專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為腫瘤壞死因子產(chǎn)生抑制劑的1－或3－硫雜苯并萘并薁及用于其制備的中間產(chǎn)物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及噻吩類(lèi)的苯并萘并薁衍生物，它們的藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，制備它們的方法和中間產(chǎn)物以及它們的抗炎效果，特別是它們的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產(chǎn)生抑制作用和白介素-1(IL-1)產(chǎn)生抑制作用以及它們的鎮(zhèn)痛作用?，F(xiàn)有技術(shù)某些1，3-二氮雜-二苯并薁衍生物及其鹽已知作為一類(lèi)新的具有抗炎作用的化合物(US3,711,489、US4,198,421和CA967,573)。在文獻(xiàn)中，關(guān)于1-硫雜-二苯并薁類(lèi)公開(kāi)了在2位被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的衍生物(CagniantPG，C.R.Hebd.SceancesAcad.Sci.，1976，283683-686)和在2位具有烷氧基取代基的1-硫雜-二苯并薁衍生物(WO01/878990)，它們也具有強(qiáng)抗炎作用。還已知某些噻吩類(lèi)的苯并萘并薁，例如9，14二氫-9，14-二氧代8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁，其中3位被氰基取代，而在2位可以有胺、脲或乙酰胺作為取代基(Nyiondi-BonguenE等人，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1994，152191-2195)。不過(guò)根據(jù)我們的知識(shí)和可以得到的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，本發(fā)明噻吩類(lèi)的苯并萘并薁是未知的。還未知這種化合物可以具有作為T(mén)NF-α分泌抑制劑和IL-1分泌抑制劑的抗炎作用以及鎮(zhèn)痛作用。1975年，TNF-α被定義為體外與體內(nèi)導(dǎo)致腫瘤壞死的內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血清因子(CarswellEA等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1975，723666-3670)。除了抗腫瘤活性以外，TNP-α還具有若干其他生物活性，它們?cè)谏矬w內(nèi)平衡以及病理生理學(xué)條件中都是重要的。TNF-α的主要來(lái)源是單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞?？筎NFa抗體(cA2)在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者的治療中有效這一發(fā)現(xiàn)(ElliottM等人，Lancet(柳葉刀)，1994，3441105-1110)增強(qiáng)了人們找到新的TNF-α抑制劑作為可能的有效的RA藥物的興趣。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以不可逆的關(guān)節(jié)病理改變?yōu)樘卣鞯淖泽w免疫性慢性炎性疾病。除了RA以外，TNF-α拮抗劑還可應(yīng)用于若干病理?xiàng)l件和疾病，例如脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)與其他關(guān)節(jié)炎癥、膿毒病、膿毒病性休克、中毒性休克綜合征、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、紅斑狼瘡、硬皮病、哮喘、惡病質(zhì)、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、胰島素抗性、肺纖維變性、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、病毒感染和AIDS。在TNF-α或其受體基因滅活的小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到了TNF-α的生物學(xué)重要性證據(jù)。這樣的動(dòng)物耐受膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(MoriL等人，J.Immunol.，1996，1573178-3182)和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的休克(PfefferK等人，Cell，1993，73457-467)。在TNF-α水平增加的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，出現(xiàn)慢性炎性多關(guān)節(jié)炎(GeorgopoulosS等人，J.Inflamm.，1996，4686-97；KefferJ等人，EMBOJ.，1991，104025-4031)，這被TNF-α的產(chǎn)生抑制劑所減輕。這類(lèi)炎性與病理?xiàng)l件的治療通常包括非固醇類(lèi)抗炎藥物的應(yīng)用，不過(guò)在嚴(yán)重情況下給以金鹽、D-青霉胺或甲氨蝶呤。所述藥物對(duì)癥治療不會(huì)終止病理過(guò)程。已經(jīng)建立起類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的新方法，例如基于替尼達(dá)魯、來(lái)氟米特、環(huán)孢菌素、FK-506和中和TNF-α作用的生物分子。目前，市場(chǎng)上可以得到名為etanercept(Enbrel，Immunex/Wyeth)的可溶性TNF-α受體的融合蛋白和名為Infliximab(Remicade，Centocor)的小鼠與人嵌合單克隆抗體。除了RA療法以外，etanercept和Infliximab也被證實(shí)用于克羅恩氏病的治療(Exp.Opin.Invest.Drugs，2000，9103)。在RA療法中，除了TNF-α分泌的抑制作用以外，抑制IL-1分泌也是重要的，因?yàn)镮L-1代表細(xì)胞調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)和病理生理?xiàng)l件，例如炎癥中的重要細(xì)胞因子(DinarelloCA等人，Rev.Infect.Disease，1984，651)。已知IL-1的生物活性是T細(xì)胞的活化、體溫上升的誘導(dǎo)、前列腺素或膠原酶分泌的刺激、嗜中性白細(xì)胞的趨化性和血漿鐵水平的降低(DinarelloCA，J.ClinicalImmunology，1985，5287)。IL-1可以與兩種受體結(jié)合IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，而IL-1RII存在于細(xì)胞表面，在細(xì)胞內(nèi)不傳遞信號(hào)。由于IL1-RII與IL-1和IL1-RI都結(jié)合，固此它能夠充當(dāng)IL-1作用的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。除了所提到的信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)機(jī)理以外，細(xì)胞內(nèi)存在另一種天然的IL-1受體桔抗劑(IL-1ra)。這種蛋白質(zhì)與IL-1RI結(jié)合，但是不傳遞任何信號(hào)。它在信號(hào)傳遞抑制中的效力不大，因此它的濃度必須IL-1高500倍，才能中斷信號(hào)傳遞。臨床上試驗(yàn)了重組人IL-1ra(Amgen)(BfesnihanB等人，Arthrit.Rheum.，1996，3973)，所得結(jié)果證明472名RA患者癥狀相對(duì)于安慰劑而言有所改善。這些結(jié)果說(shuō)明IL-1活性抑制在疾病治療中的重要性，例如RA，其中IL-1的產(chǎn)生被干擾了。由于存在TNF-α與IL-1的協(xié)同作用，苯并萘并薁可以用于治療與TNF-α和IL-1分泌增加有關(guān)的病癥與疾病。發(fā)明解決方案本發(fā)明涉及式I的苯并萘并薁及其藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物其中X可以為CH2或者雜原子如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra為氫或保護(hù)基；Y和Z彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)相同或不同的與任何可用的碳原子連接的取代基，并可以是鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、鹵代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷?；被?、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；喕酋；1-C4烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；GA或GB彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)相同或不同的與任何可用的碳原子連接的取代基，并可以是鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、鹵代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；R1可以是鹵素、任選取代的C1-C7烷基或C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、任選取代的芳基或雜芳基和雜環(huán)、羥基、羥基-C2-C7鏈烯基、羥基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7鏈烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基-C1-C7烷基、氨基-C2-C7鏈烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷酰基、芳?；⒀醮?C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任選取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲?；?、N(C1-C7-烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲?；?、氰基-C1-C7烷基、磺?；?、C1-C7烷基磺?；?、亞磺酰基、C1-C7烷基亞磺?；⑾趸蛘呤絀I的取代基其中R2和R3可以同時(shí)或彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、芳基或者與N一起意指任選取代的雜環(huán)或雜芳基；n代表0-3的整數(shù)；m代表1-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨(dú)立地代表氧、硫或基團(tuán)-C≡C-其中取代基y1和y2可以彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、任選取代的C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?、硝基或一起形成羰基或亞氨基。術(shù)語(yǔ)“鹵代”、“hal”或“鹵素”指鹵原子，它可以是氟、氯、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“烷基”意指烷烴，由此衍生出基團(tuán)，它可以是直鏈或支鏈或環(huán)基團(tuán)或者直鏈與環(huán)基團(tuán)和支鏈與環(huán)基團(tuán)的組合。例如，優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的環(huán)烷基例如為環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指必須被至少一個(gè)鹵原子取代的烷基。最常見(jiàn)的鹵代烷基例如為氯甲基、二氯甲基、三氟甲基或1，2-二氯丙基。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指具有烴基團(tuán)含義的鏈烯基，它可以是直鏈或支鏈或環(huán)基團(tuán)，或者是直鏈與環(huán)基團(tuán)或支鏈與環(huán)基團(tuán)的組合，但它具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。最常見(jiàn)的鏈烯基為乙烯基、丙烯基、丁烯基或環(huán)己烯基。術(shù)語(yǔ)“炔基”指具有烴基團(tuán)含義的炔基，它是直鏈或支鏈，并包含至少一個(gè)和至多二個(gè)碳-碳叁鍵。最常見(jiàn)的炔基例如為乙炔基、丙炔基或丁炔基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指直鏈或支鏈烷氧基。這些基團(tuán)的實(shí)例為甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。術(shù)語(yǔ)“芳基”意指芳環(huán)基團(tuán)如苯基和稠合芳環(huán)基團(tuán)。芳基包含一個(gè)具有至少6個(gè)碳原子的環(huán)或者二個(gè)總共有10個(gè)碳原子并在碳原子之間有交替雙(共振)鍵的環(huán)。最常用的芳基例如為苯基或萘基。一般地，芳基可以通過(guò)任何可用碳原子經(jīng)直接的鍵或經(jīng)C1-C4亞烷基如亞甲基或亞乙基連接到分子剩余部分。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指具有4-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香和部分芳香基團(tuán)，其中至少一個(gè)為雜原子如O、S或N，且可用氮原子或碳原子是所述基團(tuán)與分子的剩余部分經(jīng)直接的鍵或以上定義的C1-C4烷基結(jié)合的部位。此類(lèi)的實(shí)例為噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三嗪基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指5元或6元、完全飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其包含至少一個(gè)雜原子如O、S或N，且可用氮原子或碳原子是所述基團(tuán)與分子的剩余部分經(jīng)直接的鍵或以上定義的C1-C4烷基結(jié)合的部位。最常見(jiàn)的實(shí)例為嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。術(shù)語(yǔ)“烷?；鄙婕爸辨滜；缂柞；?、乙酰基或丙?；Ｐg(shù)語(yǔ)“芳?；敝阜枷沲；?，例如苯甲酰基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的烷基”指可以任選附加地被一、二、三或更多個(gè)取代基取代的烷基。這些取代基可以是鹵原子(優(yōu)選氟或氯)、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、硫醇、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)，氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(優(yōu)選N-甲基氨基或N-乙基氨基)，N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選二甲基氨基或二乙基氨基)、磺?；1-C4烷基磺?；?優(yōu)選甲基磺?；蛞一酋；?、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?優(yōu)選甲基亞磺?；?。術(shù)語(yǔ)“任選取代的鏈烯基”指任選附加地被一、二或三個(gè)鹵原子取代的鏈烯基。這些取代基可以例如是2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴-丙烯-1-基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)”指任選附加地被一個(gè)或二個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基。取代基可以是鹵素(優(yōu)選氯或氟)、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基，乙基或異丙基)、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、硫醇、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)，氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(優(yōu)選N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基)、磺?；1-C4烷基磺?；?優(yōu)選甲基磺?；蛞一酋；?、亞磺?；1-C4烷基亞磺?；?優(yōu)選甲基亞磺酰基)。當(dāng)X意指NRa而Ra意指保護(hù)基時(shí)，Ra指如下的基團(tuán)烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、烷酰基(優(yōu)選乙?；?、烷氧基羰基(優(yōu)選甲氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(優(yōu)選芐氧基羰基)、芳?；?優(yōu)選苯甲?；?、芳基烷基(優(yōu)選芐基)、烷基甲硅烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基)或烷基甲硅烷基烷氧基烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)。當(dāng)R2和R3與N一起意指雜芳基或雜環(huán)時(shí)，它意指這些雜芳基或雜環(huán)具有至少一個(gè)被氮原子取代的碳原子，通過(guò)該原子所述基團(tuán)與分子的剩余部分連接。這些基團(tuán)的實(shí)例為嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上適宜的鹽”指式I的化合物的鹽，例如包括含C1-C4烷基鹵(優(yōu)選溴甲烷、氯甲烷)(季銨鹽)的鹽、含無(wú)機(jī)酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸或硫酸)的鹽或者含有機(jī)酸(酒石酸、乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、琥珀酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?的鹽。某些式I的化合物可以與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成鹽，這些也包括在本發(fā)明之內(nèi)?？梢孕纬墒絀的化合物或其鹽的溶劑化物(最常見(jiàn)的水合物)也是本發(fā)明的目的。根據(jù)特定的取代基，式I的化合物可以具有幾何異構(gòu)體和一個(gè)或多個(gè)手性中心，因而可以存在旋光對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及這種異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體。本發(fā)明還涉及式I的特定化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的其它目的涉及根據(jù)以下方法制備式I的化合物，所述方法包括a)對(duì)于其中R1為烷氧基羰基的式I的化合物，用巰基乙酸酯將式III的化合物環(huán)化b)對(duì)于其中Q1意指-O-的式I的化合物，使式V的醇與式IV的化合物反應(yīng)其中R4意指離去基團(tuán)；c)對(duì)于其中Q1意指-O-、-NH-、-S-或-C≡C-的式I的化合物，使式Va的化合物與式IVa的化合物反應(yīng)其中L意指離去基團(tuán)，d)對(duì)于其中Q1意指雜原子-O-、-NH-或-S-的式I的化合物，使式Vb的化合物與式IV的化合物反應(yīng)，其中R4意指離去基團(tuán)；e)對(duì)于其中Q1意指-C＝C-的式I的化合物，使其中的Q1意指羰基的式Vb的化合物與磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)。制備方法a)式III的化合物的環(huán)化用巰基乙酸乙酯通過(guò)公開(kāi)的制備類(lèi)似化合物的方法完成。反應(yīng)在有機(jī)堿(優(yōu)選吡啶)存在下，在沸點(diǎn)下，在1-5小時(shí)內(nèi)完成。所得的四環(huán)產(chǎn)物可以通過(guò)柱色譜法或適宜溶劑重結(jié)晶而分離。制備式III的化合物的原料，式VI的酮是已知的或者可以用公開(kāi)的制備類(lèi)似化合物的方法制備。因此，例如式VI的化合物可以從式VIII化合物開(kāi)始制備其中R5意指CO2H基團(tuán)，其制備方法是通過(guò)適宜的化學(xué)轉(zhuǎn)化得到式VIII的化合物，其中R5意指CH2CO2H。通過(guò)多磷酸的作用可以環(huán)化和形成式VI的酮。類(lèi)似的反應(yīng)順序先前公開(kāi)在ProtivaM等人(CS163583，Collect.Czech.Chem.Commun.，1975，401960-1965和Collect.Czech.Chem.Commun.，1974，393147-3152)中。可選擇地，其中的R5意指CH2CO2H的式VIII的化合物可以通過(guò)以下方法制備使其中的R5為COCH3的式VIII的化合物與硫和嗎啉反應(yīng)，并水解如此得到硫代酰胺(UedaI等人，Chem.Pharm.Bull.，1975，232223-2231)。通過(guò)Vilsmeier-Haack試劑對(duì)相應(yīng)的式VI的酮的作用制備式III的化合物(TsujiK等人，Chem.Pharm.Bull.，1998，46279-286)。b)根據(jù)本發(fā)明的方法的式I的化合物可以通過(guò)式V的醇和式IV的化合物反應(yīng)制備，其中R4意指離去基團(tuán)，所述基團(tuán)可以是鹵原子(最常見(jiàn)溴、碘或氯)或磺酰氧基(最常見(jiàn)三氟甲基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸??？s合反應(yīng)可以根據(jù)公開(kāi)的制備類(lèi)似化合物的方法完成(MenozziG等人，J.HeterocyclicChem.，1997，34963-968或WO01/87890)。所述反應(yīng)在20至100℃的溫度下，在1-24小時(shí)內(nèi)，在兩相系統(tǒng)(優(yōu)選含50％NaOH/甲苯)，在相轉(zhuǎn)移催化劑(優(yōu)選芐基三乙基氯化銨，芐基三乙基溴化銨、鯨蠟基三溴甲烷)存在下完成。在處理反應(yīng)混合物之后，通過(guò)重結(jié)晶法或硅膠柱色譜法分離形成的產(chǎn)物。原料式V的醇可由式I的化合物制備，其中R1意指適宜的官能團(tuán)。因此，例如式V的醇可以通過(guò)使用金屬氫化物如氫化鋰鋁或氫化鈉來(lái)將烷氧基羰基(如乙氧基羰基)還原得到。而且，式V的醇可以通過(guò)在堿性和酸性介質(zhì)中水解對(duì)應(yīng)的酯來(lái)制備。式IV的原料化合物是已知的，或者根據(jù)公開(kāi)的制備類(lèi)似化合物的方法制備。c)根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物可以通過(guò)式Va的化合物(其中L意指前面關(guān)于R4定義的離去基團(tuán))和式IVa的化合物(其中Q1意指氧、氮、硫或-C≡C-)反應(yīng)來(lái)制備。最適宜的縮合反應(yīng)是文獻(xiàn)中公開(kāi)的飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)。式Va的原料化合物(最常見(jiàn)鹵化物)可以通過(guò)用常規(guī)鹵化劑(例如氫溴酸、PBr3、SOCl2或PCl5)，采用文獻(xiàn)公開(kāi)的方法將式V的醇鹵化(例如溴化或氯化)得到。所得的化合物可以分離或不經(jīng)分離而用作制備式I的化合物的適宜中間產(chǎn)物。式IVa的原料化合物是已知的，或者根據(jù)公開(kāi)的制備類(lèi)似化合物的方法制備。d)式I的化合物(其中Q1意指-O-、-NH-或-S-)可以通過(guò)式Vb的化合物和式IV的化合物縮合來(lái)制備，其中R4意指以上定義的離去基團(tuán)。反應(yīng)可以在方法b)中公開(kāi)的反應(yīng)條件下或者在文獻(xiàn)中公開(kāi)的親核取代反應(yīng)條件下完成。原料醇、胺和硫醇可以通過(guò)水、氨或硫化氫與化合物Va根據(jù)文獻(xiàn)公開(kāi)的方法反應(yīng)得到。e)可以將結(jié)構(gòu)V的醇氧化成對(duì)應(yīng)的式Vb的化合物，其中Q1意指羰基，所述化合物可以進(jìn)一步通過(guò)與對(duì)應(yīng)的內(nèi)鎓鹽試劑反應(yīng)導(dǎo)致延長(zhǎng)鏈并形成如在HR專(zhuān)利申請(qǐng)20000310中公開(kāi)的含有羰基或酯基的鏈烯基取代基。除了上述反應(yīng)之外，式I的化合物可以通過(guò)其它式I的化合物轉(zhuǎn)化來(lái)制備。應(yīng)該理解本發(fā)明還包括這些化合物和方法。官能團(tuán)改變的特定實(shí)例是醛基團(tuán)與所選擇的磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)導(dǎo)致延長(zhǎng)鏈并形成如在HR專(zhuān)利申請(qǐng)20000310中公開(kāi)的含有羰基或酯基的鏈烯基取代基。這些反應(yīng)在溶劑如苯、甲苯或己烷中，在高溫(最常見(jiàn)沸騰溫度)下完成。通過(guò)式Va的化合物與1-炔烴在堿性介質(zhì)(例如在氨水中的酰胺鈉)反應(yīng)得到式I的化合物，其中Q1為-C≡C-。此方法的反應(yīng)條件公開(kāi)在文獻(xiàn)中。在類(lèi)似的反應(yīng)條件(親核取代)下，可以制備不同的醚、硫醚或胺衍生物。通過(guò)諸如Vilsmeier?；騨-BuLi和N，N-二甲基甲酰反應(yīng)形成式I的化合物是另一個(gè)常規(guī)的轉(zhuǎn)化實(shí)例。這些方法的反應(yīng)條件在文獻(xiàn)中是已知的。通過(guò)水解具有腈、酰胺或酯基團(tuán)的式I的化合物可以制備具有羧基的化合物，它是制備其它具有新的官能團(tuán)的化合物如酯、酰胺、鹵化物、醛、醇或胺的中間產(chǎn)物。氧化或還原反應(yīng)還可以改變式I的化合物的取代基。最常用的氧化劑是過(guò)氧化物(過(guò)氧化氫、間氯過(guò)苯甲酸或苯甲?；^(guò)氧化物)或高錳酸鹽、鉻酸鹽或高氯酸鹽離子。因此，例如通過(guò)用吡啶基重鉻酸鹽或吡啶基氯鉻酸鹽氧化醇形成醛基團(tuán)，可以通過(guò)進(jìn)一步氧化將此基團(tuán)轉(zhuǎn)化成羧基。通過(guò)用在乙酸中的四乙酸鉛或者用N-溴琥珀酰亞胺，使用催化量的苯甲酰氯將其中的R1意指烷基的式I的化合物氧化得到對(duì)應(yīng)的羰基衍生物。通過(guò)選擇性氧化烷硫基團(tuán)可以制備烷基亞磺?；蛲榛酋；?。通過(guò)用硝基還原化合物可以制備氨基化合物。所述反應(yīng)在常規(guī)催化氫化條件下完成或采用電化學(xué)法完成。通過(guò)使用擔(dān)載在碳上的鈀進(jìn)行催化氫化可以將鏈烯基取代基轉(zhuǎn)化成烷基酮類(lèi)或者將腈基轉(zhuǎn)化成氨基烷基?？梢酝ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)的取代反應(yīng)或者常規(guī)的單獨(dú)官能團(tuán)的改變?cè)谑絀的化合物中引入不同的芳香結(jié)構(gòu)的取代基。這些反應(yīng)的實(shí)例是取代基的芳香取代、烷基化、鹵化、羥基化以及氧化或還原。試劑和反應(yīng)條件根據(jù)文獻(xiàn)是已知的。因此，例如在濃硝酸和硫酸存在下通過(guò)芳香取代引入硝基。通過(guò)使用酰基鹵或烷基鹵可以引入?；蛲榛?。反應(yīng)在路易斯酸如三氯化鋁或鐵存在下，在弗瑞德-克來(lái)福特反應(yīng)條件下完成。通過(guò)將硝基還原得到氨基，通過(guò)重氮化反應(yīng)將氨基轉(zhuǎn)化成適宜的起始基團(tuán)，此基團(tuán)可以用以下一種基團(tuán)取代H、CN、OH、Hal。為了防止化學(xué)反應(yīng)中不期望的相互作用，通常有必要保護(hù)某些基團(tuán)，例如羥基、氨基、硫或羧基。為此目的，可以使用許多保護(hù)基(GreenTW，WutsPGH，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，1999)，且它們的選擇、使用和除去是化學(xué)合成中的常規(guī)方法。氨基或烷基氨基的常規(guī)保護(hù)基是諸如以下的基團(tuán)烷酰基(乙?；?、烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)；芳基甲氧基羰基(芐氧基羰基)、芳酰基(苯甲?；?或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)基團(tuán)。除去保護(hù)基的條件取決于這種基團(tuán)的選擇和特性。因此，例如?；缤轷；⑼檠趸驶蚍减；梢酝ㄟ^(guò)在堿(氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下水解除去，叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基)可以通過(guò)用適宜的酸(鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理除去，而芳基甲氧基羰基(芐氧基羰基)可以通過(guò)使用催化劑如擔(dān)載在碳上的鈀進(jìn)行氫化來(lái)除去。式I的化合物的鹽可以通過(guò)已知的方法，例如使式I的化合物與對(duì)應(yīng)的堿或酸在適宜的溶劑或溶劑混合物如醚(乙醚)或醇(乙醇、丙醇或異丙醇)存在下反應(yīng)來(lái)制備。本發(fā)明的另一目的涉及本發(fā)明的化合物在炎性疾病和癥狀，例如所有由TNF-α和IL-1的過(guò)度分泌誘導(dǎo)的疾病和癥狀的治療中的應(yīng)用。作為本發(fā)明的目的細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生抑制劑或其藥理學(xué)上可接受的鹽可以用于制備治療和預(yù)防任何由細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的過(guò)度未調(diào)節(jié)產(chǎn)生誘發(fā)的病理性癥狀或疾病的藥物，所述藥物應(yīng)該包含有效劑量的該抑制劑。本發(fā)明具體涉及TNF-α抑制劑的有效劑量，它可以通過(guò)常規(guī)方法測(cè)定。而且，本發(fā)明涉及一種包含有效的無(wú)毒劑量的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或溶劑的藥物組合物。藥物組合物的制備可以包括將成分混合、制粒、制片和溶解?；瘜W(xué)載體可以是固體或液體。固體載體可以是乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、硬脂酸鎂、脂肪酸等。液體載體可以是糖漿、油如橄欖油、向日葵油或豆油、水等。類(lèi)似地，載體還可以包含用于延時(shí)釋放活性成分的組分，例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯?？梢允褂貌煌瑒┬偷乃幬镏苿?。因此，如果使用固體載體，這些劑型可以是片劑、硬明膠膠囊、可以在膠囊中口服的粉末或顆粒。固體載體的數(shù)量可以變化，但大體上為25mg-1g。如果使用液體載體，則制劑的劑型為糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、無(wú)菌注射液如安瓿或非水液體懸浮液。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以進(jìn)行口、腸胃外、局部、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)和陰道內(nèi)給藥。這里的腸胃外途徑表示靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下應(yīng)用。本發(fā)明的適宜制劑可以用于預(yù)防和治療多種由細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)(主要為T(mén)NF-α)的過(guò)度未調(diào)節(jié)產(chǎn)生誘導(dǎo)的疾病和病理性炎癥。它們包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎與其它關(guān)節(jié)病癥和疾病、濕疹、牛皮癬生其它皮膚炎癥，例如由UV輻射(太陽(yáng)照射和類(lèi)似的UV光源)誘發(fā)的灼傷、炎性眼疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和哮喘。通過(guò)下列體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)TNF-α和IL-1分泌的抑制作用。體外人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞中TNF-α和IL-1分泌的測(cè)定人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(PMBC)是在Ficoll-PaqueTMPlus(Amersham-Pharmacia)上分離PMBC后從肝素化全血制備的。為測(cè)定TNF-α水平，在微量滴定平底平板(96孔，F(xiàn)alcon)上，將3.5-5×104細(xì)胞在200μlPRMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)18至24小時(shí)，向培養(yǎng)基中加入先前在54℃/30分鐘條件下滅活的10％FBS(牛胎兒血清，Biowhittaker)、100單位/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和20mMHEPES(GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大氣中，在90％濕度下培養(yǎng)細(xì)胞。將陰性對(duì)照細(xì)胞僅在培養(yǎng)基(NC)中培養(yǎng)，而在陽(yáng)性對(duì)照中加入1ng/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111:B4，SIGMA)(PC)刺激TNF-α的分泌。向用LPS刺激的細(xì)胞培養(yǎng)物加入供試物質(zhì)后研究它們對(duì)TNF-α分泌的作用(TS)。按照廠商(R&DSystems)的建議，用ELISA法測(cè)定細(xì)胞上清液中的TNF-α水平。試驗(yàn)敏感度為＜3pg/mlTNF-α。在相同的條件下。用相同數(shù)量的細(xì)胞和相同濃度的刺激物，通過(guò)ELISA法(R&DSystems)測(cè)定IL-1水平。通過(guò)下列方程計(jì)算TNF-α或IL-1產(chǎn)生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100IC50被定義為抑制50％TNF-α產(chǎn)生的物質(zhì)濃度。IC50為20μM或更低的化合物被視為活性的。體外小鼠腹膜巨噬細(xì)胞分泌TNF-α和IL-1的測(cè)定為了得到腹膜巨噬細(xì)胞，向8至12周齡的雄性Balb/c小鼠腹膜內(nèi)注射300μg酵母多糖(SIGMA)的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)，總體積為0.1ml/小鼠。24小時(shí)后，按照LaboratoryAnimalsWelfareAct(實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物福利法案)使小鼠安樂(lè)死。腹腔用無(wú)菌鹽水(5ml)洗滌。將所得腹膜巨噬細(xì)胞用無(wú)菌鹽水洗滌兩次，最后一次離心(350g/10分)后，將它們?cè)俅螒腋≡赗PMI1640中，向其中加入10％FBS部分。為了測(cè)定TNF-α分泌，在微量滴定平底平板(96孔，F(xiàn)alcon)上，將5×104細(xì)胞/孔在總體積為200μl的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)18至24小時(shí)，向培養(yǎng)基中加入熱滅活的10％牛胎兒血清(FBS，Biowhittaker)、100單位/ml青霉素、100單位/ml鏈霉素、20mMHEPES和50μM2-巰基乙醇(均來(lái)自GIBCO)。在37℃下，在含5％CO2的大氣中，在90％濕度下培養(yǎng)細(xì)胞。將陰性對(duì)照細(xì)胞僅在培養(yǎng)基(NC)中培養(yǎng)，而在陽(yáng)性對(duì)照中加入10ng/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111:B4，SIGMA)(PC)刺激TNF-α的分泌。向用LPS刺激的細(xì)胞培養(yǎng)物加入供試物質(zhì)后研究它們對(duì)TNF-α分泌的作用(TS)。用ELISA法(R&DSystems，Biosource)測(cè)定細(xì)胞上清液中的TNF-α水平。在與TNF-α試驗(yàn)相同的試驗(yàn)中用ELISA法(R&DSystems)測(cè)定IL-1水平。通過(guò)下列方程計(jì)算TNF-α或IL-1產(chǎn)生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100IC50被定義為抑制50％TNF-α產(chǎn)生的物質(zhì)濃度。IC50為10μM或更低的化合物被視為活性的。LPS誘導(dǎo)的小鼠TNF-α或IL-1過(guò)度分泌的體內(nèi)模型按照前人所述方法誘導(dǎo)小鼠中的TNF-α或IL-1分泌(BadgerAM等人，J.Pharmac.Env.Therap.，1996，2791453-1461)。試驗(yàn)使用8至12周齡的雄性Balb/c小鼠，每組6-10只動(dòng)物。將動(dòng)物僅用溶劑口服處理(陰性和陽(yáng)性對(duì)照)，或者用供試物溶液口服處理，30分鐘后用LPS(大腸桿菌血清型0111:B4，Sigma)腹膜內(nèi)處理，劑量為25μg/動(dòng)物。2小時(shí)后，借助腹膜內(nèi)注射Roumpun(Bayer)和Ketanest(Parke-Davis)使動(dòng)物安樂(lè)死。在Vacutainer試管(BectonDickinson)內(nèi)采集每只動(dòng)物的血樣，按照廠商的建議分離血漿。按照廠商教導(dǎo)用ELISA法(Biosource，R&DSystems)測(cè)定血漿中的TNF-α水平。試驗(yàn)敏感度為＜3pg/mlTNF-α。用ELISA法測(cè)定IL-1水平(R&DSystems)。通過(guò)下列方程計(jì)算TNF-α或IL-1產(chǎn)生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]×100在10mg/kg劑量下抑制30％或更多TNF-α產(chǎn)生的化合物被視為活性的。關(guān)于止痛活性的扭曲試驗(yàn)本試驗(yàn)中，向小鼠腹腔注射刺激物，最常見(jiàn)為乙酸，誘發(fā)疼痛。動(dòng)物反應(yīng)為特征性扭曲，因此而得到試驗(yàn)名稱(chēng)(CollierHOJ等人，Pharmac.Chemother.，1968，32295-310；FukawaK等人，J.Pharmacol.Meth.，1980，4251-259；SchweizerA等人，AgentsActions，1988，2329-31)。本試驗(yàn)適合于測(cè)定化合物的止痛活性。方法使用8至12周齡的雄性Balb/c小鼠(CharlesRiver，Italy)。向?qū)φ战M口服給予甲基纖維素，30分鐘后腹膜內(nèi)給予濃度0.6％的乙酸，而向試驗(yàn)組口服給予標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(乙酰水楊酸)或供試物質(zhì)的甲基纖維素溶液。30分鐘后腹膜內(nèi)給予0.6％乙酸(體積0.1ml/10g)。將小鼠單獨(dú)放置在玻璃漏斗下，在20分鐘內(nèi)記錄每只動(dòng)物扭曲的次數(shù)。按照下列方程計(jì)算扭曲的抑制百分率抑制％＝(對(duì)照組扭曲的平均次數(shù)-試驗(yàn)組扭曲的次數(shù))/對(duì)照組扭曲的次數(shù)×100止痛活性等于或好于乙酰水楊酸的化合物被視為活性的。LPS誘導(dǎo)小鼠休克的體內(nèi)模型使用8至12周齡的雄性Balb/C小鼠(CharlesRiver，Italy)。在無(wú)菌鹽水中稀釋從粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiemarcessans)分離的LPS(Sigma，L-6136)。第一次LPS注射是真皮內(nèi)給藥的，劑量為4μg/小鼠。18至24小時(shí)后，靜脈內(nèi)給予LPS，劑量為200μg/小鼠。按上述方式向?qū)φ战M給以?xún)纱蜭PS注射。在每次LPS給藥之前半小時(shí)，向試驗(yàn)組口服給予供試物。觀察24小時(shí)后的存活率。在30mg/kg劑量下導(dǎo)致40％或更好存活率的化合物被視為活性的。實(shí)施例6和7的化合物在至少兩項(xiàng)研究試驗(yàn)中證明有活性。不過(guò)，這些結(jié)果僅供例示化合物的生物活性，決不以任何方式限制本發(fā)明。制備方法和實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)施例例示本發(fā)明，這些實(shí)施例不是以任何方式限定本發(fā)明。實(shí)施例18-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯(48；表1)將乙基-2-巰基乙酸酯(0.005mole)和三乙基胺(1.0ml)加到化合物41(0.005mole，10ml)的吡啶溶液中，并在攪拌下將混合物回流3小時(shí)。然后在減壓下除去吡啶。將水和乙酸乙酯加到殘余物中，分離層并用乙酸乙酯將水層萃取二次。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。將保留的殘余物用重結(jié)晶法或柱色譜法純化得到白色固體形式的純產(chǎn)物。根據(jù)以上方法，從化合物42-47開(kāi)始制備和分離1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯(表1，化合物49-54)實(shí)施例2(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇(55；表1)將酯48(1.5mmole，20ml)的醚溶液滴加到在醚(5.0mmole，10ml)中的LiALH4的懸浮液中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后通過(guò)加入醚和水分解過(guò)量的LiALH4。濾出所得的沉淀，并在減壓下蒸發(fā)濾液。用重結(jié)晶法將粗產(chǎn)物純化得到白色結(jié)晶形式的純產(chǎn)物。根據(jù)以上方法，從化合物49-54開(kāi)始制備和分離表3-11HNMR(ppm，CDCl3)2.31(s，6H)；2.60(t，2H)；3.68(t，2H)；4.78(s，2H)；7.18-7.50(m，7H)；7.73(s，1H)；7.80(m，2H)；7.90(s，1H)；MS(m/z)402(MH+)。b)二甲基-[3-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]胺通過(guò)醇55(0.2mmole)和3-二甲基氨基丙基氯化物鹽酸鹽(2.0mmole)反應(yīng)得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)2.01(m，2H)；2.50(s，6H)；2.75(t，2H)；3.68(t，2H)；4.75(s，2H)；7.18-7.73(m，7H)；7.73(s，1H)；7.80(m，2H)；7.90(s，1H)；MS(m/z)416(MH+)。c)3-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基胺通過(guò)醇55(0.3mmole)和3-氨基丙基氯化物鹽酸鹽(3.0mmole)反應(yīng)得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CD3COCD3)1.90(m，2H)；2.86(b，2H)；3.30(t，2H)；3.68(t，2H)；4.78(s，2H)；7.25-7,65(m，7H)；7.89(s，1H)；7.90-8.00(m，2H)；8.04(s，1H)；MS(m/z)388(MH+)。實(shí)施例4二甲基-3-(1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺向在50％氫氧化鈉(10ml)中的2-二甲基氨基丙基氯化物鹽酸鹽(8.0mmole)的溶液加入催化量的芐基三乙基氯化銨和在甲苯(10ml)中的醇56(0.6mmole)的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流，并劇烈攪拌4小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。用柱色譜法純化后得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.90(m，2H)；2.31(s，6H)；2.49(t，2H)；3.67(t，2H)；4.76(s，2H)；7.23(s，1H)；7.29-7.52(m，5H)；7.70(d，1H)；7.81(m，2H)；7.99(s，1H)；8.16(s，1H)。實(shí)施例5a)二甲基-[2-(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺向在50％氫氧化鈉(10ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物鹽酸鹽(10.0mmole)的溶液加入在甲苯(10ml)中的醇57(0.7mmole)的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流，并劇烈攪拌4小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。通過(guò)柱色譜法純化后得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)2.33(s，6H)；2.63(t，2H)；3.73(t，2H)；4.82(s，2H)；7.15-7.80(m，10H)；9.02(d，1H)。b)二甲基-[3-(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺通過(guò)醇57和3-二甲基氨基丙基氯化物反應(yīng)得到一種黃色油狀產(chǎn)物；1HNMR(ppm，CDCl3)1.87(m，2H)；2.27(s，6H)；2.45(t，2H)；3.68(t，2H)；4.78(s，2H)；7.20-7.83(m，10H)；9.02(d，1H)；MS(m/z)432(MH+)。實(shí)施例6a)二甲基-[2-(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺向在50％氫氧化鈉(5ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物鹽酸鹽(5.0mmole)溶液加入醇58(0.5mmole)的甲苯溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流，并劇烈攪拌3小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。通過(guò)柱色譜法純化得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)2.36(s，6H)；2.65(t，2H)；3.72(t，2H)；4.79(s，2H)；7.18-7.67(m，9H)；7.83(d，1H)；8.66(d，1H)；MS(m/z)402(MH+)。b)二甲基-[3-(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺通過(guò)醇58和3-二甲基氨基丙基氯化物鹽酸鹽反應(yīng)得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.91(m，2H)；2.35(s，6H)；2.55(t，2H)；3.65(t，2H)；4.75(s，2H)；7.20-7.67(m，9H)；7.83(d，1H)；8.66(d，1H)；MS(m/z)416(MH+)。實(shí)施例7二甲基-[3-(11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺向在50％氫氧化鈉(5ml)中的3-二甲基氨基丙基氯化物鹽酸鹽(3.0mmole)溶液加入催化量的芐基三乙基氯化銨和在甲苯(5ml)中的醇59(0.3mmole)的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流，并劇烈攪拌6小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。用柱色譜法純化得到一種黃色產(chǎn)物，其在靜置時(shí)結(jié)晶。1HNMR(ppm，CDCl3)1.86(p，2H)；2.25(s，6H)；2.41(t，2H)；3.64(t，2H)；3.92(s，3H)；4.74(s，2H)；7.07-7.49(m，7H)；7.63(s，1H)；7.71(d，1H)；7.83(s，1H)；MS(m/z)446(MH+)。實(shí)施例8a)二甲基-[2-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺向在50％氫氧化鈉(10ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物鹽酸鹽(6.0mmole)的溶液加入在甲苯(10ml)中的醇60(0.6mmole)的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流，并劇烈攪拌3小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。用柱色譜法純化后得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.79(m，2H)；1.86(m，2H)；2.43(s，6H)；2.73(m，2H)；2.77(t，2H)；3.12(t，2H)；3.75(t，2H)；4.75(s，2H)；6.90(d，1H)；7.14-7.35(m，5H)；7.45(d，1H)；MS(m/z)406(MH+)。b)二甲基-3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺通過(guò)醇60和3-二甲基氨基丙基氯化物鹽酸鹽反應(yīng)得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.80(m，2H)；1.88(m，2H)；2.02(m，2H)；2.51(s，6H)；2.75(m，2H)；2.79(t，2H)；3.14(t，2H)；3.67(t，2H)；4.73(s，2H)；6.89(d，1H)；7.15-7.36(m，5H)；7.45(d，1H)；MS(m/z)420(MH+)。c)3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基胺通過(guò)醇60和3-氨基丙基氯化物鹽酸鹽反應(yīng)得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.41(s，2H)；1.75-1.87(m，6H)；2.77(t，2H)；2.85(t，2H)；3.12(t，2H)；3.64(t，2H)；4.71(s，2H)；6.89(d，1H)；7.14-7.36(m，5H)；7.45(d，1H)；MS(m/z)414(M+Na+)。實(shí)施例9甲基-3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺向在實(shí)施例8b中制備的二甲基-3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺(1.0mmole，30ml)的甲醇溶液加入乙酸鈉三水合物(5.4mmole)和碘(1.13mmole)。用500W燈照射反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將10％硫代硫酸鈉水溶液加到反應(yīng)混合物。將溶劑減壓蒸發(fā)，并用乙酸乙酯萃取殘余物。用柱色譜法純化殘余物得到一種黃色油形式的純產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.76-1.91(m，4H)；2.00(m，2H)；2.59(s，3H)；2.77(m，2H)；2.96(t，2H)；3.12(t，2H)；3.70(t，2H)；4.4-4.7(b，1H)；4.74(s，2H)；6.89(d，1H)；7.15-7.36(m，5H)；7.45(d，1H)；MS(m/z)406(MH+)。實(shí)施例10a)二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺向在50％氫氧化鈉(10ml)中的2-二甲基氨基乙基氯化物鹽酸鹽(6.0mmole)的溶液加入在甲苯(10ml)中的醇61(0.6mmole)的溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流，并劇烈攪拌3小時(shí)。然后將其冷卻至室溫，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。用柱色譜法純化后分離得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.77(m，4H)；2.38(s，6H)；2.67(m，2H)；2.75(m，4H)；3.71(t，2H)；4.75(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.45(m，5H)；MS4(m/z)406(MH+)。b)二甲基-[3-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺通過(guò)醇61和3-二甲基氨基丙基氯化物鹽酸鹽的反應(yīng)，得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.78(m，4H)；1.99(m，2H)；2.49(s，6H)；2.70-2.80(m，6H)；3.65(t，2H)；4.71(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.45(m，5H)；MS(m/z)420(MH+)。c)4-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉通過(guò)醇61和4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽反應(yīng)得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.77(m，4H)；2.53(b，4H)；2.66(m，2H)；2.75(m，4H)；3.70-3.75(m，6H)；4.75(s，2H)；7.01(s，1H)；7.11(s，1H)；7.14-7.44(m，5H)；MS(m/z)448(MH+)。d)1-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶通過(guò)醇61和1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽反應(yīng)得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.45(m，2H)；1.65(m，4H)；1.77(m，4H)；2.52(m，4H)；2.66(m，2H)；2.75(m，4H)；3.73(t，2H)；4.74(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.44(m，5H)；MS(m/z)446(MH+)。e)1-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]]-吡咯烷通過(guò)醇61和1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽反應(yīng)得到一種黃色油狀產(chǎn)物。1HNMR(ppm，CDCl3)1.78(m，4H)；1.92(b，4H)；2.74-2.94(m，10H)；3.84(b，2H)；4.76(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.15-7.45(m，5H)；MS(m/z)432(MH+)。f)二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺二甲基-[1-甲基-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺通過(guò)醇61和1-二甲基氨基-2-丙基氯化物鹽酸鹽反應(yīng)得到二種產(chǎn)物，用柱色譜法將它們分離和純化得到黃色油狀物，即二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；1HNMR(ppm，CDCl3)1.25(d，3H)；1.77(m，4H)；2.36(s，6H)；2.40(m，1H)；2.60(m，1H)；2.75(m，4H)；3.90(b，1H)；4.80(m，2H)；7.00(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.45(m，5H)；MS(m/z)420(MH+)，和二甲基-1-甲基-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；1HNMR(ppm，CDCl3)1.04(d，3H)；1.77(m，4H)；2.33(s，6H)；2.75(m，4H)；2.85(m，1H)；3.45(m，1H)；3.59(m，1H)；4.74(s，2H)；7.01(s，1H)；7.12(s，1H)；7.14-7.44(m，5H)；MS(m/z)420(MH+)。原料的制備方法A1-[2-(萘-2-基氧)-苯基]-乙酮(1；表2)將在異戊醇(3ml)中的2-萘酚(0.035mole)、2-氯苯乙酮(0.026mole)，碳酸鉀(0.040mole)和CuCl(100mg)的混合物回流過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌數(shù)次，然后用10％氫氧化鈉水溶液和水洗滌濾液。減壓下蒸發(fā)除去溶劑，并在高度真空下蒸餾得到淺黃色液體形式的純產(chǎn)物。方法B1-嗎啉-4-基-2-[2-(萘-2-基氧)-苯基]-乙硫酮(2；表2)將化合物1(0.058mole)、嗎啉(0.08mole)和硫(0.087mole)的混合物回流大約3小時(shí)。在反應(yīng)完成后將混合物傾入熱乙醇，然后通過(guò)冷卻將產(chǎn)物沉淀。方法C12-(萘-2-基硫烷基)-苯甲酸(3；表2)將2-萘硫醇(0.06mole)、2-碘苯甲酸(0.60mole)和Cu粉(1g)加到氫氧化鉀水溶液(0.21mole，110ml)。將反應(yīng)混合物回流8小時(shí)，然后過(guò)濾。將濃HCl逐滴加到濾液直至酸反應(yīng)。吸出分離的白色結(jié)晶，用水洗滌數(shù)次并干燥。根據(jù)相同的方法，從2-碘苯甲酸和1-萘硫醇開(kāi)始還得到2-(萘-1-基硫烷基)-苯甲酸(表2；化合物4)。方法C22-(萘-1-基氧)-苯甲酸(5；表2)將在硝基苯或二甲苯(10ml)中的1-萘酚(0.03mole)、2-碘苯甲酸(0.03mole)、碳酸鉀(0.045mole)和Cu粉(150mg)的混合物于140℃下加熱大約1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將水加到冷卻的反應(yīng)混合物中，分離有機(jī)層，并將濃HCl逐滴加到水層至酸反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取分離的產(chǎn)物。根據(jù)相同的方法，起始于2-碘苯甲酸和7-甲氧基-2-萘酚；5，6，7，8-四氫-1-萘酚；5，6，7，8-四氫-2-萘酚；得到以下化合物2-(7-甲氧基-萘-2-基氧)-苯甲酸；2-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧)-苯甲酸；2-(5.6，7，8-四氫-萘-2-基氧)-苯甲酸(表2；化合物6-8)方法D[2-(萘-2-基硫烷基)苯基]-甲醇(9；表2)向在乙醚(0.1mole，100ml)中的LiALH4的懸浮液中逐滴加入酸3(0.06mole)。將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)后，通過(guò)加入醚和水分解過(guò)量的LiALH4。將所得的沉淀過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)濾液得到一種粗產(chǎn)物，用柱色譜法將其純化。根據(jù)相同的方法，從化合物4-8開(kāi)始得到以下化合物[2-(萘-1-基硫烷基)-苯基]-甲醇；[2-(萘-1-基氧)-苯基]-甲醇；[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧)苯基]-甲醇；[2-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧)-苯基]-甲醇；[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧)-苯基]-甲醇(表2；化合物10-14)方法E2-(2-溴甲基-苯基硫烷基)-萘(15；表2)向冷卻至0℃的醇9(0.057mole，200ml)的二氯甲烷溶液中逐滴加入PBr3(0.019mole)，并將混合物于相同的溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后將混合物傾入冷水(100ml)，分離有機(jī)層并用二氯甲烷將水層萃取二次。將二氯甲烷層與飽和碳酸氫鈉溶液一起振蕩一次，用Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)至留下粗產(chǎn)物，用柱色譜法將其純化。根據(jù)相同的方法，從化合物10-14開(kāi)始得到以下化合物1-(2-溴甲基-苯基硫烷基)-萘；1-(2-溴甲基-苯氧基)-萘；2-(2-溴甲基-苯氧基)-7-甲氧基-萘；5-(2-溴甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氫-萘；6-(2-溴甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氫-萘(表2；化合物16-20)方法F[2-(萘-2-基硫烷基)苯基]-乙腈(21；表2)向溴化物15(0.05mole，60ml)的乙醇溶液加入NaCN(0.063mole)，并將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)完成后在減壓下除去乙醇，并將乙酸乙酯(80ml)加到殘余物。進(jìn)行分層并用乙酸乙酯將水層萃取二次。用水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥并在減壓下蒸發(fā)至留下粗產(chǎn)物，用柱色譜法將其純化。根據(jù)相同的方法，從化合物16-20開(kāi)始得到以下化合物[2-(萘-1-基硫烷基)-苯基]-乙腈；[2-(萘-I-基氧)-苯基]-乙腈；[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧)-苯基]-乙腈；[2-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧)-苯基]-乙腈；[2，(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧)-苯基]-乙腈(表2；化合物22-26)方法G[2-(萘-2-基氧)-苯基]乙酸(27；表2)將2(0.04mole)、乙酸(10ml)和50％硫酸(4.5ml)的混合物攪拌回流大約5小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物傾入水(10ml)。吸出分離的結(jié)晶，將其溶于10％NaOH水溶液并用二氯甲烷將溶液萃取二次。用濃HCl將水層酸化至酸反應(yīng)。將分離的結(jié)晶過(guò)濾并干燥。方法H[2-(萘-2-基硫烷基)苯基]乙酸(28；表2)將KOH水溶液(0.15mole，15ml)加到腈21(0.045mole，60ml)的乙醇溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌回流大約10小時(shí)，然后在減壓下蒸發(fā)乙醇。殘余物用水稀釋并與乙酸乙酯一起振蕩。將水層酸化至酸反應(yīng)以分離產(chǎn)物。根據(jù)相同的方法，從化合物22-26開(kāi)始得到以下化合物[2-(萘-1-基硫烷基)苯基]乙酸；[2-(萘-1-基氧)-苯基]乙酸；[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧)-苯基]乙酸；[2-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧)-苯基]乙酸；[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧)-苯基]乙酸(表2；化合物29-33)表2結(jié)構(gòu)VIII的化合物，其中Y＝Z＝H或GAGBG1G2G3方法I13H-5-氧雜-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-b]萘-12-酮(34；表3)在100℃下將酸27和多磷酸(PPA；3.0g，在30g中)的混合物劇烈攪拌大約2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入水中，并用二氯甲烷萃取三次。用Na2SO4干燥二氯甲烷層，并減壓蒸發(fā)至留下粗產(chǎn)物，用柱色譜法或重結(jié)晶法將其純化。根據(jù)相同的方法，從化合物28-33開(kāi)始得到以下化合物13H-5-硫雜-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-b]萘-12-酮；8H-13-硫雜-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]萘-7-酮；8H-13-氧雜-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-a]萘-7-酮；8-甲氧基-13H-5-氧雜-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-b]萘-12-酮；1，2，3，4-四氫-8H-13-氧雜-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-a]萘-7-酮；7，8，9，10-四氫-13H-5-氧雜-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-b]萘-12-酮(表3；化合物35-40)表3式VI的化合物，其中Y＝Z＝H或GAGBG1G2G3<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="858">化合物XGAGBMS(m/z)1HNMR(ppm)34OG1261(MH+)4.22(s，2H)；7.12-7.99(m，9H)；8.66(s，1H)(CDCl3)35SG1-4.55(s，2H)；7.19-7.93(m，8H)；8.11(s，1H)；8.78(s，1H)(CDCl3)36SG1-4.55(s，2H)；7.06-8.32(m，9H)；8.91(m，1H)(CDCl3)37OG1261(MH+)4.20(s，2H)；7.15-7.84(m，8H)；8.04(d，1H)；8.77(m，1H)(MH+)(CDCl3)38OG2291(MH+)3.94(s，3H)；4.19(s，2H)；7.07-7.35(m，6H)；7.66(s，1H)；7.79(d，1H)；8.57(s，1H)(DMSO-d6)39OG3265(MH+)1.70-1.90(m，4H)；2.78(m，2H)；3.04(m，2H)；4.08(s，2H)；6.97(MH)(d，tH)，7.22-7.44(m，4H)；7.66(d，1H)(DMSO-d6)40OG3265(MH+)1.72(m，4H)；2.71(bs，2H)；2.80(bs，2H)；4.08(s，2H)；7.18(s，1H)；7.20-7.43(m，4H)；7.61(s，1H)(DMSO-d6)</table></tables>方法J12-氯-5-氧雜-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-b]萘-13-甲醛(41；表4)將化合物34(0.008mole，5ml)的三氯乙烯溶液逐滴加到在三氯乙烯(0.01mole，5ml)中的Vilsmeier-Hack試劑溶液。然后將反應(yīng)混合物回流大約6小時(shí)，然后冷卻，并向其中逐滴加入20ml50％乙酸鈉水溶液。進(jìn)行分層，并用二氯甲烷將水層萃取三次。將用Na2SO4干燥的二氯甲烷層減壓蒸發(fā)至留下粗產(chǎn)物，用重結(jié)晶法或柱色譜法將其純化。根據(jù)相同的方法，從化合物35-40開(kāi)始得到以下化合物12-氯-5-硫雜-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-b]萘-13-甲醛；7-氯-13-硫雜-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-a]萘-8-甲醛；7-氯-13-硫雜-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-a]萘-8-甲醛；12-氯-8-甲氧基-5-氧雜-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-b]萘-13-甲醛；7-氯-1，2，3，4-四氫-13-氧雜-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-a]萘-8-甲醛；12-氯-7，8，9，10-四氫-5-氧雜-苯并[4，5]環(huán)庚[1，2-b]萘-13-甲醛(表4；化合物42-47)表4式III的化合物，其中Y＝Z＝H或GAGBG1G2G3權(quán)利要求1.式I的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物其中X可以為CH2或者雜原子如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra為氫或保護(hù)基；Y和Z彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)相同或不同的與任何可用的碳原子連接的取代基，并可以是鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、鹵代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺?；1-C4烷基磺?；?、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；GA或GB彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)相同或不同的與任何可用的碳原子連接的取代基，并可以是鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、鹵代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷?；?、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；R1可以是鹵素、任選取代的C1-C7烷基或C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、任選取代的芳基或雜芳基和雜環(huán)、羥基、羥基-C2-C7鏈烯基、羥基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7鏈烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基-C1-C7烷基、氨基-C2-C7鏈烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷?；?、芳酰基、氧代-C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任選取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲?；(C1-C7-烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲?；?、氰基-C1-C7烷基、磺酰基、C1-C7烷基磺?；?、亞磺?；1-C7烷基亞磺酰基、硝基，或者式II的取代基其中R2和R3可以同時(shí)或彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、芳基或者與N一起意指任選取代的雜環(huán)或雜芳基；n代表0-3的整數(shù)；m代表1-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨(dú)立地代表氧、硫或基團(tuán)-C≡C-其中取代基y1和y2可以彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、任選取代的C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺酰基、硝基或一起形成羰基或亞氨基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X意指S或O。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Y和Z意指H。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中GA或GB意指結(jié)構(gòu)5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1意指CO2Et、CH2OH。6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1意指式II。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中符號(hào)m意指1，n意指1或2，Q1意指O，而Q2意指CH2。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R2和/或R3意指H、CH3或與N一起意指嗎啉-4-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。9.根據(jù)權(quán)利要求5所選擇的化合物8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-甲酸乙酯；10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-甲酸乙酯；(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；(1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；(11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇；(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基)-甲醇；(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基)-甲醇。10.根據(jù)權(quán)利要求8所選擇的化合物或其鹽二甲基-[2-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；3-(8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基胺；二甲基-[3-(1，8-二硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(3，10-二硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[3-(11-甲氧基-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]胺；甲基-[3-(6，7，8，9-四氫-10-氧雜-3-硫雜-苯并[e]萘并[1，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；4-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉；1-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶；1-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷；二甲基-[2-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[1-甲基-(10，11，12，13-四氫-8-氧雜-1-硫雜-苯并[e]萘并[3，2-h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺。11.式I的化合物及其藥理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法其中X可以為CH2或者雜原子如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRa，其中Ra為氫或保護(hù)基；Y和Z彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)相同或不同的與任何可用的碳原子連接的取代基，并可以是鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、鹵代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷?；?、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺?；1-C4烷基磺?；?、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；GA或GB彼此獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)相同或不同的與任何可用的碳原子連接的取代基，并可以是鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、三氟甲基、鹵代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4烷酰基、氨基、氨基-C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫醇、C1-C4烷硫基、磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺酰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基；R1可以是鹵素、任選取代的C1-C7烷基或C2-C7鏈烯基、C2-C7炔基、任選取代的芳基或雜芳基和雜環(huán)、羥基、羥基-C2-C7鏈烯基、羥基-C2-C7炔基、C1-C7烷氧基、硫醇、硫代C2-C7鏈烯基、硫代C2-C7炔基、C1-C7烷硫基、氨基-C1-C7烷基、氨基-C2-C7鏈烯基、氨基-C2-C7炔基、氨基-C1-C7烷氧基、C1-C7烷?；?、芳?；⒀醮?C1-C7烷基、C1-C7烷酰氧基、羧基、任選取代的C1-C7烷氧基羰基或芳氧基羰基、氨基甲?；(C1-C7-烷基)氨基甲?；?、N，N-二(C1-C7-烷基)氨基甲?；?、氰基-C1-C7烷基、磺?；1-C7烷基磺?；喕酋；1-C7烷基亞磺酰基、硝基，或者式II的取代基其中R2和R3可以同時(shí)或彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、芳基或者與N一起意指任選取代的雜環(huán)或雜芳基；n代表0-3的整數(shù)；m代表1-3的整數(shù)；Q1和Q2彼此獨(dú)立地代表氧、硫或基團(tuán)-C≡C-其中取代基y1和y2可以彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、任選取代的C1-C4烷基或芳基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷?；?、硫醇、C1-C4烷硫基、磺?；1-C4烷基磺酰基、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺酰基、硝基或一起形成羰基或亞氨基；其特征在于所述制備方法包括a)對(duì)于其中R1為烷氧基羰基的式I的化合物，用巰基乙酸酯將式III的化合物環(huán)化b)對(duì)于其中Q1意指-O-的式I的化合物，使式V的醇與式IV的化合物反應(yīng)其中R4意指離去基團(tuán)；c)對(duì)于其中Q1意指-O-、-NH-、-S-或-C≡C-的式I的化合物，使式Va的化合物與式IVa的化合物反應(yīng)其中L意指離去基團(tuán)，d)對(duì)于其中Q1意指雜原子-O-、-NH-或-S-的式I的化合物，使式Vb的化合物與式IV的化合物反應(yīng)，其中R4意指離去基團(tuán)；e)對(duì)于其中Q1意指-C＝C-的式I的化合物，使其中的Q1意指羰基的式Vb的化合物與磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)。12.根據(jù)權(quán)利要求5的式I的化合物用作制備具有抗炎作用的新的苯并萘并薁類(lèi)化合物的中間產(chǎn)物的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求6的式I的化合物作為細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生抑制劑，通過(guò)口、腸胃外或局部給予無(wú)毒劑量的適宜的藥物制劑來(lái)治療和預(yù)防任何由細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)的過(guò)度未調(diào)節(jié)產(chǎn)生誘導(dǎo)的病理癥狀或疾病的用途。全文摘要本發(fā)明涉及1－或3－硫雜苯并萘并薁衍生物，它們的藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，制備它們的方法和中間產(chǎn)物以及它們的抗炎效果，特別是它們的腫瘤壞死因子－α(TNF－α)產(chǎn)生抑制作用和白介素－1(IL－1)產(chǎn)生抑制作用以及它們的鎮(zhèn)痛作用。文檔編號(hào)A61K31/4025GK1649876SQ03809957公開(kāi)日2005年8月3日申請(qǐng)日期2003年4月9日優(yōu)先權(quán)日2002年4月10日發(fā)明者M(jìn)·默賽普,M·默西克,D·派西克,I·奧茲米克,R·特羅杰科申請(qǐng)人:普利瓦研究院有限公司