藥物釋放型血管內(nèi)支架和治療再狹窄的方法

專利名稱：藥物釋放型血管內(nèi)支架和治療再狹窄的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物釋放型血管內(nèi)支架和治療再狹窄的方法。
背景技術(shù)：
支架是一種血管內(nèi)植入物，通常為管狀，一般具有網(wǎng)狀、相互連接的金屬絲管狀結(jié)構(gòu)，其可以擴(kuò)張，可以永久地置入血管中以對血管提供機(jī)械支撐并在血管成形術(shù)過程中或術(shù)后保持或重建血流通道。支架的支撐結(jié)構(gòu)被設(shè)計(jì)為能防止由血管成形術(shù)導(dǎo)致的變?nèi)鹾蛽p傷的血管的早期塌陷。已證實(shí)支架的置入可在受損血管壁愈合過程的數(shù)月期間內(nèi)防止血管的負(fù)性重構(gòu)和痙攣。
在愈合的過程中，由血管成形術(shù)和支架置入損傷所引起的炎癥經(jīng)常導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞在支架內(nèi)增殖和再生長，因而使部分血流通道閉塞，由此降低或消除了血管成形術(shù)/支架手術(shù)的有益效果。這個過程被稱為再狹窄。由于支架表面有形成血栓的特性，即使用生物相容性材料制成的支架，在新置入的支架內(nèi)也可產(chǎn)生血凝塊。
由于目前的做法是在血管成形術(shù)過程中在血液循環(huán)中注入強(qiáng)抗血小板藥，所以在手術(shù)期間和手術(shù)之后短期內(nèi)不會有大的血凝塊形成，但總會有一些血栓存在，至少可以在顯微鏡下在支架表面觀察到，有人認(rèn)為它通過在支架表面建立生物相容性基質(zhì)而在再狹窄的早期起重要作用，平滑肌細(xì)胞隨后在其上附著并增殖。
含有生物活性劑的支架涂層是已知的，它被設(shè)計(jì)用來減少或消除血栓形成或再狹窄。在支架置入前，所述生物活性劑分散或溶解在附著于支架絲表面的生物耐久性或可生物降解的聚合物基質(zhì)中。支架置入后，生物活性劑從聚合物基質(zhì)向外擴(kuò)散，優(yōu)選擴(kuò)散進(jìn)入周圍組織，擴(kuò)散至少維持4周，在有些情況下可以長達(dá)一年或更長，理想的是與再狹窄、平滑肌細(xì)胞增殖、血栓形成或這幾種情況的組合的時間進(jìn)程相匹配。
若聚合物是可生物降解的，除通過擴(kuò)散過程釋放藥物外，生物活性劑還可以在聚合物被降解或溶解時釋放，使周圍組織更易得到該生物活性劑。其外表面或甚至整個聚合材料都是多孔的可生物降解的支架和生物耐久性支架是已知的。例如，PCT公布號WO99/07308(與本申請屬于同一申請人)公開了這種支架，該專利申請引入本文作為參考。當(dāng)可生物降解聚合物被用作遞送藥物的涂層時，許多專利描述了多孔性可幫助組織向內(nèi)生長，使聚合物的降解更可預(yù)見，或調(diào)控或提高藥物釋放速率，例如US專利6,099,562、5,873,904、5,342,348、5,873,904、5,707,385、5,824,048、5,527,337、5,306,286和6,013,853中所述。
肝素及其它抗血小板或抗血栓溶解表面涂層是已知的，它們化學(xué)結(jié)合在支架的表面以減少血栓形成。已知肝素化的表面可以干擾人的凝血級聯(lián)反應(yīng)，防止血小板(凝血酶的前體)在支架表面的附著。表面含肝素并且涂層內(nèi)儲有活性劑的支架已有記載(參見例如US專利6,231,600和5,288,711)。
有許多活性劑可以抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，從而抑制再狹窄，已有人提出將這些活性劑用于從血管內(nèi)支架釋放。例如，美國專利6,159,488描述了使用喹唑啉酮衍生物；美國專利6,171,609描述了使用Taxol；美國專利5,176,98描述了使用紫杉醇，它是一種被認(rèn)為是藥物Taxol中的活性成分的細(xì)胞毒性劑。在美國專利5,873,904中提到了金屬銀。在美國專利5,733,327中公開了曲尼司特，它是一種被認(rèn)為具有抗炎特性的膜穩(wěn)定劑。
最近，雷帕霉素，一種據(jù)報(bào)道可以抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生長的免疫抑制劑，當(dāng)從支架上的聚合物涂層給藥時，被證實(shí)具有改善的抗再狹窄的效力。參見例如美國專利5,288,711和6,153,252。此外，PCT公布號WO97/35575中提出了用大環(huán)三烯免疫抑制化合物依維莫司(everolimus)和相關(guān)化合物通過全身給藥來治療再狹窄。
理想的是，被選擇用來通過從支架上釋放藥物來抑制再狹窄的化合物應(yīng)具有以下三方面特性
1、由于支架的輪廓要小，即聚合物基質(zhì)薄，要求從薄的聚合物涂層釋放出的化合物有足夠的活性以產(chǎn)生持續(xù)治療劑量最少4-8周。
2、化合物在低劑量的條件下能有效抑制平滑肌細(xì)胞增殖。
3、血管腔內(nèi)表面的內(nèi)皮細(xì)胞在血管成形術(shù)和/或置入支架過程中一般會被損傷，化合物應(yīng)允許內(nèi)皮細(xì)胞在血管腔內(nèi)再生長，提供血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的回歸，促進(jìn)血管壁和通過血管的血流的正常和重要的相互作用。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明包括一種用于置入血管損傷部位以抑制此部位再狹窄的血管內(nèi)支架。支架由一個或多個細(xì)絲所形成的結(jié)構(gòu)件或結(jié)構(gòu)體構(gòu)成，并且在支架體細(xì)絲上帶有厚度為3-15微米的可生物降解的藥物釋放涂層，所述涂層由(i)20-60％(重量比)的聚-dl-丙交酯聚合物底材和40-80％(重量比)的抗再狹窄化合物組成。聚合物底層厚度為1-5微米，位于支架體細(xì)絲和涂層之間，起穩(wěn)定支架細(xì)絲上的涂層的作用。支架可以從收縮狀態(tài)擴(kuò)張，在收縮狀態(tài)下，可以將支架通過導(dǎo)管傳送到血管損傷部位，在擴(kuò)張狀態(tài)時，支架涂層與血管的損傷部位相接觸。支架被放入血管損傷部位后，支架涂層能夠在至少4周的時間內(nèi)有效釋放再狹窄抑制量的化合物。
在各種示例性的實(shí)施方案中，抗再狹窄化合物是一種大環(huán)三烯免疫抑制化合物，支架體是金屬絲結(jié)構(gòu)，緊附金屬絲的底層由聚對亞苯基二甲基聚合物形成，其厚度為0.5-5微米；涂層的厚度為2-10微米?；衔镌谕繉又械暮靠梢詾?0-75％(重量比)。
示例性的大環(huán)三烯免疫抑制化合物有以下結(jié)構(gòu)
其中，(i)當(dāng)R’是H(R’替代了28位O上的H)時，R是H或CH2-X-OH，并且X是直鏈或支鏈的含1-7個碳原子的烷基，或者(ii)R’和R中至少有一個為以下形式 m是1-3的整數(shù)，R1和R2分別是氫或具有1-3個碳原子的烷基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成具有4個碳原子的飽和雜環(huán)。在一個示例性的化合物依維莫司中，R’是H，X是-CH2。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，上述支架被用于抑制血管損傷部位再狹窄的方法中。在該方法中，支架被導(dǎo)入血管損傷部位，然后擴(kuò)張使支架涂層與血管損傷部位相接觸。涂層可在至少4周的時間內(nèi)有效地釋放再狹窄抑制量的化合物。
在另一方面，本發(fā)明包括一種血管內(nèi)支架，該支架用于放入血管損傷部位以抑制該部位的再狹窄。該支架由一個或多個細(xì)絲所形成的結(jié)構(gòu)件或結(jié)構(gòu)體構(gòu)成，并且在支架體細(xì)絲上帶有厚度為3-25微米的可釋放藥物的涂層，所述涂層由(i)20-70％重量比的聚合物底材和(ii)30-80％重量比的大環(huán)三烯免疫抑制化合物組成，其分子結(jié)構(gòu)如下 其中R是CH2-X-OH，X是含1-7個碳原子的直鏈基團(tuán)。
支架可以從收縮狀態(tài)擴(kuò)張，在收縮狀態(tài)下，可以將支架通過導(dǎo)管傳送到血管損傷部位，在擴(kuò)張狀態(tài)時，支架涂層與血管的損傷部位相接觸。支架被放入血管損傷部位后，支架涂層能夠在至少4周的時間內(nèi)有效釋放再狹窄抑制量的化合物。
在多種示例性的實(shí)施方案中，R是CH2-X-OH，X是-CH2-，支架體是一個金屬絲結(jié)構(gòu)，涂層中的聚合物底材是聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯乙烯醇共聚物或聚-dl-丙交酯聚合物。
在一個示例性的實(shí)施方案中，涂層中的聚合物底材是由可生物降解的聚-dl-丙交酯形成的，其厚度為3-20微米；涂層中所含化合物的初始濃度為涂層總重量的20-70％。特別是，當(dāng)涂層中化合物的含量大于40％(重量)時，所述支架還可以在支架體細(xì)絲和聚-dl-丙交酯涂層底材之間有一層厚度為1-5微米的聚對亞苯基二甲基聚合物底層。
或者，支架體和涂層底材均可由可生物降解聚合物形成，例如由聚-l-丙交酯或聚-dl-丙交酯形成支架體細(xì)絲，由聚-dl-丙交酯形成涂層底材。
當(dāng)支架被放入指定位置時，在擴(kuò)張狀態(tài)下，支架涂層與通過支架的血流相接觸。在該實(shí)施方案中，涂層可進(jìn)一步含有生物活性劑如抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑或可溶結(jié)晶形式的溶栓劑。抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑或溶栓劑的實(shí)例是肝素、阿司匹林、水蛭素、噻氯匹定、eptifibatide、尿激酶、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物(TPA)或它們的混合物。
再一方面，本發(fā)明提供了一種通過放入被設(shè)計(jì)用來在延長的時間內(nèi)釋放大環(huán)三烯免疫抑制化合物的血管內(nèi)支架來治療血管損傷部位再狹窄的改進(jìn)的方法。該改進(jìn)包括使用大環(huán)三烯免疫抑制化合物，化合物的結(jié)構(gòu)式為 R是CH2-X-OH，X是含1-7個碳原子的直鏈烷基。在一個示例性的化合物中，X是-CH2-。
支架組成的各種示例性實(shí)施方案如上所述。
本發(fā)明還公開了一種把含藥的聚合物涂層涂到支架體細(xì)絲上的新方法。該方法使用自動控制器調(diào)整聚合物或含藥聚合物溶液流到支架體細(xì)絲上，以獲得多種支架涂層特性中的一種，包括在支架體細(xì)絲一面或多面上的涂層厚度是均勻的；在支架體外(或內(nèi))表面的涂層厚度比另一面的厚；內(nèi)和外涂層含不同的藥物；和/或在支架體上涂層厚度有坡度或不連續(xù)涂層。
通過以下結(jié)合附圖對本發(fā)明的詳細(xì)描述，本發(fā)明的這些以及其它的目的和特點(diǎn)將更加清楚。
附圖概述

圖1和圖2顯示了按照本發(fā)明的一個實(shí)施方案形成的具有金屬絲體的血管內(nèi)支架，圖1是支架的收縮狀態(tài)；圖2是支架的擴(kuò)張狀態(tài)。
圖3是圖1的支架中涂層的金屬絲的橫斷面放大圖。
圖4是一個帶有涂層的可降解聚合物支架的橫斷面放大圖。
圖5A和5B是適用于生產(chǎn)本發(fā)明的涂層支架的聚合物涂層方法的示意圖。
圖6是按照本發(fā)明構(gòu)建的可生物降解聚合物支架被安裝在用于送至血管部位的導(dǎo)管上的示意圖。
圖7A和7B是從本發(fā)明的支架釋放依維莫司的函數(shù)圖。
圖8是本發(fā)明支架置入血管部位后的橫斷面圖。
圖9A-9C是置入裸金屬支架28天后的血管組織學(xué)切片。
圖10A-10C是置入含聚合物涂層的金屬絲支架28天后的血管組織學(xué)切片。
圖11A-11C和12A-12C是置入含依維莫司的聚合物涂層金屬絲支架28天后的血管組織學(xué)切片。
圖13是一個放大的血管組織學(xué)切片，其中可見圖11A-11C所用支架的細(xì)絲，該細(xì)絲上長滿新的組織，形成愈合的血管壁。
圖14是各種支架、包括按照本發(fā)明構(gòu)建的支架置入后28天時，狹窄的面積與損傷度的函數(shù)圖。
圖15顯示一個校正函數(shù)圖，Y軸為損傷度，X軸為支架置入時B/A(球囊/動脈)的比率。
發(fā)明詳述第一部分、血管內(nèi)支架圖1和圖2分別顯示了收縮和擴(kuò)張狀態(tài)的按照本發(fā)明構(gòu)建的支架20。支架包括一個結(jié)構(gòu)件或結(jié)構(gòu)體22和用來包含和釋放抗再狹窄化合物的外涂層，以下將參照圖3和圖4做進(jìn)一步描述。
A、支架體在所示的實(shí)施方案中，支架體是由多個通過細(xì)絲相連的管狀件，如件24和26組成。每個件具有可擴(kuò)張的Z型鋸齒或正弦波結(jié)構(gòu)。各件體通過軸向連接件，例如將相鄰部件的波峰和波谷相連的連接件28、30連接。可以理解，此結(jié)構(gòu)使支架可以從收縮狀態(tài)(如圖1所示)擴(kuò)張到擴(kuò)張狀態(tài)(如圖2所示)，而支架的長度不變或有少許改變。同時，相鄰管狀件的峰谷之間相對較少的連接使得支架可以彎曲。此特性對于支架在導(dǎo)管中或?qū)Ч苌弦允湛s狀態(tài)被導(dǎo)入血管部位特別重要。支架有一個0.5-2mm的典型收縮狀態(tài)直徑(圖1)，更優(yōu)選0.71-1.65mm，長度為5-100mm。在支架的擴(kuò)張狀態(tài)(見圖2)，支架的直徑至少是它收縮狀態(tài)的2倍，甚至可達(dá)到8-9倍。因此，一個收縮態(tài)直徑在0.7-1.5mm的支架可放射狀地?cái)U(kuò)張到直徑為2-8mm或更大的選定擴(kuò)張狀態(tài)。
具有這樣的由相連的、可擴(kuò)張的管狀件構(gòu)成的支架體的支架是已知的，如PCT公布號WO99/07308所述，該專利申請與本申請屬于同一申請人，并且引入本文作為參考。其它的例子記載于美國專利6,190,406、6,042,606、5,860,999、6,129,755或5,902,317中，這些專利引入本文作為參考?；蛘?，支架的結(jié)構(gòu)件也可能是連續(xù)的螺旋狀絲帶結(jié)構(gòu)，即，支架體是由單一的連續(xù)的絲帶樣螺旋構(gòu)成。支架體的基本要求是在放置于血管損傷部位時可以擴(kuò)張，并且在其外表面能涂覆含藥物的涂層，能將涂層中所含的藥物輸送到血管靶點(diǎn)內(nèi)層的血管壁(如組織的中膜、外膜和內(nèi)皮層)內(nèi)。優(yōu)選地，支架體還具有網(wǎng)狀或開放結(jié)構(gòu)，允許內(nèi)皮細(xì)胞穿過支架從外向內(nèi)生長。
B、支架涂層根據(jù)本發(fā)明的一個重要特征，支架絲上涂有可釋放藥物的涂層，該涂層由聚合物基質(zhì)和分布在基質(zhì)內(nèi)的抗再狹窄化合物(活性化合物)組成，用于在至少數(shù)周、一般是4-8周，有時持續(xù)2-3個月或更長的時期內(nèi)從支架上釋放出藥物。
圖3以放大的斷面圖的方式顯示了具有涂層32的支架絲24，所述涂層完全覆蓋了細(xì)絲的所有面，即頂部(形成支架體外表面的細(xì)絲側(cè)面)、底部(形成支架體內(nèi)表面的細(xì)絲側(cè)面)和相對的細(xì)絲側(cè)面。正如以下將要進(jìn)一步討論的，涂層的厚度通常為3-30微米，該厚度取決于構(gòu)成涂層的聚合物基質(zhì)材料的性質(zhì)和聚合物基質(zhì)與活性化合物的相對量。理想的是，涂層盡可能的薄，如15微米或更小，以使支架在血管損傷部位的輪廓最小。
上(外)表面涂層的厚度也應(yīng)該相對均勻，以促進(jìn)釋放的藥物在靶點(diǎn)的均勻分布。在支架絲上產(chǎn)生相對均勻厚度的涂層的方法將在第二部分討論。
圖3顯示了在支架絲和涂層間有一層聚合物底層34。底層的目的是幫助支架體細(xì)絲與涂層間的粘合，即穩(wěn)定細(xì)絲上的涂層。以下會看到，此功能在形成涂層的聚合物底材中含有高百分比的抗再狹窄化合物(如35-80％重量的化合物)時特別有價值。一種底層聚合物的例子是聚對亞苯基二甲基，其用以連接由可生物降解的聚-dl-丙交酯形成的聚合物底材。其它適用的聚合物底層為乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)、paryLASTTM、聚對亞苯基二甲基、聚硅氧烷、TEFLONTM和其它含氟聚合物，它們可以通過等離子涂覆、其它涂覆或沉淀工藝沉積在金屬支架表面。底層厚度一般為1-5微米。
形成底材的聚合物可以是任何生物相容性聚合物材料，其中所包含的化合物可以通過擴(kuò)散和/或通過聚合物基質(zhì)的降解而釋放。兩種公知的不可降解的用于涂層底材的聚合物是聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯乙烯醇共聚物。制備適用于支架體的這些聚合物的方法描述在US2001/0027340A1和WO00/145763中，這兩篇申請引入本文作為參考。通常，加入聚合物的藥物限量是約20-40％重量。
可生物降解的聚合物，特別是聚-dl-丙交酯，也適合作為涂層底材材料。在本發(fā)明中的一個的實(shí)施方案中，涂層是可生物降解的聚-dl-丙交酯聚合物底材，即聚-dl-乳酸聚合物，其可容高達(dá)80％(干重)的活性化合物分散在聚合物底材內(nèi)。更一般的，涂層含35-80％干重的活性化合物和20-65％干重的聚合物。示例性的涂層含25-50％干重的聚合物基質(zhì)和50-75％重量的活性化合物。關(guān)于用于沉淀于支架絲上的聚合物和藥物的合成的詳細(xì)說明見第二部分。
有多種抗再狹窄化合物可以用于該實(shí)施方案，包括抗增殖劑如TAXOL、反義化合物、阿霉素和最特別的大環(huán)三烯免疫抑制化合物，其具有以下所示的通式。后一類化合物和它們的合成記載于在美國專利4,650,803、5,288,711、5,516,781、5,665,772和6,153,252；PCT公布號WO97/35575，美國專利申請?zhí)?273913B1、60/176086、20000212/17和2001002935/A1，所有這些專利和專利申請?jiān)诖艘秊閰⒖?。示例性的大環(huán)三烯免疫抑制化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中(i)當(dāng)R’是H(R’替代了28位O上的H)時，R是H或CH2-X-OH，并且X是直鏈或支鏈的含1-7個碳原子的烷基，或者(ii)R’和R中至少有一個為以下形式
m是1-3的整數(shù)，R1和R2分別是氫或具有1-3個碳原子的烷基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成具有4個碳原子的飽和雜環(huán)。在一個示例性的化合物依維莫司中，R’是H，X是-CH2。
一種優(yōu)選的涂層由25-50％重量的聚-dl-丙交酯聚合物底材和50-75％重量的大環(huán)三烯免疫抑制化合物形成，涂層厚度為3-15微米。底層是聚對亞苯基二甲基，厚度為1-5微米。該實(shí)施方案中，化合物的含量相當(dāng)于15μg藥物/mm支架長。
在另一個實(shí)施方案中，涂層由15-35％重量的可降解或不可降解的聚合物底材和65-85％重量的大環(huán)三烯化合物形成。涂層厚度優(yōu)選為10-30微米，支架還可以含1-5微米的聚合物底層，如聚對亞苯基二甲基底層。在該實(shí)施方案中，化合物的含量相當(dāng)于約15μg藥物/mm支架長?；钚曰衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu) 其中R是CH2-X-OH，X是含1-7個碳原子的直鏈烷基。優(yōu)選的化合物是依維莫司，其中X＝-CH2。X是2、3、4、5、6或7個碳原子的烷基的化合物，無論是單獨(dú)使用還是以任何組合使用，以及前述化合物、包括依維莫司的乙酸酯的應(yīng)用，也適用于本發(fā)明。
涂層還可以含有第二種可以將血液相關(guān)事件例如可能由原血管損傷或支架的存在刺激形成的凝血降至最小或改善血管損傷的愈合的生物活性劑。第二種活性劑的例子包括抗血小板劑、纖維蛋白溶解劑或可溶結(jié)晶形式的溶栓劑，或可刺激內(nèi)皮細(xì)胞愈合和控制平滑肌細(xì)胞生長的NO供體?？寡“鍎?、纖維蛋白溶解劑或溶栓劑的實(shí)例是肝素、阿司匹林、水蛭素、噻氯匹定、eptifibatide、尿激酶、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物(TPA)或它們的混合物。第二活性劑在支架涂層中的含量由需要該活性劑提供治療益處的時期的長短來決定。通常，活性劑在血管損傷和支架置入后的最初幾天發(fā)揮作用，雖然對于一些活性劑而言，要求更長的釋放期。
可以根據(jù)已知方法將第二種活性劑包含在涂層配方中涂到支架細(xì)絲上。
C、可生物降解支架在另一個實(shí)施方案中，支架體和聚合物涂層均由可生物降解聚合物構(gòu)成，經(jīng)一定時間支架被完全吸收。支架優(yōu)選是一個可擴(kuò)張的螺旋支架，它具有由螺旋帶狀細(xì)絲形成的支架體(無圖示)。在美國專利4,990,155中記載了用于植入血管的自擴(kuò)張螺旋支架，在此引為參考。
螺旋支架可以用預(yù)成形的支架來制備，預(yù)成形支架的最終擴(kuò)張直徑略大于擬用此螺旋支架治療的血管內(nèi)腔尺寸(對于冠狀動脈常見的是3.5mm外徑(OD)±1mm)。通常，支架可以通過如下方式制備鑄模擴(kuò)張狀態(tài)下的支架，再以支架的長軸為軸擰支架使其處于收縮狀態(tài)或徑向壓支架讓其處于收縮狀態(tài)，以便安裝在導(dǎo)管尖端上送至血管。支架的總厚度優(yōu)選為100-1000微米，總長度為0.4-10cm。事實(shí)上，該類型可生物降解支架的一個重要的優(yōu)點(diǎn)是，相對較長的支架、如長度超過3cm的支架，能容易地送入并放置在血管損傷部位。
關(guān)于用可生物降解聚合物(如聚-l-丙交酯)的編結(jié)絲形成可擴(kuò)張球囊支架的方法已有報(bào)道(美國專利6,080,177)。也有一種形式的裝置已被用于釋放藥物(美國5,733,327)。
一種優(yōu)選的用于形成支架的聚合物材料是聚-l-或聚-dl-丙交酯(美國專利6,080,177)。如上所述，支架體和涂層可以是一體的，成為一個在整個支架中含有抗再狹窄化合物的可擴(kuò)張絲支架?；蛘?，可生物降解涂層可以被涂到預(yù)制的可生物降解體中，詳見以下第二部分的描述。按后者，支架體可以由一種可生物降解聚合物如聚-l-丙交酯形成，涂層由第二種聚合物如聚-dl-丙交酯聚合物形成。涂層如果是被涂到預(yù)制支架上的，則涂層具有與以上描述基本相同的組成和厚度特征。
圖4顯示了一個剛描述的可生物降解支架中的細(xì)絲、例如螺旋絲帶的橫斷面圖，它具有分別形成的支架體和涂層。圖中顯示了一個內(nèi)部的可生物降解的支架細(xì)絲36，在其所有側(cè)面均涂有可生物降解的涂層38。一種示例性的涂層是由聚-dl-丙交酯形成的，含有20-40％重量的抗再狹窄藥，如大環(huán)三烯免疫抑制化合物和60-80％重量的聚合物底材。在另一個實(shí)施方案中，涂層含45-75％重量的化合物和25-55％重量的聚合物基質(zhì)。在以上兩種實(shí)施方案中均可使用其它類的抗再狹窄化合物，如上面所述的那些。
可生物降解的支架有一個獨(dú)特的優(yōu)勢，就是用一個裝置治療整個血管，它既可以和球囊成形術(shù)結(jié)合使用以便在有大的堵塞存在時預(yù)擴(kuò)張血管，也可以作為預(yù)防性植入物放入將來可能發(fā)生堵塞的高風(fēng)險患者體內(nèi)。由于支架是可完全生物降解的，它不會像“全金屬衣”、即一串含金屬底材的藥物洗脫支架那樣影響患者以后在血管做非復(fù)雜手術(shù)的機(jī)會。
如以上所說，可以在涂層上摻入第二種活性劑，用于在植入后在希望的一定時間內(nèi)從涂層中釋放?；蛘撸绻褂昧说诙N活性劑，若涂到支架體的涂層沒有覆蓋支架體的內(nèi)表面，則可將第二種活性劑摻入到支架體細(xì)絲中。在以下第二部分?jǐn)⑹龅年P(guān)于金屬絲支架體的涂層方法也適用于聚合物絲支架體。
第二部分支架涂層方法更詳細(xì)地參考附圖，圖5A和5B是本發(fā)明的支架涂層工藝的示意圖。在可相容的溶劑中溶解聚合物得到聚合物溶液40。將至少一種抗再狹窄化合物和，如果需要的話，第二種活性劑，以混懸液或溶液的形式用同種溶劑或不同的溶劑加入聚合物溶液中。將整個混合物置于加壓儲存器42中。儲存器上連有一個液體加壓泵44。
加壓泵可以采用任何壓力來源，只要能把混合溶劑以一個設(shè)計(jì)的速度推過溶液傳輸管46。正如精密給料系統(tǒng)領(lǐng)域所公知的，加壓泵44由微型控制器(沒圖示)控制。例如這樣一個微型控制器可以含有4-軸自動給料裝置(4-Axis Dispensing Robot，型號為I&J500-R和I&J750-R，可從FairLawn，NJ的I&J Fisnar公司獲得，它可通過RS-232C交換界面由個人電腦控制；或精密給料系統(tǒng)如Automove A-400，其來自加拿大卡爾斯拜的Asymtek。一個用于控制RS232C界面的合適的軟件程序可從包括Fluidmove系統(tǒng)，其也可由加拿大卡爾斯拜的Asymtek得到。
與儲存器42相連的，例如與儲存器的底部相連的是溶液導(dǎo)管48，它把溶劑混合物傳輸?shù)街Ъ艿谋砻?。可加壓儲存?2和導(dǎo)管48被裝在一個可移動的支架上(沒圖示)，它可使溶劑導(dǎo)管以微小的步長移動，例如每步0.2mm，或連續(xù)地沿支架的長軸方向移動(如圖中箭頭X1所示)。加壓儲存器42和導(dǎo)管46的可移動支架也能將導(dǎo)管的尖部(遠(yuǎn)端)沿Y1所示的方向以微小的步長移向或遠(yuǎn)離細(xì)絲的表面。
未涂層的支架被卡在轉(zhuǎn)動的卡夾上，卡夾至少有一端與支架的內(nèi)表面相接觸。通過步進(jìn)電機(jī)帶動卡夾可以使支架以微小的角度沿軸向旋轉(zhuǎn)，如每次0.5度，以使支架結(jié)構(gòu)的最外表面可以被導(dǎo)管涂層，這是本領(lǐng)域公知的。如果需要，支架也可連續(xù)轉(zhuǎn)動。精確定位低量液體傳導(dǎo)裝置的方法在X-Y-Z溶劑給料系統(tǒng)領(lǐng)域是公知的，可以用于本發(fā)明。
液體加壓泵的活動、液體導(dǎo)管X1和Y1向定位以及支架R1向定位都是由數(shù)字控制器和計(jì)算機(jī)軟件來控制，這樣定量的溶液被精確地涂到支架表面所需要的地方，然后，溶劑可以被蒸發(fā)，支架表面剩下變硬的聚合物和活性劑涂層。溶劑混合物的粘度通常隨溶劑的量變化，其范圍2-2000厘泊，通?？赡転?00-700厘泊?；蛘?，可將導(dǎo)管固定在固定的位置，支架除轉(zhuǎn)動外還可沿其長軸方向移動完成涂層工藝。
X-Y-Z定位臺和可移動的支架可以從I&J Fisnar采購。溶液導(dǎo)管尺寸最好是18-28計(jì)量規(guī)格的不銹鋼注射管，連有可被鎖定的連接器。這種導(dǎo)管可以從RI，East Providence的EFD公司得到。見EFD的特別用途的注射針選擇指南。優(yōu)選的注射針是再訂購號從5118-1/4-B到5121-1/4-B的“無泊爾鈍化不銹鋼針，長度1/4”快速點(diǎn)對點(diǎn)注射充粒子或稠的材料”；再訂購號為51150VAL-B的“橢圓的不銹鋼針，在平帶狀沉積物上涂抹稠的漿料、密封劑和環(huán)氧物”；再訂購號從5121-TLC-B到5125-TLC-B的“抗氰基丙烯酸酯凝結(jié)并為低粘度液體提供附加的沉積控制。壓紋和襯聚四氟乙烯”。一種可任意使用的加壓溶液儲存器也可以從EFD得到，庫存號1000Y5148到1000Y 5152 F。用于本發(fā)明的另一種針頭是玻璃毛細(xì)管，內(nèi)徑約0.0005-0.002英寸，如約0.001英寸，在VWR目錄中可以得到，目錄號15401-560“微血球比溶劑管”，長度60mm，內(nèi)徑0.5-0.6mm。
在本生燈下，管子被進(jìn)一步拉伸，得到用于精確涂層聚合物/藥物/溶劑混合物的希望的尺寸。用于操作步進(jìn)電機(jī)的可編程的微控制器和XYZ臺可從Asymtek公司獲得。本發(fā)明還包括使用一個以上的液體給料管共同形成涂層，或在同一涂層工藝中，使用一個以上的裝配有不同注射針或含不同粘度的溶液或由多種溶液組成的不同的化學(xué)劑的可移動溶液儲存器?？▕A和步進(jìn)電機(jī)系統(tǒng)可以從NJ，Barrigton的Edmund Scientific購買。
如上所述，涂層通常被直接涂在支架的外支撐面，可能覆蓋或不覆蓋支架內(nèi)表面的全部或一(或多)部分，覆蓋的情況取決于如何控制以上所述的本發(fā)明的涂層系統(tǒng)，如圖5A和5B所示。后圖是用涂層材料52涂細(xì)絲50的頂部和側(cè)面區(qū)域。或者，涂層或涂層混合物也可以直接涂到支架的內(nèi)表面。一個細(xì)的導(dǎo)針可以穿過支架壁的一個或多個缺口處(即窗戶)，從而使涂層混合物直接涂到支架內(nèi)表面希望的位置。用此方法，就可以實(shí)現(xiàn)用含不同藥物成分的不同涂層材料涂到細(xì)絲的內(nèi)和外面。例如，細(xì)絲外表面涂層可含抗再狹窄化合物，細(xì)絲的內(nèi)表面涂層可含有上面所提的第二活性劑之一，如抗血栓或抗凝血化合物。如果支架有足夠大的直徑，細(xì)的“L-型”導(dǎo)針能沿支架的長軸方向插入到支架的開放端以將支架的內(nèi)表面涂層。
用于本發(fā)明的聚合物包括但并不僅限于聚(d，l-乳酸)、聚(l-乳酸)、聚(d-乳酸)、乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)、ε-己內(nèi)酯、乙基乙烯基羥基化乙酸酯(EVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚氧化乙烯(PEO)和其共聚物和混合物，被溶解于氯仿或丙酮或其他適用的溶劑中。所有這些聚合物都有用于系統(tǒng)循環(huán)的安全和低炎癥史。
一種非聚合物涂層也可用于本發(fā)明，如通過離子連接涂到金屬支架表面的依維莫司。
使用描述的涂層系統(tǒng)，會發(fā)現(xiàn)給支架表面涂層無論上、側(cè)或里面都是可行的。通過仔細(xì)選擇溶劑和聚合物的合適比率，可以調(diào)整溶液的粘度，從而使一些溶液可以沿著支柱的側(cè)面向下移動，并在凝固前占據(jù)底部表面，見圖5B。通過控制導(dǎo)管接近支架邊緣的停留時間，聚合物被涂到支架邊緣或底部的量就會被增減。在圖3所示的實(shí)施方案中，首先將由純聚合物和溶劑組成的底層34用本發(fā)明的涂層系統(tǒng)涂到支架表面24，然后將溶劑蒸發(fā)掉。然后涂上含生物活性劑的第二層聚合物涂層32。
如上所述，第二活性劑也可以被加入聚合物的混合物中。如結(jié)晶形式的肝素可以被加入涂層中。將肝素結(jié)晶微?；搅６燃s為1-5微米，然后以懸浮液的形式加入聚合物溶液中。當(dāng)按照本發(fā)明的工藝涂層時，肝素的適宜形式是那些在哺乳動物中顯示生物活性的結(jié)晶態(tài)，包括肝素鹽(即肝素鈉和低分子量肝素及其鹽)。當(dāng)藥物釋放型支架被放入血管壁時，如圖8所示，靠近凝固的聚合物涂層表面的肝素晶體開始溶解，增加了聚合物的孔。當(dāng)聚合物慢慢溶解，更多的肝素和生物活性劑以受控的方式被釋放。
然而，參見圖8，應(yīng)注意到，并不總是需要在支架內(nèi)表面涂層。例如，在支架內(nèi)表面涂層增加了支架起皺的傳導(dǎo)輪廓，使在小血管內(nèi)的可操作性變小。并且，植入血管后內(nèi)表面直接被通過支架的血流沖洗，導(dǎo)致支架內(nèi)表面釋放的藥物流失在系統(tǒng)循環(huán)中。所以，在圖3和圖4所示的實(shí)施方案中，凝固的聚合物和活性劑大部分被涂在支架支撐的圓周的外面，其次是在側(cè)面上。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，僅最小量的聚合物和活性劑被涂在支架的內(nèi)表面。若需要，也可至少有一部分支架內(nèi)表面不被涂層或裸露。
此外，圖3和圖4的涂層也可以有選擇地涂到支架絲的表面。涂層的厚度應(yīng)與用于組織中的生物活性涂層的體積相對應(yīng)。限制一些范圍的涂層是有利的，因?yàn)檫@些范圍的涂層會導(dǎo)致放支架時的高損傷。
先在支架的表面均勻地涂上底層，以促進(jìn)含生物活性劑涂層與支架的粘合，和/或幫助穩(wěn)定在支架上的聚合物涂層。最初的涂層可以用本領(lǐng)域已知的任何方法涂層，或用本發(fā)明的精確給料系統(tǒng)涂層。使用不同的聚合物材料涂最初的涂層也在本發(fā)明內(nèi)，如使用聚對亞苯基二甲基(聚(二氯-對-二甲苯))，或任何其他可以使金屬底材和含生物活性劑的涂層能很好粘合的材料。聚對亞苯基二甲基(聚(二氯-對-二甲苯))可以采用等離子沉積或蒸氣沉積技術(shù)，此技術(shù)是本領(lǐng)域公知的(見美國專利6,299,604)。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，含肝素的不連續(xù)或連續(xù)的涂層涂在支架的內(nèi)表面，而含本發(fā)明上述抗增殖藥物的涂層涂在支架外表面。
當(dāng)需要在金屬支架底材上形成具有高的藥物/聚合物底材比例，如藥物含量占涂層重量40-80％的涂層時，最好在支架絲上涂一底層來穩(wěn)定并牢固地將涂層粘在底材上。在沉積涂層材料前，底層可通過在一種合適的溶劑中溶脹來進(jìn)一步處理，溶劑可以是例如丙酮、氯仿、二甲苯或它們的混合物。在實(shí)施例5中描述了該方法，用于制備具有高的依維莫司/聚-dl-丙交酯比例的支架。
其中，通過等離子沉積法在支架絲上形成聚對亞苯基二甲基底層，然后將該底層在二甲苯中溶脹，最后沉積涂層材料。該方法可用于生產(chǎn)在聚-dl-丙交酯聚合物底材中含50％藥物或75％藥物的涂層，涂層厚度僅為5-10微米。
如上所述，使用本發(fā)明的涂層系統(tǒng)生產(chǎn)完全可生物降解的支架也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。先用頂部開放的“C-形”螺旋狀槽以將要制造的支架形狀制一個管狀預(yù)制件，可以用給料系統(tǒng)向該槽內(nèi)注入聚合物。預(yù)制件的外徑是開放的，以便聚合物可被放入預(yù)制件中，通常用注射管的一個通道，若需要也可有多個；并同時建立支架均勻一致的邊緣，因?yàn)榫酆衔飼茴A(yù)制件的限制。預(yù)制件可溶于一種溶劑中，但由此產(chǎn)生的可生物降解支架不溶于此溶劑。在注入聚合物并且聚合物溶液的溶劑已被蒸發(fā)后，可將裝配組合放入可溶解預(yù)制件的溶液中，釋放出完整的支架結(jié)構(gòu)。用于制備預(yù)制件的有代表性的原料是蔗糖，它可以用標(biāo)準(zhǔn)的注塑技術(shù)制成希望的預(yù)制件形狀。預(yù)制件的代表性溶劑是水。
第三部分、使用方法和性能特性該部分描述了本發(fā)明的血管治療方法和根據(jù)本發(fā)明所制的支架的性能特性。
A、方法本發(fā)明的方法旨在減小有局部血管損傷或血管閉塞風(fēng)險的患者再狹窄的危險和/或程度。典型的血管損傷是在血管造影術(shù)過程中打開部分閉塞的血管如冠狀動脈或外周動脈時造成的。在血管造影術(shù)中，球囊導(dǎo)管被放于閉塞處，球囊遠(yuǎn)端充氣和放氣一或多次，迫使閉塞的血管打開。這種血管的擴(kuò)張尤其涉及血管壁的表面創(chuàng)傷，可使其上的斑塊移動，經(jīng)常造成局部創(chuàng)傷，足以使血管隨時間的過去而產(chǎn)生細(xì)胞增殖和再閉合反應(yīng)。不奇怪，再狹窄的發(fā)生率和嚴(yán)重程度經(jīng)常與血管造影術(shù)中所涉及的血管被牽拉的程度有關(guān)。特別是過度拉伸到35％或更高時，再狹窄的發(fā)生頻率很高并且經(jīng)常是很嚴(yán)重的，即血管閉塞。
在本發(fā)明的實(shí)踐中，將支架以其收縮狀態(tài)置于導(dǎo)管的遠(yuǎn)端，可以在導(dǎo)管腔內(nèi)，或者以其收縮狀態(tài)置于球囊的遠(yuǎn)端。然后將導(dǎo)管遠(yuǎn)端引導(dǎo)到損傷處或潛在閉合點(diǎn)并從導(dǎo)管上釋放支架，例如，如果支架是自擴(kuò)張型的，用拉發(fā)線釋放支架到位點(diǎn)，或者，在球囊上通過球囊充氣使支架擴(kuò)張，直到支架與血管壁相接觸，從而將支架植入血管壁組織。
圖6顯示了本發(fā)明的一個可完全生物降解的支架和將支架置入心血管系統(tǒng)的血管如冠狀動脈內(nèi)的導(dǎo)管。圖中顯示了部分放松狀態(tài)的支架53，稱作“藥物螺旋支架”。該支架是自擴(kuò)張的螺旋型支架，由聚乳酸形成并且含有一種或多種本發(fā)明的生物活性劑。
該螺旋支架用所述的預(yù)制件制成，預(yù)制件的最終擴(kuò)張直徑被設(shè)定為略大于用此螺旋支架治療的血管內(nèi)腔尺寸。除去預(yù)制件后，通過將藥物螺旋支架的兩端向反方向擰使其到較小半徑，這樣壓縮其全長至一個可滑動鞘下，使螺旋的傳輸直徑大約為最終擴(kuò)張直徑的1/3(在體溫下)。藥物螺旋支架的厚度足夠小(約25-125微米)，使其易于彎曲到更小的半徑，形成與鞘的內(nèi)徑相當(dāng)?shù)膲嚎s的螺旋。鞘被滑動地放在導(dǎo)管55上，該導(dǎo)管適于將壓縮狀態(tài)的支架導(dǎo)入目標(biāo)血管。鞘54在其近端有一個把手56，通過它，血管成形術(shù)的操作者可以在導(dǎo)管尖端到達(dá)血管的適當(dāng)位置時把鞘向后拉，從而完全釋放藥物螺旋。
導(dǎo)管55中央有一個直徑約為0.014″的內(nèi)腔，帶有柔韌尖端58的導(dǎo)絲57可以在其內(nèi)滑動。導(dǎo)管還有一個盧爾轂59，用于連接內(nèi)腔到Y(jié)接頭和止血閥，這是血管成形術(shù)領(lǐng)域公知的。有可滑動鞘的導(dǎo)管的外徑范圍在2-4F(法國尺寸)；若治療外周動脈會更大。
由于藥物螺旋支架是可完全生物降解的，它不影響患者以后接受不復(fù)雜血管外科手術(shù)的機(jī)會，不像全金屬衣那樣。在某些神經(jīng)和血管應(yīng)用領(lǐng)域，裸金屬螺旋支架放入血管中經(jīng)常會產(chǎn)生血栓栓塞，甚至是完全閉塞，而令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，已揭示結(jié)構(gòu)中的生物相容性聚合物聚(dl-乳酸)(PDLA)及其混合物，可以提供合適的機(jī)械強(qiáng)度以支撐血管成形術(shù)后損傷的血管，并且不產(chǎn)生栓塞；因此是用于生產(chǎn)本發(fā)明藥物螺旋支架的示例性材料。
支架一旦入位即開始釋放活性化合物到血管內(nèi)層的細(xì)胞中以抑制細(xì)胞增殖。圖7A顯示依維莫司從兩個按照本發(fā)明制造的支架釋放的動力學(xué)，每個支架有大約10微米厚的涂層(涂黑的正方形)。藥物釋放動力學(xué)是通過將支架浸入25％的乙醇溶液中得到的，該溶液可大大加快藥物從支架涂層釋放的速度。曲線圖顯示體內(nèi)可預(yù)期的藥物釋放動力學(xué)，但經(jīng)歷的時間要長的多。
圖7B顯示從金屬支架上的本發(fā)明涂層釋放依維莫司的圖形。上面的一組曲線顯示直接涂到金屬表面的涂層的藥物釋放。下面一組曲線(顯示緩慢釋放)是通過在金屬支架表面先涂一層聚對亞苯基二甲基底層或初級涂層，然后再涂本發(fā)明的涂層系統(tǒng)所獲得的?？梢钥闯觯坑械讓邮雇繉优c支架表面的機(jī)械粘附增加，使可生物降解涂層的分解減慢，藥物釋放也減慢。當(dāng)需要強(qiáng)粘附的支架涂層以經(jīng)得住藥物洗脫支架在導(dǎo)管和/或血管內(nèi)彎曲操作時反復(fù)的磨損時；和/或需要支架置入后在置入部位藥物釋放的速度減慢以延長對動脈粥樣硬化過程的治療時，這樣的結(jié)構(gòu)是有用的。
圖8顯示一個橫截面圖，圖中可以看到已植入一個支架62的血管區(qū)域60，所述支架的涂層絲例如絲64帶有涂層66。該圖顯示抗再狹窄化合物從每個絲區(qū)域釋放到周圍的血管壁區(qū)域。經(jīng)過一段時間，形成的血管壁的平滑肌細(xì)胞開始在支架內(nèi)或穿過支架網(wǎng)或螺旋空隙生長，最后形成吞沒支架雙面的連續(xù)的內(nèi)細(xì)胞層。如果支架植入是成功的，以后在支架位置的血管的閉塞程度將小于50％，即在血管內(nèi)保持血流通道的橫截面直徑至少是植入時已擴(kuò)張支架直徑的50％。
在如Schwartz等人所述的豬再狹窄動物模型(“球囊血管成形術(shù)后再狹窄--一個豬冠狀動脈的實(shí)用的增殖模型”，Circulation 82(6)2190-2200，1990年12月)中進(jìn)行的試驗(yàn)證實(shí)了本發(fā)明的支架限制再狹窄程度的能力，以及該支架優(yōu)于現(xiàn)有的和經(jīng)過測試的支架的優(yōu)越性，尤其對嚴(yán)重的血管損傷的病例，即血管的拉伸大于35％的病例。研究在實(shí)施例4中進(jìn)行了總結(jié)。
簡言之，研究比較了幾種支架在植入28天后再狹窄的程度，支架包括裸金屬支架、聚合物涂層支架、包含高或低濃度的雷帕霉素和依維莫司的聚合物涂層支架。
實(shí)施例4的表1顯示雷帕霉素(Rapa-高或Rapa-低)和依維莫司(C-高或C-低)支架大大減少了再狹窄的水平，高劑量依維莫司支架的再狹窄最小。在低損傷動物研究中獲得了同樣的結(jié)果(表2)。
圖9A-9C是植入裸金屬S-支架(從加洲Bewport Beach的BiosensoresInternational Inc獲得)后28天新生內(nèi)膜的支架橫斷面圖例。圖10A-10C是聚合物涂層(無藥)S-支架的新內(nèi)膜形成的例子。圖11A-11C和圖12A-12C是依維莫司/聚合物涂層支架的新內(nèi)膜形成?？偟膩碚f，依維莫司涂層支架所治療的血管愈合良好，內(nèi)皮層建立良好，28天血管完全愈合并達(dá)到血管穩(wěn)態(tài)。圖13是一個放大91倍的血管橫斷面，顯示支架植入后28天血管腔內(nèi)愈合和建立的內(nèi)皮層。
照片顯示，在28天消除再狹窄的最佳結(jié)合是C-高或C-U高(見實(shí)施例4)，它們在18.7mm長的支架上分別含325mg和275mg依維莫司。對遠(yuǎn)系繁殖的幼豬隨訪28天的數(shù)據(jù)預(yù)測，與目前市場上的裸金屬支架(S-支架)相比，再狹窄率減少50％。數(shù)據(jù)也顯示，在同樣的支架/聚合物傳輸平臺上，依維莫司優(yōu)于或至少相當(dāng)于180mg雷帕霉素。形態(tài)度量分析(實(shí)施例4)支持這些結(jié)果。
圖15顯示了在動物實(shí)驗(yàn)中，血管被球囊過度拉伸(通過球囊/對動脈比率，即(B/A比率)來測量)和血管損傷的關(guān)系。該數(shù)據(jù)顯示了用過度擴(kuò)張的血管成形術(shù)球囊造成高度控制的血管損傷是在豬模型中造成可預(yù)測和已知的血管損傷的合理的精確方法。
圖14顯示選擇涂到S-支架上的聚合物中的藥物劑量的“最佳擬合”線性回歸曲線，損傷度與隨訪時狹窄面積相關(guān)。“狹窄面積”是一個由形態(tài)度量分析確定的新內(nèi)膜形成的精確指標(biāo)。從圖上可看出，在測試的樣品組中僅高含量的依維莫司涂層支架相對損傷度增加顯示負(fù)性斜率。此分析提示C-高涂層可能能夠在損傷的冠狀動脈中控制再狹窄，這實(shí)際上與損傷度無關(guān)。其它涂層配方均不能顯示這一獨(dú)特特性。
從前述中可以看到，本發(fā)明能滿足多種目的，并有多種特性。
一方面，發(fā)明提供了含高藥物/聚合物比率(例如，40-80％重量的藥物)的可生物降解的支架涂層。這一特性使從低輪廓的支架可以在較長的時間內(nèi)連續(xù)釋放抗再狹窄化合物。同時，聚合物分解的成分例如在生物腐蝕過程中釋放的乳酸酯和乳酸的總量相對較少，從而使可能的副反應(yīng)例如由支架涂層的生物腐蝕引起的刺激減到最小。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療或抑制再狹窄的改良的方法。該方法涉及大環(huán)三烯免疫抑制化合物在支架聚合物涂層中的新組合，該方法提供了至少與現(xiàn)有技術(shù)中最好的支架相同的抗再狹窄效果，另外還增加了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，即該方法的功效似乎與損傷的程度無關(guān)，并且該方法可以提供支架血管更大程度的內(nèi)皮化。
最后，本發(fā)明提供了可完全生物降解的支架，該支架具有剛提到的優(yōu)點(diǎn)，并且比金屬支架在設(shè)計(jì)上更有靈活性，尤其是在支架總長度和已治療血管的將來手術(shù)可能性方面。
以下實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明的支架制造和使用的各方面。但本發(fā)明不僅限于這些范圍。
實(shí)施例1依維莫司及其衍生物的制備步驟A、2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基乙醇(TBS乙二醇)的合成將154ml無水THF和1.88g NaH在氮?dú)夥障略趲в欣淠鞯?00ml圓底燒瓶中攪拌。向燒瓶中加入4.4ml無水乙二醇，攪拌45分鐘后生成大量沉淀物。向燒瓶中加入11.8g叔丁基二甲基氯硅烷并繼續(xù)劇烈攪拌45分鐘。將形成的混合物倒入950ml乙醚中。用420ml鹽水洗乙醚，溶液用硫酸鈉干燥。將產(chǎn)物通過真空蒸發(fā)乙醚進(jìn)行濃縮，然后通過快速色譜法用27×5.75cm充硅膠柱進(jìn)行純化，用己烷/Et2O(75∶25 v/v)溶劑系統(tǒng)洗脫。將產(chǎn)品在0℃保存。
步驟B、2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基乙醇三氟甲磺酸酯(TBS乙二醇Trif)的合成氮?dú)夥占皠×覕嚢柘?，?.22g TBS乙二醇和5.2g 2，6-二甲基吡啶在裝有冷凝器的100ml雙頸燒瓶中混合。在35-45分鐘內(nèi)緩慢加入10.74g三氟甲磺酸酐，生成黃棕色溶液。然后加入1ml鹽水結(jié)束反應(yīng)，溶液用100ml鹽水洗5次，最終pH值為6-7。將溶液用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)二氯甲烷進(jìn)行濃縮。將產(chǎn)物通過快速色譜法用24×3cm充硅膠柱進(jìn)行純化，用己烷/Et2O(85∶15 v/v)溶劑系統(tǒng)洗脫，然后在0℃下保存。
步驟C、40-O-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素(TBS Rap)的合成在50ml燒瓶中，將400mg雷帕霉素、10ml甲苯和1.9ml 2，6-二甲基吡啶混合并在55-57℃下攪拌。在另一個3ml的隔膜小瓶中加入1ml甲苯，再加入940μl 2，6-二甲基吡啶，接著加入2.47g的TBS乙二醇Trif。把小瓶內(nèi)的混合物加到50ml的燒瓶中，反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行1.5小時。向反應(yīng)燒瓶中再加入480μL 2，6-二甲基吡啶和另加的1.236g TBS乙二醇Trif，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時。最后再加入480μL 2，6-二甲基吡啶和1.236g TBS乙二醇Trif到混合物中，將混合物再攪拌1-1.5小時。將生成的棕色溶液用真空多孔玻璃過濾器過濾。用甲苯洗滌結(jié)晶狀的沉淀物直到所有顏色被去掉。然后用60ml飽和NaHCO3溶液洗滌濾液2次，然后再用鹽水洗。溶液用硫酸鈉干燥，真空濃縮。用少量己烷/EtOAc(40∶60 v/v)溶劑溶解產(chǎn)物，用33×2cm快速硅膠色譜柱純化，用同樣的溶劑洗脫。真空除去溶劑，將產(chǎn)物在5℃下存放。
步驟D、40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素(依維莫司)的合成工藝向耐熱玻璃碟(150×75mm)中加滿冰并放置在攪拌盤上。加入少量水。先在一個小的玻璃瓶中用8ml甲醇溶解60-65mg的TBS-雷帕霉素。向小瓶中加入0.8ml 1N的HCl，將溶液攪拌45分鐘，然后加3ml飽和NaHCO3水溶液進(jìn)行中和。向溶液中加入5ml鹽水，然后加入20ml EtOAc，產(chǎn)生兩相的混合物?；旌蟽上啵儆梅忠郝┒放诺羲畬印ＪＯ碌娜芤河名}水洗直到最終pH為6-7，然后用硫酸鈉干燥。用多孔玻璃過濾器除去硫酸鈉，然后真空蒸除溶劑。將得到的濃縮物溶于EtOAc/甲醇(97∶3)中，然后用23×2cm快速硅膠色譜柱純化，用同樣的溶劑洗脫。真空除去溶劑，將產(chǎn)物在5℃下存放。
實(shí)施例2制備在聚-d，l-丙交酯涂層中含依維莫司的支架在室溫下將100mg的聚-d，l-丙交酯溶于2ml丙酮。將5mg依維莫司放在小瓶中，加入400μL丙交酯溶液。用微處理器控制的注射泵精確給料10μL含藥物的丙交酯溶液到支架支柱的頂面。溶劑蒸發(fā)后在支架上產(chǎn)生均勻的含藥物的單一聚合物層。
以同樣的方法將15μL溶液涂到支架支柱的頂面和側(cè)面，產(chǎn)生涂在支架支柱頂部和側(cè)面的單層涂層。
實(shí)施例3在體外從在聚-d，l-丙交酯涂層中含依維莫司的支架上釋放藥物將涂層支架放入2ml pH 7.4的含25％ETOH的磷酸鹽緩沖液中，用0.05％(w/v)疊氮化鈉防腐并將溫度維持在37℃，構(gòu)建體外藥物釋放。定時抽出全部緩沖液進(jìn)行取樣以進(jìn)行藥物測量，同時放入同體積的新的緩沖液(無限沉淀)。圖7圖示了從2個用此方法涂單一聚合物涂層的相似支架的藥物釋放情況。
實(shí)施例4動物植入實(shí)驗(yàn)A、豬的安全性和劑量研究的QCA結(jié)果基本原理正如所知，藥物洗脫支架治療最具挑戰(zhàn)性的病癥是嚴(yán)重?fù)p傷的血管，因?yàn)橐阎軗p傷程度的增加直接導(dǎo)致再狹窄(新內(nèi)膜形成)程度的增加。實(shí)驗(yàn)是在豬身上進(jìn)行的，藥物涂層支架植入的靶血管用血管成形術(shù)球囊嚴(yán)重?fù)p傷(血管過度拉伸損傷平均約36％)。這引起血管內(nèi)膜層和中間層的嚴(yán)重撕裂和拉伸，導(dǎo)致植入支架28后的血管充溢再狹窄。用這種方法，可以在同一金屬支架/聚合物平臺上評估各種不同劑量的藥物以及藥物與聚合物的不同重量比率在支架植入28天后對減少再狹窄的相對有效性。
縮寫“裸支架”指18.7mm裸金屬波紋環(huán)支架(即，目前市場上由BiosensorsIntl.Inc制造的“S-支架”)；“C-高”指18.7mm的支架，在PDLA(聚-dl-乳酸)聚合物涂層中含有325mg的依維莫司。
“C-低”指18.7mm的支架，在PDLA聚合物涂層中含有180mg依維莫司。
“雷帕霉素-高”指18.7mm的支架，在PDLA聚合物涂層中含有325mg雷帕霉素。
“雷帕霉素-低”指18.7mm的支架，在PDLA聚合物涂層中含有180mg雷帕霉素。
“C-U高”指18.7mm的支架，在極薄的PDLA聚合物涂層中含有275mg依維莫司(藥物與聚合物的重量比是37％)。
“C-U低”指18.7mm的支架，在極薄的PDLA聚合物涂層中含有180mg依維莫司或等同物(藥物與聚合物的重量比是37％)。
“聚合物支架”指僅有PDLA聚合物涂層的18.7mm的S-支架。
“B/A”最終擴(kuò)張的球囊與動脈血管的比率，表示血管被過度拉伸的程度。
“平均內(nèi)腔損失(MLL)”植入時測量支架內(nèi)腔3次，3次數(shù)據(jù)的平均值減去隨訪造影時3次測量的平均值的差，反映了支架內(nèi)新內(nèi)膜的形成量。
方法將由波狀環(huán)的金屬線網(wǎng)支架(即S-支架)和聚合物涂層組成的藥物洗脫支架植入到遠(yuǎn)系繁殖的幼豬(也可植入猶卡塔小豬持續(xù)超過28天)，涂層使用不同劑量的依維莫司或雷帕霉素。在植入時，用QCA(定量冠脈造影)測定植入支架前后的血管直徑。在28天或在下表規(guī)定的更長時間，在安樂死之前對動物在支架區(qū)再做造影。
動物按許可的方案安樂死后，取出動物的心臟，用甲醛溶液加壓注入冠狀動脈。含支架的冠狀動脈部分從心臟的表面被切除隨后被固定在丙烯酸塑料板上，用鉆石鋸切割出橫斷面。含有血管最近端、中間、最遠(yuǎn)端的各50微米厚的丙烯酸材料切片經(jīng)光學(xué)磨光后安裝在顯微鏡的滑片上。
用一個帶有數(shù)碼像機(jī)的顯微鏡攝出安裝在滑片上的血管橫斷面的高分辨率圖象。圖象按以下程序做組織形態(tài)分析。
使用計(jì)算機(jī)圖象處理系統(tǒng)Image Pro Plus 4.0通過基于PC系統(tǒng)的A.G.Heinze顯微鏡進(jìn)行組織形態(tài)的分析。
1、平均橫截面面積和內(nèi)腔厚度(由內(nèi)膜/新內(nèi)膜-內(nèi)腔邊劃定的面積)；新內(nèi)膜(在內(nèi)腔和內(nèi)彈性薄層即IEL間的面積，當(dāng)IEL消失，則為內(nèi)腔和殘留的中間膜或外彈性薄層EEL間的面積)；中間(IEL和EEL間的面積)；血管尺寸(由EEL圈定的面積，但不包括外膜面積)；外膜面積(在周邊外膜組織，脂肪組織和心肌以及EEL之間的面積)。
2、損傷度。為量化血管損傷的程度，使用以不同血管壁結(jié)構(gòu)撕裂的長度和量為基礎(chǔ)的評分。損傷度被計(jì)算如下0＝完整的IEL；1＝IEL被輕度撕裂，暴露了表中層(較小損傷)；2＝IEL被中度撕裂，暴露了更深的中層(中度切開)；3-EEL被撕裂，暴露了外層。mm2下表是QCA分析的結(jié)果(測量由于再狹窄產(chǎn)生的平均內(nèi)腔損失)。下表“新內(nèi)膜面積”列中的數(shù)據(jù)顯示了隨訪時從豬取下的血管和支架的形態(tài)學(xué)分析結(jié)果表1 “高損傷”實(shí)驗(yàn)的結(jié)果
在強(qiáng)烈攪拌下將50g粉末F與0.5g碳酸乙烯酯和1.5g水的溶液混和，然后在調(diào)節(jié)至160℃的烘箱中加熱40分鐘。
表
*細(xì)菌分解活性最高達(dá)NH3釋放＞200ppm×h的延遲時間。
通過上表可以看出，通過加入少量的銀鹽可以得到明顯的抑菌效果。因此，當(dāng)用作例如失禁用品時，這種超吸收劑非常適合用于控制氣味。此外還可以清楚看出，游離銀吸收劑能明顯地延緩氨的形成。
從比較實(shí)施例1還可以看出，基本上不溶的銀鹽如氯化銀不能達(dá)到硝酸銀的效果。
實(shí)施例2和3進(jìn)一步表明，甚至使用包含銀鹽及降低了中和度的吸水性聚合物顆粒，也能實(shí)現(xiàn)明顯的抑菌效果，從而使用濃度非常低的銀也可以有效延遲氨的釋放。
表3“高損傷”實(shí)驗(yàn)結(jié)果
形態(tài)測量分析是在豬冠狀動脈模型中測量支架內(nèi)再狹窄的高度精確的方法。在高損傷的模型中，C-高配方在高度損傷實(shí)驗(yàn)28天時產(chǎn)生最低量的新內(nèi)膜形成；而C-U高組有最高的損傷程度，但仍能維持低百分比的狹窄面積-0.45。因此，此數(shù)據(jù)獨(dú)立的證實(shí)了QCA分析的發(fā)現(xiàn)，支持人體實(shí)驗(yàn)優(yōu)選的配方應(yīng)是C-U高。
D、組織學(xué)分析將C-U高和雷帕霉素-低的幻燈片呈給一個有經(jīng)驗(yàn)的心臟病理學(xué)家，對血管橫切面新愈合的血管內(nèi)腔的炎癥、纖維素蛋白、內(nèi)皮化情況進(jìn)行審視。未發(fā)現(xiàn)由雷帕霉素和依維莫司洗脫支架引起的組織學(xué)變化有不同?？偟膩碚f，28天時血管已形成完好的內(nèi)皮層恢復(fù)其平衡，達(dá)到完全愈合。圖13是一個放大91倍的血管橫斷面例子，顯示支架植入28天后血管內(nèi)腔的愈合及內(nèi)皮層的建立。
E、與已發(fā)表結(jié)果的比較Carter等人已發(fā)表了使用Palmaz Schatz金屬支架的雷帕霉素涂層支架在豬身上實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。下表是已發(fā)表的Carter的結(jié)果和Biosensors實(shí)驗(yàn)結(jié)果的比較表-4
實(shí)施例5高藥物含量支架的制備先用等離子沉積工藝在市售的14.6mm長的金屬波狀環(huán)支架(Biosensors Intl的S-支架，波狀環(huán)設(shè)計(jì))上涂上約2微米厚的聚對亞苯基二甲基“C”底層。然后將涂有聚對亞苯基二甲基的支架放在二甲苯中在環(huán)境溫度下過夜。通過將100mg的聚乳酸(PDLA)溶解在2ml丙酮中制備含有50μg/μL PDLA的聚-d，l-乳酸儲備液。
為了制備藥物與聚合物的比率為50％的涂層支架，將5mg依維莫司溶于100μL PDLA儲備液。另加20μL丙酮以促進(jìn)溶液的分散。從二甲苯中取出支架，小心地把溶劑蘸干。在每個支架的外表面給料總共5.1μL涂層溶液。將支架在室溫下干燥并置于干燥器中干燥過夜。由此使每個支架在212μg PDLA中含有212μg依維莫司。
為了制備藥物與聚合物的比率為75％的涂層支架，將5mg依維莫司與33.3μL PDLA儲備液混合。另加33.3μL丙酮使混合物溶解。按照以上描述從二甲苯中取出支架并蘸干。在每個支架的外表面給料總共2.8μL涂層溶液。將支架在室溫下干燥并置于干燥器中干燥過夜。由此使每個支架在70μg PDLA中含有212μg依維莫司。
成品支架的依維莫司/PDLA涂層厚度為約5微米，或呈現(xiàn)淺乳白色外觀，該涂層在頂面和側(cè)面平滑分布并且與金屬支柱表面牢固連接。
權(quán)利要求
1.一個用于放置在血管損傷部位以抑制該部位的再狹窄的血管內(nèi)支架，其包含由一個或多個細(xì)絲形成的支架體；涂在一個或多個細(xì)絲上的藥物釋放涂層，該涂層由(i)20-60％重量比的聚合物底材和(ii)40-80％重量比的抗再狹窄化合物組成；和在支架體細(xì)絲和所述涂層之間的聚合物底層，所述支架可以從收縮狀態(tài)擴(kuò)張，在收縮狀態(tài)下，可以將支架通過導(dǎo)管傳送到血管損傷部位，在擴(kuò)張狀態(tài)時，支架涂層與血管的損傷部位相接觸，所述涂層可有效地釋放一定量的化合物以抑制損傷部位的再狹窄。
2.權(quán)利要求1所述的支架，其中的支架體是金屬細(xì)絲結(jié)構(gòu)，底層由聚對亞苯基二甲基聚合物形成并且厚度為1-5微米，涂層為可生物降解的聚合物并且厚度為3-30微米。
3.權(quán)利要求1所述的支架，其中的支架體是金屬細(xì)絲結(jié)構(gòu)，藥物釋放涂層由選自聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯乙烯醇共聚物和聚-dl-丙交酯的聚合物形成。
4.權(quán)利要求1所述的支架，其中所述支架體是由聚-l-或聚-dl-乳酸聚合物形成的，藥物釋放涂層是由聚-dl-丙交酯形成的。
5.權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的支架，其中所述的抗再狹窄化合物是大環(huán)三烯化合物。
6.權(quán)利要求5所述的支架，其中所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中，(i)當(dāng)R’是H時，R是H或CH2-X-OH，并且X是直鏈或支鏈的含1-7個碳原子的烷基，或者(ii)R’和R中至少有一個為以下形式 其中m是1-3的整數(shù)，R1和R2分別是氫或具有1-3個碳原子的烷基，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成具有4個碳原子的飽和雜環(huán)。
7.權(quán)利要求6所述的支架，其中R’是H，R是CH2-X-OH，X是-CH2。
8.權(quán)利要求5所述的支架，其中所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R是CH2-X-OH，X是含有1-7個碳原子的直鏈烷基。
9.權(quán)利要求6-8任意一項(xiàng)所述的支架，其中所述化合物在涂層中的含量為50％-75％重量。
10.用于抑制血管損傷部位再狹窄的權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的支架。
11.權(quán)利要求10所述的支架，其用于治療在血管造影術(shù)中由于血管直徑被過度拉伸至少30％而產(chǎn)生的血管損傷。
12.一個用于放置在血管損傷部位以抑制該部位的再狹窄的血管內(nèi)支架，其包含由一個或多個細(xì)絲形成的支架體；涂在一個或多個細(xì)絲上的藥物釋放涂層，該涂層由聚合物底材和抗再狹窄化合物組成，所述抗再狹窄化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中R是CH2-X-OH，X是含有1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基；和在支架體細(xì)絲和所述涂層之間的聚合物底層，所述支架可以從收縮狀態(tài)擴(kuò)張，在收縮狀態(tài)下，可以將支架通過導(dǎo)管傳送到血管損傷部位，在擴(kuò)張狀態(tài)時，支架涂層與血管的損傷部位相接觸，所述涂層可有效地釋放一定量的化合物以抑制損傷部位的再狹窄。
13.權(quán)利要求12所述的支架，其中X是CH2。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種血管內(nèi)支架和抑制血管損傷后的再狹窄的方法。所述支架具有一個可擴(kuò)張的、相互連接的細(xì)絲體和在支架體細(xì)絲上形成的可釋放藥物的涂層，當(dāng)支架被放入血管損傷部位時，支架擴(kuò)張，使支架涂層與血管損傷部位相接觸。涂層可釋放抑制再狹窄量的大環(huán)三烯化合物，該化合物在碳位40有一個烷基取代基。當(dāng)該支架用于治療血管損傷時，可以很好的防止臨床再狹窄，即使血管損傷程度涉及血管過度拉伸在直徑上超過30％也可以做到。本發(fā)明還公開了具有藥物釋放涂層的支架，所述涂層由(i)10－60％(重量比)的聚－dl－丙交酯聚合物底材和(ii)40－90％(重量比)的抗再狹窄化合物組成；該支架還具有厚度為1－5微米的聚合物底層。
文檔編號A61F2/90GK1649551SQ03809311
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月24日
發(fā)明者J·E·舒爾澤, R·E·貝茨, D·R·薩維吉 申請人:太陽生物醫(yī)學(xué)有限公司