75、100、125或150mcg。在經皮貼劑的情況下，優選的貼劑釋放炔諾肟酯或諾孕曲明(或達到所需避孕和酶抑制效果的等效量的合適的孕激素)到體循環中的日劑量為約20mcg至約300mcg，更優選約90mcg至約200mcg。具體的貼劑可戴一周，且在此期間內釋放炔諾肟酯或諾孕曲明到體循環中的平均日劑量為60、75、100、125或150mcg。
表1中公開了本發明優選的每天只口服孕激素的避孕給藥方案，其中所用的藥物含炔諾肟酯(NGM)或諾孕曲明(NGMN)表1

表2中公開了本發明未優選的避孕經皮給藥方案或陰道環給藥方案，該給藥方案使用含炔諾肟酯(NGM)或諾孕曲明(NGMN)的周貼劑或環。周貼劑或環將報告中平均日劑量的NGM或NGMN釋放至體循環中。
表2

孕激素是以還含藥學上可接受的無毒載體的片劑形式口服給藥。合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、peptin、糊精、淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。片劑也可含一種或多種起稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑及囊化材料作用的物質。一般活性成分與常用的添加劑、載體和/或常用于蓋倫制劑中的調味劑按普遍接受的藥學操作一起加工。含激素的片劑也可含營養添加劑如鐵添加劑、葉酸、鈣、維生素B6、維生素B12等。在典型的片劑制造中，活性成分與噴霧干燥的乳糖、潤滑劑和著色劑一起制粒和壓縮。
口服的片劑優選以藥物試劑盒或包裝的形式包裝，其中每日劑量按適當的給藥順序排列。因此，本發明還涉及一種含有同步、固定順序的給藥方案的片劑的藥物單元，其中劑量單位的順序或排列與每日給藥的給藥方案相對應。
孕激素也可用貼劑經皮給藥。概括地說，貼劑是這樣一種裝置，它至少含容納藥物和定量供應存儲的藥物或釋放藥物至皮膚的貯藥基質、背襯層和將裝置粘于患者身上的粘附層。該裝置可含其它層如調節釋放速率的藥物釋放速率控制層等。該裝置可含透皮增強劑以增加藥物穿透皮膚的速率。貼劑為本領域技術人員已知和了解。目前，用于某些孕激素給藥的市售的產品中應用了貼劑。本文中描述的具體的貼劑及甚至于類固醇的這類應用在美國專利5474783；5656286；5958446；6024976；5252334；5006342和4906463中有描述。
孕激素也可用環陰道內給藥，優選一起給藥。概括地說，環是具有彈性部分或體的裝置，其中活性的類固醇分散于彈性部分或體中，彈性部分或體起儲庫的作用并定量將活性成分分散到陰道內表面。環可完全由含均勻分散的類固醇的彈性體構成，如美國專利3545397中所述。環可具有的惰性內芯，該內芯被含活性成分的彈性層包圍，如美國專利4012496中所述。環可具有彈性的含活性成分的內芯，該內芯被一層初始不含活性成分的薄彈性體層包圍。環可具有惰性芯，該惰性芯被含活性成分的彈性層包圍并進一步被各種厚度的初始不含活性成分的彈性外層包圍，如美國專利4292965所述。彈性體、環的層狀設計、其表面積、活性成分的濃度、活性成分的特性等都結合在一起決定活性成分的釋放速率。環為本領域技術人員已知和理解。目前，在用于某些類固醇給藥的市售產品中應用了環。更具體的環及其本文中描述的類固醇的這類應用在美國專利4871543和5188835有描述。
具體實施例方式
生物實驗方法化學藥品[6，7-3H(N)]-雌甾酮硫酸酯(3H-E1S)、銨鹽(sp.act.53Ci/mmol)和[4-14C]-雌二醇(14C-E2)(sp.act.57mCi/mmol)購自New England NuclearDivision(DuPont de Nemours，Les Ulls，France)。使用前用薄層層析(TLC)在合適的系統中對放射性同位素的純度進行評估。E1S、銨鹽、未標記的E1和E2(分析純)購自Sigma-Aldrich Chimle，(St Quentin Fallavier，France)。17-去乙酰基甲基炔諾酮(NGMN；13-乙基-17-羥基-18，19-雙去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮肟)由R.W.Johnson PharmaceuticalResearch Institute，Medicinal Chemistry Department，(Raritan，NJ，USA)贈送；醋酸甲羥孕酮(MPA，17α-乙酰氧基-6α-甲基孕甾酮)購自Sigma-Aldrich Chimie。其它所有的化學藥品級別均為市售的最高級別。細胞培養讓激素依賴性MCF-7和T-47D人乳腺癌細胞系在以10mmol/l HEPES(pH7.6)緩沖的Eagle′s Minimal Essential Medium(MEM)中生長，培養基中補充2mmol/l L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素-鏈霉素和胎牛血清(FCS)(A.T.G.C.，Marne-la-Vallée，France)，對于T-47D胎牛血清的濃度為5％，對于MCF-7細胞胎牛血清的濃度為10％，并在37℃下含5％CO2的潮濕空氣中孵化。培養基一周更換兩次。細胞每10-12天傳代一次，將其重新平鋪在75cm2的燒瓶(A.T.G.C.)中，每個燒瓶3×106個細胞。試驗前4天，將細胞轉移至含5％除去類固醇的處理的FCS的MEM中。將FCS在4℃用右旋糖苷包被的活性碳(DCC)(0.1-1％w/v，DCC-FCS)處理一整夜。本發明中使用的MCF-7和T-47D細胞系按照布達佩斯條約的規定以MCF7_JJPRD和T47D_JJPRD的流水號于2002年5月17日保藏在The BelgianCo-ordinated Collections of Microorganisms(BCCM)，Laboratorium voorMoleculaire Biologie，Universiteit Gent，K. L.Ledeganckstraat 35，B-9000 Gent，Belgium，并能為公眾獲得，它們的保藏號分別為LMBP 5862CB和LMBP 5863CB。
用[3H]-E1S孵化的人乳腺癌細胞產生的[3H]-雌二醇的分離與定量測試將預匯流的細胞在MEM-DCC-FCS中于37℃孵化4小時，孵化時基質中只加入5×10-9mol/l的[3H]-E1S(對照細胞)，或還加入溶解在乙醇中濃度為5×10-5-5×10-9mol/l的不同的化合物NGMN或MPA(最終濃度＜0.2％)。對照細胞只能以乙醇為媒介物。24小時后，除去培養基，用冰水冷卻的Hank′s緩沖鹽溶液(HBSS，游離的鈣-鎂)(A.T.G.C.)洗滌細胞兩次，刮下并收集。離心過濾后，用80％乙醇處理平鋪板并在-20℃下提取放射性物質至少24小時。測定乙醇上清液內細胞的放射性物質攝取，并按照Burton.Biochem Journal 62315-323，1956描述的方法評估殘留在平鋪板上的DNA含量。加入[14C]-E2(5,000dpm)以監測分析過程中的損失，并加入未標記的E1和E2(50μg)作為載體和對照指示劑。通過薄層層析(TLC)在硅膠60F254(Merck，Darmstadt，Germany)上以氯仿-乙酸乙酯(4∶1，V/V)溶劑系統展開分離整個乙醇提取物中的E2。當雌激素在254nm的紫外光下清晰可見時，切下其中適當的區域成小塊，置于裝有乙醇(0.5ml)的液體閃爍小瓶中并提取30mn。加入3ml of Opti-fluor(Packard，Rungis，France)并通過外標法以猝滅校正分析小瓶3H和14C的含量。E2的定量評估是以占細胞總放射性的百分數計算的，并然后以由E1S形成的E2的fmol/mgDNA表示。
統計分析數據以平均值±平均值的標準偏差(SEM)值表示。用斯徒登t-檢驗來評價平均值之間是否存在顯著性的差異；認為p值≤0.05時有顯著性的差異。
結果表3顯示了NGMN和醋酸甲羥孕酮(MPA)的濃度對激素依賴性的人乳腺癌細胞系T-47D內E1S轉化為E2的影響。數據為3次獨立試驗重復測定的平均值±SEM。加*表示與對照值(未處理的細胞)比較p≤0.05；加**表示與對照值(未處理的細胞)比較p≤0.005。
表3T-47D

表4顯示了NGMN和醋酸甲羥孕酮(MPA)的濃度對激素依賴性的人乳腺癌細胞系MCF-7內E1S轉化為E2的影響。數據為3次獨立試驗重復測定的平均值±SEM。加*表示與對照值(未處理的細胞)比較p≤0.05；加**表示與對照值(未處理的細胞)比較p≤0.005。
表4MCF-7

表5顯示了在激素依賴性的人乳腺癌細胞系MCF-7和T-47D內E1S轉化為E2中NGMN和醋酸甲羥孕酮(MPA)的IC50值。IC50值相當于對E1S轉化為E2產生50％抑制時的值，用非線性回歸分析法測定。
表5

以上詳細地描述了本發明并舉例說明了可實施的方式，對本領域的技術人員來說在不背離本發明的精神或范圍的情況下可對其基本原理進行無數變化、應用、改變和擴展是顯而易見的。應理解以上的描述僅僅是示例，本發明不限于本文中描述和說明部分的具體形式或方案。
權利要求
1.一種避孕方法，包括對月經期的女性進行一個周期的避孕治療的步驟，其中所述的治療周期包括在不用雌激素的條件下以有效避孕的和保護乳房劑量的有效抑制硫酸酯酶的孕激素連續給藥一個周期的長度。
2.一種用于月經期間女性給藥的避孕治療單元，包括一個周期的適于連續每日口服給藥一個周期的長度的分開的劑量單位，其中所述的劑量單位含有與藥學上可接受的載體混合的有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的劑量為有效避孕的和保護乳房的劑量。
3.一種用于月經期間女性給藥的避孕治療單元，包括一個周期的適于連續給藥一個周期的長度的經皮貼劑，其中所述的經皮貼劑在合適的基質中含有有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的劑量為有效避孕的和保護乳房的劑量。
4.一種用于月經期間女性給藥的避孕治療單元，包括一個周期的適于連續給藥一個周期的長度的陰道環，其中所述的陰道環在合適的基質中含有有效抑制硫酸酯酶的孕激素但不含雌激素，孕激素的劑量為有效避孕的和保護乳房的劑量。
全文摘要
本發明公開了一種避孕方法，該方法包括對月經期的女性進行周期的避孕治療的步驟，其中所述的治療周期包括在不用雌激素的條件下用有效抑制硫酸酯酶的孕激素以有效避孕和保護乳房的劑量連續給藥一個周期的長度。
文檔編號A61K9/70GK1652799SQ03810708
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月11日 優先權日2002年3月11日
發明者P·M·科貝爾, A·J·弗里德曼 申請人:詹森藥業有限公司