專利名稱：氯吡格雷的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗血小板劑和抗血栓形成劑，更具體地說，涉及氯吡格雷(1)[(S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]-吡啶基)乙酸]甲酯的制備方法。
現(xiàn)有技術氯吡格雷(1)為具有抗血小板和抗血栓形成活性的化合物，最早由Aubert等提出(EP 0 099 802和US 4,529,596)，并且通過使4，5，6，7-四氫[2，3-c]噻吩并吡啶(2)和2-氯-2-(2′-氯苯基)乙酸甲酯(3)反應來合成(反應路線1)。
反應路線1 按照該方法，產(chǎn)物以外消旋混合物獲得。兩種對映異構體的分離可以采用公開于EP 0281 459中的光學拆分法，但這會造成收率的顯著降低。
WO 98/51689提出了一種克服所述缺陷的方法，其中，使2-(2-噻吩基)-乙基胺(4)與鄰氯苯甲醛(5)和氰化鈉反應制備氯吡格雷。將形成的腈(6)轉(zhuǎn)化成相應的酰胺(7)，隨后轉(zhuǎn)化成甲酯(8)。具有適于合成氯吡格雷的構型的中間體(8)可以通過將酰胺(7)或酯(8)用光學活性的酸進行光學分離來制備。最后，在酸性介質(zhì)中用甲醛環(huán)化酯(8)的所需對映異體體，得到氯吡格雷。
反應路線2 或者，如EP 466569所述，中間體(8)可通過使2-氨基-(2-氯苯基)乙酸甲酯(9)與2-(2-噻吩基)乙醇衍生物(10)反應獲得，其中，X為鹵素或磺基(反應路線3)反應路線3 或者通過使2-鹵代-(2-氯苯基)乙酸甲酯例如化合物(3)與2-(2-噻吩基)乙基胺(4)反應制得。
最后，WO99/18110公開了通過使四氫噻吩并吡啶(2)與(R)-2-氯扁桃酸磺酸酯(11)反應來制備氯吡格雷的方法。
反應路線4 然而，該方法仍然存在使用四氫噻吩并吡啶的缺陷，因為這種四氫噻吩并吡啶是一種低熔點固體，難以以純形式獲得。
發(fā)明詳述業(yè)已發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷(1)或其可藥用鹽可這樣制備使N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12) 與式(13)的(R)-2-氯苯基乙酸衍生物反應 其中R為氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，且X為鹵素，選自氟、氯、溴和碘，優(yōu)選溴或氯；OSO2R1，其中，R1為任選地被一個或多個鹵原子取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C8全氟烷基、任選地被一個或多個鹵原子、直鏈或支鏈的C1-C4烷基或硝基取代的芳環(huán)；OCOR1酯基，其中，R1具有上述含義；-ONO2；OP(OR)2亞磷酸酯基或OPO(OR)2磷酸酯基，其中，R具有如上所述的含義；和，如果需要的話，使式(I)化合物成鹽。
當R1為取代的烷基或芳環(huán)時，優(yōu)選其被1-3個如上所述的取代基取代，各取代基可以相同或不同。
優(yōu)選的式(13)化合物為(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯(13a)和(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯(13b)。
本發(fā)明的氯吡格雷的制備方法是在質(zhì)子或非質(zhì)子有機溶劑存在下進行的，并且在此情形下，在有機或無機堿性試劑的存在下進行。
更具體地，將式(13)的化合物加至中間體(12)在適宜的有機溶劑中的溶液或懸浮液中。質(zhì)子或非質(zhì)子有機溶劑選自例如酮，優(yōu)選丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮，醇，優(yōu)選C1-C4鏈烷醇，乙腈，芳烴，優(yōu)選甲苯、二甲苯和氯代溶劑，優(yōu)選二氯甲烷或它們的混合物。按照本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，溶劑為丙酮、乙腈或甲醇。相對于式(13)的中間體，式(12)化合物的摩爾用量范圍為0.5∶1至3∶1，優(yōu)選1∶1至2∶1。
當反應在有機堿性試劑存在下進行時，所述試劑優(yōu)選選自式(12)化合物自身，即N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷、二異丙基-乙基-胺、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。無機堿性試劑優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鉀。相對于化合物(13)，堿的摩爾用量范圍為0.5∶1至1.5∶1，優(yōu)選為化學計量比。反應溫度為0℃至溶劑的回流溫度，優(yōu)選20-70℃。在反應完成后，將混合物冷卻至室溫，然后，經(jīng)適宜的處理，將得到的粗產(chǎn)物溶解于丙酮中形成溶液，通過加入可藥用酸沉淀出鹽形式的氯吡格雷，例如加入濃硫酸得到氯吡格雷半硫酸鹽。
式(12)的縮醛胺N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷為一種新化合物，也是本發(fā)明的目的之一。該化合物是通過使商購的2-(2-噻吩基)乙基胺(4)與用有機或無機酸酸化的介質(zhì)中的含水甲醛或低聚甲醛或三聚甲醛反應獲得的(反應路線5)。
反應路線5 有機酸優(yōu)選選自甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，更優(yōu)選甲酸。優(yōu)選的無機酸為鹽酸。
當反應在有機酸存在下進行時，有機酸可作為溶劑使用。
當反應在無機酸存在下進行時，用水作為溶劑。無機酸通常以化學計算量或過量使用，無機酸∶2-(2-噻吩基)乙基-胺(4)的摩爾比優(yōu)選為1∶1至3∶1。
相對于2-噻吩基-乙基胺(4)，37％的甲醛水溶液、低聚甲醛或三聚甲醛的摩爾用量比范圍為1∶1至1∶3，優(yōu)選為1∶1.5。
反應溫度為0℃至反應混合物的回流溫度，優(yōu)選10-60℃。
反應完成后，真空蒸出酸，或優(yōu)選通過加入堿而將酸轉(zhuǎn)化成相應的鹽。優(yōu)選的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨。堿化后，例如采用堿金屬氫氧化物，通過過濾或用適宜的有機溶劑萃取回收中間體(12)。用于萃取中間體(12)的溶劑優(yōu)選為芳烴，更優(yōu)選甲苯或二甲苯，或氯代溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷。
在除去用于萃取的溶劑后，用適宜的溶劑進行結晶以純化中間體(12)。用于結晶中間體(12)的溶劑可選自酮，優(yōu)選丙酮和甲基異丁基酮，酯，優(yōu)選乙酸乙酯和乙酸丁酯，以及醇，優(yōu)選甲醇、乙醇和異丙醇。
與采用低熔點且極易溶于有機溶劑從而難于通過結晶進行純化的4，5，6，7-四氫[3，2-c]噻吩并吡啶(2)的現(xiàn)有技術方法相比，本發(fā)明方法的優(yōu)點在于化合物(12)為固體并可結晶。此外，在制備化合物(12)的過程中不會形成副產(chǎn)物，而與此相反，在按照文獻中描述的合成方法合成了4，5，6，7-四氫[3，2-c]噻吩并吡啶(2)之后，必須在制備氯吡格雷之前從其中除去副產(chǎn)物。
通過下述實施例進一步詳細描述本發(fā)明。
實施例(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯(13a)按照WO99/18110所述的方法制備。
實施例1-N，N″-二-4，5，6，7-四氫[3，2-c]噻吩并吡啶基甲烷(12)的制備方法1將2440g無水甲酸(53.04mol)置于3L圓底燒瓶中，燒瓶備有機械攪拌器、溫度計和滴液漏斗。緩慢地向其中加入500g 2-(2-噻吩基)乙基胺(4)(3.94mol)，同時使溫度達到40℃。將形成的溶液在室溫下冷卻，然后在10分鐘內(nèi)加入186.5g 95％的低聚甲醛(5.91mol)。室溫下14小時后，將形成的溶液緩慢地倒入6660g 30％w/w氫氧化鈉溶液(50mol)中，同時保持溫度低于30℃。將形成的懸浮液在室溫下攪拌2小時，然后通過過濾回收沉淀出的固體，用水洗滌，加入550ml甲醇。將形成的懸浮液在室溫下攪拌2小時，然后濾出固體，用甲醇洗滌，真空及45℃下干燥，從而獲得462g(1.59mol；收率81％)的N，N″-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)，為白色結晶固體。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.90(m，8H)，3.36(s，2H)，3.66(s，4H)，6.74(d，2H)，7.08(d，2H)m.p.＝126.3℃方法2將50g 2-(2-噻吩基)乙基胺(4)(0.394mol)和250ml水置于備有機械攪拌器、溫度計和滴液漏斗的500ml圓底燒瓶中。然后緩慢加入48g 36％w/w鹽酸水溶液(0.473mol)，將形成的溶液加熱至50℃，然后在約20分鐘內(nèi)加入47.9g 37％w/w甲醛水溶液(0.591mol)。50℃下5小時后，將形成的混合物在室溫下冷卻，用20.8g氫氧化鈉屑(0.52mol)中和，隨后用130ml甲苯萃取。將形成的有機相用50ml水洗滌兩次，然后減壓濃縮得到殘余物，向得到的混合物中加入100ml丙酮形成懸浮液，將其攪拌2小時。將形成的沉淀抽濾，并用丙酮洗滌，從而獲得26g N，N″-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]噻吩并吡啶基甲烷(12)(89.7mmol，收率45.5％)，為一種白色固體。
實施例2-(S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]5-吡啶基)乙酸甲酯(1)的制備方法1將31.6g(0.108mol)N，N″-二-4，5，6，7-四氫[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)和150ml乙腈置于備有磁性攪拌器、冷凝器和滴液漏斗的500ml三頸圓底燒瓶中。將形成的懸浮液保持在氮氣氛下，然后回流。然后在1小時30分鐘內(nèi)加入40g(0.104mol)(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯(13a)在150ml乙腈中的溶液。在加完1小時后，將混合物冷卻至-15℃，濾除沉淀出的固體。將形成的澄清溶液用HPLC進行分析(HPLC收率74％)。減壓蒸出溶劑，向殘余物中加入甲苯(約600ml)并用5％w/w碳酸氫鈉水溶液(100ml)處理。將有機相用100ml水洗滌并通過脫色炭進行過濾。減壓除去溶劑，向殘余物中加入300ml丙酮。向形成的澄清溶液中加入濃硫酸至酸性pH，同時保持溫度在20℃。將混合物在室溫下攪拌12小時，然后將沉淀出的固體經(jīng)過濾回收，用新鮮的丙酮洗滌，從而獲得23.92g氯吡格雷半硫酸鹽(57.02mmol，收率＝55％)，通過比較進行鑒定。
方法2將7.51g(25.9mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)、30ml乙腈和3.57g(25.9mmol)碳酸鉀置于備有磁性攪拌器、冷凝器和滴液漏斗的250ml三頸圓底燒瓶中。將形成的懸浮液保持在氮氣氛下，回流，然后在4小時內(nèi)加入溶解于70ml乙腈中的20g(51.8mmol)化合物(13a)。在加完16小時后，將混合物在室溫下冷卻，1小時后，濾出固體。根據(jù)HPLC分析，形成的澄清溶液包含7.5g氯吡格雷堿(收率45％)。按照方法1所述的過程以半硫酸鹽的形式回收形成的產(chǎn)物。
方法3將2.75g(9.48mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氫[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)和8ml乙腈置于備有磁性攪拌器、冷凝器和滴液漏斗的25ml三頸圓底燒瓶中。將形成的懸浮液在氮氣氛下保持并回流，然后在1小時30分鐘內(nèi)加入溶解于8ml乙腈的2.5g(9.48mmol)(R)-2-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯(13b)。在加完2小時30分鐘后，將混合物在室溫下冷卻并濾出沉淀出來的固體。根據(jù)HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.95g氯吡格雷堿(收率64％)。按照方法1所述的過程以半硫酸鹽的形式回收形成的產(chǎn)物。
方法4將3.76g(12.97mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氫[3，2-c]噻吩并吡啶基甲烷(12)和11ml丙酮置于備有磁性攪拌器和滴液漏斗的50ml三頸圓底燒瓶中。在40分鐘內(nèi)，向形成的懸浮液中加入在9ml丙酮中的2.5g(6.48mmol)化合物(13a)。在加完25小時后，濾出沉淀出來的固體。根據(jù)HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.81g氯吡格雷堿(收率87％)。減壓蒸出溶劑，向殘余物中加入甲苯(30ml)，將形成的溶液用脫色炭處理。向獲得的澄清溶液中加入水(20ml)和乙酸至pH3-4。分離出有機相，用水(20ml)洗滌并減壓濃縮得到殘余物。向得到的油中加入丙酮，然后按照方法1所述的過程以半硫酸鹽的形式分離得到氯吡格雷(1)。
方法5將3.76g(12.97mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)和11ml丙酮置于備有磁性攪拌器、冷凝器和滴液漏斗的50ml三頸圓底燒瓶中。將形成的懸浮液回流，同時在40分鐘內(nèi)加入2.5g(6.48mmol)化合物(13a)的9ml丙酮溶液。加完2小時后，將反應混合物在室溫下冷卻，1小時后濾出沉淀出來的固體。根據(jù)HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.75g氯吡格雷堿(收率84％)。然后按照方法4所述的過程分離得到半硫酸鹽形式的氯吡格雷(1)。
方法6將1.88g(6.48mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)、11ml丙酮和0.84g(6.48mmol)二異丙基-乙基-胺置于備有磁性攪拌器、冷凝器和滴液漏斗的50ml三頸圓底燒瓶中。將形成的混合物回流，同時在40分鐘內(nèi)加入2.5g(6.48mmol)化合物(13a)的9ml丙酮溶液。將形成的混合物回流直到反至完成，然后在室溫下冷卻。根據(jù)HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.35g氯吡格雷堿(收率65％)。然后按照方法4所述的過程以半硫酸鹽的形式分離出形成的產(chǎn)物。
方法7將3.76g(12.97mmol)N，N′-二-4，5，6，7-四氫[3，2-c]噻吩并吡啶基甲烷(12)、20ml甲醇和2.5g(6.48mmol)化合物(13a)置于備有磁性攪拌器、冷凝器和滴液漏斗的50ml三頸圓底燒瓶中。將形成的懸浮液回流1小時30分鐘。將形成的混合物在室溫下冷卻并在該溫度下保持1小時。將形成的固體過濾。根據(jù)HPLC分析，形成的澄清溶液包含1.65g氯吡格雷堿(收率79％)。然后按照方法4所述的過程分離得到半硫酸鹽形式的氯吡格雷。
權利要求
1.[(S)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]-5-吡啶基)乙酸]甲酯(1)或其可藥用鹽的制備方法 該方法包括使N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12) 與式(13)的(R)-2-氯苯基乙酸衍生物反應 其中R為氫原子或直鏈或支鏈的C1-C4烷基，且X為鹵素，選自氟、氯、溴和碘；OSO2R1，其中，R1為任選地被一個或多個鹵原子取代的直鏈或支鏈的C1-C4烷基、直鏈或支鏈的C1-C8全氟烷基、任選地被一個或多個鹵原子、直鏈或支鏈的C1-C4烷基或硝基取代的芳環(huán)；OCOR1酯基，其中，R1具有上述含義；-ONO2；OP(OR)2亞磷酸酯基或OPO(OR)2磷酸酯基，其中，R具有如上所述的含義；和，如果需要的話，使式(I)化合物成鹽。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中，式(13)的化合物選自(R)-2-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰氧基)乙酸甲酯和(R)-2-溴-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中，反應在質(zhì)子或非質(zhì)子有機溶劑中進行，并且在此情形下，在堿性試劑存在下進行。
4.根據(jù)上述任一項權利要求的方法，其中，式(12)化合物與式(13)的中間體的摩爾比范圍為0.5∶1至3∶1。
5.根據(jù)權利要求3的方法，其中，有機溶劑選自酮、醇、乙腈、芳烴和氯代溶劑。
6.根據(jù)權利要求3的方法，其中，堿性試劑為有機堿，選自N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷、二異丙基-乙基-胺、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷。
7.根據(jù)權利要求5的方法，其中，有機堿為N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷。
8.根據(jù)權利要求3的方法，其中，堿性試劑為無機堿，選自堿金屬或堿土金屬碳酸鹽。
9.根據(jù)上述任一項權利要求的方法，其中，反應溫度范圍為0℃至溶劑的回流溫度。
10.化合物N，N′-二-4，5，6，7-四氫-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)
全文摘要
氯吡格雷(1)的制備方法，包括使N，N′－二－4，5，6，7－四氫－[3，2－c]－噻吩并吡啶基甲烷(12)與式(13)的(R)－2－氯苯基乙酸衍生物反應，其中，X和R具有說明書中所述的含義。
文檔編號A61P9/00GK1649877SQ03809967
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月22日 優(yōu)先權日2002年5月3日
發(fā)明者G·卡斯塔爾迪, G·巴雷卡, A·博洛尼亞 申請人:迪法瑪有限公司