專利名稱：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑、其制備方法及其用于治療及預防哺乳動物特別是人類疾病的用途。
背景技術(shù)：
去氨加壓素(desmopressin)(1-去氨基-8-D-精氨酸，血管加壓素，DDAVP)是一種具有高度抑制排尿活性的血管加壓素類似物。市售的有呈片劑和噴鼻劑型的其乙酸鹽，且通常被處方用于延緩排尿、尿失禁、原發(fā)性夜遺尿(PNE)及夜尿、及包括中樞性尿崩癥(Central Diabetes Insipidus)在內(nèi)的其他病癥。
雖然現(xiàn)有的去氨加壓素制劑已可達到患者的需求，但仍需要改善?；颊咄ǔx擇片劑是因為其易于服用、辨識及對正確服藥不會有不確定性。然而，片劑通常需要以水或其他飲料送服，這對于去氨加壓素治療必須限制流體攝取而言是一個問題，對于完全沒有攝取水的患者而言則更是如此。再者，當以片劑形式攝取時，去氨加壓素的生物利用度約相當于靜脈注射的0.1％，顯然有待改善。
鼻內(nèi)給藥可獲得較高的生物利用度，但患者接受度較低。而且，鼻內(nèi)給藥可能會對纖毛有不良影響，致使病毒與細菌較易進入粘膜。
先前已提出去氨加壓素的舌下制劑。Grossman et al.，Br.Med.J.1215(1980年5月17日)報告了以舌下錠的形式給予去氨加壓素，但未說明該錠劑的組成。同年，Laczi et al.，Int.J.Clin.Pharm.Ther.Tox.18(12)63-68(1980)報導含30μg去氨加壓素的200mg舌下錠，該糖錠含有蔗糖、馬鈴薯淀粉、硬脂精、乙醇(經(jīng)精餾)、白明膠、蒸餾水及可可粉。然而，在WO-A-8502119中述及“所謂的舌下片劑也不可取，因其需要較長的溶解時間，且依賴于病人的唾液分泌”。[WO-A-8502119，第2頁第4至6行]Fjellesstad-Paulsen et al.，Clin.Endocrinol.38177-82(1993)將去氨加壓素的液態(tài)鼻內(nèi)噴霧劑用于舌下給藥，這避免了舌下錠的前述問題。然而，該作者稱，舌下給予該液體后，血液中未測得去氨加壓素。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，去氨加壓素可以一種固體口內(nèi)分散劑型來給藥，比之傳統(tǒng)去氨加壓素片劑，所述劑型具有更高的生物利用度。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明內(nèi)容之一提供了一種去氨加壓素的口內(nèi)分散藥物劑型。
本發(fā)明的去氨加壓素可以呈游離堿或一種藥學上或獸醫(yī)學上認可的鹽，或呈其他藥學或獸醫(yī)學認可的形式。特別優(yōu)選的是其乙酸鹽。
該制劑通常是固體。它在口腔中可迅速分散，例如在10秒之內(nèi)，更好的是5秒內(nèi)，2秒內(nèi)，甚至1秒內(nèi)。這樣的制劑被稱為“可口內(nèi)分散的”。本發(fā)明制劑包含適合的藥學上或獸醫(yī)學上認可的載體。
去氨加壓素的每日劑量(據(jù)其游離堿計算)一般是每一劑0.5或1μg至1mg。優(yōu)選每劑2μg至800μg，每劑10μg至600μg更好。本發(fā)明還特地考慮了相對較低的劑量例如0.5μg至75μg，較佳的是0.5或1μg至50μg。以每日一劑給藥，例如用于原發(fā)性夜遺尿(PNE)及夜尿時那樣，以上就是每一劑的劑量。當每日給藥二個以上劑次時，例如用于中樞性尿崩癥時那樣，每一劑中活性化合物的含量應酌減。
制劑中還可包含肽類或非肽類的其他活性成份。
本發(fā)明藥物劑型適用于活性成份的口腔給藥。所述活性成份可以經(jīng)由舌下粘膜及/或口腔其他部分(諸如經(jīng)由口頰及/或牙齦粘膜)和/或經(jīng)由消化道而分散至全身。
已知有多種制劑適合遞送其他活性成份使之經(jīng)口腔吸收。這種制劑亦可用于本發(fā)明。其中包括口頰內(nèi)分散的固體制劑，所述制劑包含活性成份，包含乳糖及/或甘露醇的糖，及按固體組份計0.12至1.2w/w％的瓊脂，其密度為400mg/ml至1,000mg/mg，且其具有足夠的強度，即自一泡狀包裝(blister pack)中取出時不致崩散。這種制劑及其制造記載于美國專利案US-A-5466464。
在這樣的實施方式中，所述糖在制劑中的用量，按固體組份總重量計，至少50w/w％，較佳的是80w/w％或更高，更佳是90w/w％或更高，具體取決于所用活性成份的質(zhì)與量。
雖然瓊脂的類型沒有特別限定，但優(yōu)選載列于日本藥典中的那些，其中包括例如瓊脂粉末PS-7及PS-8(制造商Ina Shokuhin)。
按固體組份總重量計，瓊脂的用量可以是0.12至1.2w/w％，較佳的是0.2至0.4w/w％。
為了制備上述本發(fā)明制劑，將包含乳糖及/或甘露醇的糖懸浮于瓊脂水溶液中，然后填充于一模具中，凝固成凝膠狀，然后干燥。所述瓊脂水溶液的濃度是0.3至2.0％，以0.3至0.8％為佳。所述瓊脂水溶液的用量為按固體組份總重量計，0.12至1.2w/w％的瓊脂，較好的是40至60w/w％的瓊脂溶液。
適用于傳遞活性成分從而經(jīng)口腔吸收的其他已知制劑可參見美國專利US-A-6024981和US-A-6221392。它們是適合于直接口服的硬、壓縮、快速溶解劑型，包含活性成份和包含非直接壓縮填料和潤滑劑的基質(zhì)(matrix)，所述劑型可在患者口中迅速溶解，從而釋放出活性成份，而且，依照美國藥典(U.S.P.)測定，其易碎度不超過約2％，所述劑型可以但非必需具有至少約15牛頓(N)的硬度，以15-50N為佳。這些劑型的詳細內(nèi)容及特性以及如何制備可進一步參見美國專利US-A-6024981和US-A-6221392。
較佳地的，根據(jù)這種實施方式的本發(fā)明劑型在患者口中約在90秒或更短(較佳是60秒或更短，且最佳是45秒或更短)的時間內(nèi)溶解。而且，通常較好的是，所述劑型包含至少一種顆粒。所述顆粒是活性成份和保護性材料。所述顆粒包括速釋顆粒和/或緩釋顆粒。
本發(fā)明這種實施方式所述的一種特佳制劑中包含一種可直接口服的硬、壓縮、快速溶解片劑。該片劑包含由活性成份和保護性材料制成的顆粒。按片劑重量計，這些顆粒的含量約為0.01-75％。該片劑還包含一種由非直接壓縮填料、毛細吸濕劑(wicking agent)和疏水性潤滑劑構(gòu)成的基質(zhì)。按基質(zhì)材料總重計，該基質(zhì)包含至少約60％的水速溶性成分。該片劑的硬度，依照美國藥典(U.S.P.)測定，約15-50N，依U.S.P.測定，易碎度低于2％，且可在少于約60秒的時間內(nèi)在患者口中迅速溶解并釋放出所述顆粒，且該制劑能夠被散裝貯存。
本發(fā)明基質(zhì)中的填料可采用一種被認為是非直接壓縮糖的精細糖粉。這種材料在口中一經(jīng)唾液沾濕可在數(shù)秒內(nèi)溶解，這部分是由于其化學組份，部分是由于其顆粒微細。這不僅意味著可提高劑型的溶解速度，而且意味著當患者將所述可溶劑型含于口中時不會產(chǎn)生令人不快的“沙礫”。相反地，相同的糖如果是直接壓縮的，則常被顆?；⑼ㄟ^處理使其更大、更易壓縮。雖然這些糖是水溶性的，但它們可能溶解地還不夠快。因此，當它們尚未完全溶解時會產(chǎn)出“沙礫”。溶解于口中的時間可通過觀測該片劑于37℃水中的溶解時間來測定。將片劑浸泡入水中，不加強制攪動或僅發(fā)生最輕微的攪動。所述溶解時間是目測的自浸入直至該片劑中水速溶性成份基本上完全溶解所需的時間。
本發(fā)明的優(yōu)選填料是如前所述的非直接壓縮糖及糖醇。這種糖及糖醇包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖及蔗糖。當然，例如葡萄糖，其存在形式既可以是直接壓縮糖，即提高了壓縮性的糖，也可以是非直接壓縮糖。
一般而言，所述制劑的其余部分可以全部是基質(zhì)。這樣，填料的百分比可以達到100％。然而，本發(fā)明中非直接壓縮填料的含量一般約為25-95％，以約50-95％為佳，約60-95％更好。
潤滑劑的用量一般約為1-2.5wt％，以約1.5-2％為佳。本發(fā)明所述疏水性潤滑劑包括堿性硬脂酸鹽或酯、硬脂酸、礦物油及植物油、山俞酸甘油酯及富馬酸硬脂酰鈉。也可采用親水性潤滑劑。
適用于本發(fā)明的保護性材料包括各種常用于制造微粒、基質(zhì)型微粒及微膠囊的聚合物。它們包括纖維素類，諸如天然纖維素及人造纖維素衍生物；丙烯酸類聚合物及乙烯聚合物。其他簡單聚合物包括蛋白質(zhì)類，例如明膠，多肽及天然及合成蟲膠(shellacs)及蠟。保護性聚合物還可以包括乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素及由Rhone Pharma GmbH(Weiterstadt，Germany)出品的以EUDRAGIT為注冊商標的丙烯酸樹脂材料。
除了以上所述成份之外，基質(zhì)還可包含毛細吸濕劑、非泡騰性崩解劑及泡騰性崩解劑。毛細吸濕劑是一種能夠?qū)⑺雱┬蛢?nèi)的組合物。它們可協(xié)助將水分輸送到劑型內(nèi)部。這樣，劑型除了從外部開始溶解之外還可以從內(nèi)部開始溶解。
任何能夠以上述方式輸送水分的化學物質(zhì)都可稱為毛細吸濕劑。毛細吸濕劑包括許多常用的非泡騰性崩解劑。其中包括例如微晶粒纖維素(AVICEL PH 200，AVICEL PH 101)，Ac-Di-Sol(交聯(lián)乙二醇纖維素鈉)及PVP-XL(一種交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)；淀粉及改性淀粉、聚合物及膠(例如阿拉伯膠及黃原膠)。羥基烷基纖維素，例如羥基甲基纖維素、羥基丙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素，以及Carbopol之類化合物也可使用。
常規(guī)片劑中非泡騰性崩解劑的常規(guī)用量可高達20％。然而，根據(jù)《藥物賦形劑手冊》所述，崩解劑的用量約為2-5％。
本發(fā)明實施方式中，毛細吸濕劑的用量約為2-12％，以2-5％為佳。
當然，如有必要，還可包含不會吸收水分的非泡騰性崩解劑。不論泡騰性的還是非泡騰性的，都宜選用在水中溶解迅速的非泡騰性崩解劑或毛細吸濕劑，并且/或者盡可能避免使用非水溶性的毛細吸濕劑或非泡騰性崩解劑。如果非快速溶解、非快速水溶性物質(zhì)的用量達到相當程度，會影響片劑在口中溶解時的感官品質(zhì)，因此應盡量減少使用。當然，本發(fā)明所述的水速溶性毛細吸濕劑或非泡騰性崩解劑可以大量使用，它們不會增加制劑溶解時的粗粒。本發(fā)明優(yōu)選的毛細吸濕劑包括交聯(lián)PVP，但必須控制其用量，因為它們并非快速溶解于水中。
此外，可以采用一種起泡劑(effervescent couple)與其他所述成份組合來改善材料的崩解性和感官品質(zhì)等特性。較好的是，根據(jù)成品片劑重量計，所述起泡劑的用量約為0.5-50％，以約3-15％為佳。特別好的是，在制劑中泡騰性材料的含量應可使得一旦與水接觸則冒升的氣體不超過約30cm。
“起泡劑”指會產(chǎn)生氣體的化合物。較佳的起泡劑是通過起泡劑接觸水及/或口中唾液時發(fā)生的化學反應來產(chǎn)生氣泡的化合物。這種反應絕大部分是一種可溶性酸供體與一種堿性碳酸氫鹽或其他碳酸根供體反應的結(jié)果。當這兩類化合物接觸水或唾液就反應產(chǎn)生二氧化碳氣體。由于片劑遇水會提前崩解，所以這些水可活化材料必須被保存于無水狀態(tài)且沒有或幾乎沒有吸收來的水分，或者保存為穩(wěn)定的水合型態(tài)。所述酸供體可以是任何對人安全的那些，一般包括食物中的酸、酸及質(zhì)子抗酸劑(hydrite antacids)，諸如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸及琥珀酸。碳酸根供體包括干燥固體碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如，較好的是，碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀及碳酸鉀、碳酸鎂等。還可包含可產(chǎn)生氧或其他氣體且對人安全的反應物。
在本發(fā)明口內(nèi)溶解片劑中，較好的是，不論泡騰性還是非泡騰性或這兩種崩解劑，其含量和類型都應控制為使得片劑可在患者口中提供令人愉快的感官體驗。有時，患者應當認可當片劑在口中溶解時嘶嘶作響或起泡這類獨特的感覺。通常，毛細吸濕劑、非泡騰性崩解劑和泡騰性崩解劑的總量應介于0-50％。然而，需要強調(diào)的是，本發(fā)明制劑可快速溶解，因此其對崩解劑的需求是極低的。如實施例所述，既使不含泡騰性崩解劑或高含量的毛細吸濕劑也可得到適當?shù)挠捕?、易碎性和溶解時間。
采用非直接壓縮填料省略了許多常規(guī)壓縮步驟，例如顆粒化，并且/或者不必購買昂貴的預顆?；瘔嚎s填料。同時，所得劑型兼具良好的性能和穩(wěn)定性。所得劑型具有足夠的強度可耐受采用直接壓縮法的常規(guī)生產(chǎn)方法，具有足夠的強度以便散裝保存和包裝。但是，它在口中溶解迅速，且沒有傳統(tǒng)崩解性片劑的那種令人不快的口感。
本發(fā)明制劑可由包含下列部步驟的方法來制備(a)形成一種包含活性成份和基質(zhì)的混合物，所述基質(zhì)包含非直接壓縮填料和潤滑劑；(b)將所得混合物壓縮成多個硬、壓縮、快速分解劑型，所述劑型包含活性成份，所述活性成分分布于可口內(nèi)溶解的基質(zhì)中；和任選地(c)于包裝之前以散裝形式貯存所得劑型。于一優(yōu)選實施例中，將所述劑型包裝在容器內(nèi)，每一個包裝內(nèi)至少一份所述劑型。在尤其優(yōu)選的實施例中，每一包裝內(nèi)有一份以上所述劑型。優(yōu)選直接壓縮來形成所述劑型。
已知的輸送活性成份至口腔吸收的其他制劑可參見US-A-6200604，這些劑型包含可口服藥物和泡騰劑，所述泡騰劑用作滲透增強劑以影響該藥物透過口頰、舌下及牙齦粘膜的透過率。本發(fā)明中，所述藥物是去氨加壓素，部分實施例中，它經(jīng)由舌下粘膜給藥。本發(fā)明這樣的制劑中，可單獨使用泡騰劑或?qū)⑵渑c其他滲透增強劑聯(lián)用以提高活性藥物在口腔內(nèi)吸收的速度和程度。
本發(fā)明制劑或劑型中泡騰劑的含量應足以協(xié)助藥物透過口腔粘膜。較好的是，按成品片劑重量計，泡騰劑的含量約為5-95％，以約30-80％為佳。尤其好的是，劑型中泡騰性材料的含量足以在與水接觸后產(chǎn)生5cm3以上30cm3以下氣體。
術(shù)語“泡騰劑”包括各種能夠產(chǎn)生氣體的化合物。優(yōu)選的是因接觸水及/或口中唾液時發(fā)生化學反應而釋放氣體的泡騰劑。這種反應通常發(fā)生在可溶性酸供體與諸如堿性碳酸鹽或碳酸氫鹽等二氧化碳供體之間。這兩類物質(zhì)遇水就反應釋放出二氧化碳。這些水可活化的材料必須被以無水狀態(tài)且沒有或幾乎沒有吸收來的水分或以穩(wěn)定的水合型態(tài)保存，因為一旦遇水會導致片劑的提前崩解。所述酸供只要對人安全即可，一般包括食物中所含的酸、酸及質(zhì)子抗酸劑，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸及琥珀酸。碳酸鹽供體包括干燥的固體碳酸鹽及碳酸氫鹽，較好的是例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀及碳酸鉀、碳酸鎂等。還可采用可產(chǎn)生氧或其他氣體且對人安全的反應物。
適用于本發(fā)明的泡騰劑并非一定基于產(chǎn)生二氧化碳的反應。能夠產(chǎn)生氧氣或其他氣體且對人安全性的反應物也在本發(fā)明范疇之內(nèi)。當泡騰劑包含兩種會相互反應的組份例如酸供體和碳酸根供體時，以使這兩種組份能夠反應完全為宜。因此，組分的當量比最好符合反應當量。例如，如果使用的酸是二元酸，則應使用兩倍量的一元堿性碳酸鹽或等量的二價堿，從而實現(xiàn)完全中和。然而，本發(fā)明的其他實施例中，酸供體或碳酸根供體都可以相對過量，這可以改善此類片劑的味道及/或性能。此時，組分之一留有部分未參與反應也是可以的。
這種劑型在滿足泡騰性所需之外還可包含更多的pH調(diào)節(jié)劑。對弱酸或弱堿性藥物而言，水性環(huán)境的pH值會依據(jù)Henderson-Hasselbach方程影響藥物在溶液中的離子形式與非離子形式的相對濃度。溶有起泡劑的溶液會因二氧化碳的釋放而略呈酸性。剛接觸到片劑及從中溶出的藥物時，其所處環(huán)境例如唾液的pH值可通過在片劑中加入pH調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)，所述pH調(diào)節(jié)劑能夠控制藥物的離子形式與非離子形式的相對量。這樣，可針對各種具體藥物對本發(fā)明劑型進行優(yōu)化。如果已知或懷疑藥物以非離子形式經(jīng)細胞膜(跨細胞吸收)吸收，則宜將所處環(huán)境的pH值(以主體的可耐受范圍為限)調(diào)節(jié)為有利于藥物的非離子形式。相反的，如果離子形式更容易溶解，則口腔環(huán)境應調(diào)節(jié)為有利于離子化形式。
較好的是，藥物的水溶性不受泡騰劑和pH調(diào)節(jié)劑的影響，這樣，劑型就能夠保證有足量的藥物以非離子化形式存在。pH調(diào)節(jié)劑和/或泡騰劑的百分比應據(jù)此并視具體藥物進行調(diào)整。
適用于本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)劑包含各種弱酸或弱堿，其含量可多于泡騰作用所需，或者，較好的是采用各種對口腔粘膜無害的緩沖系統(tǒng)。適用于本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)劑包含但不限于任何一種前文所述作為泡騰性化合物的酸或堿、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉及等類似的鉀鹽。
本發(fā)明劑型宜包含可增強藥物成份通過口腔粘膜吸收和改善劑型的分解特性和及感官品質(zhì)的一種或數(shù)種其他成分。例如，劑型與口腔粘膜的接觸面積，劑型在口腔的停留時間都可通過在藥物遞送系統(tǒng)中包含一種生物粘附性聚合物來加以改善。參閱，例如Jonathan Eichman的《Mechanistic Studies on Effervescent-InducedPermeability Enhancement》(1997)。泡騰作用，因其膠粘性也會延長生物粘附劑的停留時間，從而為藥物吸收通過更長的停留時間。本發(fā)明所用的生物粘附劑包括但不限于例如Carbopol 934 P、Na CMC、Methocel、Polycarbophil(Noveon AA-1)、HPMC、藻酸鈉、玻尿酸鈉，以及其他天然或合成的生物粘附劑。
除了泡騰劑之外，本發(fā)明劑型還可以包含適合的非泡騰性崩解劑。非泡騰性崩解劑例如但不限于微晶體、纖維素、交聯(lián)乙二醇纖維素鈉(croscarmelosesodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉及它們的改性淀粉、甜味劑、粘土(例如皂土)、藻酸鹽、膠(例如瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆膠、梧桐膠、果膠及黃荖膠)。崩解劑占組合物總重可達約20％，以約2-10％為佳。
除了本發(fā)明所述顆粒之外，所述劑型還可包含助流劑、潤滑劑、粘合劑、甜味劑、調(diào)味劑和調(diào)色成分。各種常用甜味劑或調(diào)味劑都可采用。也可采用多種甜味劑、多種調(diào)味劑或多種調(diào)味劑與多種甜味劑構(gòu)成的混合物。
可用的結(jié)合劑例如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素材料(例如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉)、藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁鹽、聚乙二醇、瓜耳膠、多糖酸、皂土、糖、轉(zhuǎn)化糖等。粘合劑的用量可達組合物總重的60％，以約10-40％為佳。
調(diào)色劑包括二氧化鈦及適用于食物的染料，例如F.D.&C.的染料和天然調(diào)色劑(例如葡萄皮萃取物、甜菜紅色粉末、β-胡蘿卜素、胭脂樹萃、洋紅、姜黃、辣椒粉等)。調(diào)色劑的用量因為之外總重的0.1-3.5％。
所述調(diào)味劑可選自合成調(diào)味油及調(diào)味香料及/或萃取自植株、葉、花、果實等的萃取油等及它們的混合物。這些包括肉桂油、冬青樹油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油。還包括香草、柑橘油(例如檸檬、橙、葡萄、酸橙及葡萄柚)、及水果精油(包含蘋果、梨子、桃、草莓、黑莓、櫻桃、李子、鳳梨、杏等)。已知特別適用的調(diào)味劑包括市售的橙、葡萄、櫻桃口味泡泡糖所用調(diào)味劑及它們的組合。調(diào)味劑的含量取決于預期感官品質(zhì)等諸多因素。調(diào)味劑的含量，按組合物重量計，可以約為0.05-3％。特別優(yōu)選葡萄及櫻桃味的調(diào)味劑以及柑橘味調(diào)味劑(例如橙味)。
本發(fā)明內(nèi)容之一提供了一種適合舌下給藥的固體口服片劑劑型?？墒褂觅x形劑填料來協(xié)助壓片。填料還可促進劑型在口中快速溶解。適用的填料例如但不限于甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖及碳酸鈣。
如US-A-6200604所述，片劑可通過直接壓縮、濕法造?；蚱渌瑒┲圃旒夹g(shù)來制造。所述劑型可給予人或其他哺乳動物，即將所述劑型置于個體口中且含于舌下(即舌下給藥)。由于口中的水分，所述劑型迅即開始崩解。這樣的崩解，特別是泡騰作用，可刺激更多的唾液分泌，從而進一步促進崩解。
雖然上述制劑都屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)，但本發(fā)明最佳的口內(nèi)分解固體藥物劑型包含去氨加壓素及其所在的一種開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)，該開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)由對去氨加壓素惰性的水溶性或水可分散性載體材料構(gòu)成。
包含開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)的藥物劑型是已知的，例如GB-A-1548022所述。本發(fā)明藥物劑型遇水可快速分解?！翱焖俜纸狻敝福谒?，物體的形狀在10秒內(nèi)崩解。較好的是，有形物在5秒內(nèi)、2秒內(nèi)、1秒內(nèi)甚至更短時間內(nèi)崩解(溶解或分散)。崩解時間的測定參照“片劑崩解試驗”B.P.1973。該方法記載于GB-A-1548022，摘述如下。
儀器一支玻璃試管或適合的塑膠試管，長80至100mm，內(nèi)徑約28mm，外徑約30-31mm，下端與一1.70號篩網(wǎng)規(guī)格的防銹線網(wǎng)片固定，構(gòu)成一個網(wǎng)籃。
一支具有平底的玻璃柱，內(nèi)徑約45mm，內(nèi)含36-38℃的水，水深不小于15mm。
將前述網(wǎng)籃垂直懸于所述玻璃柱正中使其能夠重復起降，到最高位置時，線網(wǎng)正好出水面，最低位置時，僅網(wǎng)籃上緣不入水。
方法將一有形物置于網(wǎng)籃內(nèi)，反復起降，起降速率為每分鐘30次全起全落。直至線網(wǎng)上沒有任何不宜通過篩孔的顆粒殘留時認定有形物已崩解。10秒后應該沒有這種顆粒殘留。
“開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)”指一種由水溶性或水分散性載體材料構(gòu)成的網(wǎng)狀系統(tǒng)，其中布滿空隙。載體材料構(gòu)成的開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)通常是低密度的。例如，其密度可以在10-200mg/cc間，例如10-100mg/cc，以30-60mg/cc為佳。成形體的密度會受其中活性成份或其他成份含量的影響，可能會超出上述基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)的優(yōu)選密度范圍。開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)系似于一種固體泡沫體，能夠使液體經(jīng)由空隙進入其內(nèi)部并在其中向各處滲透。水性介質(zhì)的滲透使得該產(chǎn)品內(nèi)部和外部的載體材料都受到水性介質(zhì)的作用，于是，載體材料構(gòu)成的網(wǎng)狀系統(tǒng)迅速崩解。該開放式基質(zhì)結(jié)構(gòu)呈多孔性，使其崩解比一般有形固體藥物劑型例如片劑、藥丸、膠囊、塞劑及陰道栓劑等更快?？焖俦澜饪墒沟没|(zhì)所攜帶的活性成份被快速釋放。
本發(fā)明產(chǎn)物所使用的載體材料可以是任何藥學上認可的水溶性或水分散性材料。它們對化合物呈惰性并能夠形成快速分解型開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)。優(yōu)選水溶性材料作為載體，因為當本發(fā)明產(chǎn)物被置于水性介質(zhì)中時，它們可使基質(zhì)以最快速度分解。一種特別好的載體可由多肽(例如明膠)制成，特別的是以特定方式水解例如熱水解的明膠。例如，用120℃高壓釜加熱明膠水溶液使之部分水解，加熱時間不超過2小時，例如加熱5分鐘至1小時，以30分鐘至1小時為佳。水解明膠的使用濃度以約1至6w/v％或8w/v％為佳，最佳為2至4％，例如3％，或4-6％，例如5％。如實施例所示，上述濃度的基準為除水(例如冷凍干燥)之前的制劑。
雖然可以采用源自哺乳動物的明膠，但其味道不佳，因此，在用于掩蓋活性成份的味道之外還需另用甜味劑和調(diào)味劑來掩蓋明膠的味道。而且，使用源自哺乳動物的明膠所必需的加熱步驟增加了制造時間并造成加熱成本，因此提高加工過程的總成本。因此，優(yōu)選魚明膠，特佳是不膠凝的魚明膠，尤其是對去氨加壓素而言。相關(guān)細節(jié)可參見WO-A-0061117。
也可用其他材料替代部分水解明膠或魚明膠，例如多糖(例如水解葡聚糖、糊精及藻酸鹽(例如藻酸鈉)的水解產(chǎn)物或它們的混合物或它們與其他載體材料例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯樹膠的混合物。也可用改性淀粉替代明膠，參見WO-A-0044351。
可在前述載體之外采用或替代前述載體材料的有諸如黃蓍膠、黃原膠、角叉菜膠和瓜耳膠等樹膠；包括亞麻子粘質(zhì)與瓊脂等粘質(zhì)；諸如果膠及淀粉及其衍生物的多糖和其他碳水化合物，特別是可溶性淀粉與葡糖酸鹽；水溶性纖維素衍生物，諸如羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素；以及carbomer。
還可含有填料。較好的是，所述填料也能促進劑型在口中迅速溶解或分散。適當填料例如但不限于甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖與山梨醇等糖。填料的使用濃度以約0至6w/v％或8w/v％為宜，以2-4％如約3％或4至6％如約5％為最佳。同樣，上述濃度的基準為除水(例如冷凍干燥)之前的制劑。
本發(fā)明藥物劑型可以呈有形物的形式。劑型中除活性成份之外還可含有其他成份。例如，本發(fā)明藥物劑型可含有藥學上認可的佐劑。這種佐劑包括例如調(diào)色劑、調(diào)味劑、保存劑(例如抑菌劑)等。US-A-5188825提出，水溶性活性物質(zhì)應與離子交換樹脂結(jié)合而成為非水溶性活性物質(zhì)/樹脂復合物；雖然本發(fā)明可以這樣做，但本發(fā)明發(fā)現(xiàn)可將水溶性肽例如去氨加壓素配制成本發(fā)明的固體劑型而無需與離子交換樹脂結(jié)合。這種劑型可以因此而不含離子交換樹脂。對疏水性肽而言，去氨加壓素并非疏水性肽，制劑中可如US-A-5827541所述包含表面活性劑。對于具有不良味道的肽而言，去氨加壓素并無不良味道，制劑中可如US-A-6156339所述包含脂質(zhì)例如卵磷脂來提高患者接受度。掩蓋味道的其他辦法還包括如US-A-5738875和US-A-5837287所述，將可溶性鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N較難溶的鹽或游離堿，如US-A-5976577所述，在冷凍干燥之前，先將活性成分包含在載體中所成的包衣或無包衣粗制顆粒的懸浮液冷卻以降低其粘度并盡可能減少加工過程中和臨口中崩解前活性物質(zhì)的釋放，從而盡可能減輕肽的不良味道。
對于大顆粒、不溶或難溶的肽而言，制劑中可含有黃原膠，當載體由明膠制成時尤其如此，因為，如US-A-5631023所述，黃原膠可作為明膠絮凝劑。
如WO-A-9323017所述，當基質(zhì)是選自明膠、果膠、大豆纖維蛋白質(zhì)及其混合物時，制劑可包含一種或多種含約2至12個碳原子的氨基酸。此類制劑中，優(yōu)選的氨基酸是甘氨酸，優(yōu)選的成基質(zhì)物質(zhì)則是明膠及/或果膠；尤其好的是，所述劑型還包含甘露醇。
所有的賦形劑都應選用藥學上認可的那些。
本發(fā)明藥物劑型可用GB-A-1548022所述的方法來制備，該方法包括令包含藥學物質(zhì)和載體材料溶液的組合物中的溶劑升華，組份于模具中為固體。
較好的是，所述升華(sumblimation)通過冷凍干燥包含活性成份及載體材料溶液的組合物進行。所述組合物還可包含前文所述的其他成份。載體材料溶液中的溶劑最好是水，但可另含醇等助溶劑，例如叔丁醇，這提高可化合物的溶解度。所述組合物還可包含表面活性劑，例如Tween 80(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯)。表面活性劑有助于防止冷凍干燥產(chǎn)物粘著于模具表面，它還有助于活性成份的分散。
所述組合物可包含pH調(diào)節(jié)劑，將用于制備所述劑型的溶液調(diào)整至pH3-6，以3.5至5.5為佳，以4-5為最佳，例如4.5或4.8。優(yōu)選pH調(diào)節(jié)劑之一是檸檬酸，也可使用其他的，例如油酸和蘋果酸。這種非揮發(fā)性pH調(diào)節(jié)劑不會被冷凍干燥或其他升華方法所去除，因此可能保留在最終產(chǎn)物內(nèi)。
模具可以具有一系列圓柱狀或其他形狀的凹槽，每一個凹槽的尺寸對應與所需的成形體尺寸。或者，模具內(nèi)凹槽的尺寸可大于所需物件的尺寸，然后待冷凍干燥之后將產(chǎn)物切割成所需尺寸(例如薄片)。
然而，如GB-A-2111423所述，優(yōu)選模具是由一張薄膜材料構(gòu)成的凹槽。所述薄膜材料含一個以上的凹槽。所述薄膜材料可類似于常用于包裝口服避孕片劑等的常用泡狀包裝(blister pack)所用的那種。例如，所述薄膜材料可由熱塑性材料制成，通過熱成型法形成凹槽。優(yōu)選的薄膜材料是聚氯乙烯薄膜。也可采用薄膜材料制成的層合膜。
實施方式之一中，模具是有一個或多個凹槽的金屬板，例如鋁板。在采用此類模具的一種優(yōu)選方法中，用冷卻介質(zhì)(例如液氮或干冰)冷卻模具。待模具冷卻后，將預定量的包含載體材料、活性成份及其他所需成分的水混合物填入凹槽。當凹槽內(nèi)的物質(zhì)凍結(jié)時，將模具置于低壓之下，并根據(jù)需要有控制地加熱來促進升華。壓力可低于約4mmHg；GB-A-1548022認為優(yōu)選0.3mmHg以下，例如0.1-0.2mmHg。然后，將冷凍干燥產(chǎn)物自模具的凹槽取出，貯存?zhèn)溆茫缳A存于氣密罐內(nèi)或其他合適的貯存容器中。或者，可如GB-A-211423所述用薄膜材料封存該冷凍干燥產(chǎn)物。
GB-A-211423記載了一種近期開發(fā)的可用以制造本發(fā)明藥物劑型的方法。該方法包含將包含預定量活性成份和部分水解明膠溶液的組合物加入模具中，利用從模具上方通過的氣態(tài)冷卻介質(zhì)來冷凍模具內(nèi)的組合物，然后升華去除凍結(jié)組合物內(nèi)的溶劑，由此產(chǎn)生部分水解明膠構(gòu)成的網(wǎng)狀系統(tǒng)，其中包含活性成份。
為了確保產(chǎn)物厚度均勻，如GB-A-2119246所述，模具的一個或多個側(cè)壁可由底部斜向外伸出，并與該組合物表面的垂直線成至少5°角。
本發(fā)明藥物劑型還可以采用如GB-A-2114440所述的方法來制備，該方法包括冷凍一組合物，該組合物包含對活性成份呈惰性的水溶性或水可分散性載體材料溶于第一溶劑所成的溶液，升華去除凍結(jié)組合物內(nèi)的第一溶劑，由此產(chǎn)生一種具有載體材料網(wǎng)狀系統(tǒng)的產(chǎn)物，向該產(chǎn)物中加入以非水性第二溶劑配制的溶液或懸浮液，所述溶液或懸浮液含有預定量的活性成份，任由或人為地令第二溶劑蒸發(fā)。細節(jié)參見GB-A-211440。
本發(fā)明藥物劑型還可以如GB-A-211184所述來制備，該方法包含將液體介質(zhì)滴入冷卻液表面下，冷卻液的溫度維持在所述液體介質(zhì)凍點以下，所述冷卻液對所述液體介質(zhì)呈惰性，與其不溶混，且其密度比該液體介質(zhì)和所得凍結(jié)顆粒都大，這樣，液滴才會向冷卻液的表面升浮，并凍結(jié)成球形顆粒。可在冷卻液表面或接近表面處收集凍結(jié)的球形顆粒。細節(jié)參見GB-A-2111184。
本發(fā)明劑型提高了生物利用度。它們是用來口服的，且非常適宜口服。它們在口中可快速分散，且可置于(例如)舌下，或者，它們也可置于舌上或抵靠口頰或牙齦。
本發(fā)明內(nèi)容之二提供一種用于藥物，特別是用于延緩排尿、尿失禁、原發(fā)性夜遺尿(PNE)、夜尿及包含中樞性尿崩癥的藥物的劑型。
本發(fā)明提供一種供用于延緩排尿、治療或預防尿失禁、原發(fā)性夜遺尿(PNE)、夜尿、和/或中樞性尿崩癥的方法，該方法包括給予個體可口內(nèi)分散藥物劑型例如前文所述劑型的有效且無毒量的去氨加壓素。任何可用去氨加壓素治療或預防的其他疾病或病癥都可參照本發(fā)明方法進行處置。所以，本發(fā)明的范圍包括去氨加壓素用于制造可口內(nèi)分散藥物制劑的用途。本發(fā)明還包括一種包裝套件，包含去氨加壓素的可口內(nèi)分散藥物劑型，并附有指示將所述劑型置于患者口中的使用說明書。本發(fā)明還包括一種用以制備去氨加壓素包裝藥物劑型的方法，該方法包含將去氨加壓素的可口內(nèi)分散藥物劑型與指示將所述劑型置于一患者口中的使用說明書組合在一起。當銷售和發(fā)放時，使用說明可以印在包含所述劑型的包裝上，或印在產(chǎn)品宣傳單上或印在包裝內(nèi)的說明書上。
除去氨加壓素之外的其他肽也可以制成上述劑型。所以，本發(fā)明范圍包括藥學活性肽的可口內(nèi)分散藥物劑型。
本發(fā)明還提供一種固體藥物劑型，例如口服劑型，所述劑型包含藥學活性肽和其所在的開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)，所訴開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)由對該肽呈惰性的水溶性或水可分散性載體材料構(gòu)成。
雖然WO-A-9921579已公開了快速溶解劑型的口服疫苗，但尚未有給藥后藥學活性肽仍保留其活性的報道。WO-A-9921579的試驗僅顯示以含佐劑快速溶解疫苗劑型給予破傷風類毒素(Tetanus toxoid)后，唾液中有抗破傷風類毒素的IgA抗體。本發(fā)明制劑不是疫苗且不含佐劑。
本發(fā)明的此類藥物劑型包含藥學活性肽。這種肽可以是本身就具有活性，或者，其一種或多種代謝物具有活性，即它們是產(chǎn)生主要或真正活性作用的前藥。所述肽可以具有，例如，2-20個氨基酸殘基，以5-15個為佳，所述殘基中至少部分是D-異構(gòu)體，雖然一般以L-異構(gòu)體居多。所述肽可以呈直鏈、支鏈或環(huán)狀，且可以包含天然殘基或取代基或非常見或非天然殘基或取代基。本發(fā)明還包括適合的藥學上認可的鹽、簡單加成物及互變異構(gòu)體。
可用本發(fā)明方法來制劑的肽的實例包括生長激素抑制素及其類似物，例如環(huán)(MeAla-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)及環(huán)(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-GABA)；腦啡肽，例如Met5-腦啡肽及Leu5-腦啡肽；催產(chǎn)素類似物，例如阿托思班(atosiban)(1-去氨基-2-D-Tyr-(OEt)-4-Thr-8-Orn-催產(chǎn)素；GnRH類似物，例如曲普瑞林(6-D-Trp-GnRH，留普羅利(leuprolide)([D-Leu6，Pro8-NHEt]-GnRH，狄格瑞里斯(degarelix)(Ac-D-2NaI-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hydroorotyl)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2，其中2NaI是2-萘基丙氨酸，4Cpa是4-氯苯丙氨酸，3Pal是3-砒啶基丙氨酸，ILys是N(ε)-異丙基賴氨酸，4Aph是4-氨基苯丙氨酸，Cbm是氨基甲?；?，及US-A-5925730和US-A-4072668記載的其他GnRH拮抗劑；血管收縮素類似物，例如去氨加壓素。本發(fā)明方法特別適合用來配制如前所述天然活性肽的激動劑，因為激動劑的活性劑量低于拮抗劑。
醫(yī)師或臨床醫(yī)師可根據(jù)肽的特性、疾病或病情的特性等因素來確定劑量。
本發(fā)明包括肽用于制備上述用于治療或預防一種可由相關(guān)肽來治療或預防的疾病的劑型的用途。
本發(fā)明還提供一種治療或預防一種可由相關(guān)肽來治療或預防的疾病或病情的方法，該方法包含給予上述劑型的有效且無毒量的肽。
本說明全面參考了所引述的各參考文獻，并標注了完整的出處。
實施例本發(fā)明各項內(nèi)容的優(yōu)選特征以及實施方式經(jīng)適當修正可彼此通用。特別是，本發(fā)明的特征和實施方式雖然以去氨加壓素為例進行說明，但也適用于其他肽。
以下將通過實施例來進一步闡述本發(fā)明。
實施例1200μg的去氨加壓素可口內(nèi)分散劑型將噴霧干燥的魚明膠(4g)和甘露醇(3g)加入一個玻璃燒杯中。然后添加純水(93g)，磁力攪拌成溶液。測定pH值，如有需要，以檸檬酸調(diào)整pH值至4.8。
用一支Gilson移液管將所得溶液加至一系列預成型的直徑約16mm的泡狀槽袋中，每槽500mg。所述層合膜可以是具有PVdC涂層的PVC。各劑量單元在-110℃的冷凍管(freeze tunnel)中冷凍3.2分鐘，凍結(jié)后的各劑量單元置于一直立式冰箱中于-25℃(±5℃)冷凍1.5小時以上。然后，將劑量單元冷凍干燥過夜壓力為0.5mbar，由初始保存溫度(shelf temperature)10℃升至+20℃。在取出劑量單元之前，根據(jù)干燥痕跡(drying trace)和承壓濕度檢測來檢測其濕度。
這樣，大致按照WO-A-0061117的實施例1所述，制備一種去氨加壓素的可口內(nèi)分散劑型，每一劑型單元的組成為去氨加壓素(PolyPeptide Laboratories，Sweden) 200μg甘露醇EP/USP(Roquette，Mannitol 35) 15mg魚明膠USNF/EP 20mg檸檬酸(如有需要)[pH調(diào)節(jié)劑]調(diào)至pH4.8純水 于過程中被去除實施例2400μg的去氨加壓素可口內(nèi)分散劑型參照實施例1，每一劑型單元中的去氨加壓素含量改為400μg。
實施例3800μg的去氨加壓素可口內(nèi)分散劑型參照實施例1，每一劑型單元中的去氨加壓素含量改為800μg。
實施例4200μg的去氨加壓素可口內(nèi)分散劑型參照WO-A-0061117實施例1，制備一種去氨加壓素的可口內(nèi)分散劑型，每一劑型單元的組成為去氨加壓素(PolyPeptide Laboratories，Sweden) 200μg甘露醇EP/USP(Roquette，Mannitol 35) 6mg魚明膠USNF/EP 10mg檸檬酸(如有需要)[pH調(diào)節(jié)劑]調(diào)至pH4.8純水 于過程中被去除實施例5400μg的去氨加壓素可口內(nèi)分散劑型參照實施例4，每一劑型單元中的去氨加壓素含量改為400μg。
實施例6800μg的去氨加壓素可口內(nèi)分散劑型參照實施例4，每一劑型單元中的去氨加壓素含量改為80μg。
比較實施例1去氨加壓素的靜脈注射溶液制備去氨加壓素的傳統(tǒng)注射制劑，組成如下去氨加壓素(PolyPeptide Laboratories，Sweden)4mg
氯化鈉 9mg(National Corporation of Swedish Pharmacies，Sweden)氫氯酸(1N)(Merck，Germany)調(diào)至pH4注射用水 補足1ml比較實施例2200μg的去氨加壓素傳統(tǒng)片劑用濕法造粒制備以下組成的片劑去氨加壓素(PolyPeptide Laboratories，Sweden)200μg乳糖(Pharmatose 150M，DMV，The Netherlands) 120mg馬鈴薯淀粉(Lyckeby AB，Sweden) 77mgPVP(Kollidon 25，BASF，Germany) 1.8mg硬脂酸鎂(Peter Greven，Germany) 1mg顆?；后w(水、乙醇)于過程中被去除比較實施例3100μg的去氨加壓素傳統(tǒng)片劑參照比較實施例2，去氨加壓素量改為100μg/片。
實施例7實施例4至6所得劑型給藥后去氨加壓素的生物利用度試驗設計共24名健康不吸煙的男性志愿者參加了本試驗。本試驗是單一中心、公開標記、隨機、平衡、4方交叉的I期臨床試驗。每一試驗者按隨機順序被舌下給藥200μg、400μg及800μg去氨加壓素的可口內(nèi)分散劑型(分別為實施例4、5及6)以及2μg一次性靜脈注射(比較實施例1)。兩次給藥之間有一段72小時的清除期。為了在可口內(nèi)分散片劑給藥前使得頰粘膜情況標準化，試驗者被要求禁食和禁止咀嚼口香糖等。試驗者可以于早晨給藥前刷牙，但不使用牙膏。
血液樣品依照下列時間表來采集血液樣品用于檢測去氨加壓素的血漿濃度給藥前，給藥后15、30及45分鐘，給藥后1、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小時。靜脈給藥后5分鐘和10分鐘時采集血液樣品。
分析法用放射性免疫分析(RIA)法測定去氨加壓素的血漿濃度。
藥物動力學分析采用非區(qū)分方法，使用市售軟件WinNonlinTMPro，ver 3.2(PharsightCorporation，US)分析每一試驗者的去氨加壓素血漿濃度。如果一個血漿濃度值低于定量極限(LQQ)，其后的值則高于LOQ，將這一值設定為‘LOQ/2’供NCA分析之用和濃度的統(tǒng)計學描述之用。低于定量極限(LQQ)且其后的值也未超過LOQ的值則被剔除，不進行NCA分析，并在關(guān)于濃度的統(tǒng)計學描述中設定為零。
藥物動力學分析結(jié)果靜脈內(nèi)注射后，穩(wěn)定期(Vss)的分散體積平均值為29.7dm3。計算出的平均清除率為8.5dm3/hr，且測得的清除半衰期平均值為2.8小時?？诜グ奔訅核睾?，觀測到的最高血漿濃度出現(xiàn)在給藥后0.5-2.0小時?？诜?00、400、和800μg之后的最高血漿濃度分別是14.25、30.21和65.25pg/ml。達到最高值后，去氨加壓素的清除半衰期平均值在2.8-3.0小時之間。其生物利用度據(jù)測定為0.30％，95％置信區(qū)間為0.23-0.38％。
當以實施例4、5或6的可口內(nèi)分散劑型給藥時，去氨加壓素的藥物動力學呈線性。
比較實施例4以比較實施例2及3劑型給藥后的去氨加壓素生物利用度本試驗參與者為36名健康男性志愿者(白人、黑人及西班牙人)，本試驗為一公開標記、單一劑次、3方交叉檢測。每一試驗者按隨機順序舌下給予一片200μg去氨加壓素的片劑(比較實施例2)、兩片100μg片劑(比較實施例3)共200μg去氨加壓素，和一次性靜脈注射(比較實施例1)2μg去氨加壓素靜脈注射后，測得清除半衰期的平均值為2.24小時。口服給藥后，觀測到最高血漿濃度出現(xiàn)于給藥后1.06小時(2×100μg)或1.05小時(1×200μg)?？诜?×100μg和1×200μg后的最高血漿濃度分別為13.2及15.0pg/ml。其生物利用度據(jù)測定為0.13％(2×100μg)或0.16％(1×200μg)。
權(quán)利要求
1.一種去氨加壓素的可口內(nèi)分散藥物劑型。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，它是一種可口內(nèi)分散的固體藥物劑型。
3.一種固體藥物劑型，包含去氨加壓素和開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)，所述開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)由對于去氨加壓素呈惰性的水溶性或水可分散性載體材料構(gòu)成。
4.如權(quán)利要求3所述的劑型，所述開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)包含明膠。
5.如權(quán)利要求4所述的劑型，所述明膠是魚明膠。
6.如權(quán)利要求5所述的劑型，所述魚明膠是不膠凝的。
7.一種制備固體藥物劑型的方法，包括自包含去氨加壓素及載體材料溶于溶劑所成溶液的組合物中升華溶劑，所述組合物在模具中呈固態(tài)。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，所述升華是將包含去氨加壓素及載體材料溶于溶劑所成溶液的組合物冷凍干燥。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，所述溶劑是水。
10.如權(quán)利要求7、8或9所述的方法，所述溶液的pH為3-6，較佳是3.5-5.5，更佳是4-5。
11.如權(quán)利要求1至10項中任一所述的劑型，它被用于藥物。
12.如權(quán)利要求1至10項中任一所述的劑型，它被用于延緩排尿、治療或預防尿失禁、原發(fā)性夜遺尿、夜尿和/或中樞性尿崩癥。
13.去氨加壓素用于制造可口內(nèi)分散的藥物劑型的用途。
14.一種治療或預防可由去氨加壓素來治療或預防的疾病的方法，該方法包括給予個體可口內(nèi)分散藥物劑型的有效且無毒量的去氨加壓素。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，它是一種延緩排尿、治療或預防尿失禁、原發(fā)性夜遺尿、夜尿和/或中樞性尿崩癥的方法。
16.一種包裝套件，包含去氨加壓素的可口內(nèi)分散藥物劑型，并附有說明將所述劑型放入患者口中的使用說明書。
17.一種用以制備有包裝去氨加壓素劑型的方法，該方法包括將去氨加壓素的可口內(nèi)分散藥物劑型與說明將所述劑型放入患者口中的說明書組合在一起。
18.一種藥學活性肽的可口內(nèi)分散藥物劑型。
19.如權(quán)利要求18所述的劑型，它是可口內(nèi)分散的固體藥物劑型。
20.一種固體藥物劑型，包含藥學活性肽和開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)，所述開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)由對所述肽呈惰性的水溶性或水可分散的載體材料構(gòu)成。
21.如權(quán)利要求18至20項中任一所述的劑型，其中所述肽是生長激素抑制素或其類似物、腦啡肽、催產(chǎn)素類似物、LH-RH類似物、GnRH類似物或血管收縮素類似物。
22.如權(quán)利要求20所述的劑型，所述開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)包含明膠。
23.如權(quán)利要求23所述的劑型，所述明膠是魚明膠。
24.如權(quán)利要求24所述的劑型，所述魚明膠是不膠凝的。
25.一種制備包含藥學活性肽的固體藥物劑型的方法，該方法包括自包含所述肽和載體材料溶于溶劑所得溶液的組合物中升華溶劑，該組合物在模具中呈固態(tài)。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，所述升華是將包含所述肽和載體材料溶于溶劑所得溶液的組合物冷凍干燥。
27.如權(quán)利要求18至24項中任一所述的劑型，它被用于藥物。
全文摘要
可藉由一種可口內(nèi)分散的藥物劑型來實現(xiàn)去氨加壓素的良好生物利用度。較佳的劑型包含去氨加壓素及一種開放式基質(zhì)網(wǎng)狀系統(tǒng)，所述基質(zhì)是一種惰性的水溶性或水可分散性載體材料。依此方式配制的去氨加壓素可供用于延緩排尿、治療或預防尿失禁、原發(fā)性夜遺尿(PNE)及夜尿、及中樞性尿崩癥(central diabetes insipidus)。除去氨加壓素之外的其他肽也可依此方式來配成制劑。
文檔編號A61K9/00GK1649615SQ03809888
公開日2005年8月3日 申請日期2003年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月7日
發(fā)明者L·A·R·尼爾生, 漢斯·林德奈, 喬根·衛(wèi)登多夫·詹森 申請人:凡林有限公司