專利名稱：包含拉呋替丁的治療劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于處理炎性腸病、潰瘍性腸病發生、潰瘍性結腸炎和局限性回腸炎(Crohn′s disease)的治療劑。
炎性腸病(IBD)是一個關于引起大腸和小腸粘膜慢性炎癥或潰瘍的未知原因的疾病的通稱。該炎性腸病包括例如潰瘍性結腸炎和局限性回腸炎這樣的疾病。
在這些疾病中，潰瘍性結腸炎是一種引起大腸粘膜內彌漫性炎的未知原因的疾病，而且它的主要癥狀包括腹瀉、血便(它通常還含有粘液)和腹部疼痛。存在各種關于潰瘍性結腸炎的可能起因的理論，它們包括家族的/遺傳的、免疫的和感染因素。在潰瘍性結腸炎中，發炎區域的擴散程度不同，癥狀學還在從出現發熱和其它全身癥狀到只是輕微的癥狀的范圍內變化，已知結腸炎具有高的癌并發癥比率。
過去，潰瘍性結腸炎的處理包括柳氮磺吡啶、5-氨基水楊酸(它自身被稱為美沙拉秦)或其衍生物的應用。
在這些藥物中，當直接口服時，由于5-氨基水楊酸在上消化道內幾乎完全被吸收，它在感染部位傾向于達不到有效的濃度。
然而，5-氨基水楊酸(5ASA)在該疾病(潰瘍性結腸炎)中的藥理作用是抗炎作用，以及對產生白三烯B4的抑制，自由基清除，已提出了關于它的機制的免疫機制。雖然含5ASA的藥物抑制炎癥，但它們不強烈促進愈合。
除上述以外，在炎性腸病的處理中，雖然還將免疫抑制劑和甾族化合物用于抑制炎癥，但這些免疫抑制劑和甾族化合物具有不利的副作用方面的問題。
所以，強烈需要開發用于炎性腸病、具有最小的不利副作用的藥物。
本發明的目的是提供一種用于炎性腸病的預防劑或治療劑，它消除了現有技術的上述問題。
本發明另一個目的是提供一種具有最小的不利副作用、用于炎性腸病的更安全的預防劑或治療劑。
本發明又一個目的是提供一種不但能作用于局限在大腸內的炎癥，還作用于整個下消化道的藥物。
本發明的炎性腸病治療劑包含作為它的活性組分的拉呋替丁、它的旋光異構體、拉呋替丁衍生物或其藥物上可接受的鹽。
在第一個實施方案中，本發明涉及一種用于潰瘍性腸病發生和/或炎性腸病的治療劑，它包含作為活性組分的拉呋替丁、它的旋光異構體或其藥物上可接受的鹽。
在第二個實施方案中，本發明涉及拉呋替丁、它的旋光異構體或其藥物上可接受的鹽在生產用于處理炎性腸病、潰瘍性腸病發生、潰瘍性結腸炎和/或局限性回腸炎的藥劑中的應用。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種處理患有潰瘍性腸病發生和/或炎性腸病的患者的方法，該方法是通過給予有效劑量的選自下組的活性化合物拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種處理患有潰瘍性結腸炎和/或局限性回腸炎的患者的方法，該方法是通過給予有效劑量的選自下組的活性化合物拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種處理潰瘍性腸病發生、炎性腸病、潰瘍性結腸炎和/或局限性回腸炎的藥物組合物，它包含一種治療上有效量的選自拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物的活性化合物和一種藥物上可接受的載體。
下文描述中用來表示重量比的術語“部分”和“％”都基于重量，否則另外說明。
我們將炎性腸病理解為慢性功能的(未知病因的)腸障礙，其特征在于，復發性痙攣性腹部疼痛，胃氣脹和腹瀉，或便秘或者伴隨分泌和排出大量粘液(沒有血)的交替的腹瀉和便秘。
我們將潰瘍性腸病發生理解為腸的潰瘍性障礙或疾病的產生，例如潰瘍性結腸炎和局限性回腸炎。
我們將潰瘍性結腸炎理解為未知病因的結腸和直腸的非特異性炎癥，其特征在于伴有粘液和血的排出的腹瀉，痙攣性腹部疼痛以及具有潰瘍斑的粘膜的炎癥和水腫。
我們將局限性回腸炎理解為病因不太明了的(包括遺傳的和環境的原因)的慢性炎性自身免疫疾病，涉及胃腸道的任意部分，但通常是末端回腸出現腸壁結疤和增厚。它常常導致腸梗阻和形成瘺和膿腫，而且在處理后具有高的復發率。炎癥蔓延到深處并引起痙攣性腹部疼痛和伴有直腸出血的腹瀉，伴隨食欲和體重的減小。
我們將處理還理解為急性發作的處理和緩解的保持。它還包括有危險的患者在疾病發作前的處理。
用于本發明的拉呋替丁，即(±)-2-(糠基亞磺酰)-N-[4-[4-(哌啶子基甲基)-2-吡啶基)氧基-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺，是具有如下結構式(式1)的化合物。
式1 該拉呋替丁是一種已知化合物，而且對它的生產方法沒有特別的限制。拉呋替丁可根據例如歐洲專利EP 0 282 077或歐洲專利EP 0 582 304中公開的方法生產。
在本發明中，雖然可應用(±)形式(即，外消旋物)，但是可增大一種旋光異構體的含量和/或可通過旋光拆分或其它常規方法分離一種旋光異構體。
更具體地說，它表示，所述活性物質包含至少90wt％、優選至少95wt％的拉呋替丁的一種旋光異構體和至多10wt％、優選至多5wt％的拉呋替丁的另一種旋光異構體。每一種旋光異構體可通過常規方法獲得，即，從相應的外消旋混合物拆分或者通過不對稱合成獲得。每一種旋光異構體可應用常規方法從它的外消旋混合物獲得。
如本文中應用的術語“藥物上可接受的鹽”不僅僅表示與藥物上可接受的無毒有機酸和無機酸的加合鹽。
拉呋替丁在日本通常已作為一種治療藥物出售，具有作為它的適應癥的消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍)和胃炎。
在本發明中，雖然可應用呈它的游離態的拉呋替丁，但還可根據需要呈藥物上可接受的鹽形式應用它。雖然對于形成這類鹽的方法沒有特別限制，不過藥物上可接受的鹽可通過例如用合適的酸在合適的溶劑中處理而獲得。此時可應用的溶劑實例包括水、甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃(THF)和二噁烷。在鹽形成過程中可應用的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和10-樟腦磺酸。
對可用于本發明的拉呋替丁衍生物沒有特別限制，只需它們是藥物上可接受的衍生物。這類衍生物的具體實例包括the Chemical &Pharmaceutical Bulletin Vol.46(1998)，pp.610～615的表1中描述的化合物中的化合物6、7、8、9、11、12、14、16、19、20、21和22；the Chemical & Pharmaceutical Bulletin Vol.46(1998)，pp.616～622的表2中描述的化合物15，以及歐洲專利公開No.0282 077 B1中描述的表3中所含的實施例1、2、3、12和21中描述的化合物(吡啶基氧基衍生物)(實施例2的化合物是拉呋替丁自身)。作為拉呋替丁衍生物的優選的化合物是2-糠基硫基-N-[4-[4-(哌啶子基甲基)-2-吡啶基氧基]-(Z)-2-丁烯基]乙酰胺。
在本發明中，拉呋替丁、它的旋光異構體、它的衍生物或其藥物上可接受的鹽適用作炎性腸病的治療劑，下文將作描述。
已知拉呋替丁、它的衍生物或其藥物上可接受的鹽具有抗人工誘導的胃損傷(潰瘍形成)的保護作用。
已報導了拉呋替丁的上述保護作用的機制是由消化道粘膜中存在的感覺神經元中被稱為辣椒素敏感性神經元的神經元刺激介導的。從對拉呋替丁進行的藥物試驗得知，所述保護作用至少部分地是通過加速損傷組織的修復的作用介導的，而且該作用不同于在甾族化合物和5-氨基水楊酸中觀察到的抗炎作用。
已知辣椒素敏感性神經元不但分布在胃中，還遍布于整個消化道中。
拉呋替丁表現對小腸中出現的粘膜損傷的抑制，或促進由非甾族化合物止痛消炎藥引起的它的愈合，而且由于辣椒素的該作用是由辣椒素敏感性神經元介導的，并且辣椒素敏感性神經元還分布在大腸內，本發明的發明人研究了拉呋替丁抗引起發炎的物質誘導的結腸炎的效果，從而證實了拉呋替丁起作用而抑制大腸的炎癥或促進愈合，于是導致本發明的完成。
局限性回腸炎是一種主要在年輕成人中觀察到的病況，它導致始于消化道并從消化道蔓延到肛門的潰瘍形成，并且伴隨發生腹部疼痛、腹瀉和血便。環境因素和飲食習慣對它的發生具有顯著影響，動物蛋白質和脂肪的攝取量愈大和生活標準愈高，它的發生率就愈高。
局限性回腸炎的臨床癥狀根據患者而急劇變化，而且，雖然它們還因侵襲的損傷部位(小腸型、大腸型或小腸/大腸型)而不同，但是在大部分患者中觀察到腹部疼痛和腹瀉的特別特征性的癥狀。此外，其它常常觀察到的癥狀包括發熱、直腸出血、腹部腫瘤、由吸收障礙引起的體重減輕、全身不適和貧血。此外，在局限性回腸炎的病程中，并發癥可能局部地出現，包括成瘺、狹窄、膿腫、肛門損傷，以及腸外并發癥，例如關節炎、虹膜炎、結節性紅斑，還有根據這些并發癥的存在與否而表現各種癥狀。
本發明的包含作為它的活性組分的拉呋替丁、它的旋光異構體、拉呋替丁衍生物或其藥物上可接受的鹽的用于炎性腸病的治療劑還有效地抗局限性回腸炎。
本發明的包含作為它的活性組分的拉呋替丁、它的旋光異構體、拉呋替丁衍生物或其藥物上可接受的鹽的用于炎性腸病的治療劑可經口或腸胃外應用，而且可通過例如吸入、直腸插入或局部給藥來使用。對于本發明的拉呋替丁、它的旋光異構體、拉呋替丁衍生物或其藥物上可接受的鹽的藥物形式沒有特別限制。本發明的拉呋替丁、它的旋光異構體、拉呋替丁衍生物或其藥物上可接受的鹽可呈例如藥物組合物或制劑的形式(例如散劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠囊、注射液、糖漿劑、乳液、酏劑、懸浮液或溶液)應用。考慮到向損傷部位的分布，選自口服制劑、栓劑和經腸制劑的一種或多種藥物形式是優選的。
這些組合物或制劑可通過按常規方法將本發明的拉呋替丁、它的旋光異構體、拉呋替丁衍生物或其藥物上可接受的鹽單獨配制或者根據需要與藥物上可接受的載體(例如輔劑、介質、載體和/或稀釋劑)混合后配制而獲得。
在本發明中，腸胃外給藥包括例如皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射或靜脈內滴注。
注射制劑，例如無菌注射用的水性懸浮液或油性懸浮液，可按相關領域中的已知方法利用合適的分散劑或增濕劑制備。無菌注射用的制劑可以是溶液或懸浮液，它們可在能被腸胃外給藥的藥物上可接受的稀釋劑或溶劑(例如水溶液)中無菌注射。合適的介質和可接受的溶劑實例包括水、林格氏溶液和等滲鹽水。
此外，無菌非揮發性油也可用作常規溶劑或懸浮溶劑。這些非揮發性油包括任意非揮發性油，脂肪酸，天然的、合成的或半合成的脂油或脂肪酸，以及天然的、合成的或半合成的單酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯。
供直腸給藥的栓劑可通過將藥物與合適的低刺激性載體混合而制備，所述載體例如是可可脂或聚乙二醇，它在室溫下是固體，但在腸道的溫度下是液體并且它在直腸內融化而釋放藥物。
口服的固態給藥形式的實例包括散劑、顆粒劑、片劑、丸劑和膠囊。在這樣的固態給藥形式中，可將活性組分化合物與至少一種添加劑混合。此時可應用的添加劑實例包括蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露糖醇、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉、瓊脂、藻酸鹽、甲殼質、脫乙酰殼多糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成的或半合成的聚合物和甘油酯。
與常規藥物形式相似，上述固態給藥形式也可包含其它添加劑。這些其它添加劑的實例包括惰性稀釋劑，硬脂酸鎂和其它潤滑劑，對羥基苯甲酸酯類(parabenzenes)，山梨酸和其它防腐劑，抗壞血酸，α-生育酚，半胱氨酸和其它抗氧化劑，崩解劑，粘合劑，增稠劑，緩沖劑，增甜劑，調味劑和香料。片劑和丸劑還可包腸衣。
口服液體的實例包括藥物上可接受的糖漿劑、乳液、酏劑、懸浮液和溶液。這些液體還可包含常用于相關領域中的惰性稀釋劑(例如水)。
本發明的治療劑的劑型是至少一種選自口服劑型、栓劑和腸道劑型的形式。
本發明的藥物的患者劑量可根據患者的年齡、體重、一般身體狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥方法、排泄速度、藥物組合和當時受處理的患者病況的程度、并且考慮到那些和其它因素來決定。由于拉呋替丁、它的旋光異構體、拉呋替丁衍生物或其藥物上可接受的鹽具有低毒性，所以它可安全地應用。
雖然存在這樣的情況其中，所述化合物的日劑量根據患者的狀況、體重、給藥途徑等改變，但是，例如在作為成人潰瘍性結腸炎的治療劑給藥的情況下，口服日劑量是約10～60mg，優選是10～40mg(而且特別優選是10～20mg)，而靜脈內注射日劑量是約0.1～3mg，優選是0.1～1.5mg(而且特別優選是0.1～1mg)，優選以單次給藥或者分成兩次或三次給藥。
此外，在作為成人局限性回腸炎的治療劑給藥的情況下，口服日劑量是約10～60mg，優選是10～40mg(而且特別優選是10～20mg)，而靜脈內注射日劑量是約0.1～3mg，優選是0.1～1.5mg(而且特別優選是0.1～1mg)，優選以單次給藥或者分成兩次或三次給藥。
雖然通過如下試驗實施例闡明了本發明的效果，但本發明不以任何方式受這些實施例的限制。
實施例1
根據歐洲專利EP 0 282 077中公開的方法生產了拉呋替丁(外消旋物)。
此外，通過將該外消旋物分離以分別獲得(+)和(-)形式的拉呋替丁而制備了旋光異構體。
利用以這種方式生產的拉呋替丁(外消旋物)和它的(+)和(-)形式比較了各自的胃粘膜保護作用。
將六周齡的S.D.雄性大鼠(160～190g，Japan Charles River)用于該試驗，在開始試驗以前預先將這些動物室內關養1周。
將如上述生產的拉呋替丁(外消旋物)，(+)-拉呋替丁和(-)-拉呋替丁懸浮于5％阿拉伯樹膠水溶液后用于試驗。
禁食18小時后對動物(規定每組N只)經口給予10mg/kg的各藥物，接著在30分鐘后以5ml/kg經口給予1％氨水。對于對照組添加信息。給予氨水一小時后，通過使頸椎離位殺死動物，隨后切除胃。通過注射10ml福爾馬林水溶液(約2％)將切除的胃膨脹和固定后，沿胃大彎切開。利用實體顯微鏡測定胃粘膜損傷的表面積，并將該值用作潰瘍系數。
在對胃粘膜的損傷的表面積測定過程中，根據出血點的存在與否把表現出對胃粘膜損傷的部分與正常部分區別開。
所有結果都以平均值±標準誤差表示，利用Dunnett′s檢驗(參考Dunnett，C.W.(1955)，“A Multiple Comparisons Procedure forComparing Several Treatments with a Control”，美國統計學會雜志(Journal of the American Statistical Association)，50，1096～1121)(SAS Institute，Tokyo)在P＜0.05的情況下將那些結果判定為顯著的。
如下表1和
圖1中所示，拉呋替丁的外消旋形式、(+)形式和(-)形式都表現相等的對氨引起的胃粘膜損傷的抑制作用。
表1
**與對照相比的顯著差異(Dunnett′s t檢驗，P＜0.01)。
實施例2應用七周齡、正常關養的清醒且沒有禁食的雄性F144大鼠(體重160～200g)，否則另外說明。此外，在開始實驗的前一天之前，將動物正常關養，在開始研究的前一天將動物轉移到不銹鋼籠中，然后在次日開始的實驗中將動物分成每組4～8只的數個組使用。
將右旋糖酐硫酸酯鈉[dextran sodium sulfate(DSS)]、拉呋替丁、西咪替丁和辣椒素用于該實驗。
用蒸餾水以3％溶液的形式配制上述DSS，注入吸水給料器并在動物的關養期間讓動物隨意飲用。
將拉呋替丁、西咪替丁和辣椒素懸浮于0.5％羧甲基纖維素鈉(CMC)，同時將SOD(超氧化物歧化酶)和伊文思藍(Evan′s blue)溶于生理鹽水到1％的濃度。
就在應用前配制各藥物，而且以每100g體重0.5ml的量經口給藥。以相同的量和通過相同的給藥途徑給予對照組各自的溶劑。
結腸炎是通過使動物自由接受3％右旋糖酐硫酸酯鈉溶液(DSS，分子量5,000，硫含量15.0～20.0％)達7天而誘導的，還讓動物自由接受食物。此外，類似地讓對照組動物自由接受蒸餾水。
從實驗開始之日起，每天兩次以5ml/kg的劑量經口給予拉呋替丁(3～30mg/kg)達6天。增加關于西咪替丁的信息。
以相同的量和通過相同的給藥途徑給予對照組動物CMC和生理鹽水。
在開始實驗前兩周連續三天以單獨的劑量通過皮下給予總計100mg/kg的辣椒素而進行感覺神經元的去神經。
開始用DSS溶液處理后7天，在乙醚麻醉下給大鼠靜脈注射1％伊文思藍溶液，并在1小時后在乙醚麻醉下通過從心臟全身灌注生理鹽水殺死大鼠之后，切除大腸。通過將2％福爾馬林溶液注入大腸和另外將大腸浸入該相同的溶液達10分鐘從粘膜側和漿膜側固定大腸。
沿腸系膜在大腸中作一個切口后，應用NIH Image 1.61(免費軟件，從http//rsb.info.nih.gov/nih-image/download.html下載的)測定了結腸和直腸中損傷的表面積以及結腸到直腸的長度。
根據下文基于對Krawisz等的方法(參考胃腸病學(Gastroenterology)1984，12月，87(6)1344～50)的改良的程序測定了大腸粘膜內的髓過氧化物酶(MPO)活性。
在用3％DSS和各藥物開始處理7天后，通過在乙醚麻醉下從心臟全身灌注生理鹽水而殺死動物，接著切除大腸。
在切除的大腸內沿腸系膜切開，用冷生理鹽水洗滌后，對遠側結腸中損傷的位點取樣約100mg。
以每50mg組織重量1ml的比率添加提取緩沖液(pH6.0，0.50mM磷酸+0.5％十六烷基三甲基溴化銨(HTAB))，在用玻璃均化器(Iuchi)均化后，重復進行冷凍和融化三次，接著在2000rpm和冷卻(0～4℃)下離心分離10分鐘。
將0.1ml上述獲得的離心上清液和1.9ml磷酸鹽緩沖液(pH6.0，10mM磷酸)加到3.0～4.0ml玻璃比色杯中，隨后充分混合。在添加1ml過氧化氫-聯二茴香胺反應液(0.88mM過氧化氫∶20mM鄰聯二茴香胺＝1∶200)后，用分光光度計測定450nm波長處的吸光度的變化。
利用BCA蛋白質分析盒(Pease)測定各樣品的蛋白質含量。通過測定在0.1ml的5μg/ml過氧化物酶標準物中添加1ml各種濃度的過氧化氫-聯二茴香胺反應液(0.88mM過氧化氫∶20mM鄰聯二茴香胺＝1∶100，1∶200，1∶400，1∶800和1∶1600)期間吸光度的變化制作了標準曲線，然后利用下式計算了MPO活性。
比活性(μmol H2O2/min/蛋白質)＝(OD/min)/(OD/1μmol H2O2×mg蛋白質)。
全部數據都以從每組4～8只動物獲得的值的平均值±標準誤差表示。按照學生t-檢驗或Dunnett′s多次對比檢驗測試了統計顯著性，在P＜0.05的顯著性水平的情況下將結果判定為顯著的。
拉呋替丁劑量依存性地減小了DSS引起的大腸損傷的表面積。西咪替丁沒有表現減小作用。
雖然觀察到辣椒素表現出與拉呋替丁相似的損傷表面積減小作用(正如前面提到過的那樣)，但該作用在高劑量(10mg/kg)下消失了。
盡管存在對MPO活性(吞噬細胞侵襲的一個指示劑)的作用的跡象，在由DSS誘導炎癥后觀察到MPO活性的增大。反之，30mg/kg的拉呋替丁和3mg/kg的辣椒素(它們具有損傷面積減小作用)引起了MPO活性的減小，并且明顯抑制了炎癥。
對大腸(結腸-直腸)長度的影響是大腸損傷的另一個指征。DSS引起了大腸長度的減小。拉呋替丁表現出劑量依存性的長度減小，而西咪替丁沒有表現這種作用。雖然拉呋替丁的作用在感覺神經元去神經后消失了，但這說明了拉呋替丁的作用是由辣椒素敏感性感覺神經元介導的。這些藥物對大腸長度的作用產生了與它們對損傷的表面積的作用相似的結果。
如前所述，根據本發明，提供了具有最小的不利副作用的、更安全的炎性腸病治療劑。
權利要求
1.一種用于潰瘍性腸病發生或炎性腸病的治療劑，它包含作為活性組分的拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物。
2.權利要求1的治療劑，其中，所述潰瘍性腸病發生包括至少一種選自下組的疾病潰瘍性結腸炎和局限性回腸炎。
3.權利要求1或2的治療劑，其中，劑型是至少一種選自下組的形式口服劑型、栓劑和腸道劑型。
4.拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物在生產用于處理炎性腸病的藥劑中的應用。
5.拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物在生產用于處理潰瘍性腸病發生的藥劑中的應用。
6.拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物在生產用于處理潰瘍性結腸炎的藥劑中的應用。
7.拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物在生產用于處理局限性回腸炎的藥劑中的應用。
8.處理患者中潰瘍性腸病發生或炎性腸病的方法，該方法是通過給予有效劑量的選自下組的活性化合物拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物。
9.一種處理潰瘍性腸病發生或炎性腸病的藥物組合物，它包含治療上有效量的選自拉呋替丁、它的旋光異構體、其藥物上可接受的鹽或其藥物上可接受的衍生物的活性化合物和一種藥物上可接受的載體。
全文摘要
本發明提供了抗炎性腸病的、具有最小的不利副作用的更安全的治療劑。本發明公開了一種炎性腸病的治療劑，它包含作為它的活性組分的拉呋替丁、它的旋光異構體、拉呋替丁衍生物或其藥物上可接受的鹽。
文檔編號A61K31/4545GK1649590SQ03809538
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月28日 優先權日2002年4月30日
發明者竹內孝治, 加藤伸一 申請人:Ucb公司