2,6－喹啉基和2,6－萘基衍生物、用于制備它們的方法和它們作為vla－4抑制劑的用途的制作方法

專利名稱：2,6－喹啉基和2,6－萘基衍生物、用于制備它們的方法和它們作為vla－4抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，6-喹啉基和2，6-萘基衍生物、用于制備它們的方法、含有它們藥物組合物和它們作為藥物的用途。
在炎性過程期間，白血球會滲入血管外的組織。
在這種炎癥區(qū)域的補(bǔ)充反應(yīng)包括白血球結(jié)合到內(nèi)皮，隨后它們遷移到細(xì)胞組織中。該過程的各個(gè)步驟通過在白血球細(xì)胞表面上存在的粘著分子和在血管內(nèi)皮上表達(dá)的它們的抗-配體之間、上皮組織和基質(zhì)蛋白質(zhì)之間特定的相互作用調(diào)節(jié)(B.S.Bochner in AllergyPrinciples and Practice，E.Middleton et al，Eds.St LouisMosby，1998，94-107)。
在白血球上表達(dá)的粘著分子可根據(jù)其結(jié)構(gòu)再被分成不同的族。兩個(gè)主要的族是選擇蛋白族或它們的配體和整聯(lián)蛋白族。這些分子在不同的白血球亞單位上表達(dá)的不同類型和水平可在某種程度上說明在發(fā)炎的細(xì)胞組織中白血球補(bǔ)充反應(yīng)的不同形式(B.S.Bochner et al.，Immunological Reviews(2001)，179，5-15)。
在從血液遷移的最初階段期間，白血球進(jìn)行系鏈和轉(zhuǎn)動，這主要通過選擇蛋白和它們的糖化抗-配體的相互作用調(diào)節(jié)。已經(jīng)報(bào)道說對于一些白血球，特別是嗜酸性粒細(xì)胞，α4β1整聯(lián)蛋白與其內(nèi)皮配體的相互作用使轉(zhuǎn)動穩(wěn)定并且提高細(xì)胞的吸引(J.Kitayama，J.Immunol.(1997)，159，3929-3939)。
下列對內(nèi)皮的穩(wěn)固粘連和細(xì)胞分布是通過白血球整聯(lián)蛋白與在激活的內(nèi)皮上表達(dá)的免疫球蛋白超族分子相互作用調(diào)節(jié)的。這一步驟需要活化白血球，該活化通過化學(xué)引誘劑或其它因子在極接近于內(nèi)皮之處引起?；蛲ㄟ^直接與內(nèi)皮相互作用引起。這樣的活化導(dǎo)致整聯(lián)蛋白的親合性和/或表達(dá)增加，從而使與內(nèi)皮抗-配體的結(jié)合增加。這些分子快速和可逆的上調(diào)使得細(xì)胞粘著、分離和遷移。
白血球隨后遷移到細(xì)胞組織，該過程還受到整聯(lián)蛋白和它們的內(nèi)皮配體相互作用的影響。
一旦在血管外的間隔中，細(xì)胞可保持在組織中駐留，該過程通過整聯(lián)蛋白與基質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用維持。細(xì)胞可同時(shí)進(jìn)行細(xì)胞程序死亡，該過程可通過整聯(lián)蛋白/基質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用抑制(A.R.E.Anwar etal，J.Exp.Med.(1993)，177，839-843)。
整聯(lián)蛋白是雜二聚的膜糖蛋白，由以決定配體特異性的組合非共價(jià)結(jié)合的α和β亞單元組成。迄今為止已經(jīng)確定了15α和8β鏈，在白血球上表達(dá)了13種不同的整聯(lián)蛋白。亞族β1、β2和β7涉及到細(xì)胞粘著內(nèi)皮。
整聯(lián)蛋白α4β1(還稱為VLA-4或極晚期抗原-4，命名為CD49d/CD29)主要在嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核白細(xì)胞和嗜堿性白細(xì)胞上表達(dá)。其主要結(jié)合血管的細(xì)胞表面粘著分子VCAM-1，其在內(nèi)皮上表達(dá)響應(yīng)炎性的細(xì)胞活素(TNF-α、IL-1和有選擇地IL-4和IL-13)以及響應(yīng)細(xì)胞外的基質(zhì)蛋白質(zhì)粘連蛋白。
因?yàn)閂LA-4不是表達(dá)在循環(huán)的嗜中性白細(xì)胞上，嗜中性白細(xì)胞是阻止感染的最重要的防衛(wèi)物，對于炎性疾病的藥理學(xué)控制VLA-4是一種吸引人的靶子。
若干研究已經(jīng)表明VLA-4涉及變態(tài)反應(yīng)性疾病，例如哮喘，阻斷其功能是有益的。
哮喘特征在于嗜酸性粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞在支氣管的細(xì)胞組織中積聚。從哮喘患者獲得的支氣管亞粘膜的免疫組織分析顯示，VLA-4在滲入的嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中被強(qiáng)有力地表達(dá)。(V.Bocchinoet al，Allergy Clin.Immunol.(2000)，105，65-70；K.Tomita，Clin.Exp.Allergy(1997)，27，664-671；Y.Okhawara，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(1995)，12，4-12)。與正常人相比，來自過敏性哮喘患者的支氣管的活組織切片檢查顯示了VCAM-1的過度表達(dá)(P.Gosset et al，Int.Arch.Allergy Immunol.(1995)，106，69-77)。過敏原激發(fā)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，若干粘著分子，包括VCAM-1，在暴露后被上調(diào)，這種增強(qiáng)的表達(dá)與嗜曙紅細(xì)胞滲透到組織間隙有關(guān)(J.Zangrilli et al，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1995)，151，1346-1353；T.Fukuda，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.(1996)，14，84-94)。
變應(yīng)性哮喘的若干動物模型中，用單克隆抗體阻斷VLA-4已經(jīng)顯示出在支氣管肺泡的分泌液(BAL)中嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目的減少。一些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，在豚鼠和大鼠體內(nèi)，用VLA-4單克隆抗體的處理抑制了在這些模型中見到的延遲應(yīng)答或者氣道過度反應(yīng)，同時(shí)相應(yīng)減少了在支氣管細(xì)胞組織中嗜曙紅細(xì)胞的積聚(M.Protelani，J.Exp.Med.(1994)，180，795-805；H.A.Rabb et al，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1994)，149，1186-1191；H.Sagara，Int.Arch.Allergy Immunol.(1997)，112，287-294)。在一個(gè)綿羊模型中，VLA-4單克隆抗體抑制了延遲應(yīng)答，同時(shí)適度減少了BAL嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目(W.M.Abraham et al，J.Clin.Invest.(1994)，93，776-787)。在一個(gè)變應(yīng)性哮喘的小鼠模型中，VLA-4的非營養(yǎng)膜阻斷降低了過度反應(yīng)(hyperresponsiveness)和TH2細(xì)胞因子釋放，其中在循環(huán)的白血球上阻斷VLA-4降低了在BAL分泌液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目(W.R.Henderson et al，J.Clin.Invest.(1997)，100，3083-3092)。
與這種觀察一致，VCAM缺乏的小鼠繼卵清蛋白激發(fā)之后沒有產(chǎn)生肺嗜曙紅細(xì)胞增多(J.-A.Gonzalo et al，J.Clin.Invest.(1996)，10，2332-2345)。
若干體外和體內(nèi)試驗(yàn)已經(jīng)顯示出VLA-4在其它細(xì)胞粘著調(diào)節(jié)的炎性病狀中的重要作用，所述的病狀包括多發(fā)性硬化(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、動脈粥樣硬化或炎癥性腸病。在各種炎癥動物模型中使用單克隆抗體抑制VLA-4功能已經(jīng)被證明是有益的(R.R.Lobb，J.Clin.Invest.(1994)，94，1722-1728)。
T淋巴細(xì)胞遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)在多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)理中是一個(gè)重要的現(xiàn)象。VCAM-1/VLA-4粘附途徑似乎具有關(guān)鍵的重要性(B.Cannella et al，Ann-Neurol.(1995)，37，424-435；I.Elovaara etal，Arch-Neurol.(2000)，57，546-551；S.Lujan et al，Mult-Scler.(1998)，4，239-242)。在一個(gè)模擬MS的實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓炎的模型中，用單克隆抗體抑制VLA-4的處理降低了臨床的和組織病理學(xué)的參數(shù)(E.Keszthelyi et al，Neurology(1996)，47，1053-1059)。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特征在于單核細(xì)胞滲透到滑液的細(xì)胞組織。VLA-4與VCAM-1以及與含有CS1區(qū)域的可替換粘接的粘連蛋白的相互作用被認(rèn)為在發(fā)炎的關(guān)節(jié)中調(diào)節(jié)了具有VLA-4的細(xì)胞的補(bǔ)充、滯留和激活(P.P.Sfikakis，Clin.Rheumatol.(1999)，18，317-327)。在多發(fā)性關(guān)節(jié)炎的動物模型中，用單克隆抗體抑制VLA-4的處理顯著降低了水腫的形成(與RA具有共同的特征(A.Inaro，Lab.Invest.(2000)，80，73-80))并且在發(fā)炎的大鼠膝關(guān)節(jié)囊中發(fā)生炎癥細(xì)胞組織浸潤(V.Finkenauer，Microcirculation(1999)，6，141-152)。
在棉花頂部塔馬林模型的結(jié)腸炎中，用抗-α4單克隆抗體處理具有有益的作用(D.K.Podolsky，J.Clin.Invest.(1993)，92，372-380)。
VLA-4與其配體VCAM-1或粘連蛋白的相互作用的特別抑制劑可有效處理哮喘和其它炎性病癥。
國際專利申請WO0015612-A1教導(dǎo)了一種具有下述通式的化合物， 其中R表示諸如氫、-COOH、COO烷基的一些取代基。
這些化合物可以用作制備藥物化合物的中間體化合物，但是對于它們的藥物應(yīng)用沒有進(jìn)行研究。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)這些化合物的一些類似物顯示出治療性能。
因此，在一個(gè)方面、本發(fā)明提供具有式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
其中X是N或CH；R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基，或羥基(oxy)衍生物，或下式基團(tuán) R2是-NR4R5、-OR4或-C(＝O)NR5R6；R3是四唑基、-CN、-CH2OH或-CO-R7；R4是H、-G1-R8或下式基團(tuán) 或 R5是H或C1-4-烷基；或-NR4R5表示雜環(huán)基或-N＝CR9R10；R6是芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或芳烷基；R7是羥基、氨基、羥氨基、羥基衍生物或氨基衍生物；G1是CO、CH2、SO2R8是芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳烷基或-NH-芳基；R9是芳基；和R10是醚；前提是當(dāng)X是CH時(shí)，則R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基或下式基團(tuán) 和條件是當(dāng)X是CH，R1是環(huán)烷基，R2是-NR4R5，R3是-CO-R7，R4是H或-G1-R8，R5是H、C1-4-烷基，G1是CO、CH2、SO2，R8是任選取代的苯基、環(huán)烷基或-NH-苯基(任選取代的)，則R7既不是式-O-CHRbRc所示的羥基衍生物，其中Rb是氫、C1-6烷基或任選取代的苯基，Rc是任選取代的苯基；R7也不是式-NRd-CHRbRc所示的氨基衍生物，其中Rb和Rc定義如上，Rd是H或C1-6-烷基。
在下述定義中，除非另有說明，這里使用的術(shù)語″烷基″定義包括飽和的、一價(jià)烴基，具有直鏈、支鏈的或環(huán)狀部分或它們的組合，含有1-20個(gè)碳原子，對于非環(huán)狀的烷基，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子，對于環(huán)烷基，具有3-8個(gè)碳原子(在這兩個(gè)優(yōu)選方案中，除非另作說明，表示″低級烷基″)以及包括被1-5個(gè)取代基取代的烷基部分，取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硫醇、氨基、硝基、氰基、?；苌?、磺?；苌?、亞硫?；苌?、烷氨基衍生物、羧基、酯、醚、酰胺基、疊氮基、環(huán)烷基、磺酸、磺酰胺、硫衍生物、酯氧基、酰氨基氧基、雜環(huán)、乙烯基、C1-6-烷氧基、C6-10-芳氧基以及C6-10-芳基。
優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異或叔丁基和2，2-二甲丙基，其各自任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、硫醇、氨基、硝基和氰基的取代基取代，諸如是三氟甲基、三氯甲基、2，2、2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
這里使用的術(shù)語″環(huán)烷基″指的是3-18個(gè)碳原子的衍生自飽和環(huán)狀烴或多環(huán)烴的一價(jià)基團(tuán)，諸如金剛烷基，其可任選被適合的基團(tuán)取代，取代基非限制性地包括一個(gè)或多個(gè)選自低級烷基或其它上述烷基的取代基。非限制性的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[3.2.1]環(huán)辛基或金剛烷基。
這里使用的術(shù)語″烯基″定義包括具有至少一個(gè)雙鍵的支鏈、非支鏈和環(huán)狀的不飽和烴基，如乙烯基(＝乙烯基)、1-甲基-1-乙烯基、2-甲基1-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等，并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、硫醇、氨基、硝基、氰基、芳基和雜環(huán)的取代基取代，諸如單-和二-鹵代乙烯基，其中鹵代是氟代、氯或溴代。
這里使用的術(shù)語″炔基″定義包括含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的一價(jià)支鏈、非支鏈和環(huán)狀的烴基，例如乙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)等，并且任選被至少一個(gè)選自鹵素、羥基、硫醇、氨基、硝基、氰基、芳基和雜環(huán)的取代基取代，諸如鹵代乙炔基。
當(dāng)作為橋聯(lián)基存在時(shí)，烷基、烯基和炔基分別是直鏈或支鏈、C1-12-、優(yōu)選C1-4-亞烷基或C2-12-、優(yōu)選C2-4-亞烯基或-亞炔基。
在支鏈衍生物通常用諸如″正″、″仲″、″異″等確定的情況下(諸如″正丙基″、″仲丁基″)，除非另有說明，基團(tuán)是指″正″的形式。
這里使用的術(shù)語″芳基″定義包括從由1-3個(gè)環(huán)組成的芳烴通過脫除一個(gè)氫衍生的有機(jī)集團(tuán)，諸如苯基和萘基，每個(gè)基團(tuán)任選被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硫醇、氨基、硝基、氰基、?；苌?、羧基、亞硫酰基衍生物、烷氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、疊氮基、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、磺酸、磺酰胺、硫衍生物、酯氧基、酰氨基氧基、雜環(huán)、乙烯基、C1-6-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳基。其中兩個(gè)或更多的取代基可形成連接到芳基上的環(huán)。優(yōu)選的芳基是苯基和萘基，各自任選被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氨基、疊氮基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基和苯基。
這里使用的術(shù)語″芳烷基″表示式-R13-芳基，其中R13是C1-12-直鏈、支鏈的或環(huán)狀的亞烷基，或者C2-12-直鏈或支鏈的亞烯基或亞炔基。非限制性的實(shí)例是芐基、鹵代芐基、氰芐基、甲氧苯甲基、硝基芐基、2-苯乙基、二苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯甲基、蒽基甲基。
這里使用的術(shù)語″鹵素″包括Cl、Br、F或I原子。
這里使用的術(shù)語″羥基″是式-OH基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語″硫醇″是式-SH基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語″氰基″是式-CN基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語″硝基″是式-NO2基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語″氨基″是式-NH2基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語″羥氨基″是式-NHOH基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語″疊氮基″是式-N3基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語″羧基″是式-COOH基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語″磺酸″是式-SO3H基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語″磺酰胺″是式-SO2NH2基團(tuán)。
在下列定義中，除非另有說明，R11和R12相同或不同，分別獨(dú)立地是酰氨基、烷基、烯基、炔基、?；Ⅴ?、醚、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)基-烷基、或羥基衍生物、硫基衍生物、酰基衍生物、氨基衍生物、磺酰基衍生物或亞硫?；苌?，各自任選被任何合適的基團(tuán)取代，所述取代基非限制性地包括一個(gè)或多個(gè)選自低級烷基或其它上述烷基的取代基。
這里使用的術(shù)語″酯″定義包括式-COO-R11a基團(tuán)，其中R11a定義如上述R11，除了″羥基衍生物″、″硫基衍生物″或″氨基衍生物″以外。
術(shù)語″醚″定義包括選自被一個(gè)或多個(gè)氧原子間隔的C1-50-直鏈或支鏈烷基或C2-50-直鏈或支鏈的烯基或炔基或其結(jié)合。
術(shù)語″酰氨基″定義包括式-CONH2或-CONHR11b或-CONR11bR12a，其中R11b和R12a定義如上述R11和R12。
這里使用的術(shù)語″羥基衍生物″定義包括-O-R11c基團(tuán)，其中R11c定義如上述R11，除了″羥基衍生物″、″硫代衍生物″和″氨基衍生物″。非限制性的實(shí)例是烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、酰氧基、酯氧基、酰氨基氧基、烷基磺酰氧基、烷基亞磺酰氧基、芳基磺酰氧基、芳基亞磺酰氧基、芳氧基、芳烷氧基或雜環(huán)氧基，比如戊氧基、烯丙氧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、芐氧基、2-萘氧基、2-吡啶基氧、甲撐二氧、碳酸酯。
這里使用的術(shù)語″硫基衍生物″定義包括-S-R11d基團(tuán)，其中R11d定義如上述R11，除了″硫代衍生物″、″羥基衍生物″和″氨基衍生物″。非限制性的實(shí)例是烷硫基、烯硫基、炔硫基和芳基硫。
這里使用的術(shù)語″?；苌铩灞硎狙苌贼人岬幕鶊F(tuán)，因此定義包括式R11e-CO-的基團(tuán)，其中R11e定義如上述R11并且還可以是氫。非限制性的實(shí)例是甲酰基、乙酰基、丙?；?、異丁酰基、戊酰基、月桂?；⒏；h(huán)己?；投辊；?、延胡索?；?、丙烯?；⒈郊柞；?、萘酰基、糠?；?、煙?；?、4-羧基羥丁基、草?；?、乙草?；?、半胱氨?；?、草氨?；?。
這里使用的術(shù)語″氨基衍生物″定義包括-NHR11f或-NR11fR12b基團(tuán)，其中R11f和R12b定義如上述R11和R12。非限制性的實(shí)例是單或二烷基-、烯基-、炔基-和芳基-氨基或混合的氨基。
這里使用的術(shù)語″磺酰基衍生物″定義包括-SO2-R11g基團(tuán)，其中R11g定義如上述R11，除了″磺?；苌铩濉７窍拗菩缘膶?shí)例是烷基磺?；?、烯基磺?；⑷不酋；头蓟酋；?。
這里使用的術(shù)語″亞磺酰基衍生物″定義包括-SO-R11g基團(tuán)，其中R11h定義如上述R11，除了″亞磺酰衍生物″。非限制性的實(shí)例是烷基亞磺酰基、烯基亞磺?；?、炔基亞磺?；头蓟鶃喕酋；?。
這里使用的術(shù)語″雜環(huán)″定義包括定義如上的芳族或非芳族環(huán)狀烷基、烯基或炔基片斷，其具有間隔碳環(huán)結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)O、S和/或N原子，并且任選碳環(huán)結(jié)構(gòu)的一個(gè)碳被羰基替代。在含有S原子的雜環(huán)中，S原子可以被亞砜或砜代替。芳族雜環(huán)非限制性的實(shí)例是吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、異苯并呋喃基、苯噻嗯基、吡唑基、吲哚基、吲嗪基、嘌呤基、異氮茚基、咔唑基、噻唑基、1，2，4-噻二唑基、噻吩并(2，3-b)呋喃基、呋吡喃基、苯并呋喃基、苯并氧雜_基(benzoxepinyl)、異噁唑基、噁唑基、噻蒽基、苯并噻唑基或苯并噁唑基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、菲啶基、吖定基、_啶基、菲咯啉基、吩噻嗪基、呋咱基、異色滿基、二氫吲哚基、占噸基、次黃嘌呤基、蝶啶基、5-氮雜胞嘧啶基、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基，它們?nèi)芜x被烷基取代或被如上所述的烷基的取代基取代。非芳族雜環(huán)的非限制性實(shí)例是四氫呋喃基、四氫呋喃基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、嗎啉代、嗎啉基、1-氧雜螺[4.5]癸-2-基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基、糖基(即葡萄糖、戊糖、己糖、核糖、果糖，其還可以是被取代的)，或任選被任何適合的基團(tuán)取代的上述基團(tuán)，所述適合的基團(tuán)非限制性地包括一個(gè)和多個(gè)選自低級烷基或者上述烷基的取代基的基團(tuán)。術(shù)語″雜環(huán)″還包括雙環(huán)、三環(huán)的和四環(huán)的、螺稠合的基團(tuán)，其中任何上述雜環(huán)與一個(gè)或兩個(gè)環(huán)稠合，后者選自芳環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)或另一個(gè)單環(huán)雜環(huán)，或其中一個(gè)單還雜環(huán)基通過亞烷基橋接，諸如奎寧環(huán)基、7-氮雜雙環(huán)(2.2.1)庚基、7-氧雜二環(huán)(2.2.1)庚基、8-氮雜二環(huán)(3.2.1)辛基。
這里使用的術(shù)語″雜環(huán)烷基″表示為式-R14-雜環(huán)，其中R14是C1-12-直鏈、支鏈的或環(huán)狀的亞烷基，或者C2-12-直鏈或支鏈的亞烯基或亞炔基。非限制性的實(shí)例是噻吩甲基、噻吩乙基、吡啶甲基和吡啶乙基。
星號(*)標(biāo)明取代基的連結(jié)點(diǎn)。
通常，R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)基-烷基、或羥基衍生物或下式基團(tuán) 通常，R2是-NR4R5、-OR4或-C(＝O)NR5R6；R4是H、-G1-R8，或下式基團(tuán) 或 R8是芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳烷基或-NH-芳基；和G1是CO、CH2、SO2；R5是H或C1-4-烷基；或-NR4R5是雜環(huán)或-N＝CR9R10；R9是芳基和R10是醚；R6是芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或芳烷基。
通常，R3是四唑基、-CN、-CH2OH或-CO-R7；和R7是羥基、氨基、羥胺、羥基衍生物或氨基衍生物。
優(yōu)選R1是環(huán)烷基、芳基、芳族雜環(huán)基或芳烷基。
優(yōu)選R2是-NR4R5，其中R4和R5定義如上。
優(yōu)選R3是-CO-R7，其中R7定義如上。
優(yōu)選R4是-G1-R8，其中G1和R8定義如上。
優(yōu)選R7是羥基、氨基、羥氨基或羥基衍生物。
優(yōu)選G1是CO。
優(yōu)選R8是芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或-NH-芳基。
特別優(yōu)選R1是2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-硝基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、2-(1，3-苯并二氧戊環(huán)(benzodioxol)-5-基)-1-甲基乙基、2-甲氧基苯基、4-(甲基磺?；?苯基、5-氯-1-甲基3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基、2，6-二甲基苯基、2-氯-6-硝基苯基、3，5-二氯4-吡啶基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-_基(2-mesityl)。
特別優(yōu)選R2是-NHR4，其中R4定義如上。
特別是R4是-G1-R8，其中G1和R8定義如上。
特別優(yōu)選R7是羥基、氨基或C1-4-烷氧基。
特別優(yōu)選R8是2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2，2-三甲基-3-環(huán)戊基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠八氫-1H-吲哚-2-基、1-(4-氯苯基)環(huán)戊基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-4-(甲基磺?；?苯基、1-(甲基磺?；?-2-哌啶基、2-甲基-四氫-2-呋喃基、1-乙?；?2-吡咯烷基、1-(苯基磺?；?-2-吡咯烷基、2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基、1-芐基-5-氧代-2-吡咯烷基、3-乙酰-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基、1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊基。
最好的R1是2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯4-吡啶基、2-硝基苯基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-氯-6-硝基苯基。
最好的R2是-NH-C(＝O)-R8，其中R8定義如上。
最好的R7是羥基或C1-4-烷氧基。
最好的R8是2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2，2-三甲基-3-環(huán)戊基、1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠八氫-1H-吲哚-2-基、1-(4-氯苯基)環(huán)戊基、2-氯-4-(甲基磺?；?苯基、2-氯-6-甲基苯基、1-(苯基磺?；?-2-吡咯烷基、2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基、1-芐基-5-氧代-2-吡咯烷基。
特別優(yōu)選組合一個(gè)或多個(gè)這些優(yōu)選的化合物基團(tuán)。
更優(yōu)選的化合物是(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(4R)-3-乙?；?1，3-噻唑烷-4-基-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲基苯甲?；?氨基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；
2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸；(1R，3S)-3-[({1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-{2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-{2-[2-硝基苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠八氫-1H-吲哚-2-yl}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基]氨基)丙酸；
2，6-二氯-N-[1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-(羥氨基)-2-氧基乙基]苯甲酰胺；N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺?；?哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺?；?哌啶基]羰基}氨基)丙酸；({2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙?；鶀氧基]甲基新戊酸酯；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基-6-喹啉基}-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-(2-環(huán)己基-6-喹啉基)丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-({[1-(4-氯苯基}環(huán)戊基]羰基}氨基)丙酸；
2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[(1-乙?；?2-吡咯烷基)羰基]氨基}-3-{2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，3-二氟苯基)-3-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基]-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；
2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基芐基)氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(+)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯磺酰)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺?；?吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基)氨基]羰基}-1，2，2-三乙基環(huán)戊烷羧酸酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-[({(1S)-1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸；(2S)-2-[{[(4R)-3-乙酰-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基]氨基)丙酸；2-{[(1-氨基環(huán)戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊基}羰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺?；?吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；
(2S)-2-({[(2S)-1-芐基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯磺酰)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
最優(yōu)選的化合物是(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(4R)-3-乙酰-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲基苯?；?氨基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；
(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；(1R，3S)-3-[({1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-硝基苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺?；?哌啶基]羰基}氨基)丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；
2-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-3-{2-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[(1-乙?；?2-吡咯烷基)羰基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-{2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺?；?吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺?；?吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；
(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基)氨基]羰基}-1，2，2-三乙基環(huán)戊烷羧酸酸；(2S)-2-[{[(4R)-3-乙?；?1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊基}羰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-芐基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯磺酰)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
最好的化合物是(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸；(1R，3S)-3-[({1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；
(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-{2-[2-硝基苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-[({(1S)-1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-芐基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯磺酰)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
已經(jīng)由下列化合物得到了最好的結(jié)果(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-芐基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和(-)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸。
許多式I化合物和一些它們的中間體在其結(jié)構(gòu)中具有至少一個(gè)手性中心。這些手性中心可以R或S構(gòu)型存在，所述的R和S符號根據(jù)Pure Appl.Chem.(1976)，45，11-30所述的規(guī)則應(yīng)用。
在所有上述范圍內(nèi)，當(dāng)與R2和R3連接的碳原子是不對稱的時(shí)，優(yōu)選其為″S″構(gòu)型。
根據(jù)本發(fā)明，″藥學(xué)可接受的鹽″包括式I化合物能夠形成的、治療活性的無毒的堿和酸的鹽。
游離態(tài)是堿的式I化合物的酸加成鹽可以通過用適合的酸處理游離堿得到，所述的酸諸如是無機(jī)酸，例如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸，以及硫酸、硝酸、磷酸等。或有機(jī)酸，諸如，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸，反丁烯二酸，蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸等(Handbook of PharmaceuticalSalts，P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(Eds)，VerlagHelvetica Chimica Acta-Zürich，2002，329-345)。
含有酸性的質(zhì)子的式I化合物可用合適的有機(jī)和無機(jī)堿處理，轉(zhuǎn)化為其治療活性的無毒堿加成鹽形式，例如金屬鹽或胺鹽。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與有機(jī)堿的鹽，例如N-甲基-D-葡糖胺、羥胺(hydrabamine)鹽，以及與諸如精氨酸、賴氨酸等的氨基酸的鹽(Hanbook ofPharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(Eds)，Verlag Helvetica Chimica Acta-Zürich，2002，329-345)。
相反地，所述的鹽形式可通過用合適的堿或酸處理轉(zhuǎn)化為游離態(tài)。
式I化合物和它們的鹽可以是溶劑化物形式，其包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的溶劑化物包括例如水合物、醇化物等。
本發(fā)明還涉及式I化合物的所有立體異構(gòu)形式，比如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體或其混合物(包括所有立體異構(gòu)體可能的混合物)。
此外，某些含有烯基的式I化合物可以Z或E異構(gòu)體存在。在每種情況下，本發(fā)明包括異構(gòu)體的混合物和分離的單一異構(gòu)體。
式I化合物還可以互變異構(gòu)形式存在。這種雖然沒有在上式中明確指出的形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，化合物包括其可能的同分異構(gòu)的形式和其混合物，除非具體指明了特定的同分異構(gòu)形式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以不同的多種形式存在。雖然在上式中沒有明確指出，但是這類形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括式I化合物的前體藥物形式及其不同的次級范圍和子群。
這里使用的術(shù)語″前體藥物″包括例如通過在血液中水解，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的母體化合物的化合物形式。前體藥物是在顯示其藥理作用之前具有通過生物轉(zhuǎn)化可分離基團(tuán)的化合物。這樣的基團(tuán)包括那些在體內(nèi)容易從具有它的化合物分離的片斷，所述的化合物在分離后保持或者變得具有藥理學(xué)活性。代謝可裂的基團(tuán)構(gòu)成了一類本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的基團(tuán)。它們非限制性地包括這樣的基團(tuán)，如烷?；?即，乙?；?、丙酰基、丁?；?，未取代的和取代的碳環(huán)芳?；?如苯甲?；?、取代的苯甲?；?-萘?；?-萘?；?，烷氧羰基(如乙氧羰基)，三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)，與二羧酸形成的單酯(如琥珀酰基)，磷酸酯，硫酸酯，磺酸酯，磺?；?，亞磺?；?。有代謝可裂解基團(tuán)的化合物有下列好處，即，借助存在代謝可裂解基團(tuán)的作用，提高了母體化合物的溶解度和/或吸收率，結(jié)果所述的化合物顯示出改進(jìn)的生物利用率(T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery System″，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series″Bioreversible Carriers in Drug Design″，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987)。
本保護(hù)基P可以是任何合適的胺保護(hù)基，諸如，例如酯、亞磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、烷基和芳基。非限制性的實(shí)例是甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲氧基羰基、9-(2，7-二溴)芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-苯基乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、芐基氧代羰基、p-甲氧基芐氧基羰基、苯硫基、2-硝基苯硫基、甲苯基磺酰基、苯基磺?；?、甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、二(4-甲氧基苯基)甲基或2，4-二硝基苯基。涉及脫保護(hù)方法的更詳細(xì)描述參見″Protective Groupsin Organic Chemistry″，第二章，J.F.W.Omie，Plenum Press，London and New York，1973和″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第七章，Th.W.Greene，John Wiley & Sons，1999。
本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可類似于合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的常用方法制備。
下列方法的描述用于以說明的方式闡述一些合成途經(jīng)。其它的可替代的和/或類似的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。這里使用的與取代基含義有關(guān)的″＝″表示″是″，″≠″表示″不同于″。
式I的化合物可以根據(jù)下列方法之一制備。
式I化合物，其中X＝N，R1≠羥基衍生物，R2＝-NHR4，其中R4具有上述通式I化合物中的定義，R3＝-COR7，R7＝OH或羥基衍生物，可根據(jù)下述反應(yīng)式從式II衍生物通過氧化和芳構(gòu)化制備 其中R1、R2和R4具有與上述相同的定義，Ph表示苯基。
氧化可以用NaIO4在二噁烷/H2O中或在醇/H2O的混合物中進(jìn)行，用H2O2在甲醇中進(jìn)行，用叔丁基化過氧氫(TBHP)在甲苯或醇中進(jìn)行，或用間氯過苯甲酸(mCPBA)在諸如二氯甲烷的惰性溶劑中進(jìn)行。接著的消除反應(yīng)在二噁烷/H2O的混合物中進(jìn)行，溫度在40和80℃之間。
式IV的化合物，其中X＝N，R1≠羥基衍生物，R2＝-NHR4，其中R4是P，P是保護(hù)基，并且R3＝-COR7，R7＝OH或羥基衍生物，可以根據(jù)相同的方法制備
式I化合物，其中R2＝OH和R3＝-COR7，R7＝OH或羥基衍生物，可以根據(jù)下述反應(yīng)式通過還原式III化合物制備 這些反應(yīng)可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
式I化合物，其中R2＝-NH2和R3＝-COR7，R7是羥基或羥基衍生物，可以根據(jù)下述反應(yīng)式通過式IV化合物的脫保護(hù)得到，式IV中R2＝NHP，P是保護(hù)基 該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
式I化合物，其中R3＝-COOH，可以通過R3＝-COR7、R7是氨基、羥基衍生物或氨基衍生物的相應(yīng)式I化合物水解制備。
該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
式I化合物，其中R3＝-COR7，R7＝氨基衍生物，可以通過其中R3＝-COOH的相應(yīng)式I化合物與胺制備。
該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行，或根據(jù)S.Conti，Tetrahedron(1994)，50(47)，13493-13500中所述的方法進(jìn)行。
式I化合物，其中R3＝-CN，可從其中R3＝-CONH2的相應(yīng)化合物制備。
該反應(yīng)可以根據(jù)S.Conti，Tetrahedron(1994)，50(47)，13493-13500中所述的方法進(jìn)行。
式I化合物，其中R3＝四唑基，可根據(jù)下述反應(yīng)式從其中R3＝氰基的相應(yīng)式I化合物制備 I中R3＝CN I中R3＝四唑。
該反應(yīng)可根據(jù)J.G.Buchanan，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1992)，20，2593-2601中所述的方法進(jìn)行。
式I化合物，其中R3＝-CH2OH，可以通過還原其中R3=-COR7、R7是羥基衍生物的相應(yīng)式I化合物制備。該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
式I化合物，其中R2＝-NR4R5、R5是C1-4烷基、R3＝-COR7、R7是羥基衍生物，可以通過烷基化其中R5＝H的相應(yīng)式I化合物制備。該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
式I化合物，其中R2＝-NHR4和R3＝-COR7、R7是羥基衍生物，可以通過?；?、磺酰化或烷基化其中R2＝NH2的相應(yīng)式I化合物制備。該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
式I化合物，其中R2＝-OR4和R3＝-COR7、R7是羥基衍生物，可以通過烷基化或?；渲蠷2＝OH的相應(yīng)式I化合物制備。該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
式II化合物可以根據(jù)下述反應(yīng)式通過式V化合物與醛、苯基二乙烯基硫和三氟甲磺酸鐿衍生物反應(yīng)制備 該反應(yīng)根據(jù)S.Kobayashi et al.，Synthesis(1995)，1195-1202中所述的方法進(jìn)行。
式III化合物可以根據(jù)下述反應(yīng)式通過脫保護(hù)和水解式VI化合物制備 該脫保護(hù)和隨后所得烯胺的水解可以根據(jù)在″Protective Groupsin Organic Synthesis″，Chapter 4，Th.W.Greene，John Wiley &Sons，1999中所述的方法進(jìn)行。
式IV化合物可以根據(jù)下述反應(yīng)式通過氫化式VI化合物制備 該反應(yīng)可以根據(jù)在M.A.Vela et al.，J.Org.Chem.(1990)，55，2913-2918中描述的方法進(jìn)行。
式VI化合物可以根據(jù)下述反應(yīng)式通過式VII化合物與式VIII的衍生物反應(yīng)制備 該反應(yīng)可以根據(jù)在A.Arcadi et al，Tetrahedron(1990)，46(20)，7151-7164中描述的方法進(jìn)行。
式VIII化合物是市售的，或者，當(dāng)R3＝-COR7時(shí)，可通過2-氨基保護(hù)的3-羥基丙酸酯衍生物制備，例如根據(jù)在K.Goodall et al.，J.Chem.Res.Synop.(2000)，2，54-55中所述的方法。
式VII化合物可以根據(jù)下述反應(yīng)式通過改進(jìn)式IX化合物制備 該反應(yīng)可以根據(jù)在H.Kosuki et al.，Synthesis(1990)，12，1145-1147；K.Koch，J.Org.Chem.1994，59，1216-1218或V.Drachsler et al.，Synlett.(1998)，11，1207-1208中描述的方法進(jìn)行。
對于式IX衍生物的合成，式X衍生物可以根據(jù)下述反應(yīng)式通過催化氫化(當(dāng)R1＝羥基衍生物)或者通過用BBr3處理(當(dāng)R1≠羥基衍生物)脫保護(hù)
該反應(yīng)可以根據(jù)在″Protective Groups in Organic Synthesis″，Th.W.Greene，John Wiley & Sons，1999中描述的方法進(jìn)行。
對于式X衍生物的合成，其中Hal＝Cl或Br的式XI衍生物根據(jù)下述反應(yīng)式用硼衍生物(R1≠羥基衍生物)或通過與醇反應(yīng)(R1＝羥基衍生物)進(jìn)行改性 該反應(yīng)可以根據(jù)在N.M.Ali et al.，Tetrahedron(1992)，48，8117-8126中描述的方法進(jìn)行。
對于式XI衍生物的合成，根據(jù)下述反應(yīng)式保護(hù)式XII衍生物的羥基 該反應(yīng)可以根據(jù)在″Protective Groups in Organic Synthesis″，Chapter 2，Th.W.Greene，John Wiley & Sons，1999中描述的方法進(jìn)行。
對于合成式XII衍生物，其中X＝N，式XIII衍生物根據(jù)下述反應(yīng)式與PO(Hal)3(例如POCl3或POBr3)反應(yīng) 該反應(yīng)可以根據(jù)在Y.Tagawa et al.，Heterocycles(1998)，48，2379-2387或在M.Fernandez et al.，Heterocycles(1994)，38，2615-2620中描述的方法進(jìn)行。
對于其中X＝CH的式XII衍生物的合成，式XIIIa衍生物可以脫保護(hù)，例如根據(jù)下述反應(yīng)式通過用BBr3處理 該反應(yīng)可以根據(jù)在″Protective Groups in Organic Synthesis″，Chapter 2，Th.W.Greene，John Wiley & Sons，1999中描述的方法進(jìn)行。
式V化合物可以根據(jù)下述反應(yīng)式，通過用催化氫化(R7≠O-王氏樹脂)或通過用SnCl2處理(R7＝O-王氏樹脂)還原式XIV化合物制備 該反應(yīng)可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，或根據(jù)關(guān)于化合物連接到王氏樹脂的PCT專利申請WO9834115-A1所述的方法進(jìn)行。
式XIV化合物可以根據(jù)下列方法之一制備當(dāng)式XIV中R7＝羥基衍生物，相應(yīng)的其中R4＝H的式XIV化合物根據(jù)下述反應(yīng)式被烷基化、?；蚧酋；?該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
當(dāng)式XIV中R2＝NH2和R3＝-COR7、R7＝羥基衍生物時(shí)，相應(yīng)的其中R7＝羥基的式XIV化合物被酯化。
該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
其中R2＝NH2和R3＝-COR7、R7＝O-王氏樹脂的式XIV化合物，可以通過相應(yīng)的其中R2＝NHP、P是保護(hù)基并且R7＝O-王氏樹脂的式XIV化合物脫保護(hù)得到。該轉(zhuǎn)化可以根據(jù)任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法進(jìn)行。
當(dāng)式I化合物存在一個(gè)或若干立體異構(gòu)中心并且使用非立體選擇性合成方法時(shí)，立體異構(gòu)體混合物的拆分可以用一個(gè)或若干步驟進(jìn)行，包括非對映體混合物一般順序分離得到其指定的外消旋物，優(yōu)選使用在非手性相或手性相上的色譜分離，采用反向方式，或優(yōu)選采用正向方式，然后進(jìn)行至少一個(gè)各個(gè)外消旋物的最后拆分階段，得到其對映異構(gòu)體，最優(yōu)選使用在手性相上的色譜分離，采用反向方式，或優(yōu)選采用正向方式?；蛘?，當(dāng)使用部分立體選擇性的合成方法時(shí)，最后的步驟可以是非對映體分離，優(yōu)選使用在非手性或手性相上的色譜分離，采用反向方式，或優(yōu)選采用正向方式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式II中間體的合成 其中R4a是R4或P，R4定義如上述式I化合物，R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜環(huán)基-烷基或下式基團(tuán) R7是羥基或羥基衍生物，和P是胺保護(hù)基。
優(yōu)選，式II的合成中間體選自下述化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-苯基-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-(苯甲?；被?-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯芐基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；
(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；和(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式III合成中間體， 其中X和R1定義如上述式I化合物，R7是羥基或羥基衍生物，前提是當(dāng)X是CH時(shí)，則R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基或下式基團(tuán) 優(yōu)選，式III合成中間體是3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基-2-丙酸甲基酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式IV合成中間體 其中X和R1如上述式I化合物的定義，R3是-CO-R7，R7是羥基或羥基衍生物，和
P是胺保護(hù)基，前提是當(dāng)X是CH時(shí)，則R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基或下式基團(tuán) 優(yōu)選，式IV的合成中間體選自下述化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基)丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；和2-(乙?；被?-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸乙基酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及式VI合成中間體 其中X和R1定義如上述式I化合物，R3是-CO-R7，R7是羥基或羥基衍生物，P是胺保護(hù)基，前提是當(dāng)X是CH時(shí)，則R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基或下式基團(tuán) 優(yōu)選，式VI合成中間體選自下述化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基)-2-丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；和2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙烯酸甲基酯。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及選自下述的合成中間體2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯；3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸甲基酯；3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸甲基酯；6-(芐氧基)-2-氯喹啉；6-(芐氧基)-2-苯氧基喹啉；6-(芐氧基)-2-(4-氯苯氧基)喹啉；6-(芐氧基)-2-甲氧基喹啉；6-(芐氧基)-2-(2-甲氧基苯氧基)喹啉；6-(芐氧基)-2-(2，6-二甲氧基苯氧基)喹啉；6-(芐氧基)-2-(2，6-二氯苯氧基)喹啉；2-苯氧基-6-喹啉醇；2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉醇；2-甲氧基-6-喹啉醇；2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉醇；2-苯氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；
2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；2-甲氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；6-(芐氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉；2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；2-(芐氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘；6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚；和6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物和它們的藥學(xué)可接受的鹽用于各種藥物適應(yīng)癥。
例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物用于治療哮喘、過敏性鼻炎、竇炎、結(jié)膜炎、食物過敏、炎性皮膚病(包括皮膚炎)、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢和濕疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化及其他自身免疫病癥，以及動脈粥樣硬化。
因此，本發(fā)明在另一方面涉及式I化合物和其藥學(xué)可接受鹽生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療諸如上述病癥。
本發(fā)明特別涉及用式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽生產(chǎn)藥物，所述藥物用于治療VLA-4依賴的炎性的疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、竇炎、結(jié)膜炎、食物過敏、炎性皮膚病(包括皮膚炎)、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢和濕疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化及其他自身免疫病癥，以及動脈粥樣硬化。
本發(fā)明的化合物用于治療其中有白血球流入細(xì)胞組織的病癥。這些病癥優(yōu)選包括哮喘、過敏性鼻炎、竇炎、結(jié)膜炎、食物過敏、炎性皮膚病(包括皮膚炎)、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢和濕疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化及其他自身免疫病癥，以及動脈粥樣硬化。本化合物通過抑制VCAM/VLA-4相互作用顯示出該生物活性。
需要對于VLA-4依賴的炎性病癥、優(yōu)選哮喘、過敏性鼻炎、竇炎、結(jié)膜炎、食物過敏、炎性皮膚病(包括皮膚炎)、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢和濕疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化及其他自身免疫病癥和動脈粥樣硬化進(jìn)行治療的患者，可通過給患者有效量的在藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑中的一種或多種上文定義的化合物或其藥學(xué)可接受的衍生物或鹽進(jìn)行治療，以減少氧自由基的形成?；钚晕镔|(zhì)可通過任何合適的途徑給藥，例如口服、非腸道給藥、靜脈內(nèi)給藥、真皮內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)注射或以液體、膏、凝膠或固體經(jīng)口腔或鼻噴入法或氣霧劑局部給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物生產(chǎn)用于治療應(yīng)用的藥物的用途。本發(fā)明特別涉及式I化合物生產(chǎn)用于治療病癥的藥物的用途，所述病癥中可能有VLA-4依賴的炎性的部分。本發(fā)明涉及用式I化合物生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于治療哮喘、過敏性鼻炎、竇炎、結(jié)膜炎、食物過敏、炎性皮膚病(包括皮膚炎)、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢和濕疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化及其他自身免疫病癥，和動脈粥樣硬化。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用作藥物的式I化合物。本發(fā)明涉及式I化合物用作藥物，所述藥物用于治療哮喘、過敏性鼻炎、竇炎、結(jié)膜炎、食物過敏、炎性皮膚病(包括皮膚炎)、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢和濕疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化及其他自身免疫病癥，和動脈粥樣硬化。
所述活性化合物的活性和性能、口服有效性和體外或體內(nèi)穩(wěn)定性在公開的化合物旋光異構(gòu)體之中可能差異顯著。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述活性化合物以對映異構(gòu)富集的方式給藥，即，基本上以一種異構(gòu)體的形式給藥。
本發(fā)明還涉及一種方法，用于在需要所述治療的哺乳動物體內(nèi)治療VLA-4依賴的炎性的病癥(優(yōu)選哮喘、過敏性鼻炎、竇炎、結(jié)膜炎、食物過敏、炎性皮膚病(包括皮膚炎)、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢和濕疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化及其他自身免疫病癥和動脈粥樣硬化)，包括患者治療劑量的至少一種式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的方法包括給遭受上述病癥或失調(diào)的哺乳動物(優(yōu)選人)以足夠減輕或預(yù)防所述失調(diào)或病癥量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
所述化合物以任何合適的單元劑型方式給藥，非限制性的包括每單位劑型含有0.01-1000毫克、優(yōu)選0.05-500毫克的活性成分。
這里使用的術(shù)語″治療″包括治病性治療和預(yù)防性治療。
″治病″是治療失調(diào)或病癥的當(dāng)前癥狀的急性發(fā)作。
″預(yù)防″是預(yù)防失調(diào)或病癥的發(fā)生或再發(fā)生。
式I化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽作為VLA-4拮抗劑的活性可能用細(xì)胞粘著試驗(yàn)確定。該測試的目的在于通過測定其對VLA-4表達(dá)細(xì)胞系對人重組合子VCAM的粘附的抑制效果評價(jià)一種化合物的抗VLA-4潛力(修改自A.L.Akeson et al.，J.Immunol.Methods(1993)，163，181-185)。
式I化合物得到的結(jié)果是表現(xiàn)出強(qiáng)藥理學(xué)效果。
對于治療疾病、式I化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽可以有效的每日劑量使用，以藥物組合物的形式給藥。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及藥物組合物，其含有與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的、有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
為了制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)熟練的專業(yè)人員已知的常規(guī)藥物配合技術(shù)，將一種或多種式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與藥物稀釋劑或載體充分混合。
合適的稀釋劑和載體可根據(jù)希望的給藥途徑(例如口服、直腸給藥或胃腸外給藥)選擇多種形式。
含有根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物組合物可例如經(jīng)口或不經(jīng)腸道(即，靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或鞘內(nèi))給藥適合口服的藥物組合物可以是固體或液體，例如可以是片劑、藥丸、糖衣丸、膠質(zhì)膠囊、溶液、糖漿等形式。
為此目的，活性成分可以與惰性稀釋劑或無毒的藥學(xué)可接受的載體(諸如淀粉或乳糖)混合。任選，這些藥物組合物還可以含有一個(gè)粘合劑，如微晶纖維素、黃蓍樹膠或膠質(zhì)；崩解劑，如藻酸；潤滑劑，如硬脂酸鎂；助流劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；或著色劑；或調(diào)味劑，如胡椒薄荷或水楊酸甲酯。
本發(fā)明還涉及可以控制的方式釋放活性物質(zhì)的組合物?？捎糜谀c胃外投藥的藥物組合物是常規(guī)的形式，諸如水或油的溶液或懸浮液，一般裝于安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料小瓶或輸液容器中。
除所述的活性成分之外，這些溶液或懸浮液還可任選含有無菌的稀釋劑，如注射用水、生理鹽溶液、油劑、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它的合成溶劑；抗菌劑，如苯甲醇；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四醋酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸酯；和對于調(diào)節(jié)滲透性的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。
這些藥物形式使用藥劑師常用的方法制備。
在藥物組合物中活性成分的量可能在寬范圍內(nèi)選擇，并且取決于許多因素，諸如病人的性別、年齡、體重和所治療的病癥，以及給藥方法。因此，相對于組合物的總重量，式I化合物在用于口服的組合物中的量至少為0.5重量％，并且可最高達(dá)到80重量％。
對于優(yōu)選的口服組合物，式I化合物的每日劑量在0.01-1000毫克(mg)范圍內(nèi)。
在腸胃外投藥的組合物中，相對于組合物的總重量，式I的化合物的量至少為0.5重量％，并且最高可達(dá)到33重量％。對于優(yōu)選的胃腸外給藥組合物，式I化合物的劑量單位在0.01毫克-1000毫克范圍內(nèi)。
日劑量可在式I化合物的寬劑量單位范圍內(nèi)選擇，通常在0.01-1000毫克范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解的是，根據(jù)個(gè)體需求，在醫(yī)生的斟酌下，特殊的情況可適用特定的劑量。
下列實(shí)施例僅用于說明的目的，并且不意味著、也不應(yīng)被視為以任何方式對本發(fā)明的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可對下列實(shí)施例進(jìn)行常規(guī)的改變和改進(jìn)而不超出本發(fā)明的精神或范圍。
除非規(guī)定，否則在實(shí)施例中，根據(jù)下述方法描述化合物核磁共振波譜以裝有Aspect 3000計(jì)算機(jī)和5mm1H/13C二探頭的BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR光譜儀記錄，或用裝有SGIndigo2計(jì)算機(jī)和5毫米反向幾何1H/13C/15N三探頭的BRUKER DRX 400 FTNMR記錄?；衔镌贒MSO-d6(或CDCl3)溶液中在313K或300K儀表指示溫度和20mg/ml的濃度進(jìn)行研究。儀器鎖定在DMSO-d6(或CDCl3)的氘信號上。在ppm低磁場從作為內(nèi)標(biāo)的TMS得到化學(xué)位移。
高壓液相色譜法(HPLC)分析使用下列體系中的一種進(jìn)行-Agilent 1100系列HPLC體系，用INERTSIL ODS 3 C18、DP 5μm、250×4.6毫米柱測定。梯度洗脫從100％溶劑A開始(乙腈、水、H3PO4(5/95/0.001，v/v/v))在6分鐘內(nèi)達(dá)到100％溶劑B(乙腈、水、H3PO4(95/5/0.001，v/v/v))，保持在100％B4分鐘。流速設(shè)定在2.5ml/分鐘。色譜法在35℃進(jìn)行。
-HP 1090系列HPLC體系，安裝了HPLC Waters Symetry C18，250×4.6毫米柱。梯度洗脫從100％溶劑A開始(MeOH、水、H3PO4(15/85/0.001M，v/v/M))在10分鐘之內(nèi)達(dá)到100％溶劑B(MeOH、水、H3PO4(85/15/0.001M，v/v/M))在100％B保持10分鐘。流速設(shè)定在1ml/分鐘。色譜法在40℃進(jìn)行。
以LC/MS模式進(jìn)行的質(zhì)譜儀測量進(jìn)行如下HPLC條件分析用WATERS Alliance HPLC體系進(jìn)行，其安裝了INERTSIL ODS3，DP 5μm，250×4.6毫米柱。
梯度洗脫從100％溶劑A(乙腈、水、三氟乙酸(10/90/0.1，v/v/v))在7分鐘之內(nèi)達(dá)到100％溶劑B(乙腈、水、三氟乙酸(90/10/0.1，v/v/v))，在100％B保持4分鐘。流速設(shè)定在2.5ml/分鐘，1/25分裂臨近在API源之前使用。
MS條件樣品以約250μgr/ml的濃度溶于乙腈/水，70/30，v/v。API波譜(+或-)用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)LCQ離子阱質(zhì)譜儀進(jìn)行。在450℃操作APCI源，毛細(xì)管加熱器在160℃操作。ESI源在3.5kV操作，毛細(xì)管加熱器在210℃操作。
以DIP/EI模式進(jìn)行的質(zhì)譜儀測量進(jìn)行如下通過在5分鐘內(nèi)將探頭從50℃加熱到250℃蒸發(fā)樣品。EI(電子轟擊)波譜用FINNIGAN(San Jose，CA，USA)TSQ 700串聯(lián)四極質(zhì)譜儀記錄。源溫定在150℃。
用Perkin-Elmer 341旋光計(jì)記錄旋光率。在25℃用在MeOH中的1％溶液記錄旋光角。對于一些分子，由于溶解度問題，溶劑是CH2Cl2或DMSO。
制備色譜分離在硅膠60 Merck上進(jìn)行，顆粒尺寸15-40μm，參考號為1.15111.9025，使用Novasep軸心受壓柱(80mm i.d.)，流量在70-150ml/分鐘之間。硅膠和溶劑混合物的量如各過程所述。
制備手性色譜分離在DAICEL Chiralpak AD 20μm，100*500mm柱上，使用自己制造的儀器，用低級醇和C5-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷烴的不同混合物以±350ml/分鐘進(jìn)行。溶劑混合物按各個(gè)過程所述。
下列縮寫用于實(shí)施例aa 氨基酸Ac -C(＝O)CH3AcOEt 乙酸乙酯AcOH 乙酸Boc 叔丁氧基羰基CH3CN 乙腈ClCOOEt或ClCO2Et 氯甲酸乙酯DIPEA 二異丙基乙胺DMF N，N-二甲基甲酰胺
Equ. 當(dāng)量Et3N 三乙胺HATU O-7-氮雜苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HOBT 1-羥基苯并三唑mCPBA 間氯過苯甲酸PrepLC 制備液相色譜RT 室溫TBTU O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸酯Tf- 三氟甲基磺酰基Tf2O 三氟甲烷磺酸酐TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃實(shí)施例1喹啉基衍生物外消旋合成。
1.1合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸38。
路線1
1.1.1合成2-氨基3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯2向在0℃的4-硝基苯基丙氨酸1(25g)在甲醇(10ml/g)中的懸浮液中加入SOCl2(2當(dāng)量)。在30分鐘以后，反應(yīng)在室溫下攪拌1夜。然后蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物在水中稀釋。溶液用NaOH 2N堿化，用CH2Cl2萃取物。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。無需進(jìn)一步提純。
產(chǎn)率79％。
MS(MH+)225。
1.1.2合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯32-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯2(21g)和粉末NaOH(1.2當(dāng)量)懸浮在THF中(5ml/g)。將溶解在THF(2ml/g)中的Boc2O(1.2當(dāng)量)緩慢地加入到所述溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，傾入到水中，然后用AcOEt(2×900ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸干。無需進(jìn)一步提純。
產(chǎn)率100％。
MS(MH+)325。
1.1.3合成3-(4-氨基苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲基酯4向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯3(69.4g)和NH4HCO2(6.5當(dāng)量)在CH3OH(20ml/g)中的溶液中加入5％Pd/C(15重量％，10g)。溫度升高到40℃，然后降低。在室溫下攪拌2小時(shí)后，用硅藻土過濾溶液，然后蒸發(fā)溶劑。殘余物在AcOEt中稀釋，用水洗滌3次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后蒸干。無需進(jìn)一步提純。
產(chǎn)率100％。
MS(MH+)285。
1.1.4合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯53-(4-氨基苯基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸甲基酯4(38.2g)溶解在50/50的CH3CN/CH2Cl2的混合物中，在室溫下將其加入到Y(jié)b(OTf)3(0.05當(dāng)量)和硫酸鎂(3當(dāng)量)在CH3CN/CH2Cl2(50/50，400ml)中的混合物中。然后加入固體2，6-二氯苯甲醛(1.1當(dāng)量)，在2小時(shí)后，滴加苯基二乙烯基硫(1.2當(dāng)量)。一夜之后，過濾不溶物質(zhì)，然后蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法提純殘余物，使用己烷/AcOEt 80/20混合物作為洗脫液，得到2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯5。
產(chǎn)率81％。
MS(MH+)587/589/591。
2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-苯基4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯5a和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯5b(MS(MH+)579)可根據(jù)相同的方法合成。
1.1.5合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯62-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯5(32g)溶于二噁烷(10ml/g的5)。加入水(0.5ml/g的5)和固體NaIO4(1.1當(dāng)量)，混合物在80℃攪拌40小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，得到的混合物用CH2Cl2萃取。過濾不溶物部分，蒸發(fā)后，殘余物用硅膠色譜法提純，使用己烷/AcOEt 75/25混合物作為洗脫液。
產(chǎn)率88％。
MS(MH+)475/477/479。
2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯基-6-喹啉基)丙酸甲基酯6a和2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯6b(MS(MH+)467)可根據(jù)相同的方法合成。
1.1.6合成2-氨基-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯339.15g的2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯6溶于CH2Cl2(50ml)。在0℃加入三氟乙酸(50ml)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在乙醚中研磨，在5℃冷卻。過濾得到固體產(chǎn)物33。
產(chǎn)率89％。
MS(MH+)375/377/379。
1.1.7合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯35向在CH2Cl2(50ml)中的23.38g的2-氨基3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯33(.2三氟乙酸鹽)在0℃加入溶于CH2Cl2(6ml)的三乙胺(22ml)和2，6-二氯苯甲?；然?6.22ml)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法提純，使用CH2Cl2/己烷95/5作為洗脫液。
產(chǎn)率96％。
MS(MH+)547/549/551。
1.1.8合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸382-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯35(0.2g)溶于CH3CN/H2O/NaOH 0.1N(4ml/0.22ml/3.65ml)。在室溫下1夜后，加入10％KHSO4(9ml)，然后蒸發(fā)CH3CN。得到的水相用AcOEt(2×12ml)萃取兩次。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在真空下蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法提純，使用CH2Cl2/CH3OH/NH4OH cc(90/10/1)作為洗脫液。
產(chǎn)率77％。
MS(MH+)533/535/537。
1.2合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯35和2-[(2，6-二氯芐基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯41路線2
1.2.1合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯7向2-氨基3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯2(9.5g)在CH2Cl2(40ml)中的溶液中在0℃加入溶于CH2Cl2(40ml)的2，6-二氯苯甲?；然?7.71g)。然后在0℃向所述混合物滴加DIPEA(2當(dāng)量)。然后反應(yīng)升高到室溫，通過加入DIPEA將pH調(diào)至7-8。攪拌混合物2小時(shí)，然后蒸發(fā)，殘余物置于AcOEt(175ml)。有機(jī)相用5％NaHCO3(150ml)洗滌1次，用水洗滌1次，用10％KHSO4(150ml)洗滌1次，用鹽水洗滌1次，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。無需進(jìn)一步提純。
產(chǎn)率96％。
MS(MH+)397/399/401。
1.2.2合成2-[(2，6-二氯芐基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯7a向2-氨基3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯2(6g)在CH3CN(30ml)中的溶液加入磨碎的K2CO3(11.095g)，2，6-二氯芐基溴化物(6.42g)。所述混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后在decalite上過濾，然后蒸發(fā)。殘余物置于CH2Cl2(100ml)中，用水洗滌3次(100ml)，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法提純，使用AcOEt/己烷10/90作為洗脫液。
產(chǎn)率74％。
MS(MH+)383/385/387。
1.2.3合成3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸甲基酯82-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯7(7g)在Pt(S)/C(5重量％)存在下溶于CH3OH。然后在室溫施加H2壓力2小時(shí)。用硅藻土過濾催化劑，蒸發(fā)溶劑得到3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸甲基酯8。
產(chǎn)率100％。
MS(MH+)367/369/371。
1.2.4合成3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯芐基)氨基]丙酸甲基酯8a在超聲波浴中，向溶于CH3COOH中的2-[(2，6-二氯芐基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯7a(8.2g)加入PtO2水合(典型的鉑含量79-84％)(0.02g)。然后在室溫施加15psi的H2壓力，在5分鐘后耗盡。然后在室溫再施加10psi的H2壓力，5-10分鐘后耗盡。再次在室溫施加10psis H2壓力，在5分鐘后觀察到穩(wěn)定狀態(tài)。在氮?dú)庀掠霉柙逋吝^濾催化劑，用CH3COOH洗滌。蒸發(fā)溶劑。AcOEt(200ml)加入到所述殘余物中，該有機(jī)相用飽和的NaHCO3(200ml)洗滌三個(gè)次，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法提純，使用CH2Cl2/CH3OH/NH4OHcc(99.75/0.25/0.025)作為洗脫液。
產(chǎn)率62％。
MS(MH+)353/355/357。
1.2.5合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯92-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯磺酰)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯9根據(jù)路線1制備化合物5的方法制備。
產(chǎn)率81％。
MS(MH+)659/661。
2-(苯甲酰基氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯9a、2-[(2，6-二氯芐基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯9b(MS(MH+)645/647/649)、2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯9c(MS(MH+)651/653/655)、2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯9d(MS(MH+)596/598/600)、2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯9e(MS(MH+)658/660/662)和2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基)-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基)丙酸甲基酯9f(MS(MH+)590/592/594)可根據(jù)相同的方法合成。
1.2.6合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯352-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯35根據(jù)路線1中制備化合物6的方法制備。
MS(MH+)547/549/551。
2-[(2，6-二氯芐基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯41可根據(jù)相同的方法合成。
MS(MH+)533/535/537。
1.3合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸90。
1.3.1合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯45
(2S)-2-{[(1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基)氨基]羰基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯42用TFA(參見1.1.6)脫保護(hù)，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯45。
MS(MH+)486/488/490。
1.3.2合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸甲基酯46向在CH2Cl2(5ml)中的3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯45(.2TFA鹽)(0.965g)在0℃加入溶于CH2Cl2的DIPEA(0.97ml)和p-甲苯磺酰氯(0.282g)。
反應(yīng)在室溫?cái)嚢枰灰梗缓蠡旌衔锸怯肅H2Cl2稀釋。有機(jī)相用鹽水溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥，然后在真空下濃縮。殘余物是在硅膠上提純，使用CH2Cl2/CH3OH(99.5/0.5)作為洗脫液，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸甲基酯46。
產(chǎn)率72％。
MS(MH+)640/642/644。
1.3.2合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸90向在CH3OH(5ml)中的455毫克的3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸甲基酯46加入0.8ml的1N NaOH和1ml水。所述溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，然后加入1N HCl(0.8ml)得到弱酸性的pH。然后蒸發(fā)甲醇，過濾得到的固體，用水洗滌，干燥，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({((2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸90。
產(chǎn)率82％。
MS(MH+)626/628/630。
1.4合成2-{[(2，6-二氯苯基)(乙氧基)亞甲基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸64。
根據(jù)Chem.Pharm.Bull.(1984)，32，(11)，4466-4477，從化合物35開始，然后水解，如化合物46轉(zhuǎn)化為化合物90，合成化合物64。
MS(MH+)561/563。
1.5合成2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸66。
路線3 1.5.1合成2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯51在0℃，向在CH3OH(2.3ml)中的100毫克的(2-[(2，6-二氯芐基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯)41加入NaHCO3(1當(dāng)量)和CH3I(1當(dāng)量)。反應(yīng)在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2天。蒸發(fā)溶劑，將CH2Cl2(10ml)加入到所述殘余物中。溶液用水、鹽水洗滌，再次用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾然后蒸發(fā)。
由于不完全反應(yīng)，使用十倍過量的NaHCO3和CH3I在MeOH(5ml)中重復(fù)所述流程。在類似的處理后，殘余物用硅膠色譜法提純，使用己烷/AcOEt 90/10作為洗脫液，得到2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯51。
產(chǎn)率43％。
MS(MH+)547/549/551。
1.5.2合成2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸66按1.3.3所述水解2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯51，得到2-[(2，6-二氯芐基)(甲基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸66。
產(chǎn)率65％。
MS(MH+)533/535/537。
1.6合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-羥基苯甲酰基)氨基]丙酸71按1.3.3所述水解2-{[2-(乙酰氧基)苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯70，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-羥基苯甲酰基)氨基]丙酸71。
產(chǎn)率67％。
MS(MH+)481/483/485。
1.7合成2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸871.7.1合成2-{[(2，6-二氯苯氨基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯52向在CH2Cl2(10ml)中的0.62g的2-氨基3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯33加入0.343g的2，6-二氯苯基異氰酸酯。所述溶液在室溫?cái)嚢?，然后通過蒸發(fā)減少到一半。過濾固體殘?jiān)?，然后用CH2Cl2和己烷洗滌，得到白色粉末，在熱的CH3CN中重結(jié)晶。所述化合物在硅膠上提純，使用CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5作為洗脫液。得到的白色粉末再一次用CH3CN洗滌，得到2-{[(2，6-二氯苯氨基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯52。
產(chǎn)率36％。
MS(MH+)562/564/566。
1.7.2合成2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸87按1.3.3所述水解2-{[(2，6-二氯苯氨基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯52，得到2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸87。
產(chǎn)率58％。
MS(MH+)548/550/552。
1.8合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸81。
路線4 1.8.1合成2-氯-6-喹啉醇112，6-喹啉二醇10(5g)在POCl3(21ml)和DMF(3.4ml)中的溶液在室溫?cái)嚢?2小時(shí)，然后在115℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)傾入0℃的水中(100ml)，然后用32％NH3水溶液中和。通過過濾得到的固體用丙酮洗滌，然后蒸發(fā)得到的有機(jī)相，得到2-氯-6-喹啉醇11固體。無需進(jìn)一步提純。
產(chǎn)率98％。
MS(MH+)180。
1.8.2合成6-(芐氧基)-2-氯喹啉12在0℃，向2-氯-6-喹啉醇11(5.45g)在DMF(100ml)中的溶液加入碳酸銫(11.9g)。在0℃15分鐘后，加入溴化芐(4ml)，反應(yīng)在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。然后加入水(100ml)，過濾得到的固體，然后用戊烷洗滌。無需進(jìn)一步提純。6-(芐氧基)-2-氯喹啉12作為粉末得到。
產(chǎn)率94％。
MS(MH+)170。
1.8.3合成6-(芐氧基)-2-苯氧基喹啉13向50％(重量/重量)NaOH溶液(10.2ml)加入苯酚(0.697g)。在室溫下50分鐘以后，加入甲苯(10.21ml)和6-(芐氧基)-2-氯喹啉12(2g)以及四丁基胺(2.062g)。所述溶液在氬氣下回流攪拌24小時(shí)。加入水(5ml)，然后所述溶液用甲苯(3×10ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法提純，使用AcOEt/環(huán)己烷20/80作為洗脫液。得到的固體溶于AcOEt，然后加入戊烷；沉淀6-(芐氧基)-2-苯氧基喹啉13白色粉末。
產(chǎn)率70％。
MS(MH+)328。
表1所述的化合物可根據(jù)相同的方法合成。
表1
1.8.4合成2-苯氧基6-喹啉醇14向6-(芐氧基)-2-苯氧基喹啉13(0.862g)在CH3OH(10ml)中的溶液中加入10％的在C上的鈀(10％)。反應(yīng)在H2下在室溫?cái)嚢?夜。在硅藻土上過濾后，濃縮，殘余物用硅膠色譜法提純，使用AcOEt/石油醚10/90作為洗脫液，得到化合物2-苯氧基-6-喹啉醇14油。
產(chǎn)率61％。
MS(MH+)238。
表2所述的化合物可根據(jù)相同的方法合成。
表2
1.8.5合成2-苯氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽15在氬氣下向2-苯氧基-6-喹啉醇14(0.562g)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入吡啶(0.6ml)。在在0℃15分鐘以后，加入三氟甲烷磺酸酐(0.64ml)。反應(yīng)溫度緩慢升至室溫。反應(yīng)攪拌5小時(shí)，然后用飽和NaHCO3溶液洗滌。所述溶液用CH2Cl2(3×10ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在真空下蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法提純，使用AcOEt/石油醚10/90作為洗脫液。
產(chǎn)率87％。
MS(MH+)370。
表3所述的化合物可根據(jù)相同的方法合成。
表3
1.8.6合成2-N-(叔丁氧基羰基)-丙烯酸甲基酯16向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羥基丙酸甲基酯(7.19g)在CH2Cl2(15ml)中的溶液加入3.04ml的甲磺酰氯。然后在-50℃在氬氣下加入NEt3(13.64ml)。在-50℃45分鐘以后，反應(yīng)升溫至室溫，然后攪拌4小時(shí)。所述溶液傾入到冰中，然后水相用CH2Cl2(3×10ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥然后蒸干。殘余物通過硅膠色譜法提純，使用AcOEt/環(huán)己烷20/80作為洗脫液，得到16油。
產(chǎn)率93％。
MS(MH+)202。
1.8.7合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯17向2-苯氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽15(0.782g)在DMF(20ml)中的溶液加入乙酸鈀(0.0285g)。用氬氣將所述溶液脫氣30分鐘。然后加入2-N-(叔丁氧基羰基)-丙烯酸甲酯16(1.065g)、四丁基氯化銨(0.706g)和NEt3(0.342ml)。溶液在90℃加熱2小時(shí)，然后傾入冰中。水相用AcOEt(3×15ml)萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥然后蒸干。所述殘余物通過硅膠色譜法提純，使用AcOEt/石油醚10/90然后是40/60作為洗脫液。
產(chǎn)率91％。
MS(MH+)421。
表4所述的化合物可根據(jù)相同的方法合成。
表4
1.8.8合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯18向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯17(1.053g)在甲醇(15ml)中的溶劑中加入10％的在C上的Pd(10％)。反應(yīng)在室溫下在H2氣氛下攪拌過夜。用硅藻土過濾后，殘余物通過硅膠色譜法提純，使用AcOEt/石油醚40/60作為洗脫液，得到化合物2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯18油。
產(chǎn)率82％。
MS(MH+)423。
表5所述的化合物可根據(jù)相同的方法合成。
接著關(guān)閉反應(yīng)器上的排空閥，發(fā)生器以60％的功率、430Hz的共振頻率運(yùn)轉(zhuǎn)兩個(gè)5分鐘周期。每個(gè)時(shí)間間隔，開啟排空閥釋放累積的壓力。溫度保持在＞102℃。超聲波混合10分鐘后，卸下反應(yīng)器，打開并測定殘余的鈉含量。未測出，再加入10g鈉重復(fù)該試驗(yàn)。取產(chǎn)物試樣分析如下●對于固體，用正己烷/丙酮(50/50)進(jìn)行徹底地索格利特(Soxhlet)萃取，后面聯(lián)接帶電子俘獲監(jiān)測器的氣相色譜(GC-ECD)●對于含烴液體，用正己烷稀釋，后面聯(lián)接帶電子俘獲監(jiān)測器的氣相色譜(GC-ECD)●對于固體中的油含量，在通風(fēng)櫥內(nèi)80℃溫度下空氣干燥過夜。
PCBs的分析結(jié)果如下
處理過的土壤含含烴液體按重量計(jì)15.5％。
結(jié)果表明含PCBs的土壤用鈉在含烴液體漿中超聲波處理，PCBs破壞到＜2ppm。
帶電子俘獲監(jiān)測器的氣相色譜(GC-ECD)分析方法對于不同種類的樣品如土壤，實(shí)際檢測限為2mg/Kg(ppm)。
為了量化此次起始成功試驗(yàn)中PCB的去除率，重新分析最終處理的土壤●索格利特(Soxhlet)萃取(正己烷/丙酮)；
產(chǎn)率91％。
MS(MH+)495。
1.8.11合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸812-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯54加入CH3CN(10.99ml)、NaOH 1N(0.914ml)和水(0.545ml)的混合物中。反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。加入KHSO4(10％，22.4ml)后，在真空下蒸發(fā)CH3CN。水相用AcOEt(2×5ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在真空下蒸發(fā)。得到的殘余物用5ml戊烷洗滌得到2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸81白色粉末。
產(chǎn)率82％。
MS(MH+)481/483/485。
1.9合成2-[(2，6-二氯芐基)羥基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸91和2-[(2，6-二氯苯甲?；?羥基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸93。
路線5 1.9.1合成6-(芐氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉19向3g的6-(芐氧基)-2-氯喹啉12在甲苯(294ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(1g)。在30分鐘以后，加入2，6-二氯苯基硼酸(4.22g)在甲醇(186ml)中的溶液和120ml飽和的NaHCO3水溶液。反應(yīng)在回流下加熱4小時(shí)。在蒸發(fā)以后，水相用AcOEt(3×20ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸干。殘余物用硅膠提純，使用AcOEt/石油醚5/95然后是10/90作為洗脫液，得到6-(芐氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉19油。
產(chǎn)率62％。
MS(MH+)380。
1.9.2合成2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇20
在0℃，向6-(芐氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉19(2.5g)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入20ml的BBr3(1M在CH2Cl2中)。溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(20ml)，然后得到的溶液用1N NaOH堿化。水相用AcOEt(3×20ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。得到2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇20黃固體，不進(jìn)行進(jìn)一步提純，用于下一步驟。
產(chǎn)率100％。
MS(MH+)290。
1.9.3合成2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽21在室溫下向2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇20(1.9g)在CH2Cl2(20ml)的溶液中加入吡啶(1.6ml)。在5分鐘以后，在0℃加入三氟乙酸(1.7ml)。所述溶液在0℃攪拌2小時(shí)，然后加入NaHCO3的飽和溶液(20ml)。水相用AcOEt(3×20ml)萃取。所述有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后蒸干。得到的固體21不進(jìn)一步提純用于下一步驟。
產(chǎn)率100％。
MS(MH+)422。
1.9.4合成2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯22向2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽21(0.67g)在DMF(15ml)中的溶液中加入0.8g新制備的2-N-(叔丁氧基羰基)-丙烯酸甲酯16、四丁銨(0.57g)和NEt3(0.3ml)。溶液脫氣20分鐘，然后加入Pd(OAc)2(36毫克，10％mol)。溶液在90℃加熱3小時(shí)，然后加入水(10ml)。水相用AcOEt(3×10ml)萃取，有機(jī)相是用水(2×10ml)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在真空下蒸發(fā)后，殘余物用硅膠提純，使用AcOEt/石油醚20/80作為洗脫液。
產(chǎn)率77％。
MS(MH+)473。
1.9.5合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基-2-丙烯酸甲基酯23
向2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸酯22(0.48g)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中，在0℃加入兩滴苯甲醚和1.6ml的三氟乙酸。溶液攪拌2小時(shí)，加入NaHCO3飽和溶液，達(dá)到堿性pH。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。殘余物用甲醇洗滌，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基-2-丙烯酸甲基酯23。
產(chǎn)率53％。
MS(MH+)374。
1.9.6合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基丙酸甲基酯55向3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基-2-丙烯酸甲基酯23(0.38g)在CH3OH(2ml)中的溶液中，在0℃加入NaBH4(36mg)。溶液攪拌5小時(shí)。加入飽和NaHCO3溶液，然后加入1N的NaOH，直到pH＝11。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后濃縮。殘余物用硅膠提純，使用AcOEt/石油醚30/70然后是35/65作為洗脫液，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基丙酸甲基酯55。
產(chǎn)率65％。
MS(MH+)377。
1.9.7合成2-[(2，6-二氯芐基)羥基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯56向3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基丙酸甲基酯55(0.159g)和α-溴-2，6-二氯甲苯(1.05g)在DMF(3.5ml)中的溶液中加入17毫克的NaH(60％在礦物油中的分散液)和Ag2O(0.102g)。溶液在室溫下攪拌1夜。加入飽和NaHCO3溶液。水相用AcOEt(3×10ml)萃取，有機(jī)相是用水(2×10ml)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。在濃縮以后，所述殘余物用硅膠提純兩次，使用AcOEt/石油醚10/90然后是15/85作為洗脫液，得到2-[(2，6-二氯芐基)羥基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯56。
產(chǎn)率70％。
MS(MH+)534。
1.9.8合成2-[(2，6-二氯芐基)羥基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸912-[(2，6-二氯芐基)羥基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯56(0.123g)和1N NaOH(0.236ml)在乙腈/水(3ml/0.14ml)的混合物中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。加入10％KHSO4溶液(3ml)以后，濃縮所述混合物。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。所述有機(jī)相是用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在真空下蒸發(fā)。所述殘余物用CH2Cl2洗滌，得到2-[(2，6-二氯芐基)羥基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸91白色粉末。
產(chǎn)率69％。
MS(MH+)521。
1.9.9合成1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基-2，6-二氯苯甲酸酯57向3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基丙酸甲基酯55(0.104g)在吡啶(1ml)中的溶液中加入2，6-二氯苯甲酰氯(0.2ml)。所述溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。加入飽和NaHCO3溶液(10ml)。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。所述殘余物用硅膠提純兩次，使用AcOEt/石油醚(10/90到20/80)作為洗脫液。
產(chǎn)率88％。
MS(MH+)550。
1.9.10合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?羥基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸93在0℃，向1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基2，6-二氯苯甲酸酯57(0.113g)在10ml THF中的溶液中加入1ml的LiOH(1M)和0.5ml的H2O2(30％)。溶液然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在加入10mlKHSO4(10％)以后，蒸發(fā)THF。水相用AcOEt(3×10ml)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在真空下蒸發(fā)。殘余物在戊烷中研磨，得到2-[(2，6-二氯苯甲?；?羥基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸93白色粉末。
產(chǎn)率93％。
MS(MH+)534。
1.10合成2，6-二氯-N-[2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯甲酰胺126路線6 1.10.1合成N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺1222-[(2，6-二氨苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸38(2.12g)在干燥THF(15ml)中冷卻到-20℃。加入NEt3(0.54ml)和氯甲酸乙酯(0.37ml)。溶液在該溫度攪拌20分鐘。得到的溶液在-30℃用氣態(tài)NH3飽和?；旌衔锷潦覝?。在一夜以后，過濾殘余物，用THF洗滌，然后在真空下在60攝氏都干燥，用硅膠提純，使用CH2Cl2/CH3OH(95/5)作為洗脫液，得到N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氨苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺122。
產(chǎn)率55％。
MS(MH+)532/534/536。
1.10.2合成2，6-二氯-N-{1-氰基2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}苯甲酰胺58在室溫向N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺122(1.09g)在吡啶(9ml)中的溶液中加入p-甲苯磺酰氯(583毫克)。所述溶液在80℃攪拌。一夜后，在室溫再次向混合物中加入120毫克的p-甲苯磺酰氯，將反應(yīng)完成。溶液在80℃再加熱一天。蒸發(fā)有機(jī)相，加入AcOEt和少量CH2Cl2。有機(jī)相用水洗滌3次，用NaHCO3溶液洗滌1次，用硫酸鎂干燥，然后蒸干。這樣得到的殘余物用硅膠提純，使用CH2Cl2/CH3OH(99.25/0.75)作為洗脫液，得到2，6-二氯-N-{1-氰基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}苯甲酰胺58。
產(chǎn)率65％。
MS(MH+)514/516/518。
1.10.3合成2，6-二氯-N-[2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯甲酰胺126向在甲苯(5ml)中的2，6-二氯-N-{1-氰基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}苯甲酰胺58(0.358g)加入三甲基甲硅烷疊氮化物(184μl)和二丁基錫氧化物(17毫克)。所述溶液回流加熱過夜，然后在真空下蒸發(fā)。得到的殘余物用硅膠提純兩次，一次使用CH2Cl2/CH3OH85/15作為洗脫液，第二次使用CH2Cl2/(CH3OH-10％NH4OH)85/15，得到2，6-二氯-N-[2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯甲酰胺126。
產(chǎn)率36％。
MS(MH+)557/559/561。
1.11合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基}丙酸198路線7
1.11.1合成甲基3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-異丙氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙酸酯116向冰浴冷卻的在CH3OH中(15毫升)的2-氨基-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯33(2TFA鹽，1.51g)溶液中加入0.96mlDIPEA和495.6mg 3，4-二異丙氧基-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮。溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶液，得到的殘余物用硅膠提純，使用CH2Cl2/CH3OH(99.2/0.8)作為洗脫液，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-異丙氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙酸甲基酯116。
產(chǎn)率57％。
MS(MH+)513/515/517。
1.11.2合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基}丙酸甲基酯123向在CH3OH(20毫升)中的3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-異丙氧基-3，4-二氧代-1-環(huán)丁烯-1-基)氨基]丙酸甲基酯116(690毫克)中加入132μl的正丙胺。在加入DMF(15毫升)以后，溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)CH3OH得到DMF殘余物，將殘余物在水(200ml)中稀釋，攪拌過夜。過濾固體，用水洗滌，然后用MeOH洗滌，在DMF中稀釋，加入正丙胺(150μl)使反應(yīng)結(jié)束。溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后傾入水中。蒸發(fā)DMF，過濾得到的固體，用水洗滌然后干燥。產(chǎn)品用HPLC/MS提純(洗脫液CH3CN/水/三氟乙酸，8分鐘梯度洗脫，分別從5/95/0.1到95/5/0.1)。蒸發(fā)CH3CN，將水加入到殘余物中。過濾得到的固體，干燥，得到3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基}丙酸甲基酯123。
產(chǎn)率10％。
MS(MH+)513/515/517。
1.11.3合成3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基}丙酸198用1.3.3中所述的方法將3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基}丙酸家酯123水解為3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[3，4-二氧代-2-(丙氨基)-1-環(huán)丁烯-1-基]氨基}丙酸198。
產(chǎn)率80％。
MS(MH+)498/500/502。
1.12合成2，6-二氯-N-(1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯甲酰胺117路線8 按照與化合物33轉(zhuǎn)化為化合物35(路線1)中相同的條件，將2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸38轉(zhuǎn)化為2，6-二氯-N-(1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-{[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}-2-氧乙基)苯甲酰胺117。
產(chǎn)率48％。
MS(MH+)645/647/649。
1.13合成({2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙?；鶀氧基)甲基新戊酸酯129路線9 向2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸38(534毫克)中加入195μl的三乙胺，在15分鐘以后，加入290μl新戊酸氯甲基酯。溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，然后傾入AcOEt中。有機(jī)物相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。得到的殘余物用硅膠提純，用CH2Cl2/乙醇99/1作為洗脫液，得到({2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙?；鶀氧基)甲基新戊酸酯129。
產(chǎn)率85％。
MS(MH+)647/649/651。
1.14.合成2-{[(1-氨基環(huán)戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸260。
路線10 1.14.1合成2-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊基}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯258。
如實(shí)施例1.1所述的從化合物33轉(zhuǎn)化成化合物35的方法，從化合物33合成2-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)戊基}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯258。
產(chǎn)率79％。
MS(MH+)586/588/590。
1.14.2合成2-{[(1-氨基環(huán)戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯259。
如實(shí)施例1.1從化合物6轉(zhuǎn)化為33的方法，從化合物258合成2-{[(1-氨基環(huán)戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯259。
產(chǎn)率80％。
MS(MH+)486/488/490。
1.14.3合成2-{[(1-氨基環(huán)戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸260。
如實(shí)施例1.1從化合物35轉(zhuǎn)化為38的方法，從化合物259合成2-{[(1-氨基環(huán)戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸260。
產(chǎn)率68％。
MS(MH+)472/474/476。
1.15.合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸叔丁基酯264。
根據(jù)TakedaK.，Synthesis(1994)，1063中所述的方法，從化合物38合成化合物264。
產(chǎn)率16％。
MS(MH+)589/591/593/595/597。
實(shí)施例2喹啉基衍生物立體有擇合成2.1合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲磺酰)哌啶基]羰基}氨基)丙酸125。
路線11 2.1.1合成(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯43。
按照路線1中所述的化合物33轉(zhuǎn)化為35的方法，從化合物34合成(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}-1-哌啶羧酸叔丁基酯43。
產(chǎn)率71％。
MS(MH+)586/588/590。
2.1.2合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯44。
根據(jù)1.1.6所述的方法將(2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}-1-哌啶羧酸叔丁酯43脫保護(hù)，得到(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯44。
產(chǎn)率100％。
MS(MH+)486/488/490。
2.1.3合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺?；?哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯124。
根據(jù)1.3.2所述的方法，用甲磺酰氯代替p-甲苯磺酰氯，甲磺硫化(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[(2S)-哌啶基羰基]氨基}丙酸甲基酯44，得到(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺?；?哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯124。
產(chǎn)率45％。
MS(MH+)564/566/568。
2.1.4合成(2S)-4-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺?；?哌啶基]羰基}氨基)丙酸125。
根據(jù)1.3.3中所述的方法，進(jìn)行(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺?；?哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯124的堿水解。
產(chǎn)率78％。
MS(MH+)550/552/554。
2.2合成(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39。
路線12 2.2.1合成(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯36和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯37化合物36和37通過外消旋化合物35手性色譜法獲得(Chiralpak AD 100*500nm，流速300毫升/分鐘，波長220納米，己烷/乙醇混合物50/50作為洗脫液)。
化合物36第二洗脫。
化合物37首先洗脫。
2.2.2合成(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39在室溫水解(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯36和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯37(按實(shí)施例1.1合成化合物38中所述)，分別得到(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40和(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39。
2.3根據(jù)路線13合成(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39。
路線13 (2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39還可以從(L)-p-硝基苯丙氨酸-OMe開始，根據(jù)路線2中所述的方法制備，涉及(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸酯24(MS(MH+)659/661)作為中間體。
(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40可根據(jù)相同的方法從(D)-p-硝基苯丙氨酸-OMe開始制備，涉及(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯24a(MS(MH+)659/661)作為中間體。
2.4根據(jù)路線14合成(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39。
路線14 (2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸39還可以從(L)-p-硝基苯丙氨酸-OMe開始，根據(jù)路線1中所述的合成制備，涉及(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯25(MS(MH+)587/589/591)。
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯26(MS(MH+)475/477/479)和(2S)-2-氨基-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯34(MS(MH+)375/377/379)作為中間體。
可根據(jù)化合物25的制備方法合成表6中所述的化合物。
表6
根據(jù)化合物26的制備方法可合成表7中所述的化合物。
表7
(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸40可根據(jù)相同的方法從(D)-p-硝基苯丙氨酸-OMe開始合成，涉及(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯25a，(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯26a和(2R)-2-氨基-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯34a(MS(MH+)375/377/379)作為中間體。
2.5根據(jù)與2.4(路線14)相同的方法合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊基}羰基)氨基]丙酸272。
用于合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊基}羰基)氨基]丙酸272的1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊烷羧酸281根據(jù)路線15合成。
路線15 2.5.1合成1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊烷羧酸甲酯280向在-61℃的在THF(8毫升)中的環(huán)戊烷羧酸甲酯(1g)加入2MLDA溶液(9.8毫升)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?5分鐘，然后在-61℃加入2-溴-N，N-二乙基乙胺氫溴酸鹽(2.04g)。在該溫度將混合物攪拌5分鐘，然后升至室溫。溶液變成黃色，用水稀釋(30毫升)。有機(jī)相用鹽水溶液(30毫升)萃取兩次。有機(jī)相pH用6N HCl調(diào)節(jié)到4。在潷析以后，所述水相用CH2Cl2萃取(20毫升)，用6N NaOH將水相的pH調(diào)節(jié)到12。在潷析以后，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，然后濃縮。用乙醚(10ml)處理殘余物，過濾白色固體。在濃縮醚溶液以后得到1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊烷羧酸甲酯280黃色液體。
產(chǎn)率79％。
MS(MH+)228。
2.5.2合成1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊烷羧酸281按照實(shí)施例1.1所述的化合物35轉(zhuǎn)化為38的方法，從280合成1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊烷羧酸281。
產(chǎn)率94％。
MS(MH+)214。
2.6合成2，6-二氯-N-[(1R)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺60和2，6-二氯-N-[(1S)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺59路線16 2.6.1合成2，6-二氯-N-[(1R)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺60在0℃，向在THF(1ml)中的(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯36(0.222g)加入LiAlH4(1.5當(dāng)量)。溶液在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)在-25℃通過順序加入水(25μl)、15％NaOH(25μl)和水(75μl)淬滅。在真空下蒸發(fā)THF后，加入AcOEt。有機(jī)物相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。得到的殘余物用硅膠提純，使用CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(99/1/0.1)作為洗脫液，得到2，6-二氯-N-[(1R)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺60。
產(chǎn)率62％。
MS(MH+)519/521/523。
2.6.2合成2，6-二氯-N-[(1S)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺59。
按制備化合物60所述的方法，用(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯37作為原料，合成2，6-二氯N-[(1s)-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺59。
產(chǎn)率48％。
MS(MH+)519/521/523。
2.7合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲酰基]氨基}丙酸263。
路線17 2.7.1合成4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}芐基)-1-哌啶羧酸叔丁基酯261按照實(shí)施例1.14所述的化合物33轉(zhuǎn)化為化合物258的方法合成4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧乙基)氨基]羰基}芐基)-1-哌啶羧酸叔丁酯261。
產(chǎn)率86％。
MS(MH+)676/678/680。
2.7.2合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲?；鵠氨基}丙酸甲基酯262。
按照實(shí)施例1.14中所述的化合物258轉(zhuǎn)化為化合物259的方法合成(2S)-3-[2-(2，6-二氨苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲?；鵠氨基}丙酸甲基酯262。
產(chǎn)率87％。
MS(MH+)576/578/580。
2.7.3合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲?；鵠氨基}丙酸263。
按照實(shí)施例1.14中所述的化合物259轉(zhuǎn)化為化合物260的方法合成(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-{[4-(4-哌啶基甲基)苯甲?；鵠氨基}丙酸263。
產(chǎn)率65％。
MS(MH+)562/564/566。
實(shí)施例3喹啉基衍生物結(jié)合化學(xué)路線18 王氏樹脂p-芐氧基芐基醇樹脂所述聚合母體是共聚苯乙烯-1％DVB，200-400目。
3.1合成化合物28。
樹脂(Fmoc(L)-Phe(4-NO2)-王氏樹脂200-400目(負(fù)載0.75毫摩爾/克)用MeOH、CH2Cl2和DMF洗滌(各3次，體積10毫升/克)。用20％在DMF(10ml/克)中的哌啶預(yù)洗樹脂5分鐘，然后過濾。再次加入20％在DMF(10ml/克)中的哌啶溶液，攪拌25分鐘。然后過濾樹脂，用DMF洗滌6次，用CH2Cl2洗滌3次。
3.2合成化合物293.2.1用R8-COCl樹脂(化合物28)用CH2Cl2洗滌3次(體積10毫升/克)。然后加入在CH2Cl2(10ml/克)中的10當(dāng)量的R8-COCl，再加入10當(dāng)量的DIPEA。攪拌2小時(shí)。過濾樹脂，用CH2Cl2、DMF和MeOH洗滌(各3次，體積10毫升/克)。在少量樹脂樣品上用四氯苯醌試驗(yàn)檢驗(yàn)反應(yīng)的完成。
3.2.2使用R8-COOH樹脂(化合物28)用CH2Cl2洗滌，然后用DMF洗滌(各3次，體積10ml/克)。然后向樹脂中加入10當(dāng)量TBTU和10當(dāng)量的HOBT(均為固體)，再加入在DMF(10ml/克)中的R8-COOH。然后滴加30當(dāng)量的DIPEA。攪拌2小時(shí)，過濾樹脂，用DMF洗滌3次，用CH2Cl2洗滌3次，用MeOH洗滌3次(體積10毫升/克)。在少量樹脂樣品上用四氯苯醌試驗(yàn)檢驗(yàn)反應(yīng)的完成。如果反應(yīng)未完成，開始重復(fù)相同的過程，但是反應(yīng)保持過夜。
3.3合成化合物30。
樹脂(化合物29)用CH2Cl2洗滌，然后用DMF洗滌(各3次，體積10毫升/克)。然后加入2M的在DMF中SnCl2.2H2O的溶液(體積10ml/克)。攪拌16小時(shí)。然后過濾樹脂，用DMF洗滌6次，用CH2Cl2洗滌3次，用CH2Cl2+10％TEA洗滌3次，用CH2Cl2洗滌6次，用MeOH洗滌3次(體積10ml/克)。
3.4合成化合物31樹脂(化合物30)用CH2Cl2洗滌3次(體積10毫升/克)。向樹脂中加入在CH2Cl2(5ml/克)中的10當(dāng)量的醛R1CHO，淤漿攪拌10分鐘。加入在CH3CN(10ml/克)中的Yb(OTf)3(0.05當(dāng)量，5％mol)，然后加入10當(dāng)量的苯基二乙烯基硫，攪拌20小時(shí)。過濾樹脂，用MeOH、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2和MeOH洗滌(各3次，體積10ml/克)。
3.5合成化合物32。
樹脂(化合物31)用CH2Cl2洗滌3次(10ml/克)。隨后加入1.3當(dāng)量的在CH2Cl2中的mCPBA(10ml/克)。在攪拌1小時(shí)后，過濾樹脂，用CH2Cl2、DMF、CH2Cl2和MeOH洗滌(各3次，10毫升/克)。樹脂在DMF(10ml/克)中隨后在80℃加熱16小時(shí)。樹脂然后用DMF、CH2Cl2和MeOH洗滌(各3次，10ml/克)。
3.6合成式I化合物。
樹脂(化合物32，500毫克/穴)在真空下干燥，通過用5毫升TFA/水95/5的溶液在15分鐘內(nèi)處理樹脂3次，分裂出式I化合物。過濾后，用相同的溶劑洗滌樹脂。在室溫，在真空下用Genevac裝置除去溶劑，產(chǎn)品用逆相色譜法提純(CH3CN/水/0.1％TFA)。
平均總產(chǎn)率+/-30％。
實(shí)施例4萘基衍生物外消旋合成4.1合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸210。
路線19 4.1.1合成6-溴-2-萘酚2012-溴-6-甲氧基萘200按1.9.2中所述脫保護(hù)，得到6-溴-2-萘酚201。
產(chǎn)率94％。
MS(MH+)227。
4.1.2合成2-(芐氧基)-6-溴萘2026-溴-2-萘酚201按1.8.2所述保護(hù)，得到2-(芐氧基)-6-溴萘202。
產(chǎn)率98％。
MS(MH+)313。
4.1.3合成2-(芐氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘2032-(芐氧基)-6-溴萘202和2，6-二甲氧基硼酸按1.9.1所述反應(yīng)，得到2-(芐氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘203。
產(chǎn)率95％。
MS(MH+)370。
4.1.4合成6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚2042-(芐氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘203按1.8.4所述脫保護(hù)，得到6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚204。
產(chǎn)率92％。
MS(MH+)281。
4.1.5合成6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸鹽2056-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚204與三氟甲烷磺酸酐按1.8.5所述反應(yīng)，得到6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸酯205。
產(chǎn)率80％。
MS(MH+)413。
4.1.6合成(2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙烯酸甲酯2066-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸酯205和2-N-乙酰丙烯酸甲酯按1.8.7反應(yīng)，得到(2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙烯酸甲酯206。
產(chǎn)率88％。
MS(MH+)406。
4.1.7合成2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯2076-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸酯205和2-N-乙酰丙烯酸甲酯按1.8.7所述氫化，得到(2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙酸甲基酯206。
產(chǎn)率99％。
MS(MH+)408。
4.1.8合成2-氨基3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸鹽酸鹽208向1，4-二噁烷(1毫升)中連續(xù)加入6N HCl(3毫升)和2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯207(0.135克)。溶液攪拌并回流加熱4小時(shí)，然后冷卻，加入乙醚(5毫升)。水相用乙醚(35毫升)萃取。有機(jī)相在真空下濃縮。得到的殘余物在高壓下干燥過夜，得到2-氨基-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸鹽酸鹽208。
產(chǎn)率81％。
MS(MH+)352。
4.1.9合成2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯2092-氨基-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸鹽酸鹽208按1.1.1所述酯化，隨后按1.8.10酰化，得到2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯209。
產(chǎn)率72％。
MS(MH+)538/540/542。
4.1.10合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸2102-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯209按1.8.11水解，得到2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸210。
產(chǎn)率64％。
MS(MH+)524/526/528。
4.2合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸214。
路線20 4.2.1合成6-羥基-2-萘甲酸甲酯2846-羥基-2-萘甲酸283和SOCl2按1.1.1所述反應(yīng)，得到6-羥基-2-萘甲酸甲酯284。
產(chǎn)率97％。
MS(MH+)202。
4.2.2合成6-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-2-萘甲酸甲酯2856-羥基-2-萘甲酸甲酯284和三氟甲烷磺酸酐按4.1.5所述反應(yīng)，得到6-{[(三氟甲基)磺酰氧基}-2-萘甲酸甲酯285。
產(chǎn)率90％。
MS(MH+)334。
4.2.3合成6-(2，6-二氯苯基)-2-萘甲酸甲酯2866-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-2-萘甲酸甲酯285按實(shí)施例4.1.3所述反應(yīng)，得到6-(2，6-二氯苯基)-2-萘甲酸甲酯286。
產(chǎn)率93％。
MS(MH+)331。
4.2.4合成[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]甲醇2876-(2，6-二氯苯基)-2-萘甲酸甲酯286按2.5.1所述反應(yīng)，得到[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]甲醇287。
產(chǎn)率98％。
MS(MH+)303。
4.2.5合成2-(溴甲基)-6-(2，6-二氯苯基)萘288向PPh3(0.251g)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液中，在0℃滴加溴(0.049毫升)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液。在30分鐘后，加入[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]甲醇287(0.242g)?；旌衔镌跉鍤庀略谑覝?cái)嚢?小時(shí)。加入水(2ml)。水相用CH2Cl2萃取(3×5毫升)。有機(jī)物相用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法提純，用AcOEt/環(huán)己烷40/60作為洗脫液。
產(chǎn)率95％。
MS(MH+)366。
4.2.6合成2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸乙酯289向鈉(0.092g)在乙醇(5毫升)中的溶液中加入2-(乙酰氨基)丙二酸二乙酯(0.870克)?；旌衔飻嚢?小時(shí)。在氬氣下加入2-(溴甲基)-6-(2，6-二氯苯基)萘288(0.978g)在乙醇(5ml)中的溶液?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?小時(shí)。在加入水(5毫升)后，溶液在真空下濃縮，然后用AcOEt(5毫升)稀釋。水相用AcOEt萃取(3×15毫升)。有機(jī)物相用硫酸鎂干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜法提純，用AcOEt/環(huán)己烷20/80、然后是(40/60)作為洗脫液。
產(chǎn)率54％。
MS(MH+)430。
4.2.7合成2-氨基3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸鹽酸鹽2112-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸乙酯289和HCl按4.1.8所述反應(yīng)，得到2-氨基-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸鹽酸鹽211。
產(chǎn)率91％。
MS(MH+)396。
4.2.8合成2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸2142-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸214可根據(jù)路線19中所述的方法從2-氨基-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸鹽酸鹽211合成。
實(shí)施例5萘基衍生物立體有擇合成。
合成(-)-和(+)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸217和218。
路線21 5.1合成(-)和(+)2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯215和216根據(jù)實(shí)施例2.2中所述的化合物25轉(zhuǎn)化為36的方法合成(-)和(+)2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯215和216。
MS(MH+)538/540/542。
5.2合成(-)-和(+)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸217和218根據(jù)實(shí)施例2.2中化合物36和37轉(zhuǎn)化為40和39的方法進(jìn)行。
產(chǎn)率分別為83％和84％。
MS(MH+)524/526/228。
根據(jù)這些方法之一可合成表8中的化合物。
在表格中，立體化學(xué)信息包括在表頭″結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)″中。第二列表示化合物是純結(jié)構(gòu)異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體(純)、外消旋物(Rac)或兩種或多種立體異構(gòu)體的可能不等比的混合物(Mixt)。第一欄包括對于每個(gè)確認(rèn)的中心的立體化學(xué)標(biāo)記，之后是用于前一欄的IUPAC編號。編號單獨(dú)表示在中心存在的兩個(gè)結(jié)構(gòu)。后面有″R″或″S″的編號表示該中心的已知絕對構(gòu)型。后面有″§″的編號表示該中心只有一個(gè)、但是是未知的絕對構(gòu)型。在前面的字母(A、B、C、D)用于區(qū)分相同結(jié)構(gòu)的各種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或外消旋物。
表8
表1
將以上的測定結(jié)果表示在表1中。
根據(jù)表1，實(shí)施例1～4的具有硬涂層的基板具有非常高的表面硬度，同時(shí)，在疏水性方面優(yōu)良，其耐久性也極為良好。
實(shí)施例1中，表面平滑性雖然為實(shí)用水平，但是與其他的實(shí)施例相比略差。實(shí)施例2中，雖然使用了與實(shí)施例1相同的表面材料，但是由于在使硬涂層成為半固化狀態(tài)后形成表面材料層，因此表面平滑性優(yōu)良。實(shí)施例3中，雖然使用了與實(shí)施例1相同的表面材料，但是表面材料中的氟化丙烯酸酯濃度低，表面平滑性優(yōu)良。實(shí)施例4中，由于使用比實(shí)施例1～3的情況分子量更小(約1000)的全氟聚醚二丙烯酸酯，因此表面平滑性非常優(yōu)良。但是，該全氟聚醚二丙烯酸酯由于分子量小，因此體現(xiàn)疏水·疏油性的主鏈的長度短，與實(shí)施例1～3相比，疏水性略低。
比較例1的具有硬涂層的基板具有非常高的表面硬度，同時(shí)，初期的疏水性優(yōu)良，表面平滑性也優(yōu)良。但是，在室溫下放置了30天后，在用丙酮浸漬的布滑動的過苛的條件下，可以看到接觸角的降低。這被認(rèn)為是利用丙酮浸漬的布的滑動拂拭防污表面層，使接觸角降低。
比較例2中，盡管使用了與比較例1相同的材料，但是初期和用布滑動后，疏水性都明顯變差。即，僅通過在活性能量射線固化型樹脂中混合氟化丙烯酸酯，并涂布和使之固化后，氟化丙烯酸酯成分不能在涂覆膜表面露出，從而無法達(dá)成所期望的目的。另外，比較例2中，確認(rèn)在將調(diào)制的組合物涂布在基材表面的階段中產(chǎn)生了明顯的涂布不均。這是因?yàn)?，在旋轉(zhuǎn)涂覆時(shí)，稀釋溶劑揮發(fā)，沒有相溶性的丙烯酸單體和氟化丙烯酸酯產(chǎn)<p>
**從相應(yīng)的″L″″氨基酸合成的化合物。立體化學(xué)不確定和R2和R3連接的碳原子可能是″S″或″R″構(gòu)型，包括的2S異構(gòu)體比例在50％和100％之間。
實(shí)施例6體外生物學(xué)分析。U937/VCAM-1粘附性分析。
本發(fā)明的化合物在VLA-4依賴附著試驗(yàn)中測試。
VLA-4表達(dá)細(xì)胞系U937(ATCC n°CRL 1593)在補(bǔ)充有10％胎牛血清的RPMI1640介質(zhì)中培養(yǎng)。在分析前，洗滌細(xì)胞，以5×106細(xì)胞/ml的量再懸浮在HBSS BSA 0.1％中，在37℃，以最終濃度10μmol/l的量加載熒光染料鈣黃綠素15分鐘。水洗后，以2×106細(xì)胞/ml的量將細(xì)胞再懸浮在RPMI中。
96穴微量滴定板涂以50μl等分量的人重組體VCAM-1(2.5μg/毫升，在二苯亞磺酰胺中)，在4℃過夜。單獨(dú)將DPBS加入到一些穴用于特性粘合測量。洗滌穴，除去未結(jié)合的蛋白質(zhì)，通過在37℃和1％BSA一起培養(yǎng)1小時(shí)阻斷，以減少背景粘附。
化合物溶于二甲亞砜中，用RPMI HEPES(25毫摩爾/1)稀釋，以50μl體積加入穴中。最終的二甲亞砜濃度是1％。單獨(dú)將載體加入到對照穴。隨后以50μl體積加入鈣黃綠素加載的細(xì)胞，培養(yǎng)板在室溫培養(yǎng)45分鐘。
用Cytofluor板讀數(shù)器測量熒光(激發(fā)485納米；發(fā)射530納米)。
洗滌板4次，以除去未粘合的細(xì)胞，然后再次讀取熒光。
細(xì)胞粘著百分比計(jì)算如下粘附細(xì)胞的熒光/全部細(xì)胞的熒光×100(Fx％)。
非特異性粘附從DPBS穴計(jì)算(Fns％)。特性粘合為Fx％-Fns％粘附抑制通過處理后細(xì)胞與對照細(xì)胞相比粘附性的降低計(jì)算，用百分比表示為100-[(Fx％-Fns％)/(Fc％-Fns％)×100]。
IC50用下述等式從劑量反應(yīng)曲線計(jì)算Y＝A+((B-A)/(1+((C/X)^D)))，A＝最低抑制，B＝最大抑制，C＝IC50，和D＝峰斜率。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物抑制U937對VCAM的粘附IC50值低于1μmol/L。
權(quán)利要求
1.具有式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中X是N或CH；R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基，或羥基衍生物，或下式基團(tuán) R2是-NR4R5、-OR4或-C(＝O)NR5R6；R3是四唑基、-CN、-CH2OH或-CO-R7；R4是H、-G1-R8或下式基團(tuán) 或 R5是H或C1-4-烷基；或-NR4R5表示雜環(huán)基或-N＝CR9R10；R6是芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基或芳烷基；R7是羥基、氨基、羥氨基、羥基衍生物或氨基衍生物；G1是CO、CH2、SO2；R8是芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳烷基或-NH-芳基；R9是芳基；和R10是醚；前提是當(dāng)X是CH時(shí)，則R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基或下式基團(tuán) 和條件是當(dāng)X是CH，R1是環(huán)烷基，R2是-NR4R5，R3是-CO-R7，R4是H或-G1-R8，R5是H、C1-4-烷基，G1是CO、CH2、SO2，R8是任選取代的苯基、環(huán)烷基或-NH-苯基(任選取代的)，則R7既不是式-O-CHRbRc所示的羥基衍生物，其中Rb是氫、C1-6烷基或任選取代的苯基，Rc是任選取代的苯基；R7也不是式-NRd-CHRbRc所示的氨基衍生物，其中Rb和Rc定義如上，Rd是H或C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)烷基、芳基、芳族雜環(huán)基或芳烷基；R2是-NR4R5；R3是-CO-R7；R4是G1-R8；R5是H或C1-4-烷基；R7是羥基、氨基、羥氨基或羥基衍生物；G1是CO；和R8是芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或-NH-芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-硝基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-溴苯基、2-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-甲基乙基、2-甲氧基苯基、4-(甲基磺?；?苯基、5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基、2，6-二甲基苯基、2-氯-6-硝基苯基、3，5-二氯-4-吡啶基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-_基；R2是-NHR4，其中R4是-G1-R8；R7是羥基、氨基或C1-4-烷氧基；G1是CO；和R8是2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2，2-三甲基-3-環(huán)戊基、1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠八氫-1H-吲哚-2-基、1-(4-氯苯基)環(huán)戊基、2-氯-4-(甲基磺酰基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、3-乙?；?1，3-噻唑烷-4-基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-4-(甲基磺?；?苯基、1-(甲基磺?；?-2-哌啶基、2-甲基-四氫-2-呋喃基、1-乙?；?2-吡咯烷基、1-(苯基磺?；?-2-吡咯烷基、2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基、1-芐基-5-氧代-2-吡咯烷基、3-乙?；?1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基、1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是2，6-二氯苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二氯-4-吡啶基、2-硝基苯基、2-氯-6-氟苯基、2-甲氧基-1-萘基、2-氯-6-硝基苯基；R2是-NH-C(＝O)-R8；R7是羥基或C1-4-烷氧基；和R8是2，6-二氯苯基、1-羧基-1，2，2-三甲基-3-環(huán)戊基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-哌啶基、1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氫-1H-吲哚-2-基、1-(4-氯苯基)環(huán)戊基、2-氯-4-(甲基磺?；?苯基、2-氯-6-甲基苯基、1-(苯基磺酰基)-2-吡咯烷基、2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基或1-芐基-5-氧代-2-吡咯烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R2和R3所連接的碳原子是不對稱的時(shí)，其為″S″構(gòu)型。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自下述(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(4R)-3-乙?；?1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲基苯甲?；?氨基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[(2，6-二氯苯基)氨基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸；(1R，3S)-3-[({1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]丙酸；(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-{2-[2-硝基苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(4R)-3-乙酰基-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-2-甲基-四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基-四氫-2-呋喃基]羰基]氨基)丙酸；2，6-二氯-N-[1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-(羥氨基)-2-氧基乙基]苯甲酰胺；N-(2-氨基-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-氧基乙基)-2，6-二氯苯甲酰胺；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺?；?哌啶基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(甲基磺?；?哌啶基]羰基}氨基)丙酸；({2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙?；鶀氧基)甲基新戊酸酯；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸；3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶基}羰基)氨基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-[2-(2-溴苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基-6-喹啉基}-2-[({(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠哌啶基}羰基)氨基]丙酸；2-[({(2S，3aS，7aS)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]八氫-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]-3-{2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-(2-環(huán)己基-6-喹啉基)丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]丙酸；3-{2-[2-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-甲基乙基]-6-喹啉基}-2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2-甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲酰基]氨基}-3-[2-(2，3-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-[2-(2-氯-6-氟苯基)-6-喹啉基]-2-({[1-(4-氯苯基}環(huán)戊基]羰基}氨基)丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2，6-二氟苯甲?；?氨基]-3-{2-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-喹啉基}丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-3-(2-_基-6-喹啉基)丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-{[(1-乙?；?2-吡咯烷基)羰基]氨基}-3-[2-(2，4-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(2，3-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基)-3-[2-(2-甲氧基-1-萘基)-6-喹啉基)丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-{2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-3-{2-[5-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-6-喹啉基}丙酸；(2S)-2-{[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠氨基}-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸；3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]-2-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氟苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[2-(2-氯-6-硝基苯基)-6-喹啉基]丙酸；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；(-)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；(+)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸；3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]甲基}-2-甲氧基-2-氧基乙基)氨基]羰基}-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(1R，3S)-3-[({(1S)-1-羧基-2-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]乙基}氨基)羰基]-1，2，2-三甲基環(huán)戊烷羧酸；(2S)-2-({[(4R)-3-乙酰-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-{[(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基-四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；2-{[(1-氨基環(huán)戊基)羰基]氨基}-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-[({1-[2-(二乙基氨基)乙基]環(huán)戊基}羰基)氨基]丙酸；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]-2-({[(2R)-2-甲基-四氫-2-呋喃基]羰基}氨基)丙酸；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺?；?吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-芐基-5-氧基吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-({[(2S)-1-(苯基磺?；?吡咯烷基]羰基}氨基)丙酸。
7.選自下述的一種化合物(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；(2S)-2-({[(2S)-1-芐基-5-氧代吡咯烷基]羰基}氨基)-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸；和(-)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸。
8.一種藥物組合物，含有作為活性成分的、治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受的助劑、稀釋劑或載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物用作藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療VLA-4依賴的炎性疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求10在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療哮喘、過敏性鼻炎、竇炎、結(jié)膜炎、食物過敏、包括皮膚炎在內(nèi)的炎性皮膚病、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢和濕疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎在內(nèi)的炎性腸疾病、多發(fā)性硬化及其他自身免疫失調(diào)和動脈粥樣硬化。
13.式II的合成中間體 其中R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基，或羥基衍生物，或下式基團(tuán) R4a是R4或P；R4是H、-G1-R8或下式基團(tuán) 或 R7是羥基或羥基衍生物；G1是CO、CH2、SO2；R8是芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳烷基或-NH-芳基；和P是胺保護(hù)基。
14.式III的合成中間體， 其中X是N或CH；R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基，或羥基衍生物，或下式基團(tuán) 和R7是羥基或羥基衍生物，前提是當(dāng)X是CH時(shí)，則R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基或下式基團(tuán)
15.式IV的合成中間體， 其中X是N或CH；R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基，或羥基衍生物，或下式基團(tuán) R3是-CO-R7；R7是羥基或羥基衍生物；和P是胺保護(hù)基，前提是當(dāng)X是CH時(shí)，則R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基或下式基團(tuán)
16.式VI的合成中間體， 其中X是N或CH；R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基，或羥基衍生物，或下式基團(tuán) R3是-CO-R7；R7是羥基或羥基衍生物；和P是胺保護(hù)基，前提是當(dāng)X是CH時(shí)，則R1是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、芳烷基、雜環(huán)基-烷基或下式基團(tuán)
17.合成中間體，選自下述化合物(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-苯基-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-(苯甲?；被?-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯芐基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[4-(苯基硫烷基)-2-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(苯基硫烷基)-1，2，3，4-四氫-6-喹啉基]丙酸甲基酯；3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-羥基-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基)丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲基苯基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(3，5-二氯-4-吡啶基)-6-喹啉基]丙酸甲基酯；2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]丙酸甲基酯；2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二氯苯基)-2-萘基]丙酸乙基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-苯氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(2-甲氧基-6-喹啉基)-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基]-2-丙烯酸甲基酯；2-(乙酰氨基)-3-[6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基]-2-丙烯酸甲基酯；2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯；2-[(2，6-二氯芐基)氨基]-3-(4-硝基苯基)丙酸甲基酯；3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸甲基酯；3-(4-氨基苯基)-2-[(2，6-二氯芐基)氨基]丙酸甲基酯；6-(芐氧基)-2-氯喹啉；6-(芐氧基)-2-苯氧基喹啉；6-(芐氧基)-2-(4-氯苯氧基)喹啉；6-(芐氧基)-2-甲氧基喹啉；6-(芐氧基)-2-(2-甲氧基苯氧基)喹啉；6-(芐氧基)-2-(2，6-二甲氧基苯氧基)喹啉；6-(芐氧基)-2-(2，6-二氯苯氧基)喹啉；2-苯氧基-6-喹啉醇；2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉醇；2-甲氧基-6-喹啉醇；2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉醇；2-苯氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；2-(4-氯苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；2-甲氧基-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；2-(2-甲氧基苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；2-(2，6-二甲氧基苯氧基)-6-喹啉基三氟甲磺酸鹽；2-(2，6-二氯苯氧基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；6-(芐氧基)-2-(2，6-二氯苯基)喹啉；2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉醇；2-(2，6-二氯苯基)-6-喹啉基三氟甲烷磺酸鹽；2-(芐氧基)-6-(2，6-二甲氧基苯基)萘；6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘酚；和6-(2，6-二甲氧基苯基)-2-萘基三氟甲烷磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的2，6－喹啉基和2，6－萘基衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物用于治療VLA－4依賴的炎性的疾病的應(yīng)用，所述的疾病例如是哮喘、過敏性鼻炎、竇炎、結(jié)膜炎、食物過敏、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢、濕疹、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化和動脈粥樣硬化。式(I)，其中X是N或CH。
文檔編號A61K31/198GK1649842SQ03809790
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月30日
發(fā)明者M-A·拉索伊, L·科尼爾, T·戴茂德, F·德拉維勒耶, T·克格耶, S·羅沃緹爾, G·圭勞麥特, L.奎爾 申請人:Ucb公司