控制活性成分釋放的治療系統的制作方法

專利名稱：控制活性成分釋放的治療系統的制作方法
在近幾十年中，關于使活性物質從含有它們的基質和/或其他系統中釋放最佳化以使其在所需的部位和時間上發揮活性作用的研究變得很重要。許多領域的應用與此相關，但是最重要的相關領域是人用及獸用的制藥領域。此外，也與農業領域相關，例如用于肥料、除草劑或選擇性殺蟲劑。
在上述所提的領域中，人們進行了大量的研究開發，試圖保證活性物質在可控制的速率下釋放，而不受含有活性物質的基質或系統所處的環境因素的影響。
在生物醫學領域中，為了在體內得到相同或類似的釋放方式，人們在體外研究開發了各種能夠在預定時間內以恒定速度釋放負載的活性物質的給藥形式或治療系統，并且已經取代了很大的進展。
這些研究的目的是得到能夠在一段時間內達到并維持預定的活性物質血漿濃度的系統；按照分類，這種系統被稱作“零級”釋放動力學系統。
在該領域進行的研究中，已經試驗了所有的用于人治療的給藥途徑，在該領域中，最有效能的卻是口服給藥系統；這是由于在全球市場上口服給藥的藥物形式在數量上和經濟上都是重要的，同樣由于在患者中口服給藥使用的頻率高以及固體藥物形式(如片劑或更復雜和復合的治療系統)的負載活性成分在穩定性上所具有的確切的優勢所致。
在這些新穎、復雜的口服給藥的藥物形式中，美國專利號4,160,020中引用了一種稱為滲透泵的治療系統，通常表示為OROS系統；事實上，是指一種能夠在一段時間內以恒定速度釋放藥物的系統。
對于更簡便且更易操作、生產更經濟的系統的尋求帶來了基質的精確幾何學系統(如公開在美國專利號5,422,123和美國專利號5,738,874的系統)的制備及商業化。在Prescott和Nimmo的“Novel Drug Delivery”(J.Wiley-New York 1989)中、在M.Rosoff編輯的“Controlled Release ofdrugsPolymers and Aggregate Systems”(VCH Pub.New York 1989)以及在Cherng-j u Kim編輯的“Controlled release dosage form design”(Technomic-Lancaster 2000)中描述了為使活性成分以恒定速度釋放而設計的其他治療系統。
最重要的是，在多為中老年患者的慢性病治療中，藥物形式及如上所述的實施方案要在給藥劑量方案上具有非常簡化的確實優勢，在許多情況下可減為一天一次給藥，從而增加了給藥治療患者的服從(依從性)。
如果活性成分只有在一段時間內達到并維持血漿水平(被定義在精確的濃度范圍內)時才有有效的治療作用，則恒定釋放藥物形式的給藥就特別重要；低于所述范圍值，則藥物無效，而高于該范圍值，則出現癥狀和副作用和/或中毒現象，在某些情況下會很危險。
然而值得注意的是，并不總是且并不是每種疾病都需要和適用于達到并維持恒定的血漿藥物水平，事實上具有長期生物節奏相關性疾病癥狀的某些疾病及某些癥候群中，藥物形式以連續脈沖形式釋放活性物質使得可以預防更糟的疼痛或者如上所說的具有生物節奏相關性的疾病癥狀更有利。
事實上，研究已發現心血管、呼吸、腎臟和肝臟系統在一天中有重要的改變；許多激素(如胰島素、皮質醇、腎上腺素、醛固酮、血管緊張素)和其他物質(如葡萄糖、血漿蛋白質和酶)的血漿濃度也隨生理節奏而變化。
另外一些疾病的癥狀和發作在一天中的出現并不是偶然的。例如，哮喘時常在夜間發生、心肌梗塞更多在清晨發生、心絞痛多在黎明發作、伴有帕金森氏病典型震顫及精神混亂癥狀的急性關節炎多在清晨發作。
很明顯地是，這些癥候群需要能夠以脈沖方式釋放活性成分或者不同種活性成分的藥物形式或治療系統，即隨著時間以預定的時間間隔釋放不同種藥物的劑量。
一種脈沖釋放系統的實例已公開在歐洲專利號0274734中，其中描述了一種三層片劑，其中的兩層由非滲透性聚合物材料構成的且不溶于水或溶于堿性環境的罩形容器包裹。在該發明專利的說明書和實施例中，公開了三層片劑的制備方法，其中第一和第三層負載活性成分，而它們之間的中間層由可成膠的聚合材料構成。該系統的特征為包裹第二和第三層的罩能使第一個劑量的藥物立即釋放，并且第二部分是在大約30分鐘的時間間隔后釋放。
然而上述所提及的專利中所描述的系統在應用中受到極大的限制，因為包衣程序只能采用手工進行并且每一個片劑在冗長的包衣過程中都會受到部分影響，所以不容易標準化且無論如何也不能轉化為工業化生產。
另外在歐洲專利申請號0788790中也公開了一種帶有部分外包衣物的核，其中所說的核為三層，其上層含有一定劑量的活性物質，中間層由具有延緩屏障功能的聚合物質構成，而下層含有剩余量的活性物質，但是，所描述的實施方案也存在類似的工業化生產的局限性。外包衣物由聚合材料構成，必須通過復雜程序壓制來制備外包衣并且不易于工業化應用。在歐洲專利申請號0788790中描述了對該系統的改進并且在美國專利號5,487,901和美國專利號5,650,169中公開，其中描述了一種完全由非滲透性聚合材料膜包衣的三層片劑，用打磨的方法將部分包衣去除打磨包衣物的同時也磨損并去除了部分含有活性物質的表層，因而可能使活性物質含量低于治療所需的最小限度或者造成活性物質的損失。

發明內容
現在申請人已經發明了一種新型的控制釋放的治療系統，它是由不溶于水性液體的膜完全包衣的三層片劑構成，它表面的切口是由激光束切割一個或多個預定形狀和尺寸的表面而成，它在治療系統與水性液體接觸時脫落，釋放相應的片劑表層。根據本發明的系統，首次劑量釋放完后，釋放第二次劑量的相同或不同活性成分的等候時間被安排在精確的時間間隔(從15分鐘到6-10小時)內。
生產上述治療系統的方法選用通用的生產工藝，例如可控制且標準化的制備脈沖釋放藥物形式的技術，尤其重要的是激光技術。


圖1由膜包衣(4)完全包裹的圓形三層片劑的橫截面，顯示了外層(1)和(2)含有活性成分，以及內阻擋層(3)，在包衣上有一個或多個切口。
圖2圖1片劑的橫截面，在包衣表面僅顯示一個切口(5)。
圖3圖1片劑的橫截面，在包衣表面顯示兩個切口(5)。
發明詳述本發明涉及含有片劑或核的釋放系統，所述的片劑或核含有至少三層完全重疊的層，并被不溶于水性液體的膜完全包裹。組成片劑(核)的這些層中-第一層含有可迅速或漸進釋放形式的一種或多種活性物質；-第二層是阻擋層，制成第三層內所負載的活性物質釋放的“障礙物”。這種阻擋層的基本功能是使第一和第三層各自獨立的釋放。此外它還能夠影響溶出方式(水的和/或特征在于不同pH值的)而慢慢地相互作用(通過體外試驗可設計時間間隔)，因此在藥物通過上述溶出方式穿過第一層包衣上的孔隙前，阻止第三層的藥物在預定的時間內發生溶出；-第三層含有一種或多種活性物質(與第一層所含的相同或不同)，其制成在直接與水性液體接觸或在阻擋層(分隔第一層和第三層)被溶解后可迅速或緩慢釋放活性物質的形式。
在優選的實施方案中，片劑為圖1中所示意的(即圓形的)。
含有活性物質的第一和第三層可以具有相同或不同的組成及厚度。兩層的厚度根據活性物質和兩層內所負載的其他成分的變化而變化。
在淺盤內通過膜技術或者其他工業上應用的技術將阻止活性成分釋放的適當包衣物完全均勻地涂抹在上述本發明的片劑上。優選在pH值1.2-9的水性液體中不溶且無滲透性的包衣膜。
本發明系統的基本特征是，由適當功率和強度的激光束切割不溶性的膜包衣，構成由包衣性質和厚度決定的預定時間間隔。在包衣上用激光束切割出極其精確的預定幾何形狀和區域的一個或多個切口。僅在不溶性包衣上制成凹口而未傷及其下片劑的這種精確切口是可能的。該新型的釋放系統與水或生理液接觸時使液體經過切口滲透，因而核基質系統的成分開始受到侵蝕或者開始緩慢凝膠化，隨之抬高了切口周圍的部分膜。切口界定的不溶性包衣部分脫落，使得含有活性物質的核通過剩余未覆蓋的表面發生溶出作用。另外，包衣直到使用時依然保持完好且僅有部分在體內脫落，所以它防止了片劑內活性成分受潮和氧化，從而增加了片劑的穩定性和最佳的抗外力性。
無論如何，僅能通過包衣上的孔產生溶出作用及活性成分的釋放，其速度由曝露面積決定，因此可精確的預定。本發明的治療釋放系統極其靈活，允許根據各種不同需要選擇脈沖釋放活性成分，并能夠滿足各種不同的劑量需求。
切口界定的上述包衣的面積區域占包衣總面積的2-50％，且優選5-30％。
根據本發明首選的實施方案，將包衣上的切口置于第一層片劑的表面。當使用系統時，只能通過無包衣的表面進行核與溶出發生之間的相互作用并因此而釋放第一層片劑負載的活性物質。當與水或生理液接觸時，通過包衣上的孔開始釋放首次劑量的藥物，其速度由曝露面積決定，因此在孔為圓形的情況下，由孔的直徑決定。在所設計的首次劑量釋放完后，只要阻擋層本身沒有被溶出作用侵蝕或分解，則阻擋層將阻止第二次劑量的藥物釋放。因此阻擋層的特征(尤其侵蝕或分解它所需的時間)決定了首次劑量藥物釋放和第二次劑量釋放之間的間隔時間。如果第一層和第三層內的活性成分相同，則單一藥物的脈沖釋放可具有精確設計的第一次和第二次釋放之間的間隔時間。
圖2中示意性地示出了上述實施方案，圖中顯示了片劑或核中相應的可直接與水性液體接觸的第一層片劑(所以也就是相應的上述迅速釋放層中所含的活性成分)的包衣表面上有切口，同時所有剩余部分的片劑(相應于第二層(阻擋層)和第三層)均勻一致地覆蓋有包衣。
根據本發明的另一個實施方案，可以在第一和第三層內有不同的活性成分且僅在第一層片劑(核)的可溶性包衣上切割切口。采用這種系統，可以在預定時間間隔且由第一及第三層組成來調節釋放的途徑，實現兩種不同藥物的給藥，第一及第三層含有兩種不同的活性成分，因此兩層的組成可以各不相同。
根據本發明的另一個實施方案，可以在第一和第三層內含有不同的活性成分，且用激光切割相應的第一和第三層的不溶包衣。
在此情況下可以同時采用兩種不同的釋放動力學來給藥兩種不同的活性成分，釋放動力學可由該層的組成和由包衣上激光切割的孔的形狀和大小來調節(參考圖3)。
根據本發明的另一個實施方案，在有一個或多個切口的膜包衣片劑上可涂覆另一種非胃溶而腸溶的聚合包衣。因為在胃內環境下片劑中所負載的活性物質不能釋放且只有在腸內腸溶包衣開始溶解時系統才產生作用，所以它產生了另外一種可控制的釋放。只有在這種溶解之后，所負載的活性成分才能通過非滲透性聚合包衣上的孔釋放。
這種構造的片劑只能允許活性物質在腸內釋放，甚至可用于腸道末梢部分的藥物釋放，如結腸或直腸部分的釋放。
構成本發明釋放系統的核的組成示意性地描述如下第一層若想使活性物質迅速釋放，第一層的組成應包括能夠使所述層崩解的聚合物質，這樣有利于其內活性成分的溶出和迅速釋放。例如，所述聚合物質通常選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、氨基乙醇酸鈉、羧甲基纖維素、它們的鹽和衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯、羧甲基酰胺、羥丙基纖維素以及小分子量和中等分子量的羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸鉀-環二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖、小核菌葡聚糖(scleroglucan)、甘露聚糖、淀粉、淀粉衍生物、微晶纖維素及纖維素衍生物、β環糊精及糊精衍生物。至于羥丙基甲基纖維素，可采用具有不同分子量(1000-4000000)及不同取代度的各種不同的類型。這些羥丙基甲基纖維素具有不同的特征，可被完全溶解或凝膠化，這隨聚合鏈上取代度(D.S.)的不同而變。
同樣地，至于聚氧乙烯，可采用具有不同分子量(1000-4000000)及不同性質的各種不同的類型隨聚合鏈分子量的不同，可被完全溶解或凝膠化。
聚合物占有重量的1-90％，優選5％-60％。
另外可采用所謂的泡騰混合物，可使片劑迅速崩解或者在具體情況下與水性液體或胃液接觸時使層迅速崩解。
這些泡騰混合物可包括能夠決定“泡騰”外觀并能夠迅速崩解壓縮物質的由酸(如檸檬酸、酒石酸、富馬酸)及鈉和其他堿或堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽、甘氨酸、碳酸鈉及其他藥學上可接受的鹽組成的混合物。
其他助劑可選用在制藥領域常用的物質，如稀釋劑、緩沖劑、粘合劑、吸附劑等，尤其淀粉、預凝膠化的淀粉、磷酸鈣、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素和粘合劑(如明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、淀粉指示劑、乙基纖維素、阿拉伯樹膠和黃蓍膠)。
另外，也可使用在制藥技術中常用的其他賦形劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸鈉、硬脂酸、滑石、膠體硅、單硬脂酸甘油酯、分子量為200-20000的聚乙二醇、氫化蓖麻油、石蠟以及單、二或三取代的甘油酯。
若想使第一層內含有的活性物質緩慢釋放，可采用能夠降低所述層的水化作用和崩解作用且/或有利于慢慢溶解所述層的賦形劑，以此來減慢所述層含有的活性物質的首次劑量的崩解和釋放。在本申請的實施例中將詳細說明上述層的特征。
第一層的厚度在0.5-5.0mm之間。
第二層(阻擋層)在系統的構造如圖2所示的情況下，決定第三層內活性成分釋放的必要間隔時間的阻擋層的制劑含有聚合物，優選還包括助劑和增塑劑。
阻擋層的聚合物可選自例如分子量為1000-4000000的羥丙基甲基纖維素、分子量為2000-2000000的羥丙基纖維素、分子量為1000-10000000的聚氧乙烯(PEO)、羧乙烯基聚合物、分子量為10000-1000000的聚乙烯醇、聚酰胺、聚酐、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、小核菌葡聚糖、甘露聚糖、黃原膠、角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、吉蘭膠(gellans)、聚氨基酸、聚(甲基乙烯醚/馬來酐)、羧甲基纖維素及衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素、常用纖維素衍生物、藻酸及其鹽和衍生物、淀粉、淀粉衍生物、α-、β-、γ-環糊精以及上述聚合物的共聚物。
聚合物占有所述層總重量的5-90％，優選30％-90％。
助劑選自例如單硬脂酸甘油酯及半合成甘油三酸酯衍生物、半合成甘油酯、氫化蓖麻油、棕櫚酰基硬脂酸甘油酯、glyceryl beenate、鯨蠟醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及本領域技術人員已知的其他天然或合成物質。例如可使用硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、苯甲酸鈉、硼酸、聚乙二醇和膠體硅。
另外，可使用稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、緩沖劑、防粘劑、助流劑以及使所述層具有所需特征的其他物質，在下述實施例中將有更詳細的描述。
同樣地，可使用有利于混合物壓縮和/或優化生產程序的其他藥學上可接受的物質；這些物質使阻擋層具有必要的彈性并且改善了粘合力、內聚力和阻力特征。
助劑與前面所說的聚合物聯合能夠更好地界定阻擋層“保留”的時間；根據治療所需，可使這種間隔的變化區間從15分鐘到6-10小時。
阻擋層主要由可在水和水性液體中顯著侵蝕和/或溶解的聚合物組成，如上所說的阻擋層將在本發明所附的實施例中詳述。
經過首次劑量釋放后的預定時間，當治療上需要藥物的第二次劑量或者第三層所含的活性物質必須慢慢地逐漸釋放時，那么所述阻擋層優選主要由可凝膠的聚合物組成。這樣操作，有可能迅速釋放首次劑量藥物，然后經過預定時間間隔，逐漸地以體外設定的速度釋放第二次劑量，以確保維持血漿內有效的藥物水平。
類似地，若本發明系統的構造如圖3所示，阻擋層主要由親水的且可凝膠的聚合物組成，則在此情況下阻擋層具有分開含有不同活性物質且彼此不相容的第一和第三層的作用。
所述第二次(阻擋層)的厚度為0.5-5.0mm。
第三層組成第三層的組分可與第一層所用的相同或不同。另外，第三層可含有相同的活性成分或者負載不同的活性成分在此情況下系統的構造如圖2所示。
或者，第三層可負載與第一層所負載的不同的一種或多種活性成分，此時系統的構造如圖3所示。在此情況下，第三層的活性成分與第一層的活性成分同時釋放，其速度由本層組成來決定。
所述第三層的厚度為0.5-5.0mm。
包衣上述系統的基本特征為根據本領域已知的方法(在淺盤內、在流化床上或者采用其他方法)將所有三層片劑用對水或水性液體無滲透性的聚合物層(膜)完全包裹，至少有一段時間間隔即可借此釋放首次劑量的活性成分也可借此在釋放第二次劑量活性成分前將第二層(阻擋層)溶出。
可采用的這種包膜劑如乙基纖維素(不同分子量)和丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物。
如上所述，根據本發明的實施方案，在不溶包衣上有一個或多個切口的三層片劑的包膜也可再涂覆另一種非胃溶而腸溶的聚合包衣。這種包衣例如由丙烯酸及甲基丙烯酸共聚合物、醋酸-鄰苯二甲酸纖維素、醋酸-丙酸纖維素、苯三酸纖維素以及羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素的其他天然的、合成的或半合成的纖維素衍生物(如醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素)組成。
在三層片劑的包膜操作中，可采用助劑(如著色劑)、濁化劑和增塑劑如檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸丁酯、癸二酸二乙酯、分子量為300-50000的聚氧乙二醇。
包衣膜的厚度為5-1000μm，優選20-500μm。
申請專利保護的系統的特征在于，其不溶性包衣膜上具有一個或多個切口，它們界定了精確計算的幾何形狀和尺寸的面積。
可以僅在系統一面的包衣膜上切割切口(如圖2所示意說明的)，以如前述開始體外的溶出作用或者只有含有首次藥物的第一層與體內的生理液體接觸。
或者，在系統兩面的包衣膜都切割切口(如圖3所示意說明的)，以與開始溶出作用的同時與第一和第三層內所含的活性成分接觸。
為了在包衣膜上進行切割操作，選用適當功率和強度的激光束；根據所述膜的性質和厚度來界定時間間隔，在如下實施例中將有更詳細的說明。優選功率為20W的CO2激光發生系統進行包衣膜上的切口的切割。
激光束在包衣膜上切割下精確切口，界定了幾何形狀(圓形為最簡單的例子)和預定尺寸的區域，它能夠在單位時間內釋放所需藥物。
按照如上操作得到表面全部包裹的包膜片劑，除了一部分或兩部分精確界定和測量的表面，如圖2和3所示意說明的，但不是限制性的說明本發明。這意味著片劑的整個表面對液體都無滲透性，僅僅除了無包衣的表面。事實上，包衣膜上的切口使得可溶性液體進入到核。與水性液體或生理液體的接觸使得系統啟動并且開始釋放系統負載的活性物質。
在本發明可用的活性物質中，如下列出了能夠治療和/或對依時間且特別是生理節奏而出現的疾病癥狀具有預防作用的活性物質，例如非甾體抗炎藥(NSAID)(如雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、吡羅昔康、萘普生、氟比洛芬、甲苯酰吡酸鈉、醋氨芬)、抗炎類固醇或者睡眠誘導藥物和鎮定藥(如安定、硝基安定、氟胺安定、去甲羥基安定、利眠寧、去氧安定、勞拉西泮)、控制高血壓的活性成分(如氨氯地平、卡托普利、氯壓定、硫氮酮、依那普利、非洛地平、katanserine、賴諾普利、甲基多巴、硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、哌唑嗪、雷米普利)、β阻滯劑(如阿替洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾)、利尿劑(如阿米洛利、clortalidone、呋塞米、二氫氯噻嗪、吲達帕胺、螺內酯)、抗帕金森氏病藥物(如金剛烷胺(amantidine)、溴隱亭、左旋多巴)、抗組胺藥(如特賴皮倫胺、特非那定)、抗哮喘藥(如酮噻吩(ketothiophene)、萘多羅米)、僅有抗生素或者與化學治療藥物的聯合。
本發明片劑的生產可以從粉末和/或顆粒的混合物開始，采用通用生產技術，因此可使用能夠直接放大為工業水平的生產方法。
例如可用適于生產“多層”片劑的旋轉壓片機(如Elisabeth Hata、Korsch或者Manesty Layer-press)生產。通常，工作壓力為1000-5000kg之間，變化范圍根據如下實施例中詳細說明的不同方法而改變，制成球形、鵝卵形的三層片劑，但是不能有明顯的毛刺，使得所述藥物形式便于采用已知技術(如在淺盤或流化床上)連續包膜。
如下所說明的實施例并不是用于限制本發明。
實施例1制備5000片如圖2所示的三層片劑，包括含有活性成分地爾硫(每層60mg，為兩次劑量)的第一和第三層以及中間的阻擋層。
1.a-含有活性成分的顆粒的制備地爾硫(Profarmaco-Milan)60.0mg玉米淀粉(USP等級，C Erba，Milan，I)30.0mg乳糖(USP等級，C Erba，Milan，I)40.0mg甲基纖維素(MethocelA4-Colorcon-U.K)0.2mg聚乙烯吡咯烷酮(交聯)(Polyplasdone ISP-Wayne，NY，USA)10.0mg羧甲基氨化鈉(Explotab-E.Mendell USA)10.0mg硬脂酸鎂(C Erba，Milan，I)1.0mg膠體硅(Syloid244，Grace GmbH，Worms，D)0.5mg總量151.7mg在適當的混合器內將定量的地爾硫與乳糖和玉米淀粉混合；用1.3％的甲基纖維素水溶液濕潤所得的均勻混合物。將均勻濕潤的團狀物質壓過25目的篩網(等于710微米)后得到的顆粒在熱風循環爐內干燥直到重量恒定。干燥的顆粒再通過相同的篩網過濾，加入崩解劑、硬脂酸鎂和膠體硅。在V形混合器內混合所得物質30分鐘。
如此所得的顆粒用于第一和第三層的制備，在如下1.c中將詳細說明。
1.b-用于生產阻擋層的顆粒的制備顆粒組成的百分比如下
羥丙基甲基纖維素(MethocelE5 Colorcon-U.K.)75.5％氫化蓖麻油(CutinaHR-Henkel-D)18.8％聚乙烯吡咯烷酮(Povidone ISP-Wayne，NY，USA)2.8％藍漆(Blue laquer)(Colorcon-U.K)0.1％硬脂酸鎂(C Erba，Milan，I)1.9％膠體硅(Syloid244，Grace GmbH，Worms，D)0.9％總計100％在適當的混合器內將定量的羥丙基甲基纖維素和氫化蓖麻油與藍漆著色劑混合；用10％聚乙烯吡咯烷酮的水-醇溶液濕潤所得淡藍色的均勻混合物。將均勻濕潤的團狀物質壓過25目的篩網(等于710微米)后得到的顆粒在熱風循環爐內干燥直到重量恒定。干燥的顆粒再通過相同的篩網過濾，加入硬脂酸鎂和膠體硅。在V形混合器內混合所得物質30分鐘。
如此所得的顆粒用于第二層的制備，在如下1.c中將詳細說明。
1.c-三層系統的(壓縮)制備在適于生產三層片劑的旋轉壓縮機(如Manesty Layer-Press，Liverpool，UK)的三個進料斗內裝入根據上述大致方法和本領域技術人員已知的方法所制得的顆粒。具體地說，在第一和第三個進料斗內裝入1.a中描述的顆粒；同時在第二個進料斗內裝入上述實施例1.b中所描述的顆粒。
壓片機器上配備直徑10.0mm和曲率半徑12mm的圓形模；因此可制備圓形片劑。
裝配這樣的機器就可以生產分別由151.7mg含有活性成分的顆粒(等于60mg地爾硫)、150.0mg實施例1.b中所制備顆粒(該量為層厚1.5mm所必需)以及第二次劑量的151.7mg含有活性成分的顆粒組成的三層重疊系統。
進行如上所述的操作，得到平均重量453.4mg的三層片劑，含有兩個分開劑量的60mg活性成分。
1.d-膜包衣在盤內將所得的片劑用水性包衣分散系包膜，組合w/w百分比表示如下。
丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物(EudragitsL 30 D-Rohm-Pharma-D)17.5％滑石(C.Erba，Milan，I)5.3％檸檬酸三乙酯(C.Erba，Milan，I)1.7％二氧化鈦(C.Erba，Milano，I)5.3％水70.2％總計100％在常用的直徑為30cm的不銹鋼盤內進行包膜操作；用常用空氣噴射器(噴嘴1.0mm的Asturo Mec型)噴灑聚合物包衣溶液。直到每片包衣厚度約100μm且連續、均勻、規則時結束包膜。
根據上述方法進行操作，得到如圖1所示的完全包裹的三層片劑。
1.e-切割包衣膜(直徑5.0mm的圓形切口，界定的表面包衣面積19.6mm2)將包膜片劑放置在適當的震蕩分布器中，將片劑單一地定向分布到校準尺度的當座內。傳送器將每個恒定在穩定表面上的片劑傳送到功率為20W的CO2激光切割系統上切割部分包膜。具體地說在包衣片劑的上表面切割一個直徑5.0mm的圓形切口。
約100毫秒的切割是必需的并足以打穿約100μm厚的包衣膜。
按照上述操作將得到如圖2所示的除了激光束切割的表面外每一部分都被包膜的片劑。這意味著除了切口表面，所有片劑被包裹的表面都對水性液體無滲透性。
1. f-溶出試驗為了測定實施例1.e(膜上有直徑5.0mm的圓形切口)所描述的成品系統的釋放特性，采用裝置2，槳狀(在USP XXII中所描述的)，轉速100r.p.m.及37℃的0.1N鹽酸溶出液。采用自動取樣及讀取系統(來自AdvancedProducts-Milan的Spectracomp 602)在波長236nm處進行UV光譜測定，從而測定活性成分的釋放。
表I說明了所進行的試驗結果表I時間(分鐘)釋放％1530.23048.76050.8120 51.0240 51.3360 51.5480 52.8600 98.7720 100.9從上表所示的結果來看，顯然在30-60分鐘內首次劑量(系統內所含總量的50％)迅速釋放，隨后間隔的大約9個小時內藥物不釋放，然后在溶出試驗開始的10個小時后第二次劑量的活性成分釋放。這種表現完全符合本發明的目的。
實施例2制備5000片如圖2所示的三層包膜片劑，包括含有活性成分地爾硫(每層60mg，為兩次劑量)的第一和第三層以及中間的阻擋層。
用實施例1中1.a-1.d的所述方法制備包膜片劑。實施例2的不同之處為所切割的包衣表面的尺寸不同。
2.e-切割包衣膜(切割直徑7.0mm的圓形切口，其界定的包衣表面積為38.5mm2)將包膜片劑放置在適當的震蕩分布器中，將片劑單一地定向分布到校準尺度的適當座內。傳送器將每個恒定在穩定表面上的片劑傳送到功率為20W的CO2激光切割系統上切割部分包膜。具體地說在包衣片劑的上表面切割一個直徑7.0mm的圓形切口。
約100毫秒的切割是必需的并足以打穿約100μm厚的包衣膜。
按照上述操作將得到如圖2所示的除了激光束切割的表面外每一部分都被包膜的片劑。這意味著除了切口表面，所有片劑被包裹的表面都對水性液體無滲透性。
2.f-溶出試驗為了測定實施例2.e(膜上有直徑7.0mm的圓形切口)所描述的成品系統的釋放特性，采用裝置2，槳狀(在USP XXII中所描述的)，轉速100r.p.m.及37℃的0.1N鹽酸作為溶出液。采用自動取樣及讀取系統(來自Advanced Products-Milan的Spectracomp 602)在波長236nm處進行UV光譜測定，從而測定活性成分的釋放。
表II說明了所進行的試驗結果表II時間(分鐘)釋放％1539.63051.16052.0120 52.6240 53.3360 68.5420 95.8480 101.3從上表所示的結果來看，顯然在15-30分鐘內首次劑量(系統內所含總量的50％)迅速釋放，隨后間隔的大約5-6個小時內藥物不釋放，然后在溶出試驗開始的6-7個小時后第二次劑量的活性成分釋放。這種表現完全符合本發明的目的。
實施例3制備5000片如圖2所示的三層包膜片劑，包括含有活性成分地爾硫(每層60mg，為兩次劑量)的第一和第三層以及中間的阻擋層。
用實施例1中1.a-1.d的所述方法制備包膜片劑。實施例3的不同之處為所切割的包衣表面的尺寸不同。
3.e-切割包衣膜(切割直徑9.0mm包衣表面積63.6mm2的圓形切口)將包膜片劑放置在適當的震蕩分布器中，將片劑單一地定向分布到校準尺度的適當座內。傳送器將每個恒定在穩定表面上的片劑傳送到功率為20W的CO2激光切割系統上切割部分包膜。具體地說在包衣片劑上表面切割一個直徑9.0mm、面積63.6mm2的圓形切口。
約100毫秒的切割是必需的并足以打穿約100μm厚的包衣膜。
按照上述操作將得到如圖2所示除了切割的表面外每一部分都被包膜的片劑。這意味著除了切口表面，所有片劑被包裹的表面都對水性液體無滲透性。
3.f-溶出試驗為了測定實施例3.e(膜上有直徑9.0mm的圓形切口)所描述的成品系統的釋放特性，采用系統2(在USP XXII中所描述的)，轉速100r.p.m.及37℃的0.1N鹽酸作為溶出液。采用自動取樣及讀取系統(來自AdvancedProducts-Milan的Spectracomp 602)在波長236nm處進行UV光譜測定，從而測定活性成分的釋放。
表III說明了所進行的試驗結果表III時間(分鐘)釋放％5 23.01540.63050.9120 51.2180 72.7240 97.0300 99.8從上表所示的結果來看，顯然在15-30分鐘內首次劑量(系統內所含總量的50％)迅速釋放，隨后間隔的大約2.5-3個小時內藥物不釋放，然后在溶出試驗開始約4個小時后第二次劑量的活性成分釋放。這種表現完全符合本發明的目的。
實施例4制備5000片如圖2所示的三層片劑，包括含有活性成分地爾硫(首次劑量50％及第二次劑量50％)的第一和第三層以及中間的阻擋層。
與先前實施例中的阻擋層不同，此處采用了較低分子量和粘度的羥丙基甲基纖維素(MethocelE3)。
4.a-含有活性成分的顆粒的制備地爾硫(Profarmaco-Milan)60.0mg玉米淀粉(USP等級，C Erba，Milan，I)30.0mg乳糖(USP等級，C Erba，Milan，I)40.0mg甲基纖維素(MethocelA4-Colorcon-U.K)0.2mg聚乙烯吡咯烷酮(交聯)(Polyplasdone ISP-Wayne，NY，USA)10.0mg羧甲基氨化鈉(Explotab-E.Mendell USA)10.0mg硬脂酸鎂(C Erba，Milan，I)1.0mg膠體硅(Syloid244，Grace GmbH，Worms，D)0.5mg總量151.7mg在適當的混合器內將定量的地爾硫與乳糖和玉米淀粉混合；用1.3％的甲基纖維素水溶液濕潤所得的均勻混合物。將均勻濕潤的團狀物質壓過25目的篩網(等于710微米)后得到的顆粒在熱風循環爐內干燥直到重量恒定。干燥的顆粒再通過相同的篩網過濾，加入崩解劑、硬脂酸鎂和膠體硅。在V形混合器內混合所得物質30分鐘。
如此所得的顆粒用于第一和第三層的制備，在如下4.c中將詳細說明。
4.b-用于生產阻擋層的顆粒的制備顆粒組成的百分比如下羥丙基甲基纖維素(MethocelE3 Colorcon-U.K.)76.5％氫化蓖麻油(CutinaHR-Henkel-D)19.0％聚乙烯吡咯烷酮(Povidone ISP-Wayne，NY，USA)2.9％綠漆(氧化鋁)0.1％
硬脂酸(C Erba，Milan，I)1.5％總計100％在適當的混合器內將定量的羥丙基甲基纖維素和氫化蓖麻油與綠漆混合；用10％聚乙烯吡咯烷酮的水-醇溶液濕潤所得淡綠色的均勻混合物。將均勻濕潤的團狀物質壓過25目的篩網(等于710微米)后得到的顆粒在熱風循環爐內干燥直到重量恒定。干燥的顆粒再通過相同的篩網過濾，加入硬脂酸。在V形混合器內混合所得物質30分鐘。
如此所得的顆粒用于第二層的制備，在如下4.c中將詳細說明。
4.c-三層系統的(壓縮)制備在適于生產三層片劑的旋轉壓縮機(如Manesty Layer-Press，Liverpool，UK)的三個進料斗內裝入根據上述方法和本領域已知的方法所得的顆粒。具體地說，在第一和第三個進料斗內裝入4.a中描述的顆粒；同時在第二個進料斗內裝入上述實施例4.b中所描述的顆粒。
壓縮機器上配備直徑10.0mm和曲率半徑12mm的圓形模，因此可制備圓形片劑。
裝配這樣的機器就可以生產分別由151.7mg含有活性成分的顆粒(等于60mg地爾硫)、50.0mg實施例4.b中所制備的顆粒(該量為阻擋層厚1.5mm所必需量)以及151.7mg含有活性成分的顆粒(等于60mg地爾硫)組成的三層系統。
進行如上所述的操作，得到平均重量453.4mg的三層片劑，含有兩個分開劑量的60mg活性成分。
4.d-包膜包衣在盤內將所得的片劑用水溶性包衣分散系包膜，組成w/w百分比表示如下。
乙基纖維素分散系(Sureleaseclear ColorconU.K.) 60％水 40％總計100％在常用的直徑為30cm的不銹鋼盤內進行包膜操作；聚合物包衣分散系由乙基纖維素組成，并含有增塑劑癸二酸二乙酯和穩定劑油酸；使用前先在水中稀釋分散系，用常用空氣噴射器(噴嘴1.0mm的Asturo Mec型)噴灑。直到每片的包膜包衣連續、均勻、規則時結束包膜。
根據上述方法進行操作，得到如圖1所示的完全包裹的三層片劑。
4.e-切割包衣膜(直徑7.0mm的圓形切口，共界定的面積為38.5mm2)將包膜片劑放置在適當的震蕩分布器中，將片劑單一地定向分布到校準尺度的適當座內。傳送器將每個恒定在穩定表面上的片劑傳送到功率為20W的CO2激光切割系統上切割部分包膜。具體地說在包衣片劑的上表面切割一個直徑7.0mm的圓形切口。
約100毫秒的切割是必需的并足以打穿約100μm厚的包衣膜。
按照上述操作將得到如圖2所示除了切割的表面外每一部分都被包膜的片劑。這意味著除了切口表面，所有片劑被包裹的表面都對水性液體無滲透性。
4.f-溶出試驗為了測定實施例4.e(膜上有直徑7.0mm的圓形切口)所描述的成品系統的釋放特性，采用裝置2，槳狀(在USP XXII中所描述的)，轉速100r.p.m.及37℃的0.1N鹽酸作為溶出液。采用自動取樣及讀取系統(來自Advanced Products-Milan的Spectracomp 602)在波長236nm處測定UV光譜，從而測定活性成分的釋放。
表IV說明了所進行的試驗結果表IV時間(分鐘)釋放％1521.43048.36051.1120 51.8180 52.0210 75.8
24097.3300101.9從上表所示的結果來看，顯然在15-30分鐘內首次劑量(系統內所含總量的50％)迅速釋放，隨后間隔的大約2.5個小時內藥物不釋放，然后在溶出試驗開始約4個小時后第二次劑量的活性成分釋放。這種表現完全符合本發明的目的。
實施例5制備5000片如圖3所示的三層片劑，包括含有50mg活性成分氫氯噻嗪的第一層、含有80mg普萘洛爾的第三層和阻擋層。
5.a-含有50mg氫氯噻嗪的顆粒的制備氫氯噻嗪(Profarmaco-Milan)50.0mg羥丙基甲基纖維素(MethocelE 15LV-Colorcon)40.0mg乳糖(USP等級，C Erba，Milan，I)40.0mg甲基纖維素(MethocelA4-Colorcon-U.K)0.4mg硬脂酸鎂(C Erba，Milan，I)1.0mg膠體硅(Syloid244，Grace GmbH，Worms，D)0.5mg總量131.9mg在適當的混合器內將定量的氫氯噻嗪與羥丙基甲基纖維素和乳糖混合；用1.3％的甲基纖維素水溶液濕潤所得的均勻混合物。將均勻濕潤的團狀物質壓過25目的篩網(等于710微米)后得到的顆粒在熱風循環爐內干燥直到重量恒定。干燥的顆粒再通過相同的篩網過濾，加入硬脂酸鎂和膠體硅。在V形混合器內混合所得物質30分鐘。
如此所得的顆粒用于第一層的制備，在如下1.c中將詳細說明。
5.b-含有80mg普萘洛爾的顆粒的制備普萘洛爾(Sigma-Milan)80.0mg羥丙基甲基纖維素(MethocelE 50LV-Colorcon)50.0mg乳糖(USP等級，C Erba，Milan，I)50.0mg藍漆(Colorcon-U.K)1.0mg甲基纖維素(MethocelA4-Colorcon-U.K)0.4mg
硬脂酸鎂(C Erba，Milan，I)1.0mg膠體硅(Syloid244，Grace GmbH，Worms，D)0.5mg總量182.9mg在適當的混合器內將定量的普萘洛爾與羥丙基甲基纖維素和乳糖及藍漆混合；用1.3％的甲基纖維素水溶液濕潤所得的淡綠色均勻混合物。將均勻濕潤的團狀物質壓過25目的篩網(等于710微米)后得到的顆粒在熱風循環爐內干燥直到重量恒定。干燥的顆粒再通過相同的篩網過濾，加入硬脂酸鎂和膠體硅。在V形混合器內混合所得物質30分鐘。
如此所得的顆粒用于第三層的制備，在如下5.d中將詳細說明。
5.c-制備用于生產第二層(阻擋層)的顆粒顆粒組成的百分比如下羥丙基甲基纖維素(MethocelE50 LV Colorcon-U.K.)76.5％氫化蓖麻油(CutinaHR-Henkel-D)19.0％聚乙烯吡咯烷酮(Povidone ISP-Wayne，NY，USA)2.9％桔黃色漆(Colorcon-U.K)0.1％硬脂酸(C Erba，Milan，I)1.5％總計100％在適當的混合器內將定量的羥丙基甲基纖維素和氫化蓖麻油與桔黃色漆著色劑混合；用10％聚乙烯吡咯烷酮的水-醇溶液濕潤所得淡黃色的均勻混合物。將均勻濕潤的團狀物質壓過25目的篩網(等于710微米)后得到的顆粒在熱風循環爐內干燥直到重量恒定。干燥的顆粒再通過相同的篩網過濾，加入硬脂酸。在V形混合器內混合所得物質30分鐘。
如此所得的顆粒用于第二層的制備，在如下5.d中將詳細說明。
5.d-三層系統的(壓縮)制備在適于生產三層片劑的旋轉壓縮機(如Manesty Layer-Press，Liverpool，UK)的三個進料斗內裝入根據上述本領域技術人員已知的方法所得的顆粒。具體地說，在第一和第三個進料斗內裝入5.a中描述的含有氫氯噻嗪的顆粒；同時在第二個進料斗內裝入構成中間阻擋層的顆粒并且在第三個進料斗內裝入5.b中描述的含有普萘洛爾的顆粒。
壓片機器上配備直徑10.0mm和曲率半徑12mm的圓形；因此可制備圓形片劑。
裝配這樣的機器就可以生產分別由131.9mg含有50mg氫氯噻嗪的顆粒、150.0mg實施例5.c中所制備的顆粒(該量為層厚1.5mm所必需)以及182.9mg含有80mg普萘洛爾的顆粒組成的三層系統。
進行如上所述的操作，得到平均重量464.8mg的三層片劑，含有50mg氫氯噻嗪和80mg普萘洛爾。
5.e-包膜包衣用鄰苯二甲酸二乙酯作為增塑劑，在盤內將所得的片劑用乙基纖維素的乙醇溶液包膜。
在常用的直徑為30cm的不銹鋼盤內進行包膜操作；用常用空氣噴射器(噴嘴1.0mm的Asturo Mec型)噴灑聚合物包衣溶液。直到每片包衣連續、均勻、規則時結束包膜。
根據上述方法進行操作，得到如圖1所示的完全包裹的三層片劑。
5.f-在片劑兩面切割包衣膜(直徑5.0mm、相當于19.6mm2的圓形切口)將包膜片劑放置在適當的震蕩分布器中，將片劑單一地定向分布到校準尺度的適當座內。傳送器將每個恒定在穩定表面上的片劑傳送到功率為20W的CO2激光切割系統上切割部分包膜。具體地說在包衣片劑的兩面切割一個直徑5.0mm、相當于19.6mm2的圓形切口。
約100毫秒的切割是必需的并足以打穿約100μm厚的包衣膜。
按照上述操作將得到如圖3所示除了切割的表面外每一部分都被包膜的片劑。這意味著除了去膜的表面，所有片劑被包裹的表面都對水性液體無滲透性。
5.g-溶出試驗(在包衣片劑上有一直徑5.0mm的圓形切口)為了測定實施例5.f所描述的成品系統的釋放特性，在下采用裝置2，槳狀(在USP XXII中所描述的)，轉速100r.p.m.及37℃蒸餾水作為溶出液。采用自動取樣及讀取系統(來自Advanced Products-Milan的Spectracomp 602)在波長270nm處測定UV光譜，從而測定氫氯噻嗪的釋放，在波長290nm處測定普萘洛爾的釋放。
表V說明了所進行的試驗結果表V時間(分鐘)氫氯噻嗪釋放％普萘洛爾釋放％0 0 0120 10.9 12.3240 23.2 25.1360 37.3 38.4720 62.0 68.2960 72.4 82.51200 81.2 92.71440 88.8 96.9從上表所示的結果來看，氫氯噻嗪和普萘洛爾在約24小時內釋放，并且兩種活性成分的動力學大致為線性。
這種表現完全符合本發明的目的。
實施例6制備5000片如圖3所示的三層包膜片劑，包括含有50mg活性成分氫氯噻嗪的第一層、含有80mg普萘洛爾的第三層和中間阻擋層。
與實施例5的不同之處為切割膜的表面積更大(面積38.5mm2)。
用實施例5.a-5.e所述的方法制備包膜片劑。
6.f-在片劑兩面切割包衣膜(切割直徑7.0mm、面積38.5mm2的圓形切口)將包膜片劑放置在適當的震蕩分布器中，將片劑單一地定向分布到校準尺度的適當座內。傳送器將每個恒定在穩定表面上的片劑傳送到功率為20W的CO2激光切割系統上切割去除部分包膜。具體地說在包衣片劑兩個表面各切割一個直徑7.0mm的圓形切口。
約100毫秒的切割是必需的并足以打穿約100μm厚的包衣膜。
按照上述操作將得到如圖3所示除了切割的表面外每一部分都被包膜的片劑。這意味著除了切口表面，所有片劑被包裹的表面都對水性液體無滲透性。
6.g-溶出試驗(在包膜片劑上有直徑7.0mm的圓形切口)為了測定實施例6.f所描述的成品系統的釋放特性，采用裝置2，槳狀(在USP XXII中所描述的)，轉速100r.p.m.及37℃的蒸餾水作為溶出液。采用自動取樣及讀取系統(來自Advanced Products-Milan的Spectracomp602)在波長270nm處測定UV光譜，從而測定活性成分氫氯噻嗪的釋放以及在波長290nm處測定普萘洛爾的釋放。
表VI說明了所進行的試驗結果表VI時間(分鐘)氫氯噻嗪釋放％普萘洛爾釋放％0 0 0120 15.3 21.6240 35.8 36.9360 56.4 54.3720 77.0 86.3960 85.3 96.21200 92.8 98.81440 99.8 99.8從上表所示的結果來看，氫氯噻嗪和普萘洛爾兩種活性成分的釋放動力學大致為線性。另外活性成分的釋放明顯快于兩面具有直徑5.0mm、面積19.6mm2圓形切口的片劑。
這種表現完全符合本發明的目的。
權利要求
1.控制一種或多種活性成分按照預先設計的程序釋放的治療系統，其特征為，它含有一個由三層片劑構成的核，其中兩個外層負載活性成分，同時內層由在水溶性介質中可以溶解或凝膠化的聚合物屏障組成，所述片劑完全被不溶于水性液體的聚合物膜包裹，膜表面由激光切割出一個或多個切口，它們界定了幾何形狀的面積和預定尺寸，并隨著要獲得的設計的釋放時間而變，當治療系統與水性液體接觸時，切口界定的膜包衣表面脫落，在其下面的核區域發生所述的釋放。
2.根據權利要求1的治療系統，其中只切割與第一層片劑(核)相應的包衣。
3.根據權利要求1的治療系統，其中切割與第一層和第三層兩層片劑相應的包衣。
4.根據權利要求2的治療系統，其中第一層和第三層含有相同的活性成分。
5.根據權利要求2的治療系統，其中第一層和第三層含有不同的活性成分。
6.根據權利要求3的治療系統，其中第一層和第三層含有不同的活性成分。
7.根據權利要求1的治療系統，其中第一層和第三層具有相同的組成來控制活性成分釋放。
8.根據權利要求1的治療系統，其中第一層和第三層具有不同的組成來控制活性成分釋放。
9.根據權利要求1的治療系統，其中不溶性包衣的切口界定的區域面積占包衣總面積的2-50％。
10.根據權利要求9的治療系統，其中不溶性包衣的切口界定的區域面積占包衣總面積的5-30％。
11.根據權利要求1的治療系統，其中第一層含有一種或多種能夠調節活性成分釋放的聚合物。
12.根據權利要求11的治療系統，其中所述聚合物占所述層重量的1％-90％。
13.根據權利要求12的治療系統，其中所述聚合物占所述層重量的5％-60％。
14.根據權利要求1的治療系統，其中第一層含有能夠促進活性成分釋放的賦形劑。
15.根據權利要求14的治療系統，其中所述賦形劑為崩解劑或泡騰混合物。
16.根據權利要求1的治療系統，其中第三層含有一種或多種能夠調節活性成分釋放的聚合物。
17.根據權利要求16的治療系統，其中所述聚合物占所述層重量的1％-90％。
18.根據權利要求17的治療系統，其中所述聚合物占所述層重量的5％-60％。
19.根據權利要求1的治療系統，其中第三層含有能夠促進活性成分釋放的賦形劑。
20.根據權利要求19的治療系統，其中所述賦形劑為崩解劑或泡騰混合物。
21.根據權利要求1的治療系統，其中第二層含有一種或多種聚合物，它選自可顯著溶解的聚合物和可顯著凝膠化的聚合物。
22.根據權利要求21的治療系統，其中所述聚合物占所述層重量的5-90％。
23.根據權利要求22的治療系統，其中所述聚合物占所述層重量的30-90％。
24.根據權利要求1的治療系統，其中所述三層中的每層厚度為0.5-5mm。
25.根據權利要求1的治療系統，其中所述不溶性聚合物包衣上涂覆另一種非胃溶而腸溶的聚合物包衣。
26.制備權利要求1的治療系統的方法，其特征為采用激光束切割出包衣上的切口。
27.根據權利要求26的方法，其中采用輸出功率20W的CO2激光裝置切割包衣上的切口。
全文摘要
本發明公開了一種按照預先設計的不同方式釋放一種或多種活性物質的系統。該系統由三層片劑構成，其中兩個(外層)負載活性成分，第三層(中間層)由不含活性成分但具有合適的溶解性或凝膠化特性的聚合物屏障構成。片劑完全被不溶于水和/或水性液體的聚合物膜包裹，在膜上有一個或多個用適當功率和強度的激光束切割的界定出精確幾何形狀和尺寸的區域的切口。切口內的膜的脫落使得活性成分能夠以預定的量和時間釋放入水性液體中。本發明也公開了生產前述藥物形式的方法。
文檔編號A61K9/24GK1649571SQ03809485
公開日2005年8月3日 申請日期2003年3月12日 優先權日2002年3月12日
發明者L·馬吉, U·孔特 申請人:亞戈特克股份公司