專利名稱：包含N－((1－正丁基－4－哌啶基)甲基)－3,4－二氫－2H－(1,3)噁嗪并(3,2－a)吲哚 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的制備藥物組合物例如片劑或膠囊劑的方法，所述組合物包含SB-207266或其藥學上可接受的鹽，和可由所述方法獲得或者由所述方法制備的藥物組合物。
背景技術：
WO 93/18036(SmithKline Beecham)公開了大量縮合的吲哚化合物是5-HT4拮抗劑，包括第17-18頁實施例3的N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266，通用名稱(國際非專利商標名稱)為哌波色羅)及其優選的鹽酸鹽(SB-207266-A，鹽酸哌波色羅)。這些化合物被公開用于治療或預防胃腸、心血管和CNS疾病，特別是腸易激綜合征，和治療尿失禁。WO 93/18036還在第6-7頁的一般說明中陳述“預防與5-HT有關的房性纖顫和其他房性心律失常的特異性心臟5-HT4受體拮抗劑也將被預期減少中風的發生”。另見US5,852,014、EP 0 884 319 A2、L.M.Gaster等，J.Med.Chem.，1995，38，4760-4763和Drugs of the Future，1997，22(12)，1325-1332關于化合物SB-207266的部分，相對其他5HT受體而言，它對5-HT4受體是高度選擇性的。SB-207266的結構如下
SB-207266(哌波色羅)關于改進了的SB-207266和/或其鹽的合成，參見WO 98/07728、WO98/11067、WO 00/03983和WO 00/03984。
本領域公開了若干種制備SB-207266游離堿形式或鹽酸鹽的方法。WO 93/18036第17-18頁實施例3在方法1和2中公開了SB-207266游離堿形式的制備。方法2還公開了向HCl鹽的轉化和從乙醇/60-80汽油中重結晶，得到白色固體。L.Gaster，Drugs of the Future，1997，22(12)，1325-1332公開了相似的牽涉HCl鹽的制備方法，該方法包括SB-207266用無水HCl的乙醇溶液處理。WO 98/07728在第6頁第5行至第7頁第20行公開了制備三種游離堿的新方法。WO 98/07728還公開了兩種制備HCl鹽(SB-207266-A)的方法，即第7頁第22行至第8頁第9行的方法A和第8頁第10行至第8頁第19行的方法B。在WO 98/07728的第8頁第10-19行中，制備SB-207266HCl鹽的方法B如下“將N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)(100g，0.27mol)溶于乙醇(870ml)，將所得溶液過濾，以除去顆粒。加入無水HCl的乙醇溶液(83ml，3.6M，0.30mol)，導致產物從溶液中沉淀出來。將漿液加熱以溶解固體，加入己烷(550ml)。冷卻至室溫后，將混合物冷卻至0-5℃，在該溫度下攪拌約2小時。過濾分離固體，在約40℃真空中干燥，得到產物N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺鹽酸鹽(102.8g)，產率94％。”本發明現已認識到，某些制備SB-207266HCl鹽的方法存在一些問題，這些方法相似于或相同于WO 98/07728第8頁第10-19行所公開的方法B之處在于將HCl鹽溶于乙醇、工業用甲醇變性酒精(IMS，例如含有約1％甲醇的乙醇)或類似物，加入C5-C10烴(例如己烷和/或庚烷，例如正庚烷)和/或含有C5-C10烴(例如己烷和/或庚烷，例如正庚烷)的溶劑進行結晶。
第一方面新認識到的問題是這類方法生產出SB-207266鹽酸鹽的極小粒徑的顆粒形式。例如，下表1顯示利用與WO 98/07728第8頁方法B相似的方法但是在結晶步驟中使用正庚烷代替己烷所制備的各批HCl鹽(SB-207266-A)的粒徑數據(下文說明1中公開了使用IMS代替乙醇和正庚烷代替己烷的相似方法)表1
DV 90、DV 50和DV 10分別表示90％、50％和10體積％的物料小于所示微米粒徑。
小粒徑和另一方面新認識到問題的一個原因是迄今在正常條件下，僅以針形晶形生產SBB-2007266HCl鹽。例如，如
圖1和2所示和如說明2所述，新近生成的SB-2007266HCl鹽的針形晶體(例如按數量計或者按體積或重量計＞75％或＞50％)通常長度＞100μm或＞200μm。不過，針形晶體(例如按數量計或者按體積或重量計＞75％或＞50％)通常寬度(側面尺寸)＜10μm(例如圖1)或＜25μm(例如圖2)。增加粒徑的努力趨于僅引起針晶長度的增加而非形成更可流動的、較少延長的晶形或結晶慣態。
這些針形結晶的加工、例如攪拌或其他移動，趨于引起結晶斷裂，再生出更短的小粒徑針晶。縮短的/斷裂的針形晶體一般(例如按數量計或者按體積或重量計＞50％)是針形的或細長的；但是通常它們(例如按數量計或者按體積或重量計＞50％的晶體)長度＜75μm或＜1000μm或＜200μm，和/或寬度＜10μm或＜25μm，例如如圖3所示和如說明2所述。
第二方面新認識到的問題是發現由這些方法(WO 98/07728和/或本文說明1和/或2)所生產的SB-207266HCl鹽是非常內聚的，可流動性/流動特征差。
第三方面新認識到的問題是在藥物制劑中在上述某些濃度下，當SB-207266HCl鹽與微晶纖維素、甘露糖醇和硬脂酸鎂賦形劑混合時，這種內聚性藥物物料導致組合物的流動性很差以致不能壓片或者制成膠囊劑。已經發現，含有SB-207266HCl鹽(約5.00mg，以游離堿計)、微晶纖維素(30.00mg)、甘露糖醇(112.00mg)和硬脂酸鎂(3.0mg)，總片重為約150mg的人口服給藥的SB-207266組合物可能利用標準的直接壓片技術壓片，其中SB-207266HCl鹽占藥片重量的約3.3％。不過，在這種類型制劑中更高濃度的SB-207266HCl鹽不容易利用直接壓縮法壓片。這是特別有關系的，因為SB-207266治療或預防房性纖顫的臨床維持劑量現在被認為可能達到約20、50或80mg/天(見下臨床方案實施例和片劑實施例)；而以前SB-207266嘗試治療腸易激綜合征的臨床劑量僅為0.05、0.25、1和5mg/天，20mg/天的每天一起給藥四片5mg片。
第四方面新認識到的問題是小粒徑SB-207266HCl鹽具有較低的堆積密度(例如見下說明1中的表格)，加入水后致密化。這表示僅能向固定容量的加工機械加入較少的物料，引起制備方法的效率較低，因為不得不將大容量設備用于相對小體積的藥物(工廠生產量較小)。
SmithKline Beecham p.l.c.等于2001年8月8日提交的同時待審的專利申請PCT/GB01/03590于2002年2月14日以WO 02/11733A1公開，其中公開了通過使SB-207266HCl鹽形成粒徑大于原始SB-207266HCl鹽的顆粒，可以至少在部分程度上克服或減輕這些問題中的一些或全部。發現這些顆粒具有更好的流動特征，例如出于壓片的目的。預期游離堿也將獲得顆粒化制劑的這些優點的一些或全部，據信游離堿通常也具有小的粒徑。例如，當向甲苯溶液加入己烷進行結晶時(例如WO 98/07728第6頁第19-23行上的方法A和第7頁第14-20行上的方法C)，游離堿非常緩慢地過濾。類似地，除HCl鹽以外的藥學上可接受的鹽被認為也受益于造粒。
在PCT/GB01/03590(同時待審，2001年8月8日提交，2002年2月14日以WO 02/11733A1公開)的說明書，特別是實施例4和5中所公開的和在PCT/GB01/03544(同時待審，2001年8月7日提交，2002年2月14日以WO 02/11766A2公開)的實施例7和8中所公開的SB-207266造粒方法是一種“濕法造粒”法，也就是說在造粒溶劑，例如水和/或乙醇的存在下，形成SB-207266或其鹽的顆粒。在PCT/GB01/03590(WO02/11733A1)的實施例4中所公開的濕法造粒法在下文中被公開為“對比例”，用于與本發明對比。可以看到，在高剪切混合造粒機中將SB-207266與某些賦形劑摻合，向攪拌著的造粒機加入水(作為造粒溶劑)，進行濕法造粒。干燥后所得顆粒具有優良的流動特征，比純的SB-207266HCl鹽更密集，例如能夠與顆粒外賦形劑一起在中等或較高藥物濃度(藥物占片劑重量的％)下壓縮，得到優異的片劑。
不過，一名或多名發明人利用這種WO 02/11733A1“濕法造粒”法現已遇到一些偶然的意外的問題，這構成作為本發明基礎的第五方面新認識到的問題。在密切觀察的基礎上，意外發現在濕法造粒期間偶爾發生不均勻的造粒(具體為物理不均勻的造粒)和/或過度的聚集。已經發現隨著將水(作為造粒溶劑)倒在藥物-賦形劑混合物中，水滴幾乎立即被水滴局部那部分造粒混合物所吸收/吸附，這經常引起皺縮和局部部分溶解的塊狀物的形成，后者通過吸引鄰近的物料而形成“球”。這些球一般在濕潤時柔軟，在干燥時變硬，黏附于混合機內壁。球尤其在干燥后導致半顆粒化含藥物料的局部化硬塊。球/塊形成的程度趨于隨著濕法造粒時間增加和造粒混合物中的藥物濃度增加而增加。在WO 02/11733A1的實施例4中，在濕法造粒期間使用微晶纖維素作為造粒助劑，以在造粒期間分散水造粒溶劑至一定程度。不過，已經意外地發現微晶纖維素不象在濕法造粒工藝中的正常情況那樣有效分散水遍及造粒混合物(以實現均勻的造粒)。
不受理論所限，據認為這些意外的問題是由SB-207266HCl鹽非常小的粒徑與非常高的水溶解度的組合所導致的，這引起SB-207266或其鹽在水造粒溶劑中的增溶作用速率極高。局部化的SB-207266或其鹽被認為一旦與水滴接觸即可極為迅速地溶解，得到上述半顆粒化物料的局部化“球”或大的硬塊(干燥時)。在干燥時，這些大塊是堅硬的和難以減小至小體積，因為半溶解的SB-207266或其鹽充當與周圍的賦形劑或活性成分顆粒的強粘合劑(這種粘合性質也趨于在壓片后得到相當長的片劑崩解時間)。
而且，由于很多水集中在球/塊，在造粒后仍然留有未改變的SB-207266或其鹽，它們沒有被造粒、致密化和變得更可流動；也就是說造粒后的混合物驚人地是物理不均勻的。
這些問題在按照下文對比例加工的2.5kg批次中是微小的或可控制的。不過，在更大(例如14kg)規模上，球/塊形成和未改變的SB-207266或其鹽在造粒后似乎更加普遍和/或在更大程度上地存在。因此，不均勻混合物的危險可能隨著濕法造粒的制劑成比例擴大至生產規模而增加，盡管大規模造粒設備和/或方法的謹慎選擇可能減輕這一點。成比例擴大后這種增加了的“成球”可能至少在部分是由隨著容器容量增加任選用在高剪切混合機-(濕法)造粒機中的葉輪能量成比例增加所導致的。
發明人現已發現，采用干法造粒制備SB-207266制劑(藥物組合物)，能夠減輕WO 02/11733A1濕法造粒的意外不均勻性問題。干法造粒避免或者減少/減輕(a)藥物在加工期間的增溶作用，和/或(b)“球”或硬塊的形成。因此驚人地發現，干法造粒能夠得到比WO 02/11733A1濕法造粒制劑更結實和可規模化的制劑。工廠中昂貴的制劑批量化失敗的危險(例如由于“成球”)被認為減少了，與濕法造粒相比，很可能僅要求/需要很少的過程控制措施和/或較少的管理使批量化失敗的危險最小化。干法造粒還能引起比濕法造粒制劑更短的崩解時間，正如上文所解釋的。與濕法造粒相比，干法造粒本身也趨于連續加工和自動化。
因此，本發明的第一方面提供制備藥物組合物的方法，該組合物包含N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)(哌波色羅)或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑的組合，該方法包含通過干法造粒使一部分或全部SB-207266或其鹽形成顆粒。
認為由這種方法制備的藥物組合物本身是新穎的，相對在PCT/GB01/03590(WO 02/11733A1)實施例4和5中所公開的濕法造粒制劑而言。
因此，本發明的第二方面提供可由如本發明第一方面所定義的方法獲得的藥物組合物。
本發明的第三方面提供已由如本發明第一方面所定義的方法制備的藥物組合物。
本發明的第四方面提供藥物組合物，其中包含N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑的組合，其中一部分或全部SB-207266或其鹽呈現可由干法造粒獲得或制備的顆粒。
“干法造粒”表示其中基本上在沒有外部應用的造粒溶劑的存在下形成顆粒的方法，所述溶劑例如水和/或乙醇。例如，在優選小于2重量％、更優選小于1重量％、進而更優選小于0.3重量％、最優選小于0.1重量％外部應用的造粒溶劑，例如水和/或乙醇的存在下形成顆粒。在優選的本發明實施方案中，本發明的干法造粒是其中完全在沒有外部應用的造粒溶劑的存在下形成顆粒的方法，所述溶劑例如水和/或乙醇。本發明的干法造粒包括其中溶劑，例如水呈現與藥物鍵合和/或與任意賦形劑鍵合的形式，例如作為結晶水(例如CaHPO4.2H2O)的那些。
“顆粒”具有熟練的制劑科學工作者在藥物制劑領域中所理解的含義(例如在Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，ed.D.M.Parikh，1997，Marcel Dekker Inc.中所解釋的，在此引用作為參考)。“顆粒”在該領域中排除純SB-207266或其鹽沒有受到粒徑增加過程處理的顆粒形式，“顆粒”例如排除直接由下文說明1制備的和具有根據表1的粒徑的SB-207266HCl鹽。
N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)或其藥學上可接受的鹽在本文中經常被稱為“SB-207266或其鹽”、“哌波色羅或其鹽”、“活性物質”、“活性成分”或“藥物”等。
本發明第一、第二、第三與第四方面的優選方法特征優選地，本發明方法還包含在干法造粒之前，將一些或全部SB-207266或其鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑(顆粒內賦形劑)混合。一種或多種顆粒內賦形劑優選地包含潤滑劑；這使得在干法造粒步驟期間的潤滑，使方法難度最小，例如造粒后的成分與輥式壓緊機金屬機械部分的黏附。一種或多種顆粒內賦形劑優選地包含填充劑(稀釋劑)和/或壓制助劑。一種或多種顆粒內賦形劑可以任選地包含粘合劑和/或崩解劑。顆粒內潤滑劑、填充劑、壓制助劑、粘合劑和/或崩解劑可以是如本文所定義的。
優選地，本發明的干法造粒包含SB-207266或其鹽的壓縮(也就是壓力的施加)和/或壓緊(也就是致密化)。該方法優選地通過將藥物顆粒與任選的顆粒內賦形劑顆粒一起壓縮形成更大的顆粒，增加SB-207266或其鹽的粒徑(例如平均、中位(D50)、D90和/或D10粒徑)。
與之相比，濕法造粒利用造粒溶劑制備造粒混合物，在干燥后形成顆粒，但是通常無需使用壓縮。
優選地，本發明的干法造粒包含SB-207266或其鹽的輥式壓緊。作為替代選擇，干法造粒可以包含SB-207266或其鹽的重擊。關于這些替代的“輥式壓緊”和“重擊”壓緊方法，參見″Handbook of PharmaceuticalGranulation Technology″，ed.D.M.Parikh，1997，Marcel Dekker Inc.，NewYork，Chapter 6″Roller Compression Technology″，尤其119-132頁(IV.Roller Compactor Design)和103-107，112，115-116頁，在此引用作為參考。關于輥式壓緊，例如另見Fitzpatrick Company″Roll Compaction″小冊子和文章″Introduction to Roll Compaction and the Fitzpatrick Chilsonator″，二者均結合在此作為參考，二者均可參見Fitzpatrick Company互聯網站點www.fitzpatrick.be；和/或可從The Fitzpatrick Company Europe N.V.，Entrepotstraat 8，B-9100 Sint-Niklaas，Belgium，fax+32/3-766-10-84，emailFitzpatrick_Europe@compuserve.com；和/或The Fitzpatrick Company，832Industrial Drive，Elmhurst，IL 60126，USA，fax+1-630-530-0832，www.fitzmill.com得到。
輥式壓緊通常包括預造粒粉末的重力進料和/或螺旋進料，在具有基本上平行的縱軸的一對反向旋轉的輥子(輥)之間的狹縫(“輥隙”)中被壓緊。兩個輥可以固定在它們的軸上。更優選地，輥軸可以相對于彼此運動，例如一個輥的軸固定于壓緊機框架，另一個輥軸可相對于壓緊機框架運動。
輥可以具有平滑的外部周緣表面，但是優選地具有帶有紋理的外部周緣表面，例如放射狀正弦波輥或者更優選聯動的滾花輥。輥的帶有紋理的外部周緣表面優選地包含一般沿輥軸方向排列的波紋(峰和谷)(“波紋輥”)。更優選地，波紋輥是聯動的滾花輥；這些輥包含第一和第二輥，其中當兩個輥處于周緣相對的關系時，第一輥的外部周緣波紋(峰和谷)與第二輥的外部周緣波紋(谷和峰)是可調的和/或部分或完聯動的。就波紋輥(例如聯動的滾花輥)而言，波紋的峰例如可以在斷面上是尖的、圓的或平的，但是優選地波紋的峰在斷面上是圓的。就波紋輥而言，與平滑輥相比，波紋使藥物花在輥的“輥隙區域”(見下)的時間(“停留時間”)最長，也使SB-207266或其鹽的脫氣和壓緊最大化，就這種特定藥物而言。
在輥式壓緊期間，向一個或兩個輥、通常向軸可運動的輥(浮動輥)方向施加壓力，例如水壓，以便使輥在一起。通過這種手段，向輥遞送壓緊的壓力。進入輥隙的粉末摩擦向輥隙旋轉的輥表面，然后進入輥隙附近的“輥隙角區”或“輥隙區域”，在那里發生預致密化。粉末然后穿過兩輥之間，受到被遞送至輥的壓緊壓力的作用；粉末于是被壓緊(致密化)。
在輥式壓緊期間，所要壓緊的預造粒粉末優選地通過相鄰于且指向輥的旋轉螺旋進料器(例如螺旋推進進料器)進入輥隙。在一種實施方案中，輥可以是基本上水平的，基本上彼此持平，可以使用位于上方且指向輥的“垂直螺旋進料器”。在另一種實施方案中，輥可以是基本上水平的，一個位于另一個上方，可以使用基本上持平且指向輥隙的“水平螺旋進料器”。
可以使用任選的初級螺旋進料器，例如水平螺旋進料器，以計量從入口斗進入預壓制(預壓緊)階段的產物(含有藥物的預造粒摻合物)。初級螺旋進料器速度(例如水平式初級螺旋進料器速度)通常為每分0至約62轉(rpm)和/或優選為至少約10rpm或至少約15rpm或至少約20rpm和/或優選為至多約40rpm或至多約62rpm。初級螺旋進料器速度更優選為約10rpm至約62rpm或約20rpm至約62rpm；進而更優選為約10rpm至約40rpm或約15rpm至約40rpm；例如約30rpm(例如實施例11)、約17至約20rpm(例如實施例12)或約20rpm(例如實施例13)。
優選地使用相鄰于輥的主螺旋進料器(位于任意任選的初級螺旋進料器下游)，優選為垂直式主螺旋進料器，例如進行預造粒粉末的預壓縮和/或脫氣(預壓緊)和將粉末送入輥。主螺旋進料器速度(例如垂直式主螺旋進料器速度)例如可以是至多600rpm，但是通常為0至約270rpm，優選約30至約270rpm或約30至約100rpm，更優選約40至約90rpm。例如，主螺旋進料器速度可以是約100rpm或約70rpm(例如實施例11)或約49至約53rpm(例如實施例12和13)。主螺旋進料器速度對于良好的壓緊而言是重要的，因為該進料器將物料直接遞送至輥。
包含基本上水平且基本上彼此持平的輥、位于上方的、相鄰于且指向輥的垂直式主螺旋進料器和位于垂直式主進料器上游的水平式初級螺旋進料器的輥式壓緊機的實例例如有Fitzpatrick Chilsonator IR220輥式壓緊機，可從Fitzpatrick Company獲得(更多細節如實施例11步驟2所述和如圖5所示)。
若初級螺旋進料器和主螺旋進料器都使用，初級螺旋進料器速度與主螺旋進料器速度之比通常為1∶30至1∶1或1∶10至1∶1.2，優選為1∶5至1∶1.5，更優選為1∶4至1∶1.5，最優選為1∶3.5至1∶2。該比例有助于物料從進料斗通過初步進料器和主進料器平滑地流動至輥，沒有過多或過少的物料蓄積在兩個進料器之間。
含藥物料通過一個或多個進料器流動至輥可以任選地受到真空形成的協助，例如與一個或多個進料器的真空連接，特別是與將物料直接送入輥的(主)螺旋進料器的真空連接。這有助于脫氣和預壓緊，例如可用于實現低密度本藥物(SB-207266或其鹽)的高顆粒內濃度。
輥壓例如可以是每線性英寸約2000至約20000磅(pli)(約351至約35.1kN/cm)，但是通常為每線性英寸約2000至約16500磅(pli)(約3.51至約28.93kN/cm)。輥壓適合為約8000至約16500pli或約8000至約20000pli(約14.0至約28.93kN/cm或約14.0至約35.1kN/cm)，例如約8000pli(約14.0kN/cm)。更優選地，輥壓為約20kN/cm至28.93kN/cm，理想為約24至約26kN/cm(例如參見實施例11-13)。
輥速通常可以為0至約17rpm，但是適合為約1.5rpm至約17rpm或約1.5rpm至約10rpm，例如約10rpm。發現緩慢的輥速可取地增加停留時間和增加藥物壓緊性，但是過慢的速度可能有卡住輥中含藥物料的危險。因此，優選地，輥速為約1.5rpm至約7rpm，更優選為約2rpm至約6rpm，進而更優選為約2.5rpm至約5.5rpm，最優選為約3至約5rpm(例如參見實施例11-13)。
也許由于藥物(SB-207266或鹽)的密度低，已經發現(例如從實施例12至實施例11)隨著預造粒摻合物中的藥物濃度增加，通過螺旋進料器的流速降低。在這種情況下，為了獲得理想的壓緊，優選的是增加初級螺旋進料器速度和/或主螺旋進料器速度，以提供理想的物料到輥的進料速率，和/或增加輥中的停留時間。因此，特別是當SB-207266或其鹽在顆粒(也就是在干法造粒期間)中的含量占顆粒(顆粒內成分)的至少22％或至少27％或至少32％或至少35％，那么-優選地，如果有初級螺旋進料，則該初級螺旋進料器的速度為至少約20rpm或至少約25rpm或至少約30rpm，例如約20rpm至約62rpm，進而更優選為約25rpm至約62rpm或約25rpm至約40rpm，例如約30rpm(例如實施例11和14)；和/或-優選地，主螺旋進料器速度(例如垂直式主螺旋進料器速度)為至少約56rpm或至少約60rpm或至少約65rpm或至少約70rpm，例如約56rpm至約600rpm或至約270rpm，更優選為約56至約100rpm或約60至約90rpm，最優選為約60至約80rpm，例如約60至約70rpm(例如實施例11和14)；和/或-優選地，輥速為至多約5rpm或至多約4rpm或至多約3.5rpm和/或優選為至少約1.5rpm；更優選地，輥速為約1.5rpm至約4rpm，進而更優選為約2rpm至約4rpm，最優選為約2.5rpm至約3.5rpm，例如約3rpm(例如參見實施例11和14)。
輥隙例如可以是約0.5至約2mm，例如約0.7至約1.3mm。
從輥子中出來的輥式壓緊混合物被稱為“壓緊物”、“薄片”或“帶狀條”。
優選地，帶狀條密度為約1.0至約1.5g/cc(g/ml)。
優選地將由干法造粒所形成的顆粒研磨成適合用在片劑或膠囊劑中的粒徑。優選地，例如就輥式壓緊而言，將從輥子(輥)中出來的壓緊物(薄片、帶狀條)例如利用粉碎磨研磨成適合用在片劑或膠囊劑中的粒徑。例如，可以研磨顆粒，以便它們通過孔徑為0.110英寸(2.80mm)、0.097英寸(約246mm)、0.093英寸(2.36mm)、1.70mm、0.065英寸(1.65mm)、0.063英寸(1.60mm)、0.055英寸(1.40mm)、0.032英寸(0.81mm)、500μm或250μm孔徑的篩子或篩網。在研磨期間或之后，可以使顆粒通過這樣一種篩子或篩網。優選地，篩子具有0.110英寸(2.80mm)至0.032英寸(0.81mm)的孔徑，更優選0.097英寸(約2.46mm)至0.055英寸(1.40mm)的孔徑或者0.097英寸(約2.46mm)至0.063英寸(1.60mm)的孔徑；例如就混有顆粒的片劑而言，這是最好的。
在使用中，研磨機、例如粉碎磨可以例如在1000至10000rpm或3000至8000rpm下旋轉，例如約5000rpm。
優選的粉碎磨是具有錘具和/或刀具者。正如技術人員已知的，這種類型的粉碎磨包含一個室，其具有入口(通常位于上方)供顆粒進入，一個篩子或篩網(通常位于下方)供研磨后的顆粒出去，和室內二者之間的一個可旋轉的轉軸，軸上凸出大量一般徑向排列的葉片，它們一般具有鋒利的或“刀具”邊緣作為一個轉動方向邊緣和平坦的或“錘具”邊緣作為另一個相對的轉動方向邊緣。一個實例如圖6底部所示，其中轉軸(可雙方向旋轉)是18，刀具是20，錘具是22，篩子/篩網是24。根據轉軸的旋轉方向，轉軸葉片的“刀具”邊緣(“刀具”)和/或“錘具”邊緣(“錘具”)是“向前的”(也就是構成在旋轉期間在研磨機室內撞擊顆粒/顆粒的引導邊緣)——通常是刀具向前的或錘具向前的。任選地，研磨機可以是“錘具向前”的粉碎磨，但是優選地研磨機是“刀具向前”的粉碎磨。“刀具向前”的方式趨于更多控制顆粒粒徑(例如不太微細)，一般更有利于片劑。例如，可以使用FitzMill L1A(如實施例1所述)粉碎磨(例如可從Fitzpatrick獲得，關于地址參見實施例1)，為錘具和/或刀具向前的，優選地使用0.065英寸或0.093英寸(2.36mm)篩網，優選地在5000rpm下旋轉。
另一種類型的研磨機是“銼磨機”。這種研磨機包含一個轉子，它包含可旋轉或可振蕩的中心軸，連接有(例如通過一般徑向的支柱)許多桿或構件，它們一般指向中心軸的方向，但是與中心軸間隔開來。這些桿一般與中心軸間隔大約相等的距離。這種研磨機通常也包含彎曲的“銼磨篩”，它與轉子桿隔開并徑向位于外側(通常緊挨著桿)，能夠過篩或銼磨在旋轉或振蕩桿與銼磨篩之間的顆粒，由此減少它們的粒徑。銼磨篩通常具有一般為半圓形的斷面，與中心轉子軸是共軸的；和/或孔徑可以是如另處所述的。
另一種類型的研磨機是轉子-造粒機(振蕩造粒機)。
另一種類型的粉碎磨可以包含frustoconical篩(例如0.093英寸(2.36mm)、1.70mm、0.065英寸(1.65mm)、0.055英寸(1.40mm)、0.032英寸(0.81mm)或500μm孔徑)，構成研磨機的內壁，和共軸的可軸向旋轉的frustoconical葉輪，緊挨著篩網，以壓碎顆粒進入篩網與旋轉葉輪之間的縫隙。一旦壓碎至必要的大小，顆粒可以通過篩孔逸出。
任選地，研磨機可以與輥式壓緊機為整體，例如圖6所示。
無論使用何種類型的研磨機，優選的是經過干法造粒(例如輥式壓緊)和研磨的顆粒的叩擊松密度(tupped density)為約1.0至約1.5g/cc(g/ml)和/或約0.8至約1.3g/ml，更優選(例如為了更好溶解)約0.8至約1.2g/ml，進而更優選約1.0至約1.2g/ml。
任選地，在藥物組合物(例如片劑或膠囊劑)的形成期間可以使用全部研磨后的物料。作為替代選擇和優選地，可以將研磨后的顆粒“分類”，也就是說可以分離(選擇)在預定特定粒徑范圍中的一部分，例如用于摻入到組合物中，排除在預定粒徑以上的物料(例如過篩)和/或排除在預定粒徑以下的物料(例如過篩)。例如，可以使研磨后的顆粒通過兩個(或更多個)孔徑遞減的篩子，以2個篩子為例，可以選擇通過第一個篩子(例如2.00或1.00或0.85或0.81mm篩)但是被第二個篩子(例如75或106或150或180微米篩)所保留的物料，例如用于摻入到組合物中。被第一個篩子所保留的大顆粒和/或通過第二個篩子的小顆粒可以任選地再循環，例如送入預造粒階段/料斗。
研磨和/或“分類”后的顆粒可以具有如下文所述的粒徑分布。
優選地，在顆粒的形成之后(例如輥式壓緊之后)和任選的研磨成適合的大小之后，將顆粒(i)任選地與一種或多種藥學上可接受的賦形劑(顆粒外賦形劑)混合，和(ii)任選地壓制成片或者填充入膠囊。這類顆粒外賦形劑優選地包括崩解劑和/或潤滑劑，和/或任選地包括壓制助劑和/或填充劑(稀釋劑)和/或粘合劑，例如如本文所定義。
本發明第一、第二、第三與第四方面的優選組合物特征優選地，顆粒含有一種或多種藥學上可接受的顆粒內賦形劑。
優選地，在可由干法造粒獲得或制備(形成)的顆粒中存在90％或以上或者95％或以上或者基本上全部或者全部的SB-207266或其鹽，按重量計。
優選地，藥物組合物是可口服給藥的(能夠被口服給藥)，例如是可對人類口服給藥的。
優選地，藥物組合物是片劑(例如吞咽片)，或者本發明可以是含有藥物組合物的膠囊劑。片劑例如主斷面可以是圓形的，但是優選地，片劑主斷面是卵形的(縱斷面)。
優選地，包括SB-207266或其鹽的顆粒按重量或體積計50％或以上的粒徑為≥75微米，例如75至1000或75至500微米，更優選≥100微米，例如100至1000或100至500微米，更優選≥106微米，例如106至1000或106至500微米，更優選≥150微米，例如150至1000或150至500微米，進而更優選≥200微米，例如200至1000或200至500微米。優選地，包括SB-207266或其鹽的顆粒的粒徑若由“D50”或中位粒徑所定義，例如按重量計(DM50)或按體積計(DV50)，為≥100微米或者其他上述優選粒徑范圍之一。
優選地，包括SB-207266或其鹽的顆粒按重量或體積計70％或以上的粒徑為≥40微米，例如40至1000或40至500微米，優選≥50微米，例如50至1000或50至500微米，更優選≥53微米，例如53至1000或53至500微米，進而更優選≥63微米，例如63至1000或63至500微米，最優選≥75微米，例如75至1000或75至500微米。
優選地，包括SB-207266或其鹽的顆粒按重量或體積計90％或以上的粒徑為≥10微米，例如10至1000微米，更優選≥20微米，例如20至1000或20至500微米，進而更優選≥50微米，例如50至1000或50至500微米，進而更優選≥53微米，例如53至1000或53至500微米，最優選≥75微米，例如75至500微米。優選地，包括SB-207266或其鹽的顆粒的粒徑若由“D10”所定義，例如按重量計(DM10)或按體積計(DV10)，為≥10微米或者其他上述優選粒徑范圍之一。作為替代定義方式，優選地，包括SB-207266或其鹽的顆粒按重量或體積計10％或以下的粒徑為≤10微米，更優選≤50微米，進而更優選≤75微米。
含有上述中等至大粒徑的顆粒的本發明組合物一般是較少內聚的、更好流動的，通常是可良好或可接受地良好地壓制成片的，因而較少可能導致上述制劑問題。粒徑小于75或100微米的顆粒百分比越大，例如可能引起壓片和/或均勻性問題，粒徑大于1000微米的顆粒百分比大，可能導致溶解問題。
優選地，SB-207266或其鹽的顆粒(例如在形成顆粒之前和/或在顆粒形成之后；例如在顆粒內)按重量或體積計50％或以上的粒徑為≤75微米，更優選≤50或≤53或≤63微米，進而更優選≤20微米，甚至更優選≤10微米，最優選≤8微米。換句話說，這表示優選地SB-207266或其鹽的顆粒(例如在形成顆粒之前和/或在顆粒形成之后；例如在顆粒內)的粒徑若由“D50”或中位粒徑所定義，例如按重量計(DM50)或按體積計(DV50)，為≤75微米或≤50或≤53或≤63微米或者其他上述優選粒徑范圍之一。
優選地，SB-207266或其鹽的顆粒(例如在形成顆粒之前和/或在顆粒形成之后；例如在顆粒內)按重量或體積計10％或以上的粒徑為≤20微米，更優選≤10微米，進而更優選≤5微米，甚至更優選≤2.5微米，最優選≤2微米。換句話說，這表示優選地SB-207266或其鹽的顆粒(例如在形成顆粒之前和/或在顆粒形成之后；例如在顆粒內)的粒徑若由“D10”所定義，例如按重量計(DM10)或按體積計(DV10)，為≤20微米或者其他上述優選粒徑范圍之一。
優選地，SB-207266或其鹽的顆粒(例如在形成顆粒之前和/或在顆粒形成之后；例如在顆粒內)按重量或體積計90％或以上的粒徑為≤100微米，更優選≤75或≤53或≤50微米，進而更優選≤20微米。換句話說，這表示優選地SB-207266或其鹽的顆粒(例如在形成顆粒之前和/或在顆粒形成之后；例如在顆粒內)的粒徑若由“D90”所定義，例如按重量計(DM90)或按體積計(DV90)，為≤100微米，更優選≤75或≤53或≤50微米，進而更優選≤20微米。
正如上面所討論的，具有這類小粒徑的SB-207266或其鹽最有可能產生上述問題，也最有可能受益于本發明。
一般而言，可以通過一個或多個篩子過篩測量粒徑(D50、D10、D90等)(例如就在進一步加工成片劑之前的顆粒而言和/或就測量膠囊劑內部粉末而言)。適合的篩子包括53、63、75、90、106、125、150、180、212、250、300、355、425、500、600、630、710、810或850微米(μm)篩，或者1.00、1.18、1.40、1.60、1.65、1.70、2.00、2.36、2.46、2.80、3.35或4.00mm篩。
作為替代選擇，可以通過激光衍射，也稱低角度激光散射(LALLS)測量粒徑。激光衍射基于散射光的角度分布。激光衍射是技術人員已知的，可以采用基于Fraunhoefer或Mie光學模型的算法，這也是技術人員已知的。激光衍射技術的進一步細節可以參見Clive Washington，″ParticleAnalysis in Pharmaceutics and Other Industries，Theory and Practice″，EllisHorwood Limited，1992，特別參見第6章109-133頁，其細節在此引用作為參考。Fraunhoefer計算方法是如其中所述的，普遍是利用軟件分析包進行的，作為商業上可得到的激光衍射儀器的一部分而提供，例如如現在所述。適合的激光衍射儀器包括(a)Malvern Mastersizer S，MalvernInstruments Limited，Enigma Business Park，Grovewood Road，Malvern，Worcestershire WR141XZ，United Kingdom，emailwww.malvern.co.uk；和(b)Sympatec HELOS/QUIXEL，Sympatec UK and Ireland，Bury BusinessCentre，Kay Street，Bury BL9 6BU，United Kingdom，emailsympatec.uk@btinternet.com。
作為替代選擇，可以直接測量粒徑(例如光學手段，例如通過顯微鏡或其他)，特別是藥片中的。例如，可以測量穿過藥片的斷面中的粒徑(例如將藥片打碎或切成2塊，觀察斷面表面)；可以測量特定顆粒的直徑，這能夠估計按體積計，進而按重量計的粒徑分布。
粒徑分析方法通常在分布的計算中假定顆粒為球形。在分析非球形顆粒的情況下，要求熟練的實驗數據整理來理解形狀可能對偏移粒徑分布所具有的影響。不過，采用顆粒圖象的粒徑測定技術，例如顯微鏡檢查，能夠精確地推斷顆粒的形狀和大小，盡管通常大小仍將以假定球形來表示。
優選地，SB-207266或其鹽(例如HCl鹽)是可得到的形式，優選可由這樣一種方法制備，其中將SB-207266或其鹽(例如HCl鹽)溶于C1-C4醇，形成溶液，通過加入C5-C10烴(例如己烷和/或庚烷，例如正庚烷)和/或含有C5-C10烴(例如己烷和/或庚烷，例如正庚烷)的溶劑而從溶液中結晶出來。C1-C4醇可以包含或者是甲醇、丙醇(例如異丙醇)、丁醇(例如正丁醇或叔丁醇)和/或乙醇，或者含有乙醇的溶劑，例如工業用甲醇變性酒精(IMS，例如含有約1％甲醇的乙醇)。乙醇或含有乙醇的溶劑是優選的。這類方法經常生成具有小粒徑的SB-207266或鹽，至少就HCl鹽而言，該產物最有可能產生上述問題，也最有可能受益于本發明。
優選地，N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)或其藥學上可接受的鹽包含(例如是)SB-207266的鹽酸鹽(SB-207266-A)，更優選SB-207266鹽酸鹽的針形晶形。該針形晶形例如可以任選地是如上所述的，和/或例如可以是基本上如圖1、2和3中一幅或多幅所示的，特別是圖3，和/或基本上是如說明2所述的，和/或例如可以是如下所定義的晶體按數量計或者按體積或重量計＞50％是針形的或細長的；和/或例如可以是如下所定義的晶體按數量計或者按體積或重量計＞50％的長度＜75μm或＜100μm或＜200μm和/或寬度＜10μm或＜25μm。針形晶形是SB-207266-A的基本上無水(例如無水)晶型。因此，SB-207266-A優選地包含(例如70％或以上或者80％或以上或者90％或以上是)或者本質上由其組成或者是其基本上無水或無水的晶形。可以通過已知方法測量水合水含量，例如Karl Fischer法(例如美國藥典(例如1990年版第1619-1621頁)或歐洲藥典(例如1992年第2版第2部分第16分冊v.3.5.6-1)所述)。SB-207266的鹽酸鹽(例如針形和/或無水晶形)優選地具有基本上如圖4所示的紅外(IR)光譜(石蠟糊)；和/或具有這樣一種紅外(IR)光譜(石蠟糊)，具有三個、四個、五個、六個或以上(例如全部)下列峰3423、3044、2502、1628、1582、1502、1531、1184、748cm-1(一定的峰差異是允許的，例如±約2cm-1或±約1cm-1)；和/或具有這樣一種紅外(IR)光譜(石蠟糊)，具有三個、四個、五個或以上(例如全部)下列峰1628、1582、1502、1531、1184、748cm-1(一定的峰差異是允許的，例如±約2cm-1或±約1cm-1)。例如參見說明2關于圖4的說明。
優選地，SB-207266或其鹽在組合物和/或顆粒中的含量為至少3.5重量％，更優選為至少4重量％或至少4.4重量％或至少5重量％或至少6重量％或至少7重量％或至少8重量％或至少11重量％或至少15重量％或至少20重量％，分別按組合物的重量和/或顆粒的重量計。優選地，SB-207266或其鹽在組合物和/或顆粒中的含量為至多95重量％，更優選至多70重量％或至多60重量％，最優選至多50重量％或至多40重量％，分別按組合物的重量和/或顆粒的重量計。最優選地，SB-207266或其鹽在組合物和/或顆粒中的含量為4.4-95％或6-95％或6-88％或11-70％或11-60％或15-60％，分別按組合物的重量和/或顆粒的重量計。例如，以實施例1-9為例，SB-207266或其鹽在組合物中的含量為4.4wt％至35.2wt％。這些優選的百分比是根據SB-207266或其鹽的實際重量計算的，包括所存在的任意抗衡離子或加成酸(例如HCl鹽的HCl)。
例如，就每250mg重量的組合物(例如每250mg包衣或未包衣的片重)而言，組合物理想地包含約10至約150mg或約11至約150mg(例如10、11、22、27.5、33、44、55、82.5、88、110或132mg)SB-207266或其鹽，例如鹽酸鹽(根據實際重量計算，包括抗衡離子或加成酸)；或者約10至約120mg(例如10、20、25、30、40、50、75、80、100或120mg)SB-207266或其鹽(根據游離堿計算)。
優選地，組合物是單元劑型(優選片劑或膠囊劑，例如250mg未包衣片)。在這種情況下，優選地，是或者包含組合物的單元劑型(例如片劑或膠囊劑)包含約10至約150mg或約11至約150mg或44至132mg或44至110mg或82.5至110mg(例如10、11、22、27.5、33、44、55、82.5、88、110或132mg，優選55或88mg)SB-207266或其鹽，例如鹽酸鹽(根據實際重量計算，包括抗衡離子或加成酸)。優選地，是或者包含組合物的單元劑型(例如片劑或膠囊劑)包含約10至約120mg或40至120mg或40至100mg或75至100mg(例如10、20、25、30、40、50、75、80、100或120mg，優選50或80mg)SB-207266或其鹽(根據游離堿計算)。
優選地，含有SB-207266或其鹽的顆粒還含有填充劑(稀釋劑)。在造粒前將填充劑與SB-207266或其鹽混合經常有助于顆粒的形成。使純的SB-207266或其鹽造粒可能是困難的。
優選地，填充劑(稀釋劑)是有研磨作用的。這有助于減輕SB-207266或鹽的粘結性，有助于顆粒的可流動性。
優選地，填充劑是有脆性的(與彈性或塑性相反)。可以通過技術人員已知的試驗測定脆性，例如壓緊模擬試驗，這例如測定填充劑的Young氏模數。
優選地，填充劑(稀釋劑)是不溶性的，特別是不溶于、極微溶于或微溶于(更優選不溶于或者幾乎不溶于)造粒溶劑，例如水和/或乙醇和/或異丙醇。術語“幾乎不溶”、“極微溶”和/或“微溶”可以是根據英國藥典、歐洲藥典和/或美國藥典所定義的。根據英國藥典1999(第11頁)，“幾乎不溶”表示需要至少10升溶劑溶解1克填充劑/溶質(例如在室溫，例如15或20或優選25℃下)。根據英國藥典，“極微溶”表示需要至少1升且至多10升溶劑溶解1克填充劑/溶質(例如在25℃下)。根據英國藥典，“微溶”表示需要至少100毫升且至多1升溶劑溶解1克填充劑/溶質(例如在25℃下)。根據英國藥典1999，“可溶”表示需要10至30毫升溶劑溶解1克溶質(在室溫下，例如15至25℃)。根據英國藥典，“易溶”表示需要1至10毫升溶劑溶解1克溶質(例如在25℃下)。根據英國藥典，“極易溶”表示需要不到1毫升溶劑溶解1克溶質(例如在25℃下)。
優選地，填充劑包括(例如是)任意藥學上可接受的金屬(例如鈣或鎂)鹽，它是不溶，幾乎不溶的、極微溶或微溶(優選不溶)于水和/或乙醇。鹽例如可以是磷酸鹽、磷酸氫鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽或乳酸鹽。這類不溶至微溶性鹽包括磷酸鈣、二代磷酸鈣(磷酸氫鈣)、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鎂、乳酸鈣(例如五水合物)等；因此填充劑可以包含(例如是)這些鹽的一種或多種。
優選地，填充劑包括(例如是)二代磷酸鈣(即磷酸二鈣、磷酸氫鈣、CaHPO4)。更優選地，填充劑包括(例如是)二代磷酸鈣水合物，例如二水合物(即磷酸氫鈣水合物，例如二水合物，或CaHPO4.2H2O)。還可以使用無水二代磷酸鈣。CaHPO4、例如水合的或無水的，是有研磨作用的，有助于減輕SB-207266或其鹽的粘結性；并且它是不溶于水的。作為替代選擇或者另外，填充劑可以包括磷酸鈣，即三代磷酸鈣、Ca3(PO4)2。磷酸氫鈣可以充當流動助劑，例如在干法造粒期間；它一般有助于輥式壓緊，并且是密集的。
任選地，可以使用微細級填充劑(平均或中位粒徑為約5至30μm，例如5至20μm或約9至約15μm)。例如，可以任選地使用微細級CaHPO4(二水合物或無水)，例如CalipharmTM，例如Calipharm D(二水合物)或Calipharm A(無水)，例如公開在Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd edn，2000中；或者微細級Ca3(PO4)2。
不過，優選使用粗級填充劑，也就是平均或中位粒徑為≥50或≥53或≥100或≥106μm，和/或≤425或≤300或≤250或≤200μm，例如53-300μm或106-300μm或106-250μm的填料，例如粗級CaHPO4二水合物，例如EmcompressTM或DI-TABTM(平均粒徑約180μm)，或者粗級CaHPO4無水物，例如Emcompress AnhydrousTM或A-TABTM(平均粒徑分別為約136和約180μm)，例如公開在Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd edn，2000中。EmcompressTM和Emcompress AnhydrousTM可從PenwestPharmaceuticals Co.at 801 First Street S.W.，P.O.Box 99，Cedar Rapids，IA.，USA，或at 2981 Route 22，Patterson，N.Y.12563，USA獲得。DI-TABTM和CalipharmTM可從Rodia atRho dia Inc.，259Prospect PlainsRoad CN 7500，Cranbury，USA 08512-7500，或at Rhodia Organique，190avenue Thiers，69457Etoile Part-Dieu，France獲得。
填充劑優選地占顆粒重量的至多95％，和/或占組合物重量和/或顆粒重量的至多85％或至多70％或至多60％。優選地，填充劑占組合物和/或顆粒重量的≥15wt％或≥20wt％或≥30wt％。例如，填充劑優選地占組合物重量和/或顆粒重量的15至85％或15至70％。例如(以實施例1-8或實施例9為例)，填充劑可以占到組合物重量的33.8％至64.6％和/或38.8％至69.6％。優選地，填充劑占顆粒重量的約10至約90％。優選地，填充劑至少部分地(例如全部地)是顆粒內的。
優選地，填充劑(例如是如本文所定義的)與藥物(即SB-207266或其藥學上可接受的鹽)在組合物和/或顆粒中的重量比為至少1∶3，優選至少1∶2.5或至少1∶2或至少2∶3；和/或優選地≤約10∶1或≤5∶1或≤3∶1。例如，填充劑與藥物在顆粒中的重量比可以優選為1∶3至約10∶1(例如1∶3至10∶1)或1∶2至約10∶1(例如1∶2至10∶1)，例如2∶3至10∶1或1∶3至3∶1或1∶2至3∶1或2∶3至3∶1。適合地，填充劑與藥物在組合物和/或顆粒中的重量比是如上所定義的，其中填充劑包含(例如是)一種或多種磷酸鈣、磷酸氫鈣(例如水合物和/或無水的)、碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鎂和乳酸鈣(例如五水合物)；更優選地，填充劑包含(例如是)磷酸鈣和/或磷酸氫鈣(例如水合物和/或無水的)。
填充劑(例如是如本文所定義的，例如CaHPO4)可以是顆粒內的、顆粒外的或部分顆粒內的與部分顆粒外的，例如參見關于CaHPO4的實施例1-3。優選地，至少一部分(即一些或全部，例如50％或以上或者70％或以上或者90％或以上)填充劑是顆粒內的，例如參見實施例2-9。更優選地，填充劑是完全顆粒內的，例如參見實施例2、修改實施例2后的實施例4-10和實施例11-16。如果填充劑是至少部分顆粒內的(也就是在干法造粒期間)，那么優選地填充劑與藥物的顆粒內之比(也就是在干法造粒期間的比例)是約1∶10至約10∶1，優選至少1∶3或至少1∶2或至少1∶2.5或至少2∶3或≥1∶1，和/或優選地≤5∶1或≤3∶1。更優選地，填充劑與藥物的顆粒內之比、也就是在干法造粒期間的比例，為1∶3至約10∶1(例如1∶3至10∶1)或1∶2至約10∶1(例如1∶2至10∶1)或1∶3至3∶1，例如1∶1至約10∶1或1∶2至3∶1或1∶1至3∶1。
優選地，組合物包括賦形劑，它充當壓制助劑，例如包含或者是微晶纖維素(MCC)。壓制助劑優選地占組合物重量和/或顆粒重量的至少3重量％(wt％)或至少5wt％和/或≤60wt％或≤50wt％或≤30wt％，更優選地占組合物重量和/或顆粒重量的至少10wt％或至少15wt％，進而更優選地占組合物重量和/或顆粒重量的10-50wt％或15-50wt％或15-30wt％(例如約20wt％)。
優選地，壓制助劑包含(例如是)這樣的微晶纖維素(MCC)，其標稱平均粒徑為約25μm至約150μm，更優選約50μm至約100μm。適合級別的MCC包括Avicel PH-102(標稱平均粒徑為約100μm)和Avicel PH-101(標稱平均粒徑為約50μm)，可從FMC Corporation獲得。
作為替代選擇，可以使用甘露糖醇和/或乳糖(例如可壓性乳糖，例如無水乳糖或噴霧干燥乳糖)作為壓制助劑。這類壓制助劑也能被歸為填充劑，出于本專利申請的目的被歸為壓制助劑。CaHPO4和類似的金屬鹽(例如上述)被歸為填充劑。
“壓制助劑”表示有助于總體壓縮性的賦形劑，例如在干法造粒期間和/或在任意壓制成片期間。例如，MCC在壓片時起到有助于可塑變形的作用，并且有助于輥式壓緊。
壓制助劑可以存在于顆粒內部(即顆粒內的)和/或顆粒外部(即顆粒外的)。壓制助劑可以存在于組合物顆粒的內部(顆粒內)和/或外部(顆粒外)。優選地，壓制助劑是至少部分(例如全部)顆粒內的。
優選地，填充劑(例如如本文所定義的，例如磷酸氫鈣)與壓制助劑(例如微晶纖維素，例如Avicel PH-102或PH-101)的顆粒內重量比、即在干法造粒期間的重量比為≥15∶1或≥7∶1或≥5∶1或≥4∶1或≥3∶1或≥5∶2，和/或優選地≤1∶3或≤1∶2或≤2∶3或≤1∶1或≤3∶2。例如，填充劑與壓制助劑的顆粒內重量比可以是7∶1至1∶2，優選為5∶1至2∶3，更優選為4∶1至1∶1，進而更優選為3∶1至3∶2或5∶2至3∶2，最優選為約2∶1(例如2.2∶1至1.8∶1、2.1∶1至2.0∶1或2.07∶1至2.04∶1)。
任選地，組合物可以包括粘合劑。粘合劑起到將藥物(SB-207266或其鹽)粘合到其他顆粒內成分上的作用，增加顆粒的強度，以便例如在壓制時形成更強的結合。粘合劑優選地是纖維素粘合劑，例如包括或者是羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如低粘度HPMC，例如Pharmacoat 603，由Shinogi，Japan制備)。其他可能的纖維素粘合劑可以包括羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥甲基纖維素(HMC)、甲基纖維素(例如低至中等粘度)、乙基纖維素等。另一種適合的粘合劑包括聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮、PVP；它是一種基本上線性的、非交聯的聚合物，參見Handbookof Pharmaceutical Excipients，3rd edn，2000)，例如K25、K30、K60或K90級聚維酮和/或分子量為約50,000至約1,000,000的聚維酮。粘合劑可以優選地占組合物的約1至約10重量％，例如占組合物的約2.5至約10重量％或約1至約5重量％(例如約5wt％)。HPMC優選地含量為約5wt％。粘合劑可以存在于組合物顆粒的內部(顆粒內)和/或外部(顆粒外)(顆粒內和顆粒外的選擇不排除一部分粘合劑存在于不固定區域的可能性)。
不過優選地，組合物不包括HPMC粘合劑；更優選地，組合物不包括粘合劑(例如參見實施例9和11-16)。
優選地，組合物包括崩解劑(例如片劑崩解劑)，例如淀粉羥乙酸鈉(例如Primojel或ExplotabTM，后者可從Penwest Pharmaceuticals Co.at 801First Street S.W.，P.O.Box 99，Cedar Rapids，IA.，USA，or at 2981 Route 22，Patterson，N.Y.12563，USA獲得)、交聯羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-SolTM)或交聯聚維酮(交聯聚乙烯吡咯烷酮)。崩解劑可以優選地占組合物的約1至約10重量％，例如占組合物的約2.5至約10重量％或約3.7至約10重量％或約5至約10重量％或約1至約5重量％(例如約5wt％)。淀粉羥乙酸鈉優選地含量為約5wt％。崩解劑可以存在于組合物顆粒的內部(顆粒內)和/或外部(顆粒外)(顆粒內和顆粒外的選擇不排除一部分崩解劑存在于不固定區域的可能性)。優選地，崩解劑是至少部分(例如全部)顆粒外存在的。
優選地，組合物包括潤滑劑，例如包含或者是一種堿土金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鈣或更優選為硬脂酸鎂。潤滑劑可以優選地占組合物重量和/或顆粒重量的約0.2至約5重量％或更優選約0.2至約2重量％或約0.5至約2重量％(例如約1wt％或約2wt％)。優選地，至少一部分潤滑劑存在于顆粒內部(顆粒內)(這不排除一部分潤滑劑存在于顆粒外部的可能性)。這允許在干法造粒步驟期間的潤滑，并且使加工難度最小，例如造粒后的成分粘附于例如輥式壓緊機內的金屬機械部分。更優選地，潤滑劑既可以存在于顆粒內也可以存在于顆粒外。任選地，顆粒內潤滑劑占顆粒重量的約1％至約35％或約1％至約25％或更優選約1％至約12％。
顆粒(即顆粒內成分)可以任選地構成組合物重量的約2％至99.8％或約2％至約99％，例如約4％至約95％或約4％至約75％或約2％至約75％。顆粒(即顆粒內成分)優選地構成組合物重量的約50％至99.8％或約75％至99.8％。更優選地，顆粒構成組合物重量的約50％至約99％或約75％至約99％。例如，顆粒可以構成組合物重量的約90％至99.8％或約90％至約99％或約95％至約99％。作為替代選擇，顆粒可以構成組合物重量的100％(也就是沒有顆粒外賦形劑)。
本發明的第五方面提供制備藥物組合物的方法，該組合物包含N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑(載體)的組合，該方法包括(a)將SB-207266或其鹽溶于C1-C4醇，形成溶液，(b)通過加入C5-C10烴(例如己烷和/或庚烷)和/或含有C5-C10烴(例如己烷和/或庚烷)的溶劑，使SB-207266或其鹽從溶液中結晶出來，和(c)通過干法造粒使至少一些SB-207266或其鹽形成顆粒。
C1-C4醇可以包括或者是甲醇、丙醇(例如異丙醇)、丁醇(例如正丁醇或叔丁醇)和/或乙醇或含有乙醇的溶劑，例如工業用甲醇變性酒精(IMS，例如含有約1％甲醇的乙醇)。乙醇或含有乙醇的溶劑是優選的。
干法造粒和/或賦形劑可以是如本文所述的。
在本發明的第五方面，特別優選的是SB-207266或其鹽包括(例如是)SB-207266的鹽酸鹽，例如其針形晶形。
SB-207266或其鹽可以適宜地通過任意適宜用于藥物給藥的途徑給藥，例如腸胃外、口服、局部或吸入。
制備組合物和/或片劑和/或膠囊劑的方法可以包括混合、造粒和壓制各成分，酌情壓制成所需的制備物。
用在組合物中的賦形劑/載體應當在可與制劑其他成分相容和對其接受者無害的意義上是“藥學上可接受的”。
所采用的藥學上可接受的載體例如可以是固體。固體載體的實例有乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似地，載體可以包括本領域熟知的延時物料，例如單獨的甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或者與蠟的混合物。
可以采用多種藥物劑型。因而，如果使用固體載體，可以將制備物壓片，或者可以以粉末或顆粒的形式置于明膠膠囊中，或者是錠劑或糖錠的形式。固體載體的量將各不相同，但是優選為約25mg至約1g。
實用性/工業應用可由本發明方法獲得或制備的含有SB-207266或其鹽的藥物組合物可以用于治療或預防房性心律失常，例如房性纖顫(AF)，和/或治療或預防房性再造。房性纖顫是優選的。確切而言，據認為含有SB-207266或其鹽的組合物、例如片劑可以對癥狀持續性房性纖顫(AF)患者給藥，目的是抑制這些患者房性纖顫的癥狀復發。下文實施例17給出了一種建議的臨床方案。
因此，本發明還提供治療或預防房性心律失常，例如房性纖顫的方法，包含對需要這類治療或預防的哺乳動物(例如人)給藥有效量的如上所定義的或者可由如本文所定義的方法獲得或制備的藥物組合物。本發明還提供抑制癥狀持續性房性纖顫哺乳動物(例如人)房性纖顫的癥狀復發的方法，包含對該哺乳動物給藥有效量的如上所定義的或者可由如本文所定義的方法獲得或制備的藥物組合物。
SB-207266組合物還可能減少AF患者中風的發生。SB-207266組合物還可能用于治療和/或預防尿失禁和/或如WO 93/18036所公開的其他用途。
在本說明書中所引用的所有出版物、包括但不限于專利和專利申請，都在此引用作為參考，仿佛每一個別的出版物被具體和單獨完整在此引用作為參考一樣。
實施例現在將參照下列說明和實施例描述本發明，它們僅僅是說明性的，不被解釋為對本發明范圍的限制，本發明范圍是由權利要求書所確切限定的。
這些說明例證一些可以制備SB-207266和/或其鹽酸鹽的非限制性方法；其他方法也是可用的。非限制性實施例(而不是對比例)按照本發明的實施方案例證了干法造粒，從SB-207266或其藥學上可接受的鹽制備包含SB-207266或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，還例證了如此制備的干法造粒的藥物組合物。
實施例和/或說明是部分地參照附圖加以描述的，其中圖1是帶比例的顯微圖(照片)，顯示在說明2的結晶步驟期間N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺鹽酸鹽(SB-207266-A)針形晶體形成的最初階段。明顯有長而細的針晶。
圖2是帶比例的顯微圖，顯示圖1所示SB-207266-A針形晶體形成的最后階段，在說明2的結晶步驟稍后。針晶已經長得更寬。
圖3是帶比例的顯微圖，顯示在說明2中被攪拌、洗滌和轉移至真空烘箱干燥之后的圖2SB-207266-A晶體。圖2的長針晶已經斷裂為更短的晶體。
圖1至3是說明性的，除非另有說明，不被解釋為對本發明范圍的限制，本發明范圍是由權利要求所確切限定的。不同的晶體形成和/或晶體變換結果和不同的晶體尺寸都是可能的，并且都在本發明的范圍內，另有說明除外。
圖4是如說明1與2所生產的和如說明2所描述的SB-207266鹽酸鹽(SB-207266-A)的針形、基本上無水的晶形的紅外(IR)石蠟糊光譜。
圖5是用在實施例1與11中的和如實施例11步驟2更詳細描述的Fitzpatrick Chilsonator IR220輥式壓緊機某些部分的斷面圖。
圖6是如下文說明中詳細描述的Fitzpatrick Chilsonator IR220輥式壓緊機(上)和FitzMill L1A粉碎磨(下)某些部分的斷面圖，具有中心軸/轉軸18，帶有凸出的刀具20與錘具22和篩子/篩網24。
說明SB-207266——N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺——可以利用背景技術部分所述合成方法制備，例如優選地如一份或多份WO 98/07728、WO 98/11067、WO 00/03983和/或WO 00/03984所述。
關于從游離堿制備SB-207266鹽酸鹽的方法，具體地參見WO98/07728第8頁第10-19行方法B及其微小變化，在上文“背景技術”和“本發明”部分有詳盡描述(例如參見上文第2頁)。下列說明1詳細給出了WO 98/07728方法B的一種微小而完全等同的變化，其中在結晶步驟中使用工業用甲醇變性酒精(IMS)代替乙醇，使用正庚烷代替己烷。在說明1和2中，所用IMS的具體類型是含有約1％甲醇的乙醇。說明2給出了從游離堿制備SB-207266鹽酸鹽的替代方法，使用乙酰氯代替無水HCl。
說明1N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺鹽酸鹽；無水HCl法將N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)(100g，0.27mol)溶于工業用甲醇變性酒精(IMS)(825ml)，過濾所得溶液以除去微粒。加入無水HCl的IMS溶液(174ml，1.7M，0.29mol)，導致產物從溶液中沉淀出來。加熱漿液使固體重新溶解，加入正庚烷(550ml)。冷卻至室溫后，將混合物冷卻至0-5℃，在該溫度下攪拌約一小時。過濾分離固體，在約40℃真空中干燥，得到產物N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺鹽酸鹽(SB-207266-A)(98g)，產率89％。
說明1(和/或使用乙醇代替IMS的變體)的SB-207266-A的堆積密度較低，測量如下
說明2N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺鹽酸鹽；乙酰氯法和顆粒分析1、將N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)(20g，54mmol，1摩爾當量)溶于工業用甲醇變性酒精(IMS)(160ml)，將溶液過濾至500ml容器中(需要使用過濾助劑，以除去可能以細粉存在的無機物)。將殘余物用IMS(20ml)洗滌。
2、在＜45℃(例如室溫，例如約15-25℃)下，向也為＜45℃(例如室溫)的過濾后的SB-207266的IMS溶液緩慢加入過濾后的乙酰氯(4.6ml，64mmol，1.2摩爾當量)。反應是放熱的，因此應當控制乙酰氯的加入速率，以便反應混合物的溫度保持低于乙酰氯的沸點(50℃)，優選低于45℃。在這種實施方案中，歷經30分鐘加入乙酰氯(應當避免乙酰氯與含鐵金屬的接觸，因為這會導致溶液變藍)。將殘留在容器中的乙酰氯用過濾后的IMS(20ml)沖洗至反應混合物中。
3、將所得混合物加熱至70-80℃，得到溶液。然后可以當得到溶液就立即進行步驟4；或者作為替代選擇，在步驟4之前將熱溶液在70-80℃下保持攪拌10分鐘。
4、歷經大約1小時，向熱(60-80℃，例如60-70℃)溶液加入室溫的過濾后的正庚烷(100ml)，維持溶液溫度在60-80℃，例如60-70℃。然后可以立即或者在短時間(例如10分鐘)后進行步驟5。
5、將混合物冷卻至0-5℃，歷經時間依賴于容器的大小和冷卻能力(例如冷卻可以歷經約30分鐘至約2小時)。將冷卻后的含有晶體的混合物攪拌1小時。
6、通過過濾從冷卻后的溶劑中分離結晶產物，例如使用布氏漏斗，用過濾后的1∶1IMS正庚烷(20ml)洗滌。產物是微細的固體，過濾相當緩慢。將產物在40℃真空下干燥，例如在真空烘箱中干燥，得到產物N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺鹽酸鹽(SB-207266-A，20.4g，93％產率)，為白色結晶。
產率可以不同，通常可以是約85至約95％。典型密度值充氣堆積密度為約0.14g/ml，叩擊松密度為約0.31g/ml。
顆粒分析圖1、2和3闡述在說明2各步期間SB-207266-A鹽酸鹽的晶體形成和變換步驟。值得注意的是圖1至3是說明性的，除非另有說明，不被解釋為對本發明范圍的限制，本發明范圍是由權利要求所確切限定的。不同的晶體形成和/或晶體變換結果和不同的晶體尺寸都是可能的，都屬于本發明的范圍，另有說明除外。
圖1闡述晶體形成的最初階段，這發生在加入60-70℃正庚烷(步驟4)期間和/或之后1小時，和/或在從60-70℃冷卻至0-5℃(步驟5)期間。可以看到，最初生成細長的(一般＞100μm)SB-207266-A針形晶體。
圖2闡述晶體形成的最終階段，在步驟5中在0-5℃下攪拌1小時結束時。長的(＞100μm)SB-207266-A針形晶體仍然是明顯的，但是由于晶體的生長，它們的寬度(直徑)略微增大。
如圖1和2所示，所形成的SB-207266-A針形晶體(例如按數量計或者按體積或重量計＞75％)長度一般＞100μm或＞200μm。不過，針形晶體(例如按數量計或者按體積或重量計＞75％)寬度通常＜10μm(例如圖1)或＜25μm(例如圖2)(外側尺寸)。
圖3闡述在已被攪拌、洗滌和轉移至真空烘箱干燥之后的SB-207266-A晶體。可以看到，圖2的長針晶已經斷裂為更短的晶體，一般(例如按數量計或者按體積或重量計＞50％)仍然是針形的或者細長的，但是長度＜75μm或＜100μm或＜200μm。一些非常小的晶體在圖3中是明顯的。
圖3斷裂/縮短了的晶體的粒徑分析被認為與表1所示相似。
光譜數據圖4顯示從說明1和/或2形成的結晶鹽酸鹽SB-207266-A的紅外(IR)光譜(石蠟糊光譜)。這是一種基本上無水的SB-207266-A晶形。在下列波數處見到SB-207266-A的IR峰3423、3044、2502、1628、1582、1502、1531、1184、748cm-1(精確度誤差約±2cm-1或±1cm-1)。約2960-2850、約1466、約1327和約721cm-1的峰被認為是由石蠟糊引起的。SB-207266-AIR峰的推測的歸屬如下
說明2的改進在說明2的替代實施方案中，尤其在更大規模上優選的是，沒有使用布氏漏斗和真空烘箱，在單一的儀器(即過濾-干燥機)中將結晶產物過濾分離、洗滌和真空干燥，任選地例如在干燥期間緩慢攪拌(例如機械攪拌)結晶產物。
對比例-通過濕法造粒制備的片劑按照下表組成制備含有10、25或45mg(根據游離堿計算)SB-207266鹽酸鹽(SB-207266-A)的片劑。這種方法和組合物不是根據本發明的，而是WO 02/11733A1的實施例4。
*分別相當于10、25、40mg純的游離堿**在加工期間除去將該對比例的SB-207266-A片包裝在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，帶有塑料的、兒童防護性入口封帽。
該對比例的配制采用濕法造粒過程，使用不溶性主賦形劑二代磷酸鈣二水合物(或磷酸氫鈣)。二代磷酸鈣二水合物與微晶纖維素一起是主稀釋劑，加入后使造粒溶劑分散，并且有助于總體壓縮性。所加入的粘合劑是羥丙基甲基纖維素，在常規的混合造粒機中進行造粒。將顆粒混合物干燥，過篩，與作為崩解劑的淀粉羥乙酸鈉和作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合，形成壓制混合物。在適合的旋轉壓片機上制成片劑，形狀可以是卵形或圓形。
對比例-詳細的制備方法、過程內控制和集合過程將SB-207266-A、微晶纖維素、二代磷酸鈣二水合物和羥丙基甲基纖維素摻合在一起。向摻合后的粉末加入純凈水，同時在高剪切混合-造粒機中混合。將顆粒在流化床干燥機中干燥，然后轉移至混合機，在那里將它們與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂摻合。利用旋轉壓片機將潤滑后的混合物壓制成片芯。使用Opadry White YS-1-7003水分散液將片芯包膜衣。
方法1.0造粒1.1在適合的高剪切混合-造粒機中摻合SB-207266、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和二代磷酸鈣二水合物1.2加入純凈水進行造粒1.3在流化床干燥機中干燥顆粒1.4利用適合的研磨使干燥后的顆粒通過不銹鋼篩1.5測定顆粒的產率2.0壓制混合物的制備2.1將所需量的淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂與干燥后的顆粒摻合2.2測定壓制混合物的產率3.0壓片3.1將壓制混合物轉移至適合的壓片機3.2壓制成片3.3測定壓制片的產率4.0包膜衣4.1將片芯轉移至適合的包衣機4.2使片芯旋轉，噴上Opadry水分散液4.3從該批次中隨機抽取釋放試驗樣本，適當地標記5.0裝瓶5.1利用適當的自動化設備，向HDPE瓶填充適當的填充量，封口，安裝兒童防護性瓶蓋記錄一些根據對比例的膜衣片的下列數據平均硬度(Kp)(片芯(沒有包衣) 13.7硬度很可能非常低，大約2Kp)
崩解時間(mm) 15溶解時間T75(min) 14.8根據本發明的實施例-SB-207266的干法造粒的藥物組合物實施例1-由干法造粒制備的SB-207266-A片-SB-207266-A和一部分顆粒內硬脂酸鎂按照下表2組成制備含有10、20、25、40、50或80mg(根據游離堿計算)SB-207266鹽酸鹽(SB-207266-A)的片劑。
表2實施例1組成
*分別相當于10、20、25、40、50、80mg純的游離堿所有成分均符合Ph.Eur.或NF或USP，視情況而定現在描述用于制備實施例1片劑的方法。
所用設備(用于小規模試研研制，至多大約1kg)包括-Fitzpatrick Chilsonator IR220輥式壓緊機(如實施例11步驟2所詳細描述和如圖5與6所示)-FitzMill L1A粉碎磨，帶有刀具或錘具和篩網(例如上文說明部分所述和如圖6下半部分所示，它可以獨立于輥式壓緊機或與壓緊機成整體)。
該設備是由總部在美國的Fitzpatrick制備的。該設備也可以從它們的歐洲分部獲得The Fitzpatrick Company Europe N.V.，Entrepotstraat 8，B-9100 Sint-Niklaas.Belgium；fax+32/3-766-10-84；emailFitzpatrick_Europe@compuserve.com；www.fitzpatrick.be.
實施例1-詳細方法1.利用振動篩，使SB-207266-A和成為顆粒內部分的硬脂酸鎂通過標稱1250微米篩網，如果需要的話篩入適合的混合機。
2.在每分約17轉(rpm)下摻合5分鐘。
3.將摻合物裝入輥式壓緊機(Fitzpatrick Chilsonator IR220輥式壓緊機)，開始輥式壓緊。就輥式壓緊操作而言，推薦下列參數·平滑輥(反向旋轉，向浮動輥施加壓力)·水平螺旋進料器(計量從料斗進入預壓制階段的產物)螺旋進料器速度為0至約62rpm，例如約20rpm·垂直螺旋進料器(進行物料的預壓制和脫氣，迫使物料達到輥子，在輥距區發生實際的壓緊和最終的致密化)螺旋進料器速度為0至約270rpm，例如約100rpm·輥壓約2000至約16,500磅每線性英寸(pli)，例如約8000pli·輥速0至約17rpm，例如約10rpm4.記錄下列過程內測量結果·帶狀條厚度(mm)·帶狀條密度(g/cc)-目標密度為約1.0至約1.5g/cc·帶狀條寬度(mm)·帶狀條長度(mm)·帶狀條重量(g)
測定帶狀條密度的方法如下。利用比重計，加入70ml油(優選液體石蠟)，加入壓緊后物料的帶狀條至80ml。然后可以根據重量/10ml計算帶狀條的密度。
5.在適合的容器中收集帶狀條。
6.利用適合的研磨機，例如帶有錘具和/或刀具的粉碎磨研磨輥式壓緊后的帶狀條，優選錘具向前的FitzMill L1A，并且使用0.065英寸篩網。
7.測定研磨后顆粒的堆積密度。
8.利用振動篩使顆粒外賦形劑(這里磷酸氫鈣二水合物、微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉和HPMC)通過標稱500微米篩網，顆粒外硬脂酸鎂除外，如果需要的話篩入適合的摻合機。
9.在大約17rpm下將這些顆粒外賦形劑與研磨后顆粒摻合15分鐘。
10.使顆粒外部分的硬脂酸鎂通過標稱500微米篩網，篩入含有顆粒外賦形劑和顆粒的摻合機。
11.在大約17rpm下摻合2分鐘。
12.在適合的壓片機上，例如Picolla旋轉壓片機或Kilian T100旋轉壓片機，將所得壓制混合物壓制成片。這些片的主斷面可以是圓形或卵形。
實施例2-全顆粒內的磷酸氫鈣二水合物本例采用與實施例1相同的成分和方法，但是在該方法步驟2將全部磷酸氫鈣二水合物與SB-207266-A和顆粒內部分的硬脂酸鎂，和在方法步驟3輥式壓緊所得摻合物摻合。磷酸氫鈣二水合物因此在片劑中是全顆粒內的。
實施例2中，CaHPO4.2H2O填充劑與藥物在顆粒中的重量比例如是2.14∶1(50mg片強度/劑量)或0.96∶1-1∶1.04(80mg片強度)。
實施例3-部分顆粒內與部分顆粒外的磷酸氫鈣二水合物本例采用與實施例1相同的成分和方法，但是在方法步驟2將一半磷酸氫鈣二水合物與SB-207266-A和成為顆粒內部分的硬脂酸鎂，和在方法步驟3輥式壓緊所得摻合物摻合。在方法步驟8和9中將另一半磷酸氫鈣二水合物過篩并與研磨后顆粒摻合。磷酸氫鈣二水合物因此在片劑中是部分顆粒內的和部分顆粒外的。
實施例4-全顆粒內的HPMC
本例采用與實施例2或實施例3(全顆粒內或部分顆粒內與部分顆粒外的磷酸氫鈣二水合物)相同的成分和方法，但是將全部HPMC粘合劑與在步驟2中的SB-207266-A和成為顆粒內部分的硬脂酸鎂和磷酸氫鈣二水合物，和在步驟3中輥式壓緊所得摻合物摻合。HPMC因此在片劑中是全顆粒內的。
實施例5-全顆粒內的微晶纖維素本例采用與實施例2或實施例3(全顆粒內或部分顆粒內與部分顆粒外的磷酸氫鈣二水合物)相同的成分和方法，但是將全部微晶纖維素與在步驟2中的SB-207266-A和成為顆粒內部分的硬脂酸鎂和磷酸氫鈣二水合物，和在步驟3中輥式壓緊所得摻合物摻合。微晶纖維素因此在片劑中是全顆粒內的。
實施例6-部分顆粒內與部分顆粒外的微晶纖維素本例采用與實施例2或實施例3(全顆粒內或部分顆粒內與部分顆粒外的磷酸氫鈣二水合物)相同的成分和方法，但是將一半微晶纖維素與在步驟2中的SB-207266-A和成為顆粒內部分的硬脂酸鎂和磷酸氫鈣二水合物，和在步驟3輥式壓緊所得摻合物摻合。在步驟8和9中將另一半微晶纖維素過篩并與研磨后顆粒摻合。因此微晶纖維素在片劑中是部分顆粒內的和部分顆粒外的。
實施例7-全顆粒內的淀粉羥乙酸鈉本例采用與實施例2或實施例3(全顆粒內或部分顆粒內與部分顆粒外的磷酸氫鈣二水合物)相同的成分和方法，但是將全部淀粉羥乙酸鈉與在步驟2中的SB-207266-A和成為顆粒內部分的硬脂酸鎂和磷酸氫鈣二水合物，和在步驟3中輥式壓緊所得摻合物摻合。因此淀粉羥乙酸鈉在片劑中是全顆粒內的。
實施例8-部分顆粒內與部分顆粒外的淀粉羥乙酸鈉本例采用與實施例2或實施例3(全顆粒內或部分顆粒內與部分顆粒外的磷酸氫鈣二水合物)相同的成分和方法，但是將一半淀粉羥乙酸鈉與在步驟2的SB-207266-A和成為顆粒內部分的硬脂酸鎂和磷酸氫鈣二水合物，和在步驟3輥式壓緊所得摻合物摻合。在步驟8和9中將另一半淀粉羥乙酸鈉過篩并與研磨后顆粒摻合。因此淀粉羥乙酸鈉在片劑中是部分顆粒內的和部分顆粒外的。
實施例9-沒有HPMC粘合劑本例采用與實施例1至3或5至8相同的成分和方法，但是制劑中不存在HPMC粘合劑。HPMC粘合劑的缺失由等量磷酸氫鈣二水合物(顆粒內或顆粒外)來補償，因此維持(a)256.25mg的總包衣片重、(b)250mg的總包衣前片重和(c)其他賦形劑的量不變。
因此，例如在實施例9中，關于下列片強度(劑量，根據SB-207266游離堿計算)磷酸氫鈣二水合物的量和占組合物重量％174.0mg或69.6wt％(10mg片強度/劑量)；163.0mg或65.2wt％(20mg強度)；130.0mg或52.0wt％(50mg強度)；97.0mg或38.8wt％(80mg強度)。若實施例9改進實施例2或改進實施例2的另一實施例本身(也就是全顆粒內的CaHPO4.2H2O，并且假定保持不變)，則CaHPO4.2H2O填充劑與藥物在顆粒中的重量比例如是15.8∶1(10mg片強度/劑量)；6.84∶1(20mg片強度)；2.36∶1(50mg片強度)；1.10∶1(80mg片強度)。
實施例10-劑量改進在任意實施例1至9的改進中，可以使用每片含有30mg、75mg或120mg SB-207266(以鹽酸鹽存在，但是這里所規定的劑量是根據游離堿計算的)的制劑制備片劑，代替實施例1-8中給出的每片量10、25和40mg。這些制劑維持實施例1組合物中的(a)256.25mg的總包衣片重、(b)250mg的總包衣前片重和(c)其他賦形劑的量不變，但是隨著SB-207266的量改變而調整磷酸氫鈣二水合物的用量。
實施例11至16下列實施例11-16給出本發明方法和組合物的更優選實例，沒有一個含有任意所加入的粘合劑，例如HPMC。實施例11-16總結了下列制備方法80mg SB-207266片(根據純的游離堿計算)10kg，其中崩解劑是全顆粒外的(實施例11)；實施例11的40mg SB-207266片(根據純的游離堿計算)10kg(實施例12)；40mg SB-207266片(根據純的游離堿計算)10kg，其中崩解劑是50％顆粒外的(實施例13)。實施例14是實施例11的改進，使用含有額外顆粒外微晶纖維素的12kg批次。實施例15為片劑提供任選的膜衣。實施例16改變實施例11-15片劑中SB-207266的劑量。
實施例11-80mg SB-207266片，沒有粘合劑，微晶纖維素和磷酸氫鈣是全顆粒內的，潤滑劑是部分顆粒內與部分顆粒外的，崩解劑是全顆粒外的
注釋1.按照說明1或2生成的SB-207266-A相當于80.0mg純的SB-207266游離堿，是全顆粒內的，占顆粒重量的37.21％。
2.微晶纖維素的級別是Avicel PH-102TM(約100μm標稱平均粒徑)，全顆粒內的，占顆粒重量的20.37％。
3.磷酸氫鈣二水合物的級別是EmcompressTM，是全顆粒內的，占顆粒重量的41.89％。
4.淀粉羥乙酸鈉是ExplotabTM，全顆粒外的。
5.硬脂酸鎂分為50％顆粒內的(占顆粒重量的0.53％)和50％顆粒外的。
6.全部顆粒(顆粒內成分)＝每10kg片9450g＝每250mg片236.25mg＝組合物重量的94.5％方法1.使SB-207266-A通過1mm不銹鋼篩網篩入箱式摻合機。類似地使微晶纖維素、磷酸氫鈣二水合物和一半量硬脂酸鎂(50g)通過630μm不銹鋼篩網篩入摻合機，在15rpm(rpm＝每分轉)下摻合10分鐘。
2.將步驟1摻合物送入裝有聯動的滾花輥的輥式壓緊機(FitzpatrickChilsonator IR220)。
參照圖5，這種特定的輥式壓緊機2包括料斗4，用于盛放在步驟1中摻合的顆粒內成分6；初級水平螺旋進料器8，在使用時計量從料斗4進入預壓制階段的摻合物6；主垂直螺旋進料器10，在使用時直接由其上游的初級水平螺旋進料器8進料，主垂直螺旋進料器10在使用時進行摻合物的預壓制/預壓緊和脫氣，并且將物料直接垂直向下送入輥12的輥隙角區(輥隙區)14。輥12是水平的，并且基本上彼此持平。從輥12下方釋放出壓緊物(薄片或帶狀條)。
本例中，壓緊機輥速被設置在3rpm，(初級)水平螺旋進料器速度為30rpm，(主)垂直螺旋進料器速度為約60-62rpm或70rpm，輥力(輥壓)被設置在24kN/cm。
利用粉碎磨(Fitzmill L1A，例如上文說明部分所述和如圖6下半部分所示，它可以獨立于輥式壓緊機或者與其成整體)使來自輥式壓緊機的壓緊物過篩，模式為刀具向前，轉速為5000rpm，篩孔為0.093英寸(2.36mm)。所得產量為9173g顆粒混合物，叩擊松密度為1.06g/ml。利用篩子對一部分進行粒徑分析。
3.將來自步驟2的顆粒混合物(9061g)投入箱式摻合機。按比例投入淀粉羥乙酸鈉(467g)和硬脂酸鎂(46.7g)(優選地通過630μm不銹鋼篩網篩入摻合機中)，將混合物在15rpm下摻合5分鐘。
4.利用裝有10.5mm×5.0mm卵形標準凹模沖壓片機(Manesty F3)將一部分壓制混合物壓制成片。目標未包衣片重為250mg，目標硬度為9至15Kp。測試片劑的硬度、厚度、重量差異、崩解和溶解。
記錄用在上述方法中的中間體的下列數據來自步驟1的粉末摻合物在輥式壓緊之前的堆積密度 0.36g/ml來自步驟1的摻合物在輥式壓緊之前的叩擊松密度0.68g/ml顆粒混合物在輥式壓緊和研磨之后(步驟2結束)的堆積密度0.69g/ml顆粒混合物在輥式壓緊和研磨之后(步驟2結束)的叩擊松密度 1.06g/ml一部分輥式壓緊和研磨后的顆粒混合物(步驟2結束時)的篩子分析(利用篩子進行的粒徑分析)如下篩子孔徑(μm)所保留的重量(g)所保留的累積重量(％w/w)1000 0.483 5.0710 0.799 13.3500 0.920 22.9355 0.841 31.7250 1.191 44.1180 1.372 58.4
63 2.356 83.0基底 1.633 100.0記錄在步驟4中生產的片劑的下列數據平均硬度(Kp)12.4平均厚度(mm)4.6平均重量(mg)248.2重量的均一性符合Ph Eur崩解時間(min) 16溶解時間T75(min)17.9實施例12-40mg劑量片，沒有粘合劑，微晶纖維素和磷酸氫鈣是全顆粒內的，潤滑劑是部分顆粒內與部分顆粒外的，崩解劑是全顆粒外的
注釋1.按照說明1或2生成的SB-207266-A相當于40.0mg純的SB-207266游離堿，是全顆粒內的，占顆粒重量的18.60％。
2.微晶纖維素的級別是Avicel PH-102TM(約100μm標稱平均粒徑)，全顆粒內的，占顆粒重量的26.46％。
3.磷酸氫鈣二水合物的級別是EmcompressTM，全顆粒內的，占顆粒重量的54.41％。
4.淀粉羥乙酸鈉是ExplotabTM，全顆粒外的。
5.硬脂酸鎂分為50％顆粒內的(占顆粒重量的0.53％)和50％顆粒外的。
6.全部顆粒(顆粒內成分)＝每10kg片9450g＝每250mg片236.25mg＝組合物重量的94.5％
方法1.使微晶纖維素通過710μm不銹鋼篩網篩入箱式摻合機。使SB-207266-A通過1mm不銹鋼篩網篩入箱式摻合機。類似地使一半量硬脂酸鎂(50g)和磷酸氫鈣二水合物(5142g)通過710μm不銹鋼篩網篩入摻合機，在15rpm下摻合10分鐘。
2.將步驟1摻合物送入裝有聯動的滾花輥的輥式壓緊機(FitzpatrickChilsonator IR220)，輥速設為5rpm，(初級)水平螺旋進料器速度設為17至20rpm，(主)垂直螺旋進料器速度設為49至53rpm，輥力(輥壓)設為24至25kN/cm。利用粉碎磨(Fitzmill L1A)使來自輥式壓緊機的壓緊物過篩，模式為刀具向前，轉速為5000rpm，篩孔為0.093英寸(2.36mm)。所得產量為9306g顆粒混合物，叩擊松密度為1.09g/ml。
3.將來自步驟2的顆粒混合物(9306g)投入箱式摻合機。類似地使硬脂酸鎂(49.3g)和淀粉羥乙酸鈉(493g)通過710μm不銹鋼篩網篩入摻合機，將混合物在15rpm下摻合5分鐘。
4.利用裝有10.5mm×5.0mm卵形標準凹模沖壓片機(Manesty F3)將一部分壓制混合物壓制成片。目標未包衣片重為250mg，目標硬度為9至15Kp。測試片劑的硬度、厚度、重量差異、崩解和溶解。
記錄用在上述方法中的中間體的下列數據來自步驟1的粉末摻合物在輥式壓緊之前的堆積密度 0.47g/ml來自步驟1的摻合物在輥式壓緊之前的叩擊松密度0.88g/ml顆粒混合物在輥式壓緊和研磨之后(步驟2結束)的堆積密度0.73g/ml顆粒混合物在輥式壓緊和研磨之后(步驟2結束)的叩擊松密度 1.09g/ml輥式壓緊和研磨后的顆粒混合物(步驟2結束時)的篩子分析如下篩子孔徑(μm)所保留的重量(g)所保留的累積重量(％w/w)1000 0.578 5.8710 0.935 15.1500 1.146 26.5355 0.971 36.1250 1.223 48.3180 1.248 60.763 2.475 85.4
基底 1.467 100.0記錄在步驟4中制備的片劑的下列數據平均硬度(Kp)15.9平均厚度(mm)4.30平均重量(mg)244.5重量的均一性符合Ph Eur崩解時間(min) 7.5溶解時間T75(min)17.2實施例13-40mg劑量片，沒有粘合劑，微晶纖維素和磷酸氫鈣是全顆粒內的，潤滑劑和崩解劑是部分顆粒內的與部分顆粒外的
注釋1.按照說明1或2生成的SB-207266-A相當于40.0mg純的SB-207266游離堿，是全顆粒內的。
2.微晶纖維素的級別是Avicel PH-102TM(約100μm標稱平均粒徑)，全顆粒內的。
3.磷酸氫鈣二水合物的級別是EmcompressTM，全顆粒內的。
4.淀粉羥乙酸鈉是ExplotabTM，分為50％顆粒內的和50％顆粒外的。
5.硬脂酸鎂分為50％顆粒內和50％顆粒外的。
方法1.使微晶纖維素通過710μm不銹鋼篩網篩入箱式摻合機。使SB-207266-A通過1mm不銹鋼篩網篩入箱式摻合機。類似地使淀粉羥乙酸鈉(250g)、一半量硬脂酸鎂(50g)和磷酸氫鈣二水合物(5142g)通過710μm不銹鋼篩網篩入摻合機，在15rpm下摻合10分鐘。
2.將步驟1摻合物送入裝有聯動的滾花輥的輥式壓緊機(FitzpatrickChilsonator IR220)，輥速設為5rpm，(初級)水平螺旋進料器速度設為20rpm，(主)垂直螺旋進料器速度設為49至53rpm，輥力(輥壓)設為24至26kN/cm。利用粉碎磨(Fitzmill L1A)使來自輥式壓緊機的壓緊物過篩，模式為刀具向前，轉速為5000rpm，篩孔為0.093英寸(2.36mm)。所得產量為9528g顆粒混合物，叩擊松密度為1.08g/ml。
3.將來自步驟2的顆粒混合物(9528g)投入箱式摻合機。類似地使硬脂酸鎂(49.2g)和成比例量的其余淀粉羥乙酸鈉(245g)通過710μm不銹鋼篩網篩入摻合機，將混合物在15rpm下摻合5分鐘。
4.利用裝有10.5mm×5.0mm卵形標準凹模沖壓片機(Manesty F3)將一部分壓制混合物壓制成片。目標未包衣片重為250mg，目標硬度為9至15Kp。測試片劑的硬度、厚度、重量差異、崩解和溶解。
記錄用在上述方法中的中間體的下列數據來自步驟1的粉末摻合物在輥式壓緊之前的堆積密度0.49g/ml來自步驟1的摻合物在輥式壓緊之前的叩擊松密度 0.81g/ml顆粒混合物在輥式壓緊和研磨之后(步驟2結束)的堆積密度 0.70g/ml顆粒混合物在輥式壓緊和研磨之后(步驟2結束)的叩擊松密度1.08g/ml輥式壓緊和研磨后的顆粒混合物(步驟2結束時)的篩子分析如下篩子孔徑(μm)所保留的重量(g)累積所保留的重量(％w/w)1000 0.245 2.3710 0.373 5.8500 0.645 11.8355 0.636 17.8250 1.574 32.5180 2.168 52.763 3.091 81.6基底 1.964 100.0記錄在步驟4中生產的片劑的下列數據平均硬度(Kp) 17.7平均厚度(mm) 4.32平均重量(mg) 247.0
重量的均一性 符合Ph Eur崩解時間(min)14.2溶解時間T75(min) 14.7實施例14-80mg劑量片，沒有粘合劑，微晶纖維素是部分顆粒外的
注釋1.按照說明1或2生成的SB-207266-A相當于80.0mg純的SB-207266游離堿，是全顆粒內的。
2.微晶纖維素的級別是Avicel PH-102TM(約100μm標稱平均粒徑)，這是其顆粒內部分。
3.磷酸氫鈣二水合物的級別是EmcompressTM，全顆粒內的。
4.淀粉羥乙酸鈉是ExplotabTM，全顆粒外的。
5.硬脂酸鎂分為50％顆粒內和50％顆粒外的。
6.微晶纖維素的級別是Avicel PH-102TM(約100μm標稱平均粒徑)，這是其顆粒外部分。
方法所述方法一般與實施例11相同或相似，但是顆粒外加入額外的微晶纖維素(MCC)，以增加壓片混合物的壓縮性(約50％MCC顆粒外的，約50％MCC顆粒內的)。因此改進步驟1、3和4，方法如下1.使SB-207266-A(3516g)通過1mm不銹鋼篩網篩入箱式摻合機。類似地使顆粒內部分的微晶纖維素(1925g)、磷酸氫鈣二水合物(3959g)和一半量硬脂酸鎂(60g)通過630μm或710μm不銹鋼篩網篩入摻合機，將混合物在15rpm下摻合10分鐘。
2.步驟2同實施例11。
3.將大多數或全部來自步驟2的顆粒混合物投入箱式摻合機。使成比例量的淀粉羥乙酸鈉(600g，如果步驟2的產率是100％，并且如果使用全部顆粒混合物)、硬脂酸鎂(60g，如果產率是100％，并且如果使用全部顆粒混合物)和顆粒外部分的微晶纖維素(1880g，如果產率是100％，并且如果使用全部顆粒混合物)通過630μm或710μm不銹鋼篩網篩入摻合機，將混合物在15rpm下摻合5分鐘。
4.利用裝有卵形標準凹模沖壓片機(例如Manesty F3)將一部分壓制混合物壓制成片。目標未包衣片重為300mg。
實施例15-實施例11至14的膜包衣在任意實施例11至14的改進中，可以為片劑提供膜衣，例如OpadryWhite YS-1-7033的包衣，優選約6.25mg/片。在一種這類包衣方法中，將片芯轉移至適合的包衣機，使片芯旋轉，將Opadry水分散液噴在其上。從該批次中隨機抽取釋放試驗樣本，適當地標記。
實施例16-實施例11至15的劑量修改在任意實施例11至15的改進中，可以使用每片含有10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、75mg、80mg或120mg SB-207266(以鹽酸鹽形式存在，但是這里所規定的劑量是根據游離堿計算的)的制劑制備片劑。代替了實施例11-15中的每片劑量的40mg或80mg SB-207266(根據游離堿計算)。
隨著SB-207266-A(鹽酸鹽)的量改變，制劑可以按照下列三種替代方式A、B或C選項之一而變化(A)隨著SB-207266-A的量改變，磷酸氫鈣二水合物的用量可以相應改變，同時維持總的未包衣，例如包衣前片重250mg或300mg不變。因此，例如如果劑量增加，CaHPO4.2H2O的量減少，減少量與SB-207266-A增加量相等。
(B)隨著SB-207266-A的量改變，使用的磷酸氫鈣二水合物和微晶纖維素(顆粒內部分)的用量可以相應改變，以便顆粒內磷酸氫鈣二水合物與顆粒內微晶纖維素的比例保持大約恒定在約2∶1(例如2.2∶1至1.8∶1，例如2.1∶1至2.0∶1，例如2.07∶7至2.04∶1)。總的未包衣，例如包衣前片重250mg或300mg維持不變。因此，如果SB-207266-A的量增加，顆粒內[CaHPO4.2H2O與MCC]的量按大約恒定的比例減少。
(C)隨著SB-207266-A的量改變，總的未包衣，例如包衣前片重250mg或300mg增加或減少，增加或減少量與SB-207266-A的增加或減少量相等。所有賦形劑保持不變。
在全部三種替代中，這些制劑維持不變實施例11-15組合物中其他賦形劑的量，和方法(例如根據所制備的量發生所有必要的變化)。
例如，若按照上述選項(B)將實施例11的80mg劑量片改變為50mg劑量片(根據游離堿計算)，如下表所示制備片劑(實施例16(B)-50)實施例16(B)-50組合物-50mg劑量片(根據游離堿計算)
注釋同實施例11，但是1.按照說明1或2生成的SB-207266-A相當于50.0mg純的SB-207266游離堿，全顆粒內的，占顆粒重量的23.25％。
2.微晶纖維素的級別是Avicel PH-102TM(約100μm標稱平均粒徑)，全顆粒內的，占顆粒重量的25.03％。
3.磷酸氫鈣二水合物的級別是EmcompressTM，是全顆粒內的，占顆粒重量的51.20％。
實施例17-使用口服給藥的SB-207266-A治療或預防人類房性纖顫和/或房性再造的方案現在詳細描述所建議的使用可口服給藥的藥物組合物治療或預防房性纖顫和/或房性再造的臨床方案，該組合物包含SB-207266或其鹽，可以是可口服給藥的本發明組合物。
本方案描述SB-207266或鹽(下稱“SB-207266”)對癥狀持續性房性纖顫(AF)患者的給藥。目的是抑制這些持續性AF患者房性纖顫的癥狀復發。適合的癥狀持續性AF患者是持續時間≥48小時和＜6個月，并且需要心臟復率(例如DC心臟復率)。持續性AF的癥狀例如可以包括心悸等。患者優選地具有·在治療開始前接受治療過性抗凝處理(例如華法令或香豆素)≥3周，優選地抗凝至國際正常化比(INR)為至少2，或者·在沒有治療性抗凝處理≥3周的情況下，他們的經食管心回波描記(TEE)為凝塊陰性，并且接受過靜脈內肝素直至aPTT穩定在治療范圍內。
優選地，患者在這類治療性抗凝處理之后或者在TEE以及靜脈內(iv)肝素處理之后接受SB-207266。
SB-207266(例如游離堿，但是更優選為鹽酸鹽SB-207266-A)一般按照20mg、50mg或80mg uid(每日一次)的每日口服劑量給藥(根據游離堿計算)。不過，在SB-207266給藥的第1天，一般按照單一的口服負載劑量給藥，它是為每日維持療法所分配的劑量的1.5倍(1.5x)或2倍(2x)。因此，優選地，就1.5x負載劑量而言，在第1天給藥30mg、75mg或120mg的單一口服負載劑量(根據游離堿計算)，然后在隨后幾天中分別給藥20mg、50mg或80mg的每日劑量(根據游離堿計算)。作為替代選擇，就2x負載劑量而言，在第1天給藥40mg、100mg或160mg的單一口服負載劑量(根據游離堿計算)，然后在隨后幾天中分別給藥20mg、50mg或80mg的每日劑量(根據游離堿計算)。
若使用1.5x負載劑量，可以在第1天同時給藥三片10、25或40mg片；可以在隨后幾天中同時給藥兩片10、25或40mg片的每日維持劑量；所用10、25和40mg片優選地是上文任意實施例1至16所述那些。若使用2x負載劑量，可以在第1天同時給藥兩片20、50或80mg片；可以在隨后幾天中同時給藥一片20、50或80mg片的每日維持劑量；所用20、50或80mg片優選地是上文任意實施例1至16所述那些。
在首日1.5x或2x口服負載劑量的SB-207266給藥后約2或約5小時，仍然有房性纖顫(和/或沒有藥理性心臟復率)的患者優選地然后經歷直流電(DC)心臟復率。可以遵照任意下列單相或雙相心臟復率算法。
如果利用上述順序之一在第3次電擊后患者沒有轉變為正常竇性節律(NSR)，那么醫生本人可以在不同的能量下進行進一步的嘗試。成功的心臟復率被定義為NSR在心臟復率后維持≥1小時。
在成功的DC心臟復率為NSR后，可以繼續每日一次SB-207266對患者的給藥，達6個月(例如)，或者更短或更長的時間。那些自發性轉變為正常竇性節律(NSR)的患者也可以接受每日一次的SB-207266達(例如)6個月。在這種每日治療期間表現AF復發的患者可以被DC心臟復率回竇性節律，可以繼續接受SB-207266。
患者應當優選地繼續抗凝療法(例如華法令或香豆素)至成功心臟復率后至少前四周，更優選地遍及SB-207266給藥的期間。優選地，在一些或全部、例如大多數或全部抗凝療法期間將患者抗凝處理至國際正常化比(INR)為至少2。這樣減少在AF復發事件中發生心臟凝血和/或中風的危險。
因此下面給出最優選的方案癥狀持續性AF，持續時間≥48小時和＜6個月，外加[治療性抗凝處理≥3周]或者[凝塊TEE(-ve)+IV肝素]↓給藥SB-207266(負載劑量)，觀察2或5小時↓DC心臟復率(如果必要的話)↓繼續每日SB-207266給藥，以及優選地抗凝療法，例如達6個月AF的“癥狀復發”包括或者表示患者心悸或其他典型癥狀的發作。這可以通過ECG(例如12-鉛ECG)記錄或節律條狀圖的確認，前者顯示房性纖顫的跡象，后者是在事件記錄裝置上記錄的，任選地接受醫生的復查。
權利要求
1.制備藥物組合物的方法，該組合物包含N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑的組合，該方法包括通過干法造粒使一部分或全部SB-207266或其鹽形成顆粒。
2.根據權利要求1所要求保護的方法，包括在干法造粒之前將一些或全部SB-207266或其鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑(顆粒內賦形劑)混合。
3.根據權利要求2所要求保護的方法，其中該一種或多種顆粒內賦形劑包含潤滑劑。
4.根據權利要求2或3所要求保護的方法，其中該一種或多種顆粒內賦形劑包含填充劑(稀釋劑)，例如CaHPO4，和/或壓制助劑，例如微晶纖維素。
5.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中本發明的干法造粒包含SB-207266或其鹽的壓縮和/或壓緊。
6.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中通過將藥物顆粒與顆粒內賦形劑顆粒壓縮在一起形成更大的顆粒，增加SB-207266或其鹽的粒徑。
7.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中該干法造粒包括SB-207266或其鹽的輥式壓緊。
8.根據權利要求7所要求保護的方法，其中將從輥子(輥)出來的壓緊物(薄片、帶狀條)研磨至適合用在片劑或膠囊劑中的粒徑。
9.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中該藥物組合物是片劑，或者該藥物組合物可以是膠囊劑或被包含在膠囊中。
10.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中在可由干法造粒獲得或制備(形成)的顆粒中含有90％或以上的SB-207266或其鹽。
11.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中包括SB-207266或其鹽的顆粒按重量計或者按體積計有50％或以上具有≥75微米的粒徑。
12.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中包括SB-207266或其鹽的顆粒按重量計或者按體積計有50％或以上具有≥150微米的粒徑。
13.根據權利要求11或12所要求保護的方法，其中包括SB-207266或其鹽的顆粒按重量計或者按體積計有50％或以上具有≤1000微米的粒徑。
14.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中包括SB-207266或其鹽的顆粒按重量計或者按體積計有90％或以上具有10至1000微米的粒徑。
15.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)或其藥學上可接受的鹽包含(例如是)SB-207266的鹽酸鹽。
15.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)或其藥學上可接受的鹽包括(例如是)SB-207266鹽酸鹽的針形晶形和/或基本上無水的晶形。
16.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)或其藥學上可接受的鹽包括(例如是)SB-207266鹽酸鹽的晶形，其特征在于具有基本上如圖4所示的紅外(IR)光譜(石蠟糊)；和/或具有含三個、四個、五個、六個或以上下列峰的紅外(IR)光譜(石蠟糊)3423、3044、2502、1628、1582、1502、1531、1184、748cm-1(±約2cm-1)。
16.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中SB-207266或其鹽在組合物和/或顆粒中的含量為至少4重量％，分別按組合物的重量計和/或按顆粒的重量計。
17.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中SB-207266或其鹽在組合物和/或顆粒中的含量為至少6重量％，分別按組合物的重量計和/或按顆粒的重量計。
18.根據上述任一權利要求所要求保護的方法，其中SB-207266或其鹽在組合物和/或顆粒中的含量為至多60重量％，分別按組合物的重量計和/或按顆粒的重量計。
19.可根據權利要求1至18任一項所定義的方法獲得的藥物組合物。
20.已根據權利要求1至18任一項所定義的方法制備的藥物組合物。
21.藥物組合物，包含N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氫-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑的組合，其中一部分或全部SB-207266或其鹽存在于可由干法造粒獲得或制備的顆粒中。
22.根據權利要求21所要求保護的藥物組合物，其中該方法和/或該組合物是如任意權利要求2至18所定義的。
全文摘要
本發明提供制備藥物組合物的方法，該組合物包含N－[(1－正丁基－4－哌啶基)甲基]－3，4－二氫－2H－[1，3]噁嗪并[3，2－a]吲哚－10－甲酰胺(SB－207266)(哌波色羅)或其藥學上可接受的鹽與一種或多種藥學上可接受的賦形劑的組合，該方法包括通過干法造粒使一部分或全部SB－207266或其鹽形成顆粒。該方法優選地是一種輥式壓緊法，優選地繼之以研磨成適合的粒徑。與SB－207266或其鹽相比，顆粒通常增加了粒徑和/或被壓緊了。優選地，SB－207266或其鹽在組合物和/或顆粒中的含量為至少4重量％和/或至多60重量％，分別按組合物的重量和/或顆粒的重量計。通常使用顆粒內潤滑劑、填充劑(例如CaHPO4)和/或壓制助劑(例如微晶纖維素)。本發明還提供可由干法造粒獲得的和/或已由干法造粒制備的藥物組合物。
文檔編號A61K31/535GK1802149SQ03808432
公開日2006年7月12日 申請日期2003年1月22日 優先權日2002年2月14日
發明者菲利普·C·巴克斯頓, 沙倫·E·格羅夫斯, 塞奧那·湯姆森, 德克·M·J·范希, 肯尼思·T·耶茨 申請人:葛蘭素集團有限公司