專利名稱：包括取代的丙烯酰偏端霉素衍生物和放射治療的抗腫瘤聯(lián)合療法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及癌治療領域，并提供包括與放射治療一起聯(lián)合使用取代的丙烯酰偏端霉素衍生物的抗腫瘤療法，更具體地是提供包括與放射治療一起聯(lián)合使用α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物的抗腫瘤療法。
用電離輻射治療腫瘤，也稱放射治療，廣泛用于癌癥治療，因為它可能通過損傷DNA來破壞腫瘤細胞和抑制腫瘤細胞生長。
被認為本身是細胞毒性的、因此能用于治療癌癥的一些治療化合物，當能夠誘導對電離輻射響應的DNA輻射損傷時，它們也具有了放射敏化活性。
迄今為止，將例如已知的放射敏化劑細胞毒性劑和放射療法二者聯(lián)合的可能性在腫瘤治療中極其重要，以期望與單獨使用單一細胞毒性劑相比獲得上述疊加的抗腫瘤效果。
數(shù)種具有抗腫瘤活性又已知擁有放射敏化活性的化合物例如有順鉑、吉西他濱、新霉酰胺、雷替曲塞、煙酰胺、紫杉醇、多西他賽、辛伐他汀和托泊替康。
此外，R.Martin et al.在國際專利申請WO 90/12321中公開了作為可能的放射敏化劑的鹵化DNA配體，也包括部分偏端霉素衍生物。
關于通常提及的被認為是細胞毒性劑的偏端霉素，一種具有抗病毒和抗原蟲的活性的抗生素物質，以及其數(shù)種衍生物參見，例如，Nature 2031064(1964)；J.Med.Chem.32774-778(1989)；和國際專利申請WO 90/11277、WO 98/21202、WO 99/50265、WO99/50266和WO 01/40181，所有申請本身和附件引入作為參考。
在迄今為止公開的數(shù)種偏端霉素衍生物中，按照前述國際專利申請WO 98/04524，發(fā)現(xiàn)一類α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素擁有顯著的抗瘤活性。
現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)相同的這些化合物還意外地具有明顯的放射敏化活性，這使它們與放射療法的聯(lián)合應用在癌癥治療中格外有益。
因此，α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物在制備具有放射敏化活性的藥物中的用途是本發(fā)明的首要目的。
在本說明書中，除非另外說明，關于術語“放射敏化活性”，意指前述化合物或其藥物充當放射敏化劑的性能。關于“放射敏化劑”，這一回我們指一種化合物或藥物，其能夠增加或另外地促進響應于電離輻射的腫瘤細胞破壞。
最后，術語“電離輻射”是在癌癥治療領域廣泛采用的，包括具有足夠能量鍵合電離的光子，例如來自放射性原子核的α-、β-和γ-射線以及X-射線。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，該α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物是一種下式(I)的化合物 其中R是溴或氯原子，更優(yōu)選溴，或其可藥用鹽。
式(I)化合物的可藥用鹽是與可藥用無機或有機酸形成的鹽，所述無機或有機酸是，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等；鹽酸鹽是優(yōu)選的。
甚至更優(yōu)選地，用作放射敏化劑的丙烯酰-偏端霉素衍生物是化合物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞胺基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽(內部代號為PNU 166196A)。
本發(fā)明的聯(lián)合療法適合于治療多種腫瘤形式，例如，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸(包括直腸)癌、腎癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮(包括子宮體和子宮頸)癌、陰道癌、黑素瘤和非黑素瘤(malanoma)皮膚癌，以及肉瘤。
就以上全部內容而言，除非特殊說明，對本領域技術人員清楚的是α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物可以通過慣例的途徑，例如腸胃外的，例如通過靜脈注射或輸注，對包括人類的哺乳動物給藥。
其劑量將依賴于如病例所表現(xiàn)的數(shù)種因素，也包括所選擇的給藥方案，該方案可包括重復劑量，例如每天一次、每周一次、每周兩次等。
作為一種非限制性實例，合適的劑量可從約0.05mg/m2到約10mg/m2。
對于有關用于給予丙烯酰-偏端霉素衍生物的適合的藥物形式的任何適應癥，因此包括任何可藥用賦形劑，參見前述國際專利申請WO 98/04524。
本發(fā)明的另一方面提供了治療患有腫瘤的哺乳動物(包括人類)的方法，該方法包括以有效產生協(xié)同抗瘤效果的數(shù)量和根據(jù)治療方案給予所述哺乳動物α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物和放射療法。
本文所用術語“協(xié)同”效果意思是通過給予哺乳動物(包括人類)有效量上述丙烯酰-偏端霉素衍生物和電離輻射抑制腫瘤生長，優(yōu)選腫瘤的全部消退。本文所用術語“給予”或“給藥”意思是腸胃外(例如靜脈)給藥。
就治療方案而言，放療照射可于給予包含α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物的藥物時同時進行或者，替代地，以任何次序按順序進行。優(yōu)選地，治療方案首先包含對隨后僅接受放療照射患者給予藥物。
根據(jù)本發(fā)明，丙烯酰-偏端霉素衍生物還可以與其他抗腫瘤藥一起給藥，所述抗腫瘤藥例如拓撲異構酶I和II抑制劑，例如CPT-11、托泊替康(Topotecan)、9-氨基-喜樹堿、9-硝基-喜樹堿、10，11-亞甲基二氧基-喜樹堿、阿霉素、道諾紅霉素、表阿霉素、奈莫柔比星(nemorubicin)、伊達比星、依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、洛索蒽醌(losoxantrone)、安吖啶、放線菌素D；烷化劑，例如苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、白消安、亞硝基脲氮芥、lormustine、司莫司汀、福莫司汀、達卡巴嗪、替莫唑胺(temozolide)、硫替哌(thitepa)、絲裂霉素C、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑(nedaplatin)、洛鉑(lobaplatin)；抗微管劑，例如紫杉醇、多西他賽、長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱、雌莫司?。豢勾x藥，例如metotrexate、三甲曲沙、雷替曲賽(tomudex)、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、替加氟、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、阿扎胞苷和吉西他濱；蛋白激酶抑制劑，例如STI571(Gleevec)、ZD-1829(吉非替尼(Iressa))、OSI774(埃羅替尼(Tarceva))、SU 5416(Semaxanib)、SU 6668、SU 11248；視黃酸衍生物，例如順式-視黃酸、反式-視黃酸；環(huán)氧合酶抑制劑諸如COX-2抑制劑，例如賽來考昔、羅非昔布、帕瑞考昔、伐地考昔；激素藥物，例如依西美坦、福美司坦、atamestane、來曲唑、法屈唑、阿那曲唑。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物和放射療法的用途還包含給予鉑烷化劑，更優(yōu)選順鉑。
藥理學由α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物特別是式(I)化合物所發(fā)揮的顯著放射敏化作用根據(jù)在SQ20B(放射抵抗的人喉鱗細胞癌)和A431(人外陰癌)細胞系上的體外克隆源性檢測顯示。因此，評價兩種不同治療方案，或者包含同時暴露于式(I)測試化合物和輻射，或者以任何順序按順序暴露于這兩種細胞毒性劑，即藥物/輻射或輻射/藥物(參見下面詳細資料)。作為對照，在相同操作條件下測試順鉑聯(lián)合放射療法的效果。
為定義敏化比率(SR)，將接受放射和藥物暴露聯(lián)合處理的克隆源性存活細胞(SX+D)與單獨藥物(SD)和單獨照射(SX)的存活產物進行如下比較，SR＝SX+D/SD*SX從上可知，對本領域技術人員清楚的是如果輻射和藥物都相互獨立地發(fā)揮它們的細胞毒性效果，SR值將會接近1，反之，表明電離輻射和藥物間協(xié)同作用的放射敏化效果的特點是SR值小于1(SR＜1)。
分析在進行的任何實驗所獲得的結果清楚地表明，式(I)化合物發(fā)揮明顯的且統(tǒng)計學顯著的放射敏化效果。
特別是，在對SQ0B細胞系的敏化作用與順鉑的敏化作用基本相等的同時，對A431細胞系的敏化作用令人驚異地且顯著地高于順鉑的敏化作用，因此表明式(I)化合物聯(lián)合放射療法的可能的廣闊應用范圍。
除上述外，我們驚異地發(fā)現(xiàn)根據(jù)一個順序治療方案，當藥物暴露發(fā)送于放射治療前時，式(I)化合物的放射敏化效果甚至能增加到統(tǒng)計學顯著程度。
為了更好地說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明進行任何限制，現(xiàn)給出下面的實施例。
實施例1與順鉑相比PNU166196A的放射敏化活性將PNU166196A化合物和順鉑二者與電離輻射同時暴露于SQ20B細胞系和A431細胞系。方案組成為2小時藥物處理，在第2小時處理開始時開始一段時間的照射(10分鐘)。
每個細胞系中每個PNU166196A和順鉑得到四個數(shù)據(jù)(參見表1)，包括所選兩個不同藥物濃度的重復，以獲得單獨用藥物處理的相應于80％(C80)和20％(C20)存活的細胞毒性值。
一個玩家在玩構成本發(fā)明的各種游戲時的體驗和技術由一個點數(shù)和技術級別系統(tǒng)制成表格。點數(shù)可以根據(jù)在單一玩家和多個玩家的游戲和比賽中的表現(xiàn)獲得，并且可以根據(jù)積累的總點數(shù)，指定一個特定的技術級別給一個玩家。在一個優(yōu)選的具體實施例中，該游戲有7個級別(1-7)，一個用戶的級別基于該用戶隨著時間累計的全部游戲點數(shù)。下表顯示了為達到不同級別所需的總點數(shù)。
另外，可以創(chuàng)建新級別(級別8、級別9、大師級等等)來適應更高級的用戶。在一個優(yōu)選的具體實施例里，級別以下列途徑在該游戲中扮演角色-當用戶比賽時，他們可以自動地匹配同級別的其他用戶。
-一個用戶可以對一個特定引擎升級的次數(shù)取決于級別。級別1引擎有10個點數(shù)就可以開始，每一個級別可以允許兩種能量每一個的<p>實施例2順序治療方案下PNU 166196A的放射敏化活性根據(jù)兩個順序治療方案在SQ20B和A431兩個細胞系中都測試PNU166196A，所述方案包括照射前2小時藥物處理結束60分鐘(藥物在先方案)和照射后40分鐘開始2小時藥物處理(藥物在后方案)，在各例中照射時間為10分鐘。對于每個細胞系，以最高濃度(參見表2)測試PNU 166196A，以得到與單獨藥物處理相應的20％(C20)存活的細胞毒性值。
表2 治療順序對PNU 166196A聯(lián)合放射療法的敏化比率的作用
(a)SR值小于1(SR＜1)表明放射敏化作用；(b)照射前暴露于PNU 166196A 2小時；(c)照射后暴露于PNU 166196A 2小時；(d)相應于20％細胞存活的C20藥物濃度；從上述可知，即使在兩個細胞系中SR值都小于1，且根據(jù)兩個方案，當在照射之前用該化合物進行處理時，PNU 166196A的放射敏化活性顯著提高(SR＜＜1)。
權利要求
1.α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物在制備具有放射敏化活性藥物中的用途。
2.根據(jù)權利要求1的用途，其中α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物具有式(I) 其中R是溴或氯原子，或其可藥用鹽。
3.根據(jù)權利要求2的用途，其中在式(I)中R是溴原子。
4.根據(jù)權利要求1的用途，其中丙烯酰偏端霉素衍生物是化合物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞胺基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1 H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1 H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽。
5.根據(jù)權利要求1的用途，用于治療選自下組的腫瘤乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸(包括直腸)癌、腎癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮(包括子宮體和子宮頸)癌、陰道癌、黑素瘤和非黑素瘤(malanoma)皮膚癌，以及肉瘤。
6.治療患有瘤性疾病的包括人類的哺乳動物的方法，所述方法包含以有效產生協(xié)同抗瘤效果的數(shù)量和根據(jù)治療方案給予所述哺乳動物α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物聯(lián)合放射療法。
7.權利要求6的方法，其中α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物具有式(I) 其中R是溴或氯原子，或其可藥用鹽。
8.權利要求7的方法，其中在式(I)中R是溴原子。
9.權利要求6的方法，其中丙烯酰偏端霉素衍生物是化合物N-[5-[[[5-[[[2-[(氨基亞胺基甲基)氨基]乙基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]氨基]羰基]-1-甲基-1H-吡咯-3-基]-4-[[[4-[(2-溴-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-基]羰基]氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺鹽酸鹽。
10.權利要求6的方法，其中瘤性疾病選自下組乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸(包括直腸)癌、腎癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、頭頸部癌、食道癌、子宮(包括子宮體和子宮頸)癌、陰道癌、黑素瘤和非黑素瘤(malanoma)皮膚癌，以及肉瘤。
11.權利要求6的方法，其中放療照射可于給予權利要求1的藥物時同時進行，或者以任何次序按順序進行。
12.權利要求6的方法，該方法首先包含給予患者α-溴-或α-氯-丙烯酰-偏端霉素衍生物和隨后使所述患者接受放射療法。
13.根據(jù)權利要求6的方法，任選進一步包含分開、同時或以任何順序按順序給予其他抗腫瘤劑。
14.權利要求13的方法，其中所述其他抗腫瘤劑選自下組拓撲異構酶I和II抑制劑、烷化劑、抗微管劑、抗代謝藥、蛋白激酶抑制劑、視黃酸衍生物、環(huán)氧合酶抑制劑和激素藥物。
15.權利要求14的方法，其中所述其他抗腫瘤劑是順鉑。
16.一種用作放射敏化劑的藥物組合物，該組合物含如權利要求2所定義的式(I)α-溴-或α-氯-丙烯酰偏端霉素衍生物或其可藥用鹽。
17.權利要求16的藥物組合物，其中式(I)的衍生物如權利要求4所定義。
全文摘要
本發(fā)明提供丙烯酰偏端霉素衍生物、特別是α－溴－或α－氯－丙烯酰偏端霉素衍生物聯(lián)合放射療法治療腫瘤的用途。
文檔編號A61K31/4025GK1649583SQ03809983
公開日2005年8月3日 申請日期2003年3月17日 優(yōu)先權日2002年4月2日
發(fā)明者M·C·R·戈羅尼, J·M·特斯, C·佛斯特 申請人:法瑪西雅意大利公司