包括黃原酸膠的再上皮化藥物組合物的制作方法

            文檔序號:970589閱讀:747來源:國知局
            專利名稱:包括黃原酸膠的再上皮化藥物組合物的制作方法
            技術領域
            本發明涉及主要眼用的再上皮化藥物組合物。
            眾所周知,上皮細胞,例如在角膜中,可遭受由異物引起的損傷,如擦傷、切口和創傷(意外、手術、免疫等)、以及感染后潰瘍。這種類型的損傷通常需要較長的傷口愈合期;這引起許多不適并且經常引起不完全的傷口閉合。
            本發明的目的是提供一種藥物組合物,其可以加速再上皮化,尤其是角膜組織,并且還能夠很好地耐受。
            該目的是通過下述方法來實現利用黃原酸膠來制備治療上皮創傷的藥物、以及制備含有黃原酸膠的藥物組合物,如在所附權利要求書中所詳述。
            局部藥物組合物的其他特點和優點,如在本發明中所描述的,通過以下的藥物組合物劑型的一些優選實施例的描述,將變得顯而易見,這些優選實施例是用來說明而不是限制本發明。
            令人吃驚的實驗發現下述觀察結果黃原酸膠顯示出較高的再上皮化功能,也就是說,它能夠在受損上皮區的水平加速新上皮細胞的形成,如在本說明書中以后報道的體內實驗中所同樣顯示的。
            黃原酸膠(Xanthan gum)是一種分子量在3-7.5×106Da之間的雜多糖,其是通過細菌野油菜黃單胞桿菌(Xanthomonas campestris)的發酵過程而產生。
            黃原膠(xanthan)的一級結構是一支鏈,具有與纖維素一樣的β(1→4)-D-葡萄糖主鏈,其中具有糖苷鍵β(1→3)的三糖鏈,由乙酰化甘露糖、葡糖醛酸、以及甘露糖組成,是連接于所有其他的二級殘基;最后,對于甘露糖末端單元的每個碳C4和C6以25-50%的不同比例連接有丙酮酸分子,其完成聚合物的側鏈結構。
            可獲得的數據提示單螺旋構象(但不能排除雙或三螺旋結構),其中聚合物的側鏈傾向于與主鏈成一直線(具有非共價型的相互作用),從而保護在那里存在的糖苷鍵。結果是剛性桿狀結構,其給與分子較大的穩定性,從而極好地保護分子免受強酸和強堿、高溫、冷凍和融化循環、酶的攻擊、延長的混合、剪變降解、離子力和pH變化的影響。
            因此,基于剛才所述的結構性能,預制凝膠形式的黃原酸膠使得它可以適當地實施機械保護的重要功能。
            此外,按照許多實驗,已驚人地發現,黃原酸膠和透明質酸的混合物,在預制凝膠制劑中作為再上皮化組合物的有效成分,引起受損上皮的再上皮化的速率提高,此外還促進新形成上皮的組織再生,其導致形成優良質量的細胞層。
            特別是,用掃描電子顯微鏡進行的傷口愈合研究揭示了在用根據本發明的藥物再上皮化組合物進行治療以后驚人程度的上皮組織,如將詳細說明的。
            眾所周知,透明質酸不僅有助于細胞增殖而且穩定上皮的基底層,刺激層狀體和纖維結合蛋白的產生。
            無論如何,當黃原酸膠和透明質酸作為混合物用作再上皮化劑時,它們具有驚人的協同效應。
            透明質酸是高分子量多糖,具有多聚陰離子特性、較高的含水容量、粘性、生物粘附以及假塑性性能,且沒有毒性(tixotropy)的跡象。其一級結構由β(1→4)二糖嵌段組成,每個由通過β(1→3)鍵連接在一起的D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺構成。
            鑒于先前描述的觀察結果,本發明的進一步的實施例是提供預制凝膠形式的局部再上皮化藥物組合物,基本上包括黃原酸膠作為有效成分,最終與透明質酸進行混合,以及藥用添加劑。
            相對于預制凝膠的總體積黃原酸膠的百分含量較好為0.7%至5%之間、更好為0.8%至3%之間、以及最好為0.9%至1.5%之間。
            賦形劑是選自等滲劑、緩沖劑、溶劑或載體、抗氧化劑、pH調節劑和類似物。
            特別是,本發明的組合物的可能等滲劑可以是離子的,如NaCl、KCl,或非離子的,例如甘油、甘露醇或其混合物。
            可能的緩沖劑可以是那些例如在眼用劑型中通常使用的緩沖劑,如磷酸鹽或硼酸鹽、乙酸鹽,這些緩沖劑的混合物如檸檬酸鹽/磷酸鹽,乃至在眼用領域不經常使用的緩沖劑如TrisHCl,或基于組氨酸或精氨酸。
            因此,具有黃原膠的預制凝膠的組合物可以是平衡鹽溶液,或相反,不一定平衡的鹽溶液,這是由于存在鈣離子(Ca+2)和鎂(Mg+2)離子。
            可能的抗氧化劑包括檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、或硫酸鈉。
            可能的pH調節劑是有機或無機酸或堿以及其相應的酸式鹽和堿式鹽。
            可能的溶劑或載體是水或水/油混合物。
            已經觀察到,當鹽加入含有>0.25%黃原膠的組合物中時,粘度的增加與黃原膠和加入的鹽的濃度成比例,雖然例如用僅僅0.1%NaCl就可以達到粘度穩定期。因而,對于離子力的變化黃原膠的行為不同于其他聚合電解質,對于其鹽的存在(其減少水合程度和鏈之間的排斥)促進分子間相互作用和從不規則螺旋(具有較高粘度)到致密螺旋結構(具有較低粘度)的分子坍塌。在黃原膠溶液中,鹽的加入會減少水合程度和分子側鏈的羧酸鹽陰離子之間的電荷排斥,其從而穩定剛性桿狀構象并促進更強和更加剛性的三維網狀構造,其增加粘度(對于1%黃原膠在0.1%NaCl下大約兩倍)和顯著的塑變值,其一般說來使得聚合物的溶液更加免受下述因素的影響,如熱處理、來自酸和堿的攻擊、延長的混合等等。
            在溶液中,單螺旋傾向于締合形成主要通過弱范德華力保持在一起的剛性分子的復雜的有序網狀結構。在溶液中黃原膠獨特結構的效應是(對于中等濃度(1-2.5%)已經是如此)凝膠狀一致性,具有顯著的屈服應力值(因此,極好的有助于形成懸浮液和乳濁液的能力)和良好的粘度。
            總的來說,迄今為止檢查的性能以及低毒性、生物粘附性、以及與大多數普通賦形劑和可獲得的商用包裝材料的相容性使得黃原酸膠同樣有利地適用于作為遞藥系統以及在純機械基礎上的保護劑。
            如上所述,本發明的另外具體實施例可以包括透明質酸。
            具體而言,在所述組合物中存在的透明質酸的數量范圍是預制凝膠總體積的0.01%至1%、較好為0.05%至0.5%、更好為0.1%至0.4%。透明質酸是作為鹽存在。可能的抗衡離子可以是,例如,鈉、鉀、鈣、或鎂。
            在本發明的又一個具體實施例中,再上皮化藥物組合物,除作為再上皮化劑的黃原酸膠和透明質酸的混合物以外,還可以包括一種或幾種藥理劑,其選自抗感染劑、消炎藥、麻醉劑、以及散瞳藥。
            通過以下同樣劑型的非限定性實施例對本發明進行進一步描述。
            劑型1
            劑型2
            劑型3
            劑型4
            劑型5
            劑型6
            劑型7
            劑型8
            劑型9
            劑型10
            一般而言,在本發明的組合物中,甘油對于黃原酸膠發揮分散作用,防止聚合物在水中的分散期間形成凝塊和塊團。
            下面將一般地描述根據本發明的藥物組合物的制備方法。為了說明,制備的劑型是用于100ml/g的產物。
            制備預制再上皮化凝膠的方法在約50ml的凈化水中加入劑型的所有添加劑并溶解,每一成分是在前一成分已完全溶解后加入。
            如果組合物需要,將預定量的一種或多種以上所列藥理劑加入溶液直到所述藥理劑完全溶解或混合。
            分別地,1克黃原酸膠加入50ml水中并分散于液體的表面,不攪拌,以避免形成塊團。可替換地,分散體可以用漿式攪拌器或均化器進行均化以便加速該過程同時避免形成塊團。如果組合物需要,透明質酸也在該階段進行分散。
            然后,對均相分散體進行高壓滅菌直至獲得針對無菌而言有效的最小F0=15(致死率,以分鐘為單位用在121℃下的等效時間表示,其是相對于在蒸汽滅菌過程中殺死微生物)。
            此時,通過過濾除菌的添加劑的溶液(如果懸浮液以適當方式滅菌)在無菌條件下加入黃原酸膠分散體并以一定速率攪拌約1小時,該速率將便于平穩混合而沒有過大的湍流,直到獲得均勻凝膠。
            最后,該凝膠可以在無菌條件下分配在適當的容器中。
            為了說明本發明的主要組合物的效力,將描述兩個實驗,進行這些實驗是為了用體內再上皮化模型證實根據前述劑型的兩個預制凝膠的效應-一個(劑型2)僅含有黃原酸膠(XNT)而另一個(劑型3)含有黃原酸膠和透明質酸(EPG),并與僅含有0.15%透明質酸鈉和鹽的溶液(EYP)和沒有聚合物的鹽溶液(SOL)進行比較。
            再上皮化效力兩個實驗之間的差異在于下述事實第一個實驗用來估計再上皮形成的動態和定量方面而第二個實驗用來估計在用各種劑型治療以后再上皮形成的形態和定性方面。在第一個實驗中,共焦檢眼鏡(CSLO)用來觀察再上皮形成速率,而在第二個實驗中,掃描電子顯微鏡(SEM)用于超微結構分析。
            對于每個實驗,使用了新西蘭白化病患者兔,并根據在以下兩段所描述的內容細分成6個治療組。
            動物使用了雄性新西蘭白化病患者兔(Charles River,意大利),中等體重2.400Kg。
            這些動物被分配在動物室中,其保持在濕度(50%±10%RH)和溫度(19±2℃)的標準條件下,并具有人造光的交變循環(12小時黑暗/光照)。對這些動物進行喂養并允許隨意飲水。
            治療方案和方式在檢查這些動物的眼以排除可能發生的眼科病理特征以后,這些動物根據以下方案被分配給6個不同的治療組在不同觀察和治療時間使用的動物
            圖例對照具有完整角膜未經藥物治療的動物。
            未治療傷口具有未經藥物治療的角膜傷口的動物。
            EPG、XNT、EYP、SOL具有用不同劑型治療的角膜傷口的動物。
            所有試驗物質每天給予5次直到實驗結束。
            實驗模型通過i.m.(肌肉內)注射氯胺酮(37.5mg/kg體重)和賽拉嗪(10mg/kg體重)、以及用奧布卡因(1滴/眼)對動物進行麻醉。
            利用具有1mm尖端的Alger刷來完成角膜傷口。借助于在中心有6mm孔的無菌封口膜面罩,對圓形區域進行去上皮化。用無菌BBS立即對眼進行沖洗以除去細胞碎片并進行治療。
            最后,在0、24、48、72、以及96小時用連接于圖像處理系統的CLSO對這些兔進行評價,或它們被處死以供SEM分析(0、24、48、以及72小時)。
            每個實驗的研究方法和結果在下文進行描述。
            CLSO實驗每個治療組的兔眼用25μl的0.5%熒光素鈉溶液進行治療。兩分鐘后,用生理溶液洗掉過量的熒光素。然后,通過CLSO對鎮靜的兔進行檢查。該系統探測來自沒有受損區域的上皮的熒光信號并通過圖像處理系統定量測量受損面積。
            結果CLSO分析揭示了,所有治療組中在72小時后傷口自發愈合。
            用僅含有黃原酸膠作為有效成分的劑型(XNT)治療的組在治療后24小時已顯示出加速的再上皮形成過程。傷口閉合比“未治療傷口”、EYP、以及SOL組至少提前30%。在僅用黃原酸膠(XNT)治療的組中以及在用與透明質酸混合的黃原酸膠(EPG)治療的組中,在治療后48小時均觀察到更高的再上皮形成速率(比其他組高50%)。在僅用透明質酸鈉(EYP)治療的組和SOL及“未治療傷口”組之間不存在可觀測到的差異。
            SEM實驗在預定時間(從治療開始的0、24、48、72小時)處死(Tanaxi.v.(靜脈內))不同治療組的動物。在處死以后迅速摘除眼球和切除角膜并在24小時內立即用2%戊二醛進行固定。固定以后對角膜進行處理以供SEM分析。
            結果緊接著在角膜去上皮形成后經處理用于觀察的所有角膜(T0)呈現具有明顯凸起邊緣和裸露間質的傷口。對照組(完整角膜)呈現具有良好的細胞分化程度的均勻上皮,以及“孔”的正常存在(沒有微絨毛的局限性區域,其是存在于具有可能的傳遞功能的上皮細胞的表面),鋸齒狀細胞接觸和許多微絨毛,存在具有典型鑲嵌型外觀的淺上皮,其反映不同的成熟階段(暗細胞、中等明細胞、以及明細胞(light cell))。
            T24礦石在開始實驗24小時后,“未治療傷口”組的角膜呈現具有完全裸露間質的去上皮化區域,其中上皮缺乏區的邊緣明顯但幾乎不凸起。所有在“傷口”邊緣或少許外部存在的新形成細胞顯示很少的微絨毛,并且沒有清楚地分化成暗細胞、中等明細胞、以及明細胞。
            SOL組的角膜傷口的邊緣類似于上述組,但新形成細胞是更加分化的,并存在三個分化階段,以及更豐富的微絨毛。此外,這些細胞是向心伸長的,與取自“未治療傷口”組的樣本相反,其中長方形是不太明顯的。
            在EYP組的角膜中,上皮喪失區的邊緣被具有向心伸長形狀的分化的新形成細胞的環所壓扁和限制。
            XNT組的角膜具有基本上類似于EYP組的形狀。
            在EPG組中的角膜呈現具有細胞的壓扁傷口邊緣,其中微絨毛比其他治療組更多。新形成細胞呈現相當數目的“孔”。
            T48礦石48小時后在最低放大倍數下觀察的“未治療傷口”組的角膜呈現相當混亂的去上皮化區,具有明顯和凹陷邊緣,且新形成細胞具有部分擴大的接合處。少量的細胞被伸長而少量的微絨毛較短并均勻地分布,其中在明細胞、中等明細胞、以及暗細胞之間沒有分化。
            SOL組的樣本也呈現具有相當不規則輪廓且具有明顯邊緣的去上皮化區,雖然新形成細胞顯得更加分化,以及微絨毛更多且具有實際上正常的形狀。鄰接再上皮化區邊緣的細胞邊緣被擴大并在某些情況下被凸起。
            EYP組的角膜類似于其他組的角膜被再上皮化。然而,去上皮化區的輪廓仍然不規則,即使分化程度、新形成細胞的微絨毛的分布和質量良好。
            來自XNT治療組的樣本呈現不規則的傷口輪廓,但新形成上皮的狀態顯著地好于其他組。在傷口邊緣附近的新上皮區呈現向心伸長的細胞環。此外,細胞分化程度、以及細胞輪廓良好,雖然細胞顯得升起的區域部分地繼續存在。微絨毛正常并且為數眾多。
            EPG治療組的樣本組織類似于EYP和XNT組。然而,傷口的邊緣,如在先前的觀察時間,仍然是扁平的。所以,具有向心取向細胞的新形成區域更大,并且一般來說,甚至在最低放大倍數下,去上皮化區的外觀更加均勻。
            T72礦石在治療72小時后所有組呈現愈合的傷口,雖然沒有細胞且具有擴大接合處的較小的多斑點分布區域繼續存在。這種現象是正常再上皮形成過程的一部分并且由新形成上皮的連續重排所引起。
            組之間的差異在于新形成上皮的組織。事實上,在“未治療傷口”組中,上皮顯得均勻,這是由于存在較短和不多的微絨毛,其給予上皮“糊狀”外觀。因此,不存在典型的暗細胞、中等明細胞、以及明細胞分化,除非在遠離中心的新形成上皮的區域,這很可能是由于在那些區域細胞更新已恢復正常,而在中心細胞增殖仍然是無序的。
            SOL樣本呈現出一定程度的上皮組織。事實上,甚至在中心區域,其以后再上皮化,仍然存在少量的分化,而與“未治療傷口”組的角膜比較,微絨毛更多并且是“非糊狀”。
            用含有生物聚合物的產品治療的組之間的差異甚至在72小時仍持續存在,雖然用EPG治療的角膜好于用XNT治療的角膜,而后者好于EYP組的角膜。通常,用EPG治療的角膜的外觀類似于對照組(完整角膜),具有許多和較長的微絨毛、相當數目的均勻地分布在細胞層的孔、以及在不同分化階段的細胞的良好顯示。
            根據至此已描述的內容,預制凝膠形式的再上皮化藥物組合物可加速受損上皮的重建。
            此外,所述組合物有利于上皮的組織再生,從而增加新上皮在底層結締組織中的粘連和穩定性。
            根據本發明,該組合物的進一步的優點是其作為預制凝膠的劑型,由于這個緣故再上皮化藥物組合物還具有機械保護功能。
            優選地,當本發明的組合物包括透明質酸的鈉鹽時,其劑型對于局部應用的產品呈現非常有利的特性。
            特別是,一致性在于具有幾乎透明的、淺奶油色的、觸覺舒適的、非粘性的、容易擴散和吸收的軟凝膠。在滴注時的感覺是類似的制劑并不灼傷,“視力模糊”感覺非常有限或不存在,而眼部的新鮮度和潤滑作用持續存在。此外,就自容器釋放(容易形成滴和遞送)和滴分布于眼表面而論,該產品容易給予。
            而且,已驚人地發現,透明質酸,雖然在水中存在的濃度幾乎比黃原酸膠低7倍,但對于后者的構象具有顯著的穩定能力。
            事實上,沒有鹽的黃原酸膠溶液的粘度在熱處理以后降低約30%。
            正相反,黃原酸膠溶液和透明質酸鈉鹽的粘度在熱處理后僅降低10-15%。
            尤其是,產品的流變特性研究已給出以下結果例如,研究了包括1%黃原酸膠+透明質酸的組合物的粘度/剪切速度(η/γ)圖并與1%黃原膠+鹽溶液(BSS)和1%黃原膠+水的組合物進行比較。
            在低γ下,整個產品的流變分布圖表現出非常高的η(粘度)和清楚的剪切應力,因而在施加部位表現出良好的強度、標線一致性、以及固位作用。當剪切速度增加時粘度(η)迅速降低,并伴隨高度的假塑性,其在施加部位給與系統良好的可分散性和分布,以及給予使用者舒適的感覺。通過逐漸增加剪切速度獲得的η/γ曲線與相反途徑的曲線(通過逐漸減少它而獲得)一致;因而,系統沒有呈現出組織觸變性(tissuetropy)并且在停止剪切應力后立即再獲得其結構。
            特別是對于眼部應用,這在眨眼之間在復原產品的結構和粘度中便利地變換自身,從而增加角膜接觸時間。
            正如可以從已隨同描述的內容所評估的,根據本發明的再上皮化藥物組合物可以滿足在引言部分所述的需要并克服目前技術狀態的缺點。
            顯然對于本領域的技術人員來說,為了滿足臨時的和特定的需要,可以對上述組合物進行各種更改和變化而不偏離如下述權利要求書所限定的本發明的保護范圍。
            權利要求
            1.在藥劑中用作有效成分的黃原酸膠。
            2.作為藥劑有效成分的黃原酸膠在制備用于治療上皮創傷的藥物治療劑中的應用。
            3.根據權利要求1或2所述的黃原酸膠的應用,與透明質酸進行混合。
            4.根據權利要求2或3所述的黃原酸膠的應用,與選自抗感染劑、消炎藥、麻醉劑、以及散瞳藥的藥劑結合。
            5.根據權利要求2至4中任一權利要求所述的黃原酸膠的應用,其中所述上皮是角膜上皮。
            6.根據權利要求2至5中任一權利要求所述的黃原酸膠的應用,以促進上皮細胞的增殖。
            7.基本上呈現預制凝膠狀態的藥物再上皮化組合物,包括作為有效成分最終與透明質酸混合的黃原酸膠、以及藥用添加劑。
            8.根據權利要求7所述的藥物組合物,其中所述有效成分包括黃原酸膠,其數量在所述預制凝膠總體積的0.7%至5%之間。
            9.根據權利要求7所述的藥物組合物,其中所述黃原酸膠存在的量在所述預制凝膠總體積的0.8%至3%之間。
            10.根據權利要求7所述的藥物組合物,其中所述黃原酸膠存在的量在所述預制凝膠總體積的0.9%至1.5%之間。
            11.根據權利要求7至10中任一權利要求所述的藥物組合物,其中所述添加劑包括等滲劑、緩沖劑、溶劑、抗氧化劑、pH調節劑、以及類似物。
            12.根據權利要求11所述的藥物組合物,其中所述等滲劑可以是離子的或非離子的、以及其混合物,所述緩沖劑可以是磷酸鹽或硼酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽/乙酸鹽、TrisHCl、或基于組氨酸或精氨酸,所述抗氧化劑可以是檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、或硫酸鈉,所述pH調節劑可以是有機或無機酸或堿以及其鹽形式,所述溶劑或載體可以是水或水/油混合物。
            13.根據權利要求6至12中任一權利要求所述的藥物組合物,其中所述透明質酸存在的量在所述預制凝膠總體積的0.01%至1%之間。
            14.根據權利要求6至12中任一權利要求所述的藥物組合物,其中所述透明質酸存在的量在所述預制凝膠總體積的0.05%至0.5%之間。
            15.根據權利要求6至12中任一權利要求所述的藥物組合物,其中所述透明質酸存在的量在所述預制凝膠總體積的0.1%至0.4%之間。
            16.根據權利要求6至15中任一權利要求所述的藥物組合物,其中所述透明質酸是鈉鹽形式。
            17.藥物組合物,包括
            18.藥物組合物,包括
            19.藥物組合物,包括
            20.藥物組合物,包括
            21.藥物組合物,包括
            22.呈預制凝膠狀態的再上皮化藥物組合物,包括與透明質酸混合作為有效再上皮化成分的黃原酸膠,選自抗感染劑、消炎藥、麻醉劑、以及散瞳藥的藥劑,以及藥用添加劑。
            23.用于制備根據權利要求7至22中任一權利要求所述的再上皮化藥物組合物的方法,包括以下步驟-在適當體積的水中溶解適量的添加劑;-根據需要加入其他藥理劑;-對所述溶液進行滅菌;-在適當體積的水中分散預定量的黃原酸膠,不攪拌以避免塊團的形成;-對所述分散體進行滅菌;-將添加劑溶液加入所述黃原酸膠分散體,最終加入藥理劑并攪拌避免湍流;-將在上述步驟中獲得的凝膠在無菌條件下分配在適當的容器中。
            24.根據權利要求23所述的方法,其中黃原酸膠的分散步驟通過勻化作用進行。
            全文摘要
            本發明涉及黃原酸膠作為再上皮化劑的應用,更具體地,涉及一種藥物劑型,包括黃原酸膠,其作為再上皮化有效成分,最終與透明質酸進行混合。所述應用和組合物可有利地加速和改善新生長上皮的形成。
            文檔編號A61K9/00GK1649602SQ03809506
            公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月24日 優先權日2002年4月30日
            發明者瑪麗亞·格拉齊亞·馬佐內, 格拉齊亞·帕拉迪諾, 克拉拉·馬里諾, 奧爾內拉·佩里, 溫琴佐·埃內亞 申請人:司斐股份有限公司
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