專利名稱：用艾芬地爾治療疼痛的方法
技術領域：
本發明涉及一種已知化合物在治療疼痛中的用途發明背景N-甲基-D-門冬氨酸鹽(NMDA)受體拮抗劑長期以來顯示出具有抗疼痛作用，一些已經被證明在治療很多神經病方面具有良好的功效，包括帶狀皰疹后神經痛，脊椎損傷和幻肢引起的中樞神經痛。EP0615749A中公開了NMDA受體拮抗劑右羥嗎喃在治療疼痛中的應用，WO9714415A中也公開了其他一些此類化合物(包括艾芬地爾)。但是不幸的是，大部分物質在止痛劑劑量給藥時在抑制NMDA受體的同時也引發了不能接受的副作用，包括失憶，共濟失調，幻覺，焦慮，這限制了它的廣泛應用。
艾芬地爾，即2-(4-苯甲基哌啶)-1-(4-羥基苯基)-1-丙醇，能夠通過電壓獨立或者非競爭的方式選擇性的抑制包括NMDA受體在內的NR2B(Gallagher等，1996，j.Biol.Chem.271(16)9603-9611)，在急性和慢性疼痛的動物模型實驗中顯示出抗疼痛的活性(Taniguchi等，1997，Brit.J.Pharmacol.122，809-812；Boyce等，1999，Neuropharmacology 38611-623)。艾芬地爾(艾芬地爾的酒石酸鹽)的赤型非對映異構體的外消旋混合物已經作為商品被應用。
艾芬地爾同樣顯示出能夠與在某些受試者中引起低血壓或暈厥的α-1腎上腺受體結合的性質(Chenard等.，1991，J.Med.Chem.34(10)3085-3090)。Chenard等同樣報道了艾芬地爾的蘇型異構體對NMDA的選擇性大于對α-1腎上腺受體的選擇性。
發明概述本發明是以發現艾芬地爾在治療疼痛方面的用途為基礎的，包括神經性疼痛和偏頭痛。
如上文所述，在過去艾芬地爾的(-)蘇型異構體被認為比其他的對映異構體更好的改進了NMDA的活性，這使它在功能方面得到有效的改善。但令人驚訝的卻是，現在的結果顯示在治療神經性疼痛的模型中使用艾芬地爾的(-)蘇型異構體的效果相對于其它的對映異構體而言并沒有產生明顯的改善，但是，這種異構體卻顯示出能夠減少低血壓狀況的發生(α1-腎上腺受體拮抗作用)，使其副作用比其他異構體的少。
優選實施方案詳述艾芬地爾有兩個手性中心。此處引用的艾芬地爾是指它們的任何一種對映異構體或它們的混合物。任何對映異構體基本上不含有其它成分，例如，對映體過量至少80％，優選至少90％，更加優選至少95％。相類似的，任何非對映異構體的混合物基本上也不含有其它成分。在一般情況下優選蘇型異構體，尤其是(-)-蘇型異構體；在其它情況下優選(-)-赤型異構體。
艾芬地爾可以以游離堿形式或者藥學上可接受鹽的形式存在，例如，酒石酸鹽，或者代謝物或前體藥物的形式。所述形式都是本領域的常規知識。
活性物質可以通過以下方式給藥，例如，口服給藥，局部給藥，經皮給藥，經眼用制劑的形式給藥，靜脈內，關節內，直腸給藥，陰道給藥，吸入給藥，鼻腔給藥，舌下給藥或口腔頰膜給藥。所選用的活性成分的量可以由技術人員根據通常的因素進行選擇。
在應用中，活性物質一般通過以下方式配制，例如，與傳統的稀釋劑或載體一同配制，或者制成貼劑，制成與所選擇的給藥途徑相適應的藥物制劑。所述制劑對本領域技術人員而言是公知的，根據藥物強度，病理條件以及給藥途徑等常規因素進行選擇。
艾芬地爾優選的給藥方式是通過鼻腔給藥、口腔頰膜給藥或者其他可避免首過效應的給藥方式。事實上，通過鼻腔給藥可以使艾芬地爾及其可被NMDA受體接受的異構體的有效濃度增加并減少與不希望的α-1腎上腺受體結合活性引起的副作用。在本發明中，艾芬地爾一般的日劑量為少于60mg，例如，1-50mg；較高的劑量為，例如，至多500mg，都可以被應用，尤其是在首過效應無法避免的時候。
特別地，通過減少周圍暴露于血管平滑肌(使對血管緊張的作用減到最小)，同時使中樞神經系統的血藥濃度達到最大(最大程度上止痛)的方式使用艾芬地爾是十分有益的。減少全身負荷，使藥物在中樞神經系統的血藥濃度達到最大都可以通過鼻腔給藥的方式達到。最佳的實施例為，一種通過鼻腔給藥的組合物，除了艾芬地爾外還包括一種或多種增溶劑，例如丙二醇，濕潤劑，如甘露糖醇，緩沖液以及水。粘膜共粘劑也可以被使用。
艾芬地爾的藥物代謝動力學十分差，具有十分高的首過代謝效應(5％的生物利用度以及很短的半衰期；t1/2為1小時)。所以，通過口服給藥艾芬地爾來治療諸如神經性疼痛等慢性疾病，需要使用較高以及較為頻繁的劑量。經皮給藥，例如使用皮膚貼劑，則可以使用這個組合物治療慢性疾病的劑量，同時可以降低首過效應以及減低給藥劑量。此外，在治療結束后還可以迅速地減低血液循環中的藥物劑量。
將艾芬地爾與另一種治療疼痛的藥物結合常常十分有利。這里的另一種藥物通常可以為阿片類制劑以及諸如巴氯芬等非阿片類制劑。尤其是在治療神經性疼痛中，優選與加巴噴丁共同使用。
具體實施例方式
以下實驗提供了本發明所根據的證據。
在物質對受傷的爪子的熱刺激的作用實驗中，艾芬地爾(3，10和30mg/kg，ip)比加巴噴丁(30mg/kg，ip)更加有效，與嗎啡(8mg/kg，ip)的藥效基本相同。該實驗同樣顯示出(-)-蘇型艾芬地爾是最為有效的對映異構體(3mg/kg，ip)。
上述Chenard等，1991，supra，所得到的錯誤結論的證據是通過Bennett模型(Bennett等，1988，Pain 33(1)87-107)的實驗中得出的。其結果在附圖
中顯示。
下面的例子舉例說明了一種通過鼻腔給藥的合適的組合物。在這個實施例中，每100μl的下述制劑中含有1-10mg的艾芬地爾賦形劑 ％w/w苯扎氯銨 0.02 防腐劑丙二醇 25增溶劑甘露糖醇 15濕潤劑HNa2PO4(0.2M) 25.2檸檬酸(0.1M) 10.0 (PH6.5的緩沖液)去離子水 24.權利要求
1.艾芬地爾在制備治療疼痛的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的用途，用于治療神經性疼痛。
3.根據權利要求1所述的用途，用于治療偏頭痛。
4.根據前述任一項權利要求所述的用途，其中艾芬地爾以其中之一或兩個對映蘇型異構體的形式存在。
5.根據權利要求4所述的用途，其中艾芬地爾為(-)-蘇型-艾芬地爾。
6.根據權利要求1-3任一項所述的用途，其中艾芬地爾為(-)-赤型-艾芬地爾。
7.根據前述任一項權利要求所述的用途，其中藥物是通過一種能夠避免首過代謝效應的途徑給藥的。
8.根據權利要求6所述的用途，其中的途徑是鼻腔給藥。
9.根據權利要求6所述的用途，其中的途徑是經皮給藥。
10.根據權利要求7-9任一項所述的用途，其中的藥物含有少于60mg的艾芬地爾。
11.一種組合物，適于鼻腔給藥，其中包含艾芬地爾、增溶劑以及濕潤劑的水溶液。
12.根據權利要求11所述的組合物，其中艾芬地爾為(-)-蘇型-艾芬地爾。
13.根據權利要求11所述的組合物，其中艾芬地爾為(-)-赤型-艾芬地爾。
全文摘要
艾芬地爾可以用于治療疼痛，通過例如鼻腔或其它可以避免首過效應的方式給藥。
文檔編號A61P25/00GK1649589SQ03810012
公開日2005年8月3日 申請日期2003年5月6日 優先權日2002年5月3日
發明者J·布魯, R·M·班尼斯特, A·D·巴克斯特, A·羅托爾, M·H·萊恩 申請人:阿拉凱斯有限公司