專利名稱：用于治療肝臟腫瘤和其它癌癥疾病的埃坡霉素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療患有選自以下的癌癥疾病的溫血動物、特別是人的方法肝臟腫瘤、原發(fā)輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌、經(jīng)激素類藥物或放射療法治療后進展的乳癌、經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌、放射療法后進展的黑色素瘤、睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌、經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌和放射療法后和/或奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移性病灶，所述方法包括向所述動物施用治療有效量的如下所定義的式I的埃坡霉素(epothilone)衍生物。
埃坡霉素、特別是埃坡霉素A、B和D代表一類新的微管穩(wěn)定性細(xì)胞毒性活性劑(見Gerth，K等，J.Antibiot.49，560-3(1996)；或Hoefle等，DE4138042)。
令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的埃坡霉素衍生物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基且Z為氧或鍵，在治療選自以下的癌癥疾病中產(chǎn)生有益的效果肝臟腫瘤、原發(fā)輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌、經(jīng)激素類藥物或放射療法治療后進展的乳癌、經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌、放射療法后進展的黑色素瘤、睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌、經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌和放射療法后和/或奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移性病灶。
因此，本發(fā)明涉及治療患有如上所述癌癥疾病的溫血動物、優(yōu)選人的方法，其包括向有需要的溫血動物施用治療有效量的式I的埃坡霉素衍生物或其可藥用的鹽，其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基且Z為氧或鍵。
此處所用的術(shù)語“肝臟腫瘤”是指以至少一個由惡性肝細(xì)胞引起的肝臟腫瘤為特征的癌癥疾病。肝臟腫瘤是非洲和南亞某些地區(qū)的一個重要的死亡原因。該疾病的癥狀為腹痛、體重減輕、右上象限腫塊和原先穩(wěn)定的患有肝硬化的患者的不明原因的惡化。有時出現(xiàn)全身性代謝性表現(xiàn)，包括低血糖癥、紅細(xì)胞增多、高鈣血癥和高脂血癥。α-胎蛋白的水平升高是另一個用于診斷的指征。腹部US、CT和MRI是重要的輔助診斷并且有時可檢測到亞臨床癌。由于該腫瘤對放射線不敏感并且化療常常失敗，故肝臟腫瘤的治療通常不能令人滿意。
此處所用的術(shù)語“原發(fā)輸卵管癌”包括但不限于可限于一側(cè)或雙側(cè)輸卵管、伴有或不伴有骨盆擴散的癌癥疾病，還有涉及骨盆外腹膜植入物的癌癥和/或轉(zhuǎn)移。
此處所用的術(shù)語“放射療法”包括但不限于通過電離輻射治療疾病。
此處所用的術(shù)語“細(xì)胞因子”包括但不限于IL-2和IFN-α。
此處所用的術(shù)語“睪丸切除術(shù)”是指切除雙側(cè)睪丸之一。
此處所用的術(shù)語“鉑化合物”包括但不限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。
此處所用的術(shù)語“治療”包括治療患有肝臟腫瘤、處于所述疾病的前置期(pre-stage)或接受肝臟腫瘤的外科切除術(shù)的患者，所述治療在所述患者中達到完全響應(yīng)、部分響應(yīng)或疾病穩(wěn)定的效果。
此處所用的術(shù)語“完全響應(yīng)”特別地指所有可測量或可評價疾病的消退。
此處所用的術(shù)語“部分響應(yīng)”特別地指在任何特定的疾病部位沒有進展的情況下，可測量或可評價疾病縮減超過或等于50％。
此處所用的術(shù)語“疾病穩(wěn)定”特別地指可測量或可評價疾病減弱不足50％或增強不足25％。
此處所用的術(shù)語“標(biāo)準(zhǔn)抗腹瀉劑”包括但不限于天然阿片如阿片酊、復(fù)方樟腦酊和可待因；合成阿片如苯乙哌啶、氰苯哌酸和洛哌丁胺；堿式水楊酸鉍；生長抑素八肽，特別是商品名為SANDOSTATIN LARTM的市售形式；促胃動素拮抗劑和常規(guī)抗腹瀉治療劑如高嶺土、果膠、黃連素和毒蕈堿劑?？垢篂a劑作為預(yù)防措施在整個治療周期施用或當(dāng)腹瀉出現(xiàn)時必要時施用。施用抗腹瀉劑是為了預(yù)防、控制或消除有時與施用埃坡霉素、特別是埃坡霉素B相關(guān)的腹瀉。
除非另外指出，在本公開中標(biāo)明“低級”的有機基團和化合物包含不超過7個、優(yōu)選不超過4個碳原子。
其中A代表O、R為氫且Z為O的式I化合物被稱為埃坡霉素A；其中A代表O、R為甲基且Z為O的式I化合物被稱為埃坡霉素B；其中A代表O、R為氫且Z為鍵的式I化合物被稱為埃坡霉素C；其中A代表O、R為甲基且Z為鍵的式I化合物被稱為埃坡霉素D。
其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基且Z為氧或鍵的式I的埃坡霉素衍生物和制備所述埃坡霉素衍生物的方法特別地被概括和具體地公開于專利和專利申請WO 93/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 99/39694、WO 98/22461和WO 00/31247中，在每種情況下特別地在化合物權(quán)利要求和工作實施例的最終產(chǎn)品中公開。包含于這些專利和專利申請中的最終產(chǎn)品的主題、藥物制劑和權(quán)利要求均在此引入本申請作為參考。同樣包括在內(nèi)的還有其中所公開的相應(yīng)的立體異構(gòu)體以及相應(yīng)的晶體變體，例如溶劑化物和多晶型物。式I的埃坡霉素衍生物可如以上所引用的出版物中所述施用，例如埃坡霉素B可作為公開于WO 99/39694中的藥物組合物的一部分施用，特別是可將埃坡霉素B配制于聚乙二醇300(PEG 300)中使用，該組合物必須預(yù)先用0.9％氯化鈉溶液稀釋以獲得1mg/mL的濃度。
埃坡霉素B向相應(yīng)的內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化被公開于WO 99/02514的方案21(第31、32頁)和實施例3(第48至50頁)中。不同于埃坡霉素B的式I化合物向相應(yīng)的內(nèi)酰胺的轉(zhuǎn)化可類似地實現(xiàn)。其中RN為低級烷基的相應(yīng)的式I的埃坡霉素衍生物可通過本領(lǐng)域中已知的方法如還原烷基化反應(yīng)自其中RN為氫的埃坡霉素衍生物開始而制備。
可以理解的是在有關(guān)方法的討論中，對活性成分的指示意指還包括可藥用的鹽。如果這些活性成分具有例如至少一個堿性中心，則它們可形成酸加成鹽。如果需要，也可形成另外存在堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的活性成分還可和堿成鹽?；钚猿煞只蚱淇伤幱名}還可以以水合物的形式使用或包括其它用于結(jié)晶的溶劑。
本發(fā)明還提供了式I化合物在制備用于治療選自以下的癌癥疾病的藥物中的用途肝臟腫瘤、原發(fā)輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌、經(jīng)激素類藥物或放射療法治療后進展的乳癌、經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌、放射療法后進展的黑色素瘤、睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌、經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌和放射療法后和/或奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移性病灶。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，使用了這樣的式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R為低級烷基、特別是甲基、乙基或正丙基或氫，且Z為O或鍵。更優(yōu)選的，使用了這樣的式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R為甲基且Z為O，該化合物也被稱作埃坡霉素B。
特別地，本發(fā)明涉及治療患有肝臟腫瘤的溫血動物的方法，其包括施用治療有效量的式I的埃坡霉素衍生物或其可藥用的鹽，特別是放射療法后進展和/或經(jīng)外科切除術(shù)不能控制的肝臟腫瘤。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療經(jīng)激素類藥物或放射療法治療后進展的乳癌。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療原發(fā)輸卵管癌，特別是經(jīng)鉑化合物、紫杉烷或放射療法治療后進展的所述癌癥，優(yōu)選為乳頭狀漿液性腺癌的輸卵管癌。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療經(jīng)鉑化合物、紫杉烷或放射療法治療后進展的原發(fā)腹膜癌。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療放射療法后進展的黑色素瘤。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療經(jīng)奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌。
本發(fā)明的一個實施方案涉及治療放射療法后進展的結(jié)直腸癌。
治療患有此處所公開的癌癥疾病的溫血動物的方法可以以單一療法的形式或還包括其它療法的形式使用，例如放射或特別地同時施用標(biāo)準(zhǔn)抗腹瀉劑。
通過代碼號、通用名或商品名識別的活性成分的結(jié)構(gòu)可取自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引”或取自數(shù)據(jù)庫，例如Patent International(如IMSWorld Publications)。其相應(yīng)的內(nèi)容在此引入作為參考。任何本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員完全能夠識別所述活性成分，并且基于這些文獻同樣能夠制備并在體外及體內(nèi)用標(biāo)準(zhǔn)檢驗?zāi)Ｐ椭袡z驗所述藥物適應(yīng)癥和特性。
相關(guān)領(lǐng)域中的專業(yè)人員完全能夠選擇有關(guān)的實驗?zāi)Ｐ鸵宰C實此前和此后所提及的式I化合物的有益于肝臟腫瘤的作用。
式I化合物、特別是埃坡霉素B的藥理活性可例如在一項研究中得到證實，所述研究以連續(xù)的4周的周期(3周給藥/停1周)的埃坡霉素B對患有肝臟腫瘤的患者進行治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不可接受的副作用。最初，響應(yīng)可于頭兩個周期后評價，并且可例如通過上述診斷方法之一和/或臨床癥狀的穩(wěn)定或改善而確定。此后響應(yīng)評價可于例如每兩個周期后進行。
本發(fā)明還涉及包含式I化合物作為活性成分且特別地可用于治療上述疾病的藥物制劑。特別優(yōu)選用于向溫血動物、特別是人腸內(nèi)施用如鼻、口腔、直腸或特別地口服施用和胃腸外施用如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下施用的制劑。所述制劑包含單獨的活性成分或優(yōu)選還含有可藥用的載體?；钚猿煞值膭┝咳Q于待治療的疾病和物種、其年齡、體重和個體狀況、個體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)和施用方式。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防性或特別是治療性治療人或動物體的方法中的藥物制劑，涉及其制備方法(特別是以用于治療腫瘤的組合物的形式)并涉及治療上述疾病、主要是腫瘤性疾病、特別是上述那些腫瘤疾病的方法。
本發(fā)明還涉及制備包含式I化合物作為活性組分(活性成分)的藥物制劑的方法和式I化合物在制備所述藥物制劑中的用途。
優(yōu)選這樣的藥物組合物，其適合施用于患有對抑制微管解聚有響應(yīng)的疾病、例如銀屑病或特別是腫瘤性疾病的溫血動物、特別是人或可用于商業(yè)的哺乳動物，其包含相應(yīng)有效量的式I化合物或當(dāng)成鹽基團存在時包含其可藥用的鹽，以及至少一種可藥用的載體。
同樣優(yōu)選這樣的藥物組合物，其用于預(yù)防性或特別是治療性治療需要所述治療、特別是患有所述疾病的溫血動物、特別是人或可用于商業(yè)的哺乳動物的腫瘤性和其它增殖性疾病，其包含對所述疾病預(yù)防或特別是治療有活性量的新的式I化合物或其可藥用的鹽作為活性成分。
藥物制劑含有約0.000001％至95％的活性成分，由此單劑施用形式優(yōu)選具有約0.00001％至90％的活性成分，且多劑施用形式在胃腸外施用制劑的情況下優(yōu)選具有約0.0001％至0.5％的活性成分，或在腸內(nèi)施用制劑的情況下具有1％至20％的活性成分。單位劑量形式為例如包衣和未包衣的片劑、安瓿劑、小瓶、栓劑或膠囊劑。其它給藥形式為例如軟膏劑、乳膏、糊劑、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑、分散體等。實施為含有約0.0002g至約1.0g活性成分的膠囊。
本發(fā)明的藥物制劑以本身已知的方式制備，例如借助常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備。
優(yōu)選使用所述活性成分的溶液劑，以及混懸劑或分散體，特別是等張水溶液、分散體或混懸劑，其例如就僅包含所述活性成分或同時包含載體如甘露醇的凍干制劑而言，可于用前配制。藥物制劑可以是滅菌的和/或可包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且通過本身已知的方式制備，例如借助常規(guī)的溶解或凍干方法制備。所述溶液劑或混懸劑可包含增稠劑，通常為羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或明膠，或增溶劑，例如吐溫80[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯；美國ICI Americas，lnc的商標(biāo)]。
油混懸劑包含的油組分為慣用于注射目的的植物、合成或半合成油。就此而言，可特別提及液態(tài)脂肪酸酯，其包含具有8至22、特別是12至22個碳原子的長鏈脂肪酸作為酸性成分，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相應(yīng)的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，如果需要可添加抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素或3，5-二叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分最多具有6個碳原子并且為單或多羥基醇，例如單、雙或三羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其異構(gòu)體，但特別是乙二醇和丙三醇。因此可提及以下脂肪酸酯油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、“Labrafil M 2375”(巴黎Gattefossé的聚氧乙烯甘油三油酸酯)、“Labrafil M 1944 CS”(通過醇解杏仁油而制備并且由甘油酯和聚乙二醇酯組成的不飽和聚乙二醇化(polyglycolised)甘油酯；Gattefosse，法國)、“Labrasol”(通過醇解TCM而制備并且由甘油酯和聚乙二醇酯組成的飽和聚乙二醇化甘油酯；Gattefossé，法國)，和/或“Miglyol812”(德國Hüls AG的鏈長C8至C12的飽和脂肪酸的甘油三酯)，但特別是植物油如橄欖油、棉籽油、杏仁油、蓖麻油、芝麻油、豆油且更特別是花生油。
注射用制劑的制備通常在無菌條件下進行，如在灌裝安瓿或小瓶和密封所述容器時。
用于口服施用的藥物組合物可例如如下獲得將活性成分與一種或多種所述載體混合，如果需要將所得混合物制粒，并在需要時將所述混合物或顆粒加工成片劑或片芯，如果需要可加入額外的賦形劑。
適宜的載體特別是填充劑如糖，例如乳糖、蔗糖，甘露醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑如淀粉，例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉或馬鈴薯淀粉，甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要還有崩解劑如上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其鹽如藻酸鈉。其它賦形劑特別地是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
如果需要，片芯可具有適宜的腸溶性包衣，尤其使用可包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃縮糖溶液，或適宜的有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或用于制備腸溶包衣時的適宜的纖維素制劑如醋酸纖維素酞酸酯或羥丙基甲基纖維素酞酸酯的溶液?？上蛩銎瑒┗蚱瑒┌轮刑砑尤玖匣蛏?，例如用于區(qū)分的目的或指示活性成分的不同劑量。
可口服施用的藥物組合物還包括由明膠組成的硬膠囊，以及由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇組成的軟密封膠囊。硬膠囊可含有顆粒形式的活性成分，例如與填充劑如玉米淀粉、粘合劑和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂以及需要時的穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，優(yōu)選將活性成分溶解或混懸于適宜的液體賦形劑中，如脂肪油、石蠟油或液態(tài)聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，其中也可以加入例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類的穩(wěn)定劑和去污劑。
適宜的可經(jīng)直腸施用的藥物制劑為例如由活性成分和栓劑基質(zhì)的組合組成的栓劑。適宜的栓劑基質(zhì)為例如天然或合成甘油三酯、鏈烷烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。
適合于胃腸外施用的制劑主要是水溶性形式的活性成分例如水溶性鹽的水溶液劑([例如生理鹽水溶液，可通過稀釋聚乙二醇如聚乙二醇(PEG)300或PEG 400的溶液獲得])，或含有增稠劑例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或右旋糖苷和適當(dāng)時的穩(wěn)定劑的可注射水性混懸劑。所述活性成分，如果需要還有賦形劑，也可以為凍干形式，并可于胃腸外施用前通過加入適宜的溶劑而制成溶液。
溶液劑如那些例如用于胃腸外施用的溶液劑也可用作輸注溶液劑。
優(yōu)選的防腐劑為例如抗氧化劑如抗壞血酸，或殺微生物劑如山梨酸或苯甲酸。
式I化合物的有效劑量可隨所使用的具體化合物或藥物組合物、施用方式、所治療肝臟腫瘤的嚴(yán)重性而異。因此，劑量方案是根據(jù)包括施用途徑和患者的腎和肝功能在內(nèi)的各種因素進行選擇的。普通的醫(yī)師、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)可容易地確定并且開出預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止所述病癥進展所需的式I化合物的有效劑量。獲得所述活性成分處于產(chǎn)生療效而不產(chǎn)生毒性的濃度范圍的最佳準(zhǔn)確度需要基于活性成分到達靶部位的動力學(xué)的方案。
如果溫血動物是人，成年患者的式I化合物的劑量優(yōu)選為約0.1至75mg/m2，優(yōu)選0.25至50mg/m2，例如2.5或6mg/m2，每周一次，持續(xù)2至4、例如3周，隨后中斷6至8天。
埃坡霉素B優(yōu)選以可治療本文所提及的癌癥疾病的劑量施用，且所述劑量可根據(jù)公式(I)計算單次劑量(mg/m2)＝(0.1至y)×N(I)其中N為治療間的周數(shù)，且y為6，其中埃坡霉素B在早先治療后間隔1至6周后施用超過一個治療周期。
在本發(fā)明的一個實施方案中，在早先治療后間隔1至6周、特別是間隔1周后，每周一次以約0.1至6mg/m2、優(yōu)選0.1至3mg/m2、例如2.5或3.0mg/m2的劑量施用埃坡霉素B，持續(xù)3周。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述埃坡霉素B優(yōu)選以約0.3至12mg/m2的劑量每18至24天施用于人。
本發(fā)明還提供了如本文所定義的式I化合物在治療如本文所提及的癌癥疾病中的用途和在制備用于治療所述癌癥疾病的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明提供了商業(yè)包裝，包含作為活性成分的式I化合物以及其用于治療癌癥疾病的使用說明。
實施例實施例1一項開放性、單組、兩階段、多中心的研究考察了7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以2.5mg/m25分鐘快速濃注經(jīng)靜脈施用，每周重復(fù)一次，持續(xù)3周后停藥1周，在卵巢癌、原發(fā)輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌患者中的功效?；颊呋蛘呤俏茨軐ο惹暗囊痪€紫杉烷/鉑治療起反應(yīng)，或者是完成所述治療的六個月內(nèi)復(fù)發(fā)。除紫杉烷/鉑外的化學(xué)療法或本方案的附加藥物不允許使用。本試驗的研究人群由卵巢癌、原發(fā)輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌患者組成，所述患者或者未能對紫杉烷/鉑(或聯(lián)合使用這些藥物)的一線治療起反應(yīng)，或者是最初有反應(yīng)但完成治療的六個月內(nèi)復(fù)發(fā)。對于難治性疾病，如果滿足所有其它標(biāo)準(zhǔn)，允許使用第三種治療劑作為紫杉烷/鉑治療的一部分而施用。
本研究正在進行中。本研究中的若干患者顯示出陽性反應(yīng)。
實施例2一項開放性、單組、兩階段多中心的研究考察了7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以2.5mg/m25分鐘快速濃注經(jīng)靜脈施用，每周重復(fù)一次，持續(xù)3周后停藥1周，在晚期腎癌患者中的功效。7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮每周施用一次，持續(xù)3周后停藥1周，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。每4周被視為一個周期。自第二周期起，每隔一個周期的末次給藥后一周對患者的腫瘤反應(yīng)進行評價。如果研究者認(rèn)為初始劑量對任何特定患者是不能耐受或是不安全的，患者可在任何時間將其劑量降至2.0mg/m2，并且未將所述劑量降低，患者將被強制退出本研究。所有劑量變更均記錄于劑量施用記錄病例報告表(CRF)。功效評價研究期達六個周期。本研究可招募患有組織學(xué)上確認(rèn)的腎移行細(xì)胞癌的患者。具有移行性細(xì)胞癌成分的混合性組織學(xué)是允許的?；颊呖苫加羞M行性局部性疾病或轉(zhuǎn)移性疾病。
本試驗?zāi)壳罢谶M行中。本研究中的若干患者顯示出陽性反應(yīng)。
實施例3一項開放性、單組、兩階段多中心的研究考察了7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以2.5mg/m25分鐘快速濃注經(jīng)靜脈施用，每周重復(fù)一次，持續(xù)3周后停藥1周，在晚期結(jié)直腸癌患者中的功效。7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮每周施用一次，持續(xù)3周后停藥1周，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。每4周被視為一個周期。自第二個周期起，每隔一個周期的末次給藥后1周，對患者的腫瘤反應(yīng)進行評價。如果研究者認(rèn)為初始劑量對任何特定患者是不能耐受或不安全的，患者可在任何時間將其劑量降至2.0mg/m2，并且未將所述劑量降低的患者將被強制退出本研究。所有劑量變更均記錄于劑量施用記錄病例報告表(CRF)。功效評價研究期達六個周期。本試驗的研究人群由結(jié)直腸癌患者組成，所述患者早先進行化學(xué)療法失敗，所述化學(xué)療法包括組合或相繼施用的氟嘧啶(例如5-FU和Xeloda)和伊立替康或奧沙利鉑(一個方案含有5-氟尿嘧啶，一個隨后的方案含有伊立替康或奧沙利鉑)。早先的化學(xué)療法可作為輔助療法或作為轉(zhuǎn)移性疾病的治療而施用。僅接受輔助療法用于其疾病的患者是符合條件的，只要他們在完成所述治療的6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，并且治療包含的5-FU和伊立替康或奧沙利鉑作為研究方案的一部分組合施用。
本試驗正在進行中。本研究中的若干患者顯示出陽性反應(yīng)。
實施例4一項開放性、單組、兩階段、多中心的研究考察了7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以6.0mg/m25分鐘快速濃注經(jīng)靜脈施用，每3周重復(fù)一次，在晚期結(jié)直腸癌患者中的功效。7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七碳-5，9-二酮每3周施用一次，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。每3周被視為一個周期。自第三個周期起，每隔兩個周期的末次給藥后1周，對患者的腫瘤反應(yīng)進行評價。如果研究者認(rèn)為初始劑量對任何特定患者是不能耐受或不安全的，患者可在任何時間將其劑量降至5.4mg/m2或4.8mg/m2，并且未將所述劑量降低的患者將被強制退出本研究。所有劑量變更均記錄于劑量施用記錄病例報告表(CRF)。
功效評價研究期達九個周期。
本試驗的研究人群由早先進行化學(xué)療法失敗的結(jié)直腸癌患者組成，所述化學(xué)療法包括組合或相繼施用的氟嘧啶(例如5-FU和Xeloda)和伊立替康或奧沙利鉑(一個方案含有5-氟尿嘧啶，一個隨后的方案含有伊立替康或奧沙利鉑)。早先的化學(xué)療法可作為輔助療法或作為轉(zhuǎn)移性疾病的治療而施用。僅接受輔助療法用于其疾病的患者是符合條件的，只要他們在完成所述治療的6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，并且治療包含的5-FU和伊立替康或奧沙利鉑作為研究方案的一部分組合施用。
本試驗正在進行中。本研究中的若干患者顯示出陽性反應(yīng)。
實施例5一項開放性、單組、兩階段多中心的研究考察了EP0906以2.5mg/m25分鐘快速濃注經(jīng)靜脈施用，每周一次，持續(xù)3周后停藥1周，在未經(jīng)化療(chemo-naive)或早先對一種化療失敗的雄激素依賴性前列腺癌患者中的療效。7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮每周施用一次，持續(xù)3周后停藥1周，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性。每4周被視為一個周期。自第二個周期起，每隔一個周期的末次給藥后1周，對患者的腫瘤反應(yīng)進行評價。如果研究者認(rèn)為初始劑量對于任何特定患者是不能耐受或不安全的，患者可在任何時間將其劑量降至2.0mg/m2，并且未將所述劑量降低的患者將被強制退出本研究。所有劑量變更均記錄于劑量施用記錄病例報告表(CRF)。功效評價研究期達六個周期。
本試驗的研究人群由已表現(xiàn)出進行性疾病跡象的雄激素依賴性前列腺癌患者組成。
●患有任何組織學(xué)上證實的前列腺癌、具有可測量的轉(zhuǎn)移性疾病或初次激素治療后PSA升高＞20ng/ml的患者符合條件。
●患者必須持續(xù)用LHRH激動劑進行雄激素去勢療法或已經(jīng)歷睪丸切除術(shù)。
●近期撤用比卡魯胺或氟利坦的患者必須在所述藥物停用后顯示疾病的進展并且分別處于所述藥物停用后至少6周和4周。接受PC-SPES的患者必須終止治療最少4周。
●對于單純通過PSA增高判定疾病進展的患者在4周內(nèi)，在PSA檢測中連續(xù)兩次升高(每次距離前次2周)。末次測量必須比末次治療操作后所達到的最低PSA值增高至少50％。對于進入研究前停用比卡魯胺治療的患者，要求PSA在自第二次PSA檢測2周進行的第三次測量中升高(即在6周內(nèi))。
本試驗正在進行中。本研究中的若干患者顯示出陽性反應(yīng)。
實施例6軟膠囊如下制備5000粒軟明膠膠囊，每粒膠囊含有0.05g一種式I化合物作為活性成分組成活性成分 250gLauroglycol 2升制備過程將微粉化的活性成分懸浮于Lauroglycol(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法國)中，并用濕法粉碎機研磨至粒徑約1至3μm。隨后將每份含有0.419g的混合物通過膠囊填充機填充至軟明膠膠囊中。
實施例7輸注溶液將實施例1、2、3或4的化合物以1mg/ml的濃度溶解于聚乙二醇300(PEG 300)中并填充至2ml小瓶中。用于輸注時，根據(jù)美國藥典，本溶液用50至100ml 0.9％的鹽水稀釋。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中A代表P或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，且Z為氧或鍵，或需要時其可藥用的鹽在制備用于治療選自以下的癌癥疾病的藥物中的用途肝臟腫瘤、原發(fā)輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌、經(jīng)激素類藥物或放射療法治療后進展的乳癌、經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌、放射療法后進展的黑色素瘤、睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌、經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌和放射療法后和/或經(jīng)奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移性病灶。
2.治療患有選自以下的癌癥疾病的溫血動物的方法肝臟腫瘤、原發(fā)輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌、經(jīng)激素類藥物或放射療法治療后進展的乳癌、經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌、放射療法后進展的黑色素瘤、睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌、經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌和放射療法后和/或經(jīng)奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移性病灶，其包括施用治療有效量的式I的埃坡霉素衍生物或需要時其可藥用的鹽， 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，且Z為氧或鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的溫血動物為人。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中施用其中A代表O，R為甲基且Z為O的式I的埃坡霉素衍生物或其可藥用的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其包括向需要所述治療的人以允許用于治療所述疾病的劑量施用所述埃坡霉素衍生物，并且該劑量根據(jù)公式(I)計算單次劑量(mg/m2)＝(0.1至y)×N(I)其中N為治療間的周數(shù)且y為6，其中將所述埃坡霉素在早先治療后間隔1至6周后施用超過一個治療周期。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其包括每周以約0.1至6mg/m2的劑量施用所述埃坡霉素衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其包括在早先治療后間隔1至6周后每周以約0.1至6mg/m2的劑量施用所述埃坡霉素衍生物，持續(xù)3周。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其包括每隔2周以約0.3至12mg/m2的劑量施用所述埃坡霉素衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為肝臟腫瘤。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中癌癥疾病為放射治療后進展的肝臟腫瘤。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為激素類藥物治療后進展的乳癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為放射治療后進展的乳癌。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為原發(fā)輸卵管癌。
15.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為經(jīng)鉑化合物、紫杉烷或放射療法治療后進展的原發(fā)輸卵管癌。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中輸卵管癌為乳頭狀漿液性腺癌。
17.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為經(jīng)鉑化合物、紫杉烷或放射療法治療后進展的原發(fā)腹膜癌。
18.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌。
19.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為放射治療后進展的黑色素瘤。
20.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌。
21.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為經(jīng)奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌。
22.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中癌癥疾病為放射治療后進展的結(jié)直腸癌。
23.藥物組合物，其包含一定量的式I化合物或需要時其可藥用的鹽， 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，且Z為氧或鍵；其對以下疾病治療有效肝臟腫瘤、放射治療后進展的肝臟腫瘤、經(jīng)激素類藥物治療后進展的乳癌、放射治療后進展的乳癌、經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌、原發(fā)輸卵管癌、經(jīng)鉑化合物、紫杉烷或放射療法治療后進展的原發(fā)輸卵管癌、為乳頭狀漿液性腺癌的原發(fā)輸卵管癌、經(jīng)鉑化合物、紫杉烷或放射療法治療后進展的原發(fā)腹膜癌、經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌、放射療法后進展的黑色素瘤、睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌，或放射療法后和/或經(jīng)奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌，及其轉(zhuǎn)移性病灶。
24.商業(yè)包裝，其包含式I化合物 其中A代表O或NRN，其中RN為氫或低級烷基，R為氫或低級烷基，且Z為氧或鍵，和任選的標(biāo)準(zhǔn)抗腹瀉劑，以及其用于治療選自以下的癌癥疾病的使用說明肝臟腫瘤、原發(fā)輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌、經(jīng)激素類藥物或放射療法治療后進展的乳癌、經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌、放射療法后進展的黑色素瘤、睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌、經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌和放射療法后和/或經(jīng)奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌，及其轉(zhuǎn)移性病灶。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療患有選自以下的癌癥疾病的溫血動物、特別是人的方法肝臟腫瘤、原發(fā)輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌、經(jīng)激素類藥物或放射療法治療后進展的乳癌、經(jīng)細(xì)胞因子、放射療法和/或腎切除術(shù)治療后進展的腎細(xì)胞癌、放射療法后進展的黑色素瘤、睪丸切除術(shù)后進展的前列腺癌、經(jīng)鉑化合物或放射療法治療后進展的卵巢癌和放射療法后和/或奧沙利鉑或伊立替康治療后進展的結(jié)直腸癌及其轉(zhuǎn)移性病灶，其包括向所述動物施用于治療有效量的式(I)的埃坡霉素衍生物。
文檔編號A61K31/425GK1649585SQ03809770
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月1日
發(fā)明者J·D·羅瑟梅爾 申請人:諾瓦提斯公司