專利名稱：用sarms治療良性前列腺增生的制作方法
技術領域：
本發明涉及預防和/或治療良性前列腺增生(BPH)。更特別的，本發明涉及一種治療、預防、壓制(suppressing)、抑制(inhibiting)或減少(reducing)患有良性前列腺增生的男性患者的良性前列腺增生的方法，所述方法包括給所述患者施用一種選擇性雄激素受體調節劑和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物或混合物。
背景技術：
良性前列腺增生(BPH)是指前列腺的非惡性增大。BPH是一種在所有內臟中最常見的非惡性增生異常，是成年男性發病的最主要因素。BPH的起始發展最早開始于30到40歲，該年齡組的患病率大約是10％。隨著年齡的增長，BPH的患病率逐漸增加。在大于50歲的男人有超過75％患有BPH，到90多歲時患病率達到88％。預期的美國總體人口的老化以及平均壽命的增加會使得患有BPH的數量持續增長。
BPH會經常導致穿過前列腺的尿道部分(前列腺部尿道)逐漸壓迫。這使得病人經歷因為膀胱的不完全排空而產生的頻繁尿感，以及在排尿期間產生燒灼感或類似不快的感覺。這種尿流的阻塞會導致對排尿失去控制，包括在需要時的起始排尿困難；由于膀胱出口堵塞而引起的尿潴留困難；以及因為存留尿液產生的不可控制的排尿節制，一種已知為尿失禁溢出的狀態。
BPH有兩個成因，第一個成因是由于前列腺的增大，其可以導致尿道的壓迫和對從膀胱流出的尿流的阻礙；第二個成因是由于膀胱頸和前列腺自身的平滑肌緊張性的增加，其與膀胱的排空相互干擾并被α1腎上腺素受體調節(α1-Ar)。
雄激素類睪酮和二氫睪酮(DHT)是在前列腺中產生BPH的貢獻因子。睪酮可以通過5-alpha-還原酶(5-α-還原酶)轉化為DHT，其由于和雄激素受體較強的結合能力比睪酮的活性強5倍。DHT與前列腺中胞漿受體結合，在此啟動RNA和DNA的合成。這一作用反過來誘導了蛋白質的合成和前列腺的異常生長。哺乳動物尤其是人類中有兩種5-α-還原酶的異構體，1型同工酶在肝臟和皮膚高度表達，對睪酮具有較低的親和力，其作用更像一種分解代謝的物質。與之相對的是，2型同工酶主要在雄激素靶向組織表達，對睪酮具有較高活性，通過轉化睪酮為DHT擴大了其促成雄性性狀的效應。
雄激素剝奪能夠減輕BPH的阻塞性癥狀。而且，目前的臨床證據顯示5-α-還原酶的抑制能夠翻轉人類男性中BPH的癥狀(Strauch，G.et al.，Eur.Urol.，Vol.26，pp.247-252(1994)；Rhodes，L.et al.，Prostate，Vol.22，pp.43-51(1993))。進而，從BPH組織獲得的細胞中的5-α-還原酶的活性比從正常前列腺組織中的高。(Bone，K.，TheEuropean Journal ofHerbal Medicine，Vol.4(1)，pp.15-24(1998))。
關于5-α-還原酶如何調節前列腺生長的知識導致了藥物的開發，如5-α-還原酶2型選擇性抑制劑非那司提(finasteride)，其用于控制BPH的癥狀以及預防尿潴留。非那司提(PROSCAR)可阻斷睪酮向DHT的轉化，并被發現能夠減少前列腺的大小，導致尿流速率峰值的增加和癥狀的減輕(Strauch et al.1994；Rhodes et al.1993；Russel et al(1994)，Annu.Rev.Biochem.6325-61)。
被診斷為BPH的病人通常具有以下幾個治療方案，包括觀察等待、外科手術、激光輔助前列腺切除術、熱療和藥物治療。觀察等待通常被那些不能或較少被BPH的癥狀打攪的男性所采用，它包括經常性體檢和監測以觀察狀態是否可以容忍。外科手術是目前被接受的治療方法，通常被那些具有不能忍受的癥狀的或那些如果治療停止就具有顯著潛在癥狀的病人所保留。目前，在患有BPH的病人中，只有一小部分(2-3％)能夠進行手術治療。外科手術治療包括經尿道前列腺切除術(TURP)、經尿道前列腺切開術(TUIP)和開放性手術。手術治療盡管在減輕BPH的癥狀方面有效，但能致使前列腺部尿道遭受實質性損傷。激光輔助前列腺切除術和熱消融性治療，盡管侵害性降低，仍可對前列腺部尿道引起實質性傷害。同樣，估計BPH的手術治療每年耗資超過10億美元，并可預見這一消耗將隨著老年男性人口的增長而增加。
用于治療BPH的藥物被設計用來通過皺縮前列腺或抑制或減慢前列腺細胞的生長治療前列腺肥大(其具有BPH的特征)。非那司提(Proscar.RTM.，Merck)是這樣一種癥狀性BPH治療的療法。
非那司提是一種5-α-還原酶2型的競爭性抑制劑，該酶負責在前列腺中將睪酮轉化為二氫睪酮。其他的藥物被設計用來松弛前列腺和膀胱頸的肌肉來減輕尿阻塞。Terazosin(Hytrin，Abbott)是一種雄激素受體阻斷劑(α1-AR阻斷劑)，其可以降低前列腺、尿路和膀胱平滑肌的緊張。
如果不進行治療，BPH能夠對健康導致可怕的后果。BPH能夠導致急性尿潴留(完全不能排尿)、嚴重威脅生命的尿路感染、尿膿毒病和永久性膀胱和腎損害。在基礎研究和臨床水平急需創新性的治療BPH的方法。新的非侵害性的治療方法的開發將會導致選擇接受治療的BPH病人數量的實質性增加。本發明直接滿足該需求。
發明簡述在一個實施方案中，本發明涉及一種治療患有慢性前列腺增生的雄性患者的方法，包含給所述患者施用選擇性雄激素受體調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物或它們中的任意組合的步驟。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療、預防、壓制、抑制或減少患者良性前列腺增生發生的方法，包含給患者施用選擇性雄激素受體調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物或它們中的任意組合的步驟。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療遭受脫發痛苦的患者的方法，包括給所述患者施用有效治療量的5-α-還原酶抑制劑，其中所述抑制劑是一種選擇性雄激素受體調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物或它們中的任意組合。
本發明進一步涉及一種抑制5-α-還原酶的方法，包含將該酶與有效抑制5-α-還原酶的量的選擇性雄激素受體調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物或它們中的任意組合接觸。
在一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式I所代表的化合物。
其中G是O或S；X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR
Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSRNHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；和R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式II所代表的化合物。
其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式III所代表的化合物。
其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；G是O或S；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；A是選自如下的一個環 和
B是選自如下的一個環 和 其中A和B不能同時是一個苯環；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR， Q3和Q4彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R或SR；W1是O，NH，NR，NO或S；和W2是N或NO。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式IV所代表的化合物。
其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；G是O或S；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，Cl，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統
n是1-4的整數；m是1-3的整數。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式V所代表的化合物。
其中R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，CI，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；
Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CN，CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 n是1-4的整數；m是1-3的整數。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式VI所代表的化合物。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式VII所代表的化合物。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式VIII所代表的化合物。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式IX所代表的化合物。
在另一個實施方案中，SARM是一種雄激素受體激動劑。在另一個實施方案中，SARM是一種雄激素受體拮抗劑。在另一個實施方案中，SARM是一種5-α-還原酶的酶抑制劑。在另一個實施方案中，SARM是一種5-α-還原酶的競爭性抑制劑。
在另一個實施方案中，5-α-還原酶是1型5-α-還原酶。在另一個實施方案中，5-α-還原酶是2型5-α-還原酶。在另一個實施方案中，5-α-還原酶是睪酮5-α-還原酶，即該酶將睪酮(T)轉化為二氫睪酮(DHT)。
本發明在一個實施方案中提供了一種阻斷DHT誘導增生的能力的方法，包含將雄激素受體與化合物I-VI中任一種或多種化合物或一種包含化合物I-VI中任一種或多種化合物的組合物接觸，由此阻斷DHT誘導增生的能力。在一個實施方案中，該化合物是化合物II。在另一個實施方案中，化合物為化合物VI。
本發明在一個實施方案中提供了一種阻斷DHT誘導增生的能力的方法，包含將雄激素受體與化合物I-VI中任一種或多種化合物或一種包含化合物I-VI中任一種或多種化合物的組合物接觸，由此阻斷DHT誘導增生的能力。在一個實施方案中，該化合物是化合物II。在另一個實施方案中，化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI是一種部分激動劑和選擇性激動劑，其在與雄激素受體接觸或在患者中施用時通過阻斷內源性配體和受體結合而防止睪酮和DHT的促有絲分裂的作用。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI阻止雄激素應答DNA的輔激活物或輔調節物的募集，并阻止AR依賴性細胞(如前列腺中的腺上皮)的生長。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI阻止募集雄激素應答DNA的輔阻遏物，并阻止AR依賴性細胞(如前列腺中的腺上皮細胞)的生長。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI通過阻斷內源性配體和受體結合的能力來防止睪酮和DHT促有絲分裂的作用，以及誘導其他的以旁分泌方式發出信號誘導前列腺上皮細胞增殖的激素和生長因子的轉錄。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI通過阻斷內源性配體和受體結合的能力來防止睪酮和DHT促有絲分裂的作用，以及誘發下游的誘導腺上皮細胞程序性細胞死亡的分子信號。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
本發明提供了一種安全和有效的治療、預防、壓制、抑制或降低BPH發病率的方法，并特別用于治療遭受BPH的癥狀和病征的雄性患者。
附圖簡述
圖1.一種SARM一化合物VI對于由1型和2型-α-還原酶介導的睪酮的代謝的作用(n＝3)。數據經β-半乳糖苷酶方法測得的UV吸光度讀數歸一化。
圖2.化合物VI對于不同的激素狀態的大鼠中的前列腺、提肛肌和精囊的大小的作用。
圖3.用羥基氟硝丁酰胺、化合物II和非那司提處理不同時間對完整雄性大鼠(n＝5)的腹部前列腺的重量的藥理學作用。
圖4.用羥基氟硝丁酰胺、化合物II和非那司提處理不同時間對完整雄性大鼠(n＝5)的精囊重量的藥理學作用。
圖5.用羥基氟硝丁酰胺、化合物II和非那司提處理不同時間對完整雄性大鼠(n＝5)的提肛肌重量的藥理學作用。
圖6.在完整的Sprague-Dawley大鼠中，化合物II減小了前列腺。
發明詳述在一個實施方案中，本發明提供了一種通過給患有良性前列腺增生的雄性患者施用選擇性雄激素受體調節劑(SARM)而治療、預防、壓制、抑制或減少患者良性前列腺增生發生的方法。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的類似物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的衍生物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的異構體。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的代謝物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的衍生物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的水合物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的N-氧化物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的藥物制品。
本發明在一個實施方案中提供了一種阻斷DHT誘導增生能力的方法，包含將雄激素受體與化合物I-VI中的任一種或多種化合物或一種包含化合物I-VI中任一種或多種化合物的組合物進行接觸，從而阻斷DHT誘導增生的能力。在一個實施方案中，該化合物是化合物II。在另一個實施方案中，該化合物是化合物VI。
本發明在一個實施方案中提供了一種阻斷DHT誘導增生能力的方法，包含將雄激素受體與化合物I-VI中的任一種或多種化合物或一種包含化合物I-VI中任一種或多種化合物的組合物進行接觸，從而阻斷DHT誘導增生的能力。在一個實施方案中，該化合物是化合物II。在另一個實施方案中，該化合物是化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI是一種部分激動劑和選擇性激動劑，其在與雄激素受體接觸或在患者中施用時，以阻斷內源性配體和受體結合來防止睪酮和DHT的促有絲分裂的作用。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI阻止雄激素應答DNA的輔激活物或輔調節物的募集，并阻止AR依賴性細胞(如前列腺中的腺上皮)的生長。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI阻止募集雄激素應答DNA的輔阻遏物，并阻止AR依賴性細胞(如前列腺中的腺上皮)的生長。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI通過阻斷內源性配體和受體結合的能力來防止睪酮和DHT促有絲分裂的作用，以及誘導其他的以旁分泌方式發出信號誘導前列腺上皮細胞增殖的激素和生長因子的轉錄。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI通過阻斷內源性配體和受體結合的能力來防止睪酮和DHT促有絲分裂的作用，以及誘發下游的誘導腺上皮細胞程序性細胞死亡的分子信號。在一個實施方案中，該化合物為化合物II。在另一個實施方案中，該化合物為化合物VI。
在一個實施方案中，化合物I-VI在肌肉中是一種選擇性激動劑，在前列腺中是一種部分激動劑。雄激素的作用是通過雄激素受體(AR)介導的。AR是一種配體依賴性的轉錄因子，它通過結合DNA中的雄激素應答元件來調控雄激素應答基因的表達。雄激素應答基因負責雄激素依賴的細胞增殖和雄激素依賴的細胞死亡。同時，細胞信號級聯中的其他基因通過AR和AR后序的信號調控細胞的增殖和抑制(通過與AR依賴的DNA相互作用而上調，然而，通過細胞增殖中涉及的其他受體(即IGF-I)而促有絲分裂)。前列腺是一個對雄激素敏感的組織，而睪酮和DHT保持了前列腺的正常的結構和功能的完整性(通過AR)。然而，T和DHT在前列腺中也是有效的促細胞分裂原，并能引起AR依賴的細胞(前列腺的腺上皮細胞)的異常生長，其最終后果是導致BPH和癌癥等前列腺疾病。通過閹割或AR的內源性配體的抑制(如部分激動劑如化合物I-VI)去除雄激素的支持可以防止睪酮和DHT依賴性的代謝變化。
在另一個實施方案中，本發明也提供了一種治療患有脫發患者的方法，包含給患者施用一種有效治療量的5-α-還原酶1型和/或2型抑制劑，其中該抑制劑是一種選擇性雄激素受體調節劑(SARM)。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的類似物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的衍生物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的異構體。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的代謝物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的衍生物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的水合物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的N-氧化物。
在另一個實施方案中，本發明也提供了一種抑制5-α-還原酶1型和/或2型酶的方法，包含將該酶與有效的5-α-還原酶抑制量的選擇性雄激素受體調節劑(SARM)接觸。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的類似物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的衍生物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的異構體。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的代謝物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的衍生物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的水合物。在另一個實施方案中，本方法包括施用SARM的N-氧化物。
選擇性雄激素受體調節劑(SARM)是一類雄激素受體靶向劑(ATRA)，它證明了雄激素受體的一種非甾體配體的促成雄性性狀的和合成代謝的活性。這種新的物質可用于治療男性和女性的許多種激素相關的狀態，如性腺功能減退癥、少肌癥(sarcopenia)、紅細胞生成、勃起功能障礙、性欲缺乏、骨質疏松癥和不育。而且，SARMs可用于口服睪酮的替代療法，治療前列腺癌，前列腺癌癥成像以及保持婦女的性欲。
在一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式I所代表的化合物。
其中G是O或S；X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCORZ是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSRNHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統
R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；和R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3。
在一個實施方案中，SARM是結構式I的化合物的類似物。在另一個實施方案中，SARM是結構式I的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，SARM是結構式I的化合物的異構體。在另一個實施方案中，SARM是結構式I的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，SARM是結構式I的化合物的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，SARM是結構式I的化合物的藥物制品。在另一個實施方案中，SARM是結構式I的化合物的水合物。在另一個實施方案中，SARM是結構式I的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，SARM是結構式I的化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物和N-氧化物中的任何一種組合。
在一個實施方案中，SARM化合物是結構式I中X為O的化合物。在一個實施方案中，SARM化合物是結構式I中G為O的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式I中Z為NO2的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式I中Z為CN的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式I中Y為CF3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式I中Q為NHCOCH3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式I中Q為F的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式I中T為OH的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式I中R1為CH3的化合物。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式II所代表的化合物。
其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH。
在一個實施方案中，SARM是結構式II的化合物的類似物。在另一個實施方案中，SARM是結構式II的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，SARM是結構式II的化合物的異構體。在另一個實施方案中，SARM是結構式II的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，SARM是結構式II的化合物的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，SARM是結構式II的化合物的藥物制品。在另一個實施方案中，SARM是結構式II的化合物的水合物。在另一個實施方案中，SARM是結構式II的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，SARM是結構式II的化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物和N-氧化物中的任何一種組合。
在一個實施方案中，SARM化合物是結構式II中X為O的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式II中Z為NO2的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式II中Z為CN的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式II中Y為CF3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式II中Q為NHCOCH3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式II中Q為F的化合物。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式III所代表的化合物。
其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；G是O或S；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；A是選自如下的一個環 和
B是選自如下的一個環 和 其中A和B不能同時是一個苯環；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR， Q3和Q4彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R或SR；W1是O，NH，NR，NO或S；和W2是N或NO。
在一個實施方案中，SARM是結構式III的化合物的類似物。在另一個實施方案中，SARM是結構式III的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，SARM是結構式III的化合物的異構體。在另一個實施方案中，SARM是結構式III的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，SARM是結構式III的化合物的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，SARM是結構式III的化合物的藥物制品。在另一個實施方案中，SARM是結構式III的化合物的水合物。在另一個實施方案中，SARM是結構式III的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，SARM是結構式III的化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物和N-氧化物中的任何一種組合。
在一個實施方案中，SARM化合物是結構式III中X為O的化合物。在一個實施方案中，SARM化合物是結構式III中G為O的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式III中T為OH的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式III中R1為CH3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式III中Z為NO2的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式III中Z為CN的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式III中Y為CF3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式III中Q1為NHCOCH3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式III中Q1為F的化合物。
取代基Z和Y可以在含有這些取代基的環(下文中的“A環”)的任何位置。在一個實施方案中，取代基Z在A環的對位。在另一個實施方案中，取代基Y在A環的間位。在另一個實施方案中，取代基Z在A環的對位，并且取代基Y在A環的間位。
取代基Q1和Q2可以在含有這些取代基的環(下文中的“B環”)的任何位置。在一個實施方案中，取代基Q1在B環的對位。在另一個實施方案中，取代基Q2是H。在另一個實施方案中，取代基Q1在B環的對位，并且取代基Q2是H。在另一個實施方案中，取代基Q1是NHCOCH3并在B環的對位，同時取代基Q2是H。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式IV所代表的化合物。
其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO or NR；G是O或S；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，Cl，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 n是1-4的整數；m是1-3的整數。
在一個實施方案中，SARM是結構式IV的化合物的類似物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IV的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IV的化合物的異構體。在另一個實施方案中，SARM是結構式IV的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IV的化合物的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，SARM是結構式IV的化合物的藥物制品。在另一個實施方案中，SARM是結構式IV的化合物的水合物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IV的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IV的化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物和N-氧化物中的任何一種組合。
在一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中X為O的化合物。在一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中G為O的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中Z為NO2的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中Z為CN的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中Y為CF3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中Q為NHCOCH3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中Q為F的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中T為OH的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中R1為CH3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中Q為F且R2是CH3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式IV中Q為F且R2是Cl的化合物。
取代基Z、Y和R3可以在含有這些取代基的環(下文中的“A環”)的任何位置。在一個實施方案中，取代基Z在A環的對位。在另一個實施方案中，取代基Y在A環的間位。在另一個實施方案中，取代基Z在A環的對位，并且取代基Y在A環的間位。
取代基Q和R2可以在含有這些取代基的環(下文中的“B環”)的任何位置。在一個實施方案中，取代基Q在B環的對位。在另一個實施方案中，取代基Q在B環的對位。在另一個實施方案中，取代基Q是NHCOCH3并在B環的對位。
正如在這里所涉及的，當整數m和n大于1時，取代基R2和R3并不受限于一個特定的取代基，其可以是以上列舉的取代基的任意組合。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式V所代表的化合物。
其中
R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，CI，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CN，CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 n是1-4的整數；m是1-3的整數。
在一個實施方案中，SARM是結構式V的化合物的類似物。在另一個實施方案中，SARM是結構式V的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，SARM是結構式V的化合物的異構體。在另一個實施方案中，SARM是結構式V的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，SARM是結構式V的化合物的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，SARM是結構式V的化合物的藥物制品。在另一個實施方案中，SARM是結構式V的化合物的水合物。在另一個實施方案中，SARM是結構式V的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，SARM是結構式V的化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物和N-氧化物中的任何一種組合。
在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式V中Z為NO2的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式V中Z為CN的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式V中Y為CF3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式V中Q為NHCOCH3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式V中Q為F的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式V中Q為F且R2是CH3的化合物。在另一個實施方案中，SARM化合物是結構式V中Q為F且R2是Cl的化合物。
取代基Z、Y和R3可以在A環的任何位置，并且Q和R2可以在B環的任何位置，正如以上對化合物IV的討論一樣。而且，正如以上所討論的，當整數m和n大于1時，取代基R2和R3并不受限于一個特定的取代基，其可以是以上列舉的取代基的任意組合。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式VI所代表的化合物。
在一個實施方案中，SARM是結構式VI的化合物的類似物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VI的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VI的化合物的異構體。在另一個實施方案中，SARM是結構式VI的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VI的化合物的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，SARM是結構式VI的化合物的藥物制品。在另一個實施方案中，SARM是結構式VI的化合物的水合物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VI的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VI的化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物和N-氧化物中的任何一種組合。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式VII所代表的化合物。
在一個實施方案中，SARM是結構式VII的化合物的類似物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VII的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VII的化合物的異構體。在另一個實施方案中，SARM是結構式VII的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VII的化合物的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，SARM是結構式VII的化合物的藥物制品。在另一個實施方案中，SARM是結構式VII的化合物的水合物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VII的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VII的化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物和N-氧化物中的任何一種組合。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式VIII所代表的化合物。
在一個實施方案中，SARM是結構式VIII的化合物的類似物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VIII的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VIII的化合物的異構體。在另一個實施方案中，SARM是結構式VIII的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VIII的化合物的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，SARM是結構式VIII的化合物的藥物制品。在另一個實施方案中，SARM是結構式VIII的化合物的水合物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VIII的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，SARM是結構式VIII的化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物和N-氧化物中的任何一種組合。
在另一個實施方案中，a)治療、預防、抑制或壓制BPH；和/或b)治療脫發；和/或c)抑制5-α-還原酶；和/或d)拮抗雄激素受體的SARM，是一種如結構式IX所代表的化合物。
在一個實施方案中，SARM是結構式IX的化合物的類似物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IX的化合物的衍生物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IX的化合物的異構體。在另一個實施方案中，SARM是結構式IX的化合物的代謝物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IX的化合物的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，SARM是結構式IX的化合物的藥物制品。在另一個實施方案中，SARM是結構式IX的化合物的水合物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IX的化合物的N-氧化物。在另一個實施方案中，SARM是結構式IX的化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物和N-氧化物中的任何一種組合。
化合物(I)和(II)中的取代基R在文中被定義為烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH。
“烷基”基團是指飽和脂族烴，包括直鏈、支鏈和環烷基基團。在一個實施方案中，烷基有1-12個碳原子。在另一個實施方案中，烷基有1-7個碳原子。在另一個實施方案中，烷基有1-6個碳原子。在另一個實施方案中，烷基有1-4個碳原子。烷基可以不被取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代(thio)和硫烷基的基團取代。
“鏈烯基”基團是指不飽和烴，包括具有一個或多個雙鍵的直鏈、支鏈和環狀基團。鏈烯基基團可以含有一個雙鍵，兩個雙鍵，三個雙鍵等等。鏈烯基基團的例子如乙烯基、丙烯基、丁烯基、環己烯基等等。鏈烯基基團可以不被取代或被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫烷基的基團取代。
鹵烷基是指如上定義的烷基被一個或多個鹵素原子如F，Cl，Br或I取代。
“芳基”基團是指一個具有至少一個碳環芳香基團或雜環芳香基團的芳香基團，其可以不被取代或被一個或多個選自鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫烷基的基團取代。芳基環的非限制性例子為苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、嘧啶基(pyridinyl)、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基等。
“羥基”基團是指OH基團。“鏈烯基”基團是指一個含有至少一個碳碳雙鍵的基團。鹵素基團是指F，Cl，Br或I。
“芳烷基”是指一個烷基和一個芳基鍵合，其中芳基和烷基如上所定義。芳烷基的一個例子是芐基。
如這里所涉及的，本發明提供了一種通過給患有良性前列腺增生的雄性患者施用選擇性雄激素受體調節劑(SARM)而治療、預防、壓制、抑制或減少患者良性前列腺增生發生的方法。在另一個實施方案中，本方法包括施用所述SARM的類似物。在另一個實施方案中，本方法包括施用所述SARM的衍生物。在另一個實施方案中，本方法包括施用所述SARM的異構體。在另一個實施方案中，本方法包括施用所述SARM的代謝物。在另一個實施方案中，本方法包括施用所述SARM的藥物學上可接受的鹽。在另一個實施方案中，本方法包括施用所述SARM的水合物。在另一個實施方案中，本方法包括施用所述SARM的N-氧化物。在另一個實施方案中，本方法包括施用所述SARM的藥物制品。
如文中所定義的，術語“異構體”包括，但不限于光學異構體及其類似物，結構異構體及其類似物，構象異構體及其類似物等。
在一個實施方案中，本發明包含SARM化合物的不同光學異構體的使用。本領域技術人員能理解的是本發明的SARM包含至少一個手性中心。因此，本發明的方法中使用的SARM可以以光學活性或外消旋的形式存在或分離。可以理解本發明包含任何的外消旋、光學活性、多形性或立體異構形式或它們的組合物，這些形式具有具有可用在文中所述的BPH治療中的性質。在一個實施方案中，SARM是純的(R)-異構體。在另一個實施方案中，SARM是純的(S)-異構體。在另一個實施方案中，SARM是(R)和(S)-異構體的混合物。在另一個實施方案中，SARM是包含等量(R)和(S)-異構體的外消旋混合物。本領域熟知如何制備光學活性形式(例如，通過重結晶技術、通過光學活性的開始原料合成、通過手性合成、或通過使用手性固定相進行色譜分離而拆分外消旋形式)。
本發明包括氨基取代的化合物與有機或無機酸，例如檸檬酸和鹽酸所形成的“藥學上可接受的鹽”。本發明還包括這里所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。藥學上可接受的鹽還可以通過用無機堿，例如氫氧化鈉，處理酚類化合物而制備。而且，酚類化合物的酯類可以用脂族羧酸或芳香羧酸，例如乙酸和苯甲酸酯制備。
本發明進而包括SARM化合物的衍生物。術語“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本發明還包括SARM化合物的水合物。術語“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本發明還包括SARM化合物的代謝物。術語“代謝物”意指由一種物質經代謝或代謝過程產生的任何物質。
本發明還包括SARM化合物的藥物制品。術語“藥物制品”在這里定義為適于藥用的組合物(藥物組合物)。
選擇性雄激素調節劑化合物的生物活性正如這里所涉及的，用于預防和治療BPH的SARM可以分類為雄激素受體激動劑(AR激動劑)或雄激素受體拮抗劑(AR拮抗劑)。
AR是是一種配體激活的轉錄調節蛋白，其通過與內源性雄激素(雄性性激素)的活性介導雄性性的發育和功能。雄性激素是甾族化合物類，在體內通過睪丸和腎上腺皮質產生。雄激素甾族化合物類在許多生理過程中發揮非常重要的作用，包括雄性性征如肌肉和骨質量、前列腺的生長、精子發生以及雄性的毛發形成(Matsumoto，Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))。內源性甾族雄激素包括睪酮和二氫睪酮(“DHT”)。其它甾族雄激素包括睪酮的酯類，如環戊烷丙酸酯、丙酸酯、苯丙酸酯、環苯丙酸酯、異己酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯；以及其它合成的雄激素，如7-甲基-Nortestosterone(″MENT)和它的乙酸酯類(Sundaram etal.，″7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal AndrogenFor Male Contraception，″Ann.Med.，25199-205(1993)(″Sundaram″)).
受體激動劑是一種結合受體并將其活化的物質。受體拮抗劑是一種結合受體并將其失活的物質。在一個實施方案中，用于治療和預防BPH的SARM是AR激動劑，因此用于結合并激活AR。在另一個實施方案中，用于治療和預防BPH的SARM是AR拮抗劑，因此是結合AR并使其失活。用于確定本發明的化合物是否是AR的激動劑還是拮抗劑對本領域的技術人員是熟知的。例如，AR激動劑的活性可以通過監測SARM化合物保持和/或刺激含有AR組織如前列腺和精囊的生長來進行，如可以用重量衡量。AR的拮抗劑活性可以通過監測SARM化合物抑制含有AR組織來進行。
在另一個實施方案中，本發明的SARM化合物可以分類為AR的部分激動劑/拮抗劑。SARM在某些組織中，是AR激動劑，其導致AR應答基因轉錄的增加(例如肌肉合成代謝作用)。在其它組織中，這些化合物用作AR的睪酮/DHT競爭性抑制劑，以阻止天然雄激素的激動作用。
本發明的SARM化合物可逆或不可逆地結合雄激素受體。在一個實施方案中，SARM化合物可逆地結合雄激素受體。在另一個實施方案中，SARM化合物不可逆地結合雄激素受體。本發明的化合物可能含有允許將雄激素受體烷基化(即形成共價鍵)的官能團(親合力標記)。因而，在這種情況下，化合物不可逆地結合受體，從而不能被甾類物質，例如內源性配體DHT和睪酮取代。
正如這里所證明的，本發明的SARM化合物是5-α-還原酶的有效抑制劑。因此，在一個實施方案中，本發明提供了一個抑制5-α-還原酶的方法，包括將該酶與一種有效5-α-還原酶抑制量的選擇性雄激素受體調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物及其組合。在一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是結構式I的化合物。在另一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是結構式II的化合物。在另一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是結構式III的化合物。在另一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是結構式IV的化合物。在另一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是結構式V的化合物。在另一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是結構式VI的化合物。在另一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是結構式VII的化合物。在另一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是結構式VIII的化合物。在另一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是結構式IX的化合物。
在本發明的一個實施方案中，5-α-還原酶是睪酮5-α-還原酶。睪酮5-α-還原酶是一種能夠將睪酮(T)轉化為二氫睪酮(DHT)的酶。DHT和人的雄激素受體結合的親和力高5倍，被認為在許多組織中作為雄激素作用的介導者。DHT導致前列腺組織的增值，多余的DHT水平伴隨著多余的細胞增殖，這反過來引起前列腺的肥大。通過使用本發明中的SARM化合物抑制了睪酮5-α-還原酶的活性，可以減少DHT的形成，并希望阻斷前列腺的肥大。
5-α-還原酶有兩種同工型1型同工酶主要在肝臟和皮膚表達，2型同工酶主要在前列腺表達。正如這里所證明的，本發明的SARM在抑制1型和2型5-α-還原酶方面都很有效。因此，在一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是5-α-還原酶1型的有效抑制劑。在另一個實施方案中，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是5-α-還原酶2型的有效抑制劑。
在另一個實施方案中，如這里所證明的，被示為5-α-還原酶有效抑制劑的SARM化合物是5-α-還原酶的競爭性抑制劑。
這里定義的“接觸”意指將本發明的SARM化合物加到在試管、燒瓶、組織培養物、芯片、陣列、平板、微板、毛細管等中的包含酶的樣品，并在足以允許SARM與酶結合的溫度和時間下培養。使樣品與SARM或其它特異性結合組分接觸的方法對本領域技術人員來說是已知的，并可以根據所進行的試驗方案的類型來選擇。孵育方法也是標準的，并是本領域技術人員已知的。
在另一個實施方案中，術語“接觸”意指將本發明的SARM化合物引入接受治療的患者，并使SARM化合物與雄激素受體在體內發生接觸。
如上所述，如睪酮和DHT等的雄激素類激素在許多生理過程發揮非常重要的作用。包括雄性毛發形成的保持和發育。正如這里證明的，本發明的SARM化合物抑制5-α-還原酶抑制劑可對雄性脫發起作用。本發明提供了一種治療患有脫發的患者的方法，包括給患者施用有效治療量的5-α-還原酶抑制劑的步驟。其中所述抑制劑是一種選擇性的雄激素調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物及此處所述成分的組合。
如這里所使用的，術語“治療”包括去除病癥的治療。
本發明提供了一種在雄性患者中使用一種組合物和一種藥物組合物來治療、預防、壓制、抑制或降低良性前列腺增生的方法，該組合物包含一種選擇性的雄激素調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物及此處所述成分的組合，在藥物組合物中進一步含有合適的載體或稀釋劑。
本發明進一步提供了一種使用一種組合物和一種藥物組合物來治療患有脫發患者的方法，該組合物包含一種有效治療量的5-α-還原酶抑制劑，其中的抑制劑是一種選擇性的雄激素調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥物學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物及此處所述成分的組合。
本發明提供了一種安全和有效的方法來治療、預防、壓制、抑制或降低BPH，并特別用來在患有BPH的患者中減輕BPH相關的癥狀和病癥。本發明進一步提供了一種安全和有效的方法來治療患有脫發的患者。在另一個實施方案中，該患者是人。在另一個實施方案中，該患者是雄性患者。
藥物組合物本文所用的“藥物組合物”意指“治療有效量”的活性成份即SARM化合物和制藥學上可接受的載體或稀釋劑。這里所用的“治療有效量”指對確定的病癥和給藥方案產生治療效果的量。
包含SARM試劑的藥物組合物可以通過任何本領域技術人員已知的方法，例如通過腸胃外、癌旁、透粘膜、透皮、肌內、靜脈內、真皮內、皮下、腹膜內、心室內、顱內、陰道內或瘤內等途徑施用于患者。
在一個實施方案中，藥物組合物口服，并因此制成適于口服的形式，即作為固體或液體制劑。適宜的固體口服制劑包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、藥丸劑等。適宜的液體口服制劑包括溶液、懸浮液、分散液、乳液、油等。在本發明的一個實施方案中，SARM化合物制成膠囊。根據此實施方案，本發明的組合物包含SARM活性化合物和惰性載體或稀釋劑和硬凝膠膠囊。
進而，在另一個實施方案中，藥物組合物通過靜脈內、動脈內或肌內注射液體制劑來給藥。適宜的液體制劑包括溶液、懸浮液、分散液、乳液、油等。在一個實施方案中，藥物組合物靜脈內施用，并因此制成適于靜脈給藥的形式。在另一個實施方案中，藥物組合物動脈內施用，并因此制成適于動脈給藥的形式。在另一個實施方案中，藥物組合物肌肉施用，并因此制成適于肌內給藥的形式。
進而，在另一個實施方案中，藥物組合物局部施用于身體，因此制成適于局部給藥的形式。適宜的局部制劑包括凝膠、軟膏、乳膏、洗液、滴劑等。對于局部給藥，SARM試劑或它們的生理學上耐受的衍生物，例如鹽、酯、N-氧化物等，和含有或不含有藥物載體的生理學上可接受的稀釋劑制備成溶液、懸浮液或乳液等劑型應用。
進而，在另一個實施方案中，藥物組合物制成栓劑，例如直腸栓劑或尿道栓劑。進而，在另一個實施方案中，藥物組合物通過皮下植入藥丸的形式而施用。在另一個實施方案中，藥丸在一定時間內控制釋放SARM試劑。
在另一個實施方案中，活性化合物可以包被在囊泡，特別是脂質體中，進行輸送(參見Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat et al.，in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，ibid.，pp.317-327；see generallyibid)。
這里所用的“制藥學上可接受的載體或稀釋劑”是本領域技術人員眾所周知的。載體或稀釋劑可以是用于固體制劑的固體載體或稀釋劑、用于液體制劑的液體載體或稀釋劑以及它們的混合物。
固體載體/稀釋劑包括但不局限于樹膠、淀粉(例如玉米淀粉、預凝膠化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纖維素材料(例如微晶纖維素、羧甲基纖維素)、環糊精、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石或它們的混合物。
對于液體制劑，制藥學上可接受的載體可以是水或非水溶液、懸浮液、乳液或油類。非水溶劑的實例有丙二醇、聚乙二醇和注射有機酯，如油酸乙酯。含水載體包括水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質。油類的實例為石油、動物、蔬菜或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、向日葵油和魚肝油。
腸胃外賦形劑(用于皮下、靜脈內、動脈內或肌內注射)包括氯化鈉溶液、林格(Ringer’s)右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸化林格和不揮發油類。靜脈內賦形劑包括液體和營養補充劑、電解質補充劑(如基于林格右旋糖的電解質補充劑)等。實例為無菌液體，例如水和油，其加入或不加入表面活性劑和其它制藥學上可接受的輔料。一般地，水、鹽水、右旋糖水溶液和相關的糖溶液，以及二醇類如丙二醇或聚乙二醇是優選的液體載體，特別是用于注射溶液。油的實例為石油、動物、蔬菜或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、向日葵油和魚肝油。
此外，組合物還可以包含粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、炭、纖維素乙酯、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮)、崩解劑(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、瓜爾膠、羥乙酸淀粉鈉)、多種pH和離子強度的緩沖液(例如Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、用于防止表面吸附的添加劑如白蛋白和明膠、洗滌劑(例如吐溫(Tween)20、吐溫80、Pluronic(聚丙二醇與環氧乙烷的加聚物)F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)、滲透增強劑、增溶劑(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧劑(例如抗壞血酸、金屬重亞硫酸鈉、丁基化羥基茴香醚)、穩定劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、粘性增加試劑(例如炭、膠體二氧化硅、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(例如天冬甜素、檸檬酸)、防腐劑(例如硫汞撒、芐醇、對羥基苯甲酸酯)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)、助流劑(例如膠體二氧化硅)、增塑劑(例如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(例如炭、羥丙基纖維素、月桂基硫酸鈉)、聚合物包衣(例如泊咯沙姆或poloxamine)、包衣和薄膜形成試劑(例如纖維素乙酯、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐劑。
在一個實施方案中，這里提供的藥物組合物是控釋組合物，即控制SARM化合物在給藥后一段時間內釋放的組合物。控釋或持續釋放組合物包括親脂性儲存體(depot)(例如脂肪酸、蠟、油類)的制劑。在另一個實施方案中，組合物為即時釋放組合物，即所有的SARM化合物在給藥后立即釋放的組合物。
在另一個實施方案中，藥物組合物可以在控制釋放系統中輸送。例如，試劑可以通過靜脈內輸液、植入滲透泵、透皮貼、脂質體或其它施用方式給藥。在一個實施方案中，可以使用泵(參見Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實施方案中，可以使用聚合材料。在另一個實施方案中，控釋系統可以置于治療靶標即腦的鄰近處，從而僅需要部分系統劑量(參見，如Goodson，in MedicalApplications of controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。其它控釋系統在Langer的綜述中討論(Science 2491527-1533(1990))。
組合物還可以包括將活性物質加入進聚合化合物如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝膠等的顆粒制劑中或所述顆粒制劑上，或加到脂質體、微乳液、膠束、單層或多層囊泡、紅細胞血影或球狀體上。這些組合物將影響物理狀態、溶解性、穩定性、體內釋放速率和體內清除速率。
本發明還包括用聚合物(例如泊咯沙姆或poloxamine)包被的顆粒組合物)，以及與靶向組織特異性受體的抗體、配體或抗原偶聯的化合物，或者與組織特異性受體的配體偶聯的化合物。
本發明還包括通過水溶性聚合物如丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共價結合而修飾的化合物。與對應的未修飾的化合物相比，已知被修飾的化合物在靜脈注射后在血液中表現出充分延長的半衰期(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；和Katre等人，1987)。這些修飾還可以增加化合物在水溶液中的溶解度，消除聚集，提高化合物的物理和化學穩定性，并大大降低化合物的免疫原性和反應性。結果是，理想的體內生物活性可以通過以比未修飾的化合物更低的頻率或更小的劑量施用這種聚合物一化合物的加合物來實現。
包含活性組份的藥物組合物的制備在本技術領域中是已知的，例如采用混合、制粒或片劑形成的方法。一般將活性治療成份與制藥學上可接受和與活性成分相容的載體混合。對于口服藥，將SARM試劑和它們的生理耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等，與常用于此目的的添加劑如賦形劑、穩定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規方法轉化成為適于給藥的形式，例如片劑、包衣片、硬或軟明膠膠囊、水、醇或油溶液。對于腸胃外給藥，如果需要的話，用通常和適合用于此目的的物質如穩定劑或其它物質，將SARM試劑或它們的生理耐受的衍生物如鹽、酯、N-氧化物等轉化成溶液、懸浮液或乳液。
可以將活性組分制成中和的藥學上可接受的鹽的形式的組合物。藥學上可接受的鹽包括加酸成鹽(與多肽或抗體分子的游離氨基形成)，可用無機酸如鹽酸或磷酸，或者有機酸如乙酸、草酸、酒石酸、杏仁酸等。由游離羧基形成的鹽可以與無機堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，以及有機堿，如異丙基胺、三甲基胺、2-乙基氨基乙醇、組胺、普魯卡因等形成。
為作藥用，SARM的鹽應該是藥學上可接受的鹽。但是其它的鹽也可以用于制備本發明的化合物或它們的藥學上可接受的鹽。本發明化合物的適宜的藥學上可接受的鹽包括加酸成鹽，例如，通過將本發明的化合物的溶液與制藥學上可接受的酸如鹽酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸混合而得。
這里定義的“接觸”意指將本發明的SARM化合物加到在試管、燒瓶、組織培養物、芯片、陣列、平板、微板、毛細管等中的包含酶的樣品，并在足以允許SARM與酶結合的溫度和時間下培養。使樣品與SARM或其它特異性結合組分接觸的方法對本領域技術人員來說是已知的，并可以根據所進行的試驗方案的類型來選擇。孵育方法也是標準的，并是本領域技術人員已知的。
在另一個實施方案中，術語“接觸”意指將本發明的SARM化合物引入接受治療的患者，并使SARM化合物與雄激素受體在體內發生接觸。
本文所用的術語“治療(treating)”包括預防性和病癥緩解性治療。本文所用的術語“減少(reducing)”、“壓制(suppressing)”和“抑制(inhibiting)”的常規理解的含義是減少或降低。本文所用的術語“發展(progression)”意指范圍和嚴重程度增加、進展、生長或變糟。本文所用的術語“復發”意指緩解后疾病的反復。
本文所用的術語“施用(administering)”指使患者與本發明的SARM化合物接觸。這里所用的施用可以在體外，即在試管，或者在體內，即在活生物體如人的細胞或組織中完成。在一個實施方案中，本發明包括給患者施用本發明的化合物。
在一個實施方案中，本發明的方法包含將SARM化合物作為唯一活性組分進行施用。然而，也包含在本發明范圍之內的是如文中所公開的治療BPH的方法，其包含施用SARM化合物并與一種或幾種治療物質相結合。這些治療物質包括，但不限于LHRH類似物、可逆的抗雄激素物質、抗雌激素、抗癌藥物、5-α-還原酶抑制劑、芳香酶抑制劑、孕酮或通過其它核受體起作用的物質。
在一個實施方案中，本發明提供了包含一種選擇性雄激素受體調節劑化合物并聯合一種LHRH類似物的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供了包含一種選擇性雄激素受體調節劑化合物并聯合一種可逆的抗雄激素物質的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供了包含一種選擇性雄激素受體調節劑化合物并聯合一種抗癌藥物的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供了包含一種選擇性雄激素受體調節劑化合物并聯合一種5-α-還原酶抑制劑的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供了包含一種選擇性雄激素受體調節劑化合物并聯合一種芳香酶抑制劑的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供了包含一種選擇性雄激素受體調節劑化合物并聯合一種孕酮的組合物和藥物組合物。在另一個實施方案中，本發明提供了包含一種選擇性雄激素受體調節劑化合物并聯合一種通過其它核受體起作用的物質的組合物和藥物組合物。
以下提供的實施例用于更為充分地解釋本發明的某些實施方案，但是不應以任何方式將它們理解為限定本發明的寬保護范圍。
實驗詳述部分實施例1化合物VI和人類5-α-還原酶的相互作用 睪酮可以被5-α-還原酶還原為二氫睪酮(DHT)。DHT可以以5倍高的親和力同人類雄激素受體結合，并被認為是許多組織中雄激素效應的介質。由于化合物VI在許多體內和體外的組織中能夠模擬睪酮的效應，因此檢測化合物VI以測定它是否能夠和5-α-還原酶相互作用。本研究(1)測定了化合物VI是否是5-α-還原酶的一個底物，以及(2)測定了化合物VI對睪酮通過5-α-還原酶轉化為DHT的過程是否有影響。
方法以60,000細胞/孔的密度在12孔培養板接種COS1細胞(American Type Culture Collection，Manassas，VA)并瞬時轉染人5-α-還原酶的表達載體(從David W.Russell博士處獲得，SouthwesternMedical Center，Dallas，TX)。使用LipofectAMINE PLUSTM試劑(Invitrogen，Carlsbad，CA)做轉染。共轉染pCMV.SPORT-βgal質粒(Invitrogen，Carlsbad，CA)以監測轉染效率。轉染后48小時，在培養基中加入睪酮(4μM)和/或化合物VI(2或200μM)并在37℃溫育，2小時后從培養基取出等分并加入冰冷的乙腈(1∶1，體積∶體積)以終止反應。溫育液中的睪酮和化合物VI的濃度通過裝有反相柱(pLBondaPak C18，3.9×300mm，Waters公司，Milord，MA)的HPLC進行測定，流動相是38％的乙腈的去離子水溶液其流速為1.5ml/min，分析254nm處的UV吸收進行檢測。使用峰面積制作校正曲線，并計算睪酮和化合物VI的在反應終止時在溫育液中的濃度。反應結束后細胞被裂解，使用細胞的上清來測定β-半乳糖苷酶的活性并以此保證細胞之間具有相同的轉染效率。
結果化合物VI(2μM)和1型或2型5-α-還原酶溫育的結果表明該化合物不能被該酶所代謝(圖1)。在兩個小時的溫育期內，化合物VI的濃度變化不大，說明化合物VI不是這些酶的底物。睪酮(4μM)當與1型或2型5-α-還原酶溫育時很快轉化為DHT，在這些酶的存在下，濃度分別降低了34％和35％。睪酮向DHT的轉化在存在化合物VI時被抑制，在存在化合物VI(2μM或200μM)時，可以觀察到睪酮濃度的降低少于10％。這些數據表明化合物VI是1型或2型5-α-還原酶的競爭性抑制劑，因此化合物VI如申請人以前在完整的和單側睪丸切除的動物上觀察的，對前列腺和精囊的重量具有抑制效果。
化合物VI不是1型或2型5-α-還原酶的底物但是可以用作競爭性抑制劑。
實施例2化合物VI對不同激素狀態的大鼠的藥理學活性和組織選擇性選擇性雄激素受體調節劑(SARM)有廣泛的潛在的治療用途，包括雄性性腺功能減退癥、骨質疏松癥、肌消耗(muscle wasting)病癥、性欲和節育等。申請人前期的研究證明化合物VI在閹割的雄性大鼠中是一個有效和有利的選擇性雄激素受體調節劑(SARM)。申請人完成了在雄性的具有不同激素狀態的大鼠中比較化合物VI和丙酸睪酮(TP)的藥理學作用和組織選擇性的臨床前研究。具有正常睪丸功能的雄性大鼠(即完整的沒有進行外科手術的)被納入以檢測化合物VI對在血液中具有正常睪酮水平的動物的效果。接受單側睪丸切除術的雄性大鼠(即采用外科手術去除一個睪丸)被用來檢測化合物VI對有輕度雄激素去除的動物的效果。接受雙側睪丸切除術的雄性大鼠(即采用外科手術去除兩個睪丸)被用來檢測化合物VI對雄激素缺陷的動物的效果。
方法化合物VI在田納西大學(Memphis，TN.)Duane Miller博士的實驗室被合成和鑒定。雄性Sprague-Dawley大鼠購自HarlanBiosciences(Indianapolis，IN)。將動物保持12小時亮和暗的循環，并任意獲得食物和水。所有的動物研究經過俄亥俄州大學動物愛護和使用委員會的復審和批準，并遵守實驗室動物愛護原則(NIHpublication#85-23，1985修訂)將稱重為187-214g的不成熟雄性Sprague-Dawley大鼠隨機分成9組，每組5只動物。在開始藥物處理前1天，第4組至第6組以及第7組至第9組分別經陰囊中線進行切割而接受單側或雙側睪丸切除術。第1組至第3組不經受外科手術。所有施用于動物的藥物均用聚乙二醇300(PEG 300)溶解制備成新鮮的溶液。第4組和第7組只用載體(即PEG 300)處理。第3、6和9組動物通過植入皮下滲透泵(Model 2002，Durect Corporation，Palo Alto，CA)而接受丙酸睪酮(TP，0.5mg/天)。第2、5和8組動物通過植入皮下滲透泵而接受化合物VI(0.5mg/天)。在藥物處理14天后，將大鼠稱重、麻醉并處死。血液樣品通過對腹部主動脈進行靜脈穿刺獲得。分析血漿樣品以測定睪酮、FSH、LH和骨鈣素。睪酮的濃度由AniLytics Inc.(Gaithersburg，MD)測定。FSH和LH的水平由國家激素和肽項目(National Hormone and Peptide Program)(AF Parlow博士，UCLA，CA)測定。血漿骨鈣素水平通過商業化來源的大鼠骨鈣素EIA試劑盒(Biomedical Technologies Inc.(Stoughton，MA).)測定。移出腹部前列腺、精囊和提肛肌并稱重。還從動物中移出滲透泵并檢查泵運作是否正確。將所有器官的重量用體重進行歸一化，并使用單因素ANOVA分析組間的任何差異在統計學上是否顯著，α值在p＜0.05下預先設定。前列腺和精囊的重量用作評價雄激素活性的指數，而提肛肌重量用于評價合成代謝活性。在任何可以應用的地方，通過單因素ANOVA統計學進行全血含量分析或血清化學物質曲線圖的分析，α值在p＜0.05下預先設定。
結果在閹割的大鼠中，不考慮處理組，血漿睪酮的水平是非常低的(如下表1)。單側睪丸切除術導致血漿睪酮濃度輕微的但統計學上不顯著的降低。接受外源性TP(0.5mg/天)的閹割大鼠比載體和化合物VI處理的對照組有較高的血漿睪酮水平。然而，單側睪丸切除術的動物的血漿睪酮水平在任意處理的組中沒有顯著性的差異。化合物VI的處理并沒有影響完整組、單側睪丸切除術組或閹割組的睪酮水平，證明了化合物VI在藥理學相關的濃度水平上對內源性的雄激素產生幾乎沒有至沒有效應。
表1.不同處理組(n＝5)的血漿睪酮水平(ng/ml)對照化合物VI TP(0.5mg/天)(0.5mg/天)完整組2.674±1.4761.830±0.510 1.482±0.416單側睪丸 1.740±1.0491.404±0.810 2.366±1.232切除的閹割的0.036±0.075 0.066±0.148 0.258±0.103**p＜0.05與對照組相比p＜0.05與完整組相比p＜0.05與單側睪丸切除的組相比在接受雙側睪丸切除術(即閹割對照)的動物中，血漿FSH和LH水平(表2和3)明顯升高。單側睪丸切除的動物中的血漿FSH水平和LH水平同完整動物相比沒有顯著的差異，驗證了單側睪丸切除術對血漿睪酮水平或調節它的垂體激素沒有明顯影響的觀察。TP的處理導致閹割雄性大鼠中的FSH和LH水平顯著降低，表明TP抑制了垂體激素的產生。然而，化合物VI對血漿FSH和LH水平沒有影響。這些數據表明化合物VI對垂體激素的產生沒有影響，因此對于在完整動物上的使用非常有利。在完整或單側睪丸切除的動物中FSH和LH水平沒有顯著差異。
表2.在不同處理組(n＝5)的血漿FSH水平(ng/ml)對照 化合物VI TP(0.5mg/天)(0.5mg/天)完整組13.0±1.3 14.4±1.7 11.4±1.7單側睪丸 18.0±1.915.2±2.2 17.2±3.3切除的閹割的68.6±6.3 69.6±11.7 58.0±6.9**p＜0.05與對照組相比p＜0.05與完整組相比p＜0.05與單側睪丸切除的組相比表3.在不同處理組(n＝5)的血漿LH水平(ng/ml)對照 化合物VITP(0.5mg/天)(0.5mg/天)完整組 0.160±0.187 0.026±0.0370.168±0.173單側睪丸0.240±0.268 0.124±0.1150.124±0.092切除的閹割的 8.704±1.709 8.644±2.7996.702±1.513 *p＜0.05與對照組相比p＜0.05與完整組相比p＜0.05與單側睪丸切除的組相比檢測了單側睪丸切除術、雙側睪丸切除術、TP和化合物VI對血漿骨鈣素水平的影響(表4)。骨鈣素是一個特異的成骨細胞的標志，可用于衡量內源性骨形成的速率。在載體處理的(即對照)動物中，在完整組、單側睪丸切除的和閹割的動物之間沒有顯著的差異。然而，化合物VI的處理導致單側睪丸切除的和閹割的動物中血漿骨鈣素的水平顯著升高。這些數據證實化合物VI增加了骨形成的速率，但對血漿睪酮、FSH或LH的濃度沒有影響。
表4.在不同處理組(n＝5)的血漿骨鈣素水平(ng/ml)對照 化合物VI TP(0.5mg/天)(0.5mg/天)完整組 59.403±55.584±9.71574.952±15.39913.933單側睪丸62.110±89.804±15.517* 77.236±24.418切除的 14.770閹割的 66.965±94.215±12.568* 65.976±11.21311.305*p＜0.05與對照組相比p＜0.05與完整組相比p＜0.05與單側睪丸切除的組相比在完整動物中，化合物VI使得前列腺的大小比在對照動物中降低到79％，但對精囊和提肛肌的大小沒有統計學顯著的變化(下面的表5，圖2)化合物VI的藥理學作用和組織選擇性在單側睪丸切除的動物中更為明顯。化合物VI分別將前列腺和精囊的大小降低到75％和79％，將提肛肌的大小增加到在未處理的單側睪丸切除的動物108％。這些觀察證明了化合物VI可以在前列腺和精囊中作為一種部分激動劑，在提肛肌中作為一種完全的激動劑。沒有觀察到負的藥理學作用。
表5.對比化合物VI和TP對完整的、部分睪丸切除的和閹割的大鼠的雄激素與合成代謝的作用(完整組對照的百分比(％)，n＝5)。
器官對照 化合物VI TP(0.5mg/天)(0.5mg/天)完整的100.00±13.13 79.41±9.32* 97.45±10.82前列腺單側的86.42±19.52 74.69±8.44* 98.57±7.98閹割的7.1g±1.25 32.55±11.65*76.78±10.43*完整的100.00±18.84 90.54±12.10 103.95±13.23精囊 單側的102.93±7.47 78.55±13.58 114.19±23.81閹割的8.97±1.23 16.47±5.21* 63.48±17.05*完整的100.00±12.69 109.15±14.68 95.61±9.34提肛肌單側的92.94±7.83108.10±8.9298.63±10.47閹割的42.74±5.22100.65±10.86 87.27±10.25*p＜0.05與完整對照組相比p＜0.05與相同外科手術狀態時(即，完整的、單側睪丸切除的或閹割的)的TP對比p＜0.05與相同外科手術狀態時的對照組對比化合物VI證實其在完整的、單側睪丸切除的和閹割的雄性大鼠身上具有有效的和組織選擇性的藥理學作用。化合物VI導致完整的和單側睪丸切除的動物的前列腺重量顯著增加，在閹割的動物對前列腺的增重不如TP有效。類似的藥理學效應也發生在精囊(另一個通常被認為是雄激素效應標志的器官)，例外的是化合物VI對完整動物的精囊重量沒有影響。化合物Vi的作用導致在單側睪丸切除的和閹割的動物的提肛肌的重量增加。這些效應比所觀察的TP的效應要大得多。這些數據表明化合物VI的組織選擇性的藥理學作用。重要的是應該注意到，這些效應是在FSH、LH和睪酮的血漿濃度沒有發生顯著變化的情況下觀察到的。化合物VI增加了骨鈣素的血漿濃度。總之，這些數據表明化合物VI在雄性動物上誘發最佳的藥理學事件，確證它作為一種新型口服生物利用的和組織選擇性的SARM的第一個成員。
實施例3化合物II、羥基氟硝丁酰胺和非那司提對完整雄性大鼠的藥理學活性和組織選擇性化合物II在閹割雄性大鼠中是一種選擇性雄激素受體調節劑(SARM)。它在合成代謝組織中作為一種激動劑，而在促成雄性性狀的組織中作為一種部分激動劑。當它以0.5mg/天的劑量率施用給完整雄性大鼠時，化合物II使前列腺的重量顯著降低到載體治療的完整大鼠的63％，而不影響提肛肌的重量。化合物II在完整雄性大鼠中表現的組織選擇性可以由以下兩個可能的機制來解釋1)在內源性睪酮的存在下，化合物II在DHT-依賴的雄激素組織中簡單的作為一種部分拮抗劑；2)化合物II在促成雄性性狀的組織中，除了它的部分激動劑作用之外，還可以作為5-α-脫氫酶的抑制劑。
方法雄性Sprague-Dawley大鼠購自Harlan Biosciences(Indianapolis，IN)。將動物保持12小時亮和暗的循環，并任意獲得食物和水。體重在189到226g之間的雄性Sprague-Dawley大鼠被隨機的分為每5只動物一組。完整的雄性大鼠用羥基氟硝丁酰胺(0.5，1，5，10或25mg/kg)、非那司提(5mg/kg)、化合物II(0.5，1，5，10或25mg/kg)或載體處理3，6或9天。藥物由DMSO∶PEG300(20∶80，V∶V)溶解并經皮下注射施用，劑量根據動物的體重進行調節，其體重每日進行測量。一組閹割的大鼠(n＝5)也被納入作為每個時間點的對照。到每個處理期間的終點，動物在最后一次給藥劑量的8小時內被處死，促成雄性性狀的和合成代謝的組織(腹部的前列腺、精囊和提肛肌)被取出并稱重，前列腺被冷凍并儲存在-80℃，以分析組織的DHT和睪酮濃度，血液樣品被收集并用來測定血清指標，包括FSH、LH和睪酮。器官重量根據體重進行歸一化。變化的百分比根據與完整動物的比較得以測定。所有參數的統計學分析由單因素ANOVA進行，α值在p＜0.05下預先設定。
結果圖3到5表明所有處理組在經過不同處理期間的器官重量的變化。在三天的處理期內，羥基氟硝丁酰胺(0.5，1，5，10或25mg/kg)顯著降低了前列腺、精囊和提肛肌的濕重。但是在其中任一器官沒有觀察到典型的劑量相應關系。與所有劑量組類似的，前列腺、精囊和提肛肌分別被降低到大約60％、50％和85％。在這些劑量組的任何兩個之間沒有顯著性的差異。在同一時間點，閹割顯著降低前列腺、精囊和提肛肌分別到45％、30％和71％。在化合物II的處理組，同樣沒有觀察到典型的劑量相應關系，處理三天后類似的結果在大多數劑量組(0.5，1，5，10或25mg/kg)觀察到。一般的，化合物II降低前列腺和精囊的重量到80％和70％，對提肛肌的重量沒有影響。在同一階段，非那司提(5mg/kg)顯著降低前列腺和精囊的重量到59％和38％，同時對提肛肌的重量沒有影響。
閹割6天后，前列腺、精囊和提肛肌的重量進一步降低到正常水平的22％、24％和65％。然而，羥基氟硝丁酰胺處理的動物并沒有延續處理三天時的方式。在低劑量羥基氟硝丁酰胺(0.5，1，5或10mg/kg)處理的動物組，任何一個器官的重量沒有被觀察到進一步降低。相反地是，在這些劑量組的器官重量返回到所觀察的完整動物組的水平。只有最高劑量組(25mg/kg)顯著降低，前列腺、精囊和提肛肌的重量到54％、41％和65％。盡管在這些羥基氟硝丁酰胺處理的組中，沒有觀察到明顯的劑量響應關系，最高劑量組開始表現出與所有低劑量組的顯著的不同。在化合物II處理的動物組，前列腺、精囊和提肛肌的變化與處理三天時所觀察的一致，沒有觀察到明顯的劑量響應關系。在高劑量組(5、10和25mg/kg)觀察到前列腺和精囊的重量發生了顯著的降低，前列腺的變化范圍是70到80％，精囊是45到68％。重要的是，沒有一個劑量對提肛肌的重量產生顯著的變化，證明了化合物II的組織選擇性的藥理學活性以及它在治療BPH的潛在的價值。非那司提(5mg/kg)顯著降低前列腺和精囊的重量到67％和47％，對提肛肌的重量沒有顯著的變化。
閹割9天后，前列腺、精囊和提肛肌的重量甚至進一步分別降低到15％、14％和62％。在非那司提(5mg/kg)處理的動物中，器官的重量變化與在處理三天或六天時所觀察的類似，前列腺和精囊的重量降低到55％和29％，提肛肌的重量沒有顯著的變化。在化合物II處理的組，低劑量組(0.5，1，5mg/kg)表示出在降低前列腺和精囊重量的增加的效應。在所有高劑量組(5，10，25mg/kg)的不是劑量依賴的，前列腺和精囊的重量被分別顯著降低到50％和45％。另外，在處理9天后，大多數的劑量組中沒有觀察到提肛肌的重量發生明顯的變化，除了最高劑量組(25mg/kg)發生顯著的升高(112％)。9天處理后，羥基氟硝丁酰胺的處理最終顯示出一些劑量反應關系。與處理6天所觀察到的不同，前列腺、精囊和提肛肌的重量在低劑量時(0.5，1，5，10mg/kg)發生中等的降低。與以前的時間點對比，25mg/kg的劑量保持了它對所有器官重量的效應。
總之，高劑量(25mg/kg)的羥基氟硝丁酰胺在處理3、6或9天時顯著降低了前列腺、精囊和提肛肌的重量。然而，在低劑量組(0.5，1，5，10 g/kg)可以看到這些變化的一些波動，直到9天處理的最終階段，沒有觀察到典型的劑量反應關系。非那司提在劑量為5mg/kg時，在處理3、6和9天時將前列腺和精囊的重量顯著降低到類似的程度，同時它對提肛肌的重量沒有影響。化合物II在完整動物中處理3、6或9天能夠降低前列腺和精囊的重量，在3和6天的時間點沒有觀察到顯著的劑量反應關系，盡管在處理9天后一些劑量依賴的變化在低劑量組(0.5，1，5mg/kg)被觀察到。然而，任何劑量的化合物II在處理3、6或9天時不能顯著的降低提肛肌的重量，25mg/kg的劑量甚至在處理9天后增加了12％的提肛肌的重量。化合物II對促成雄性性狀的組織的作用與羥基氟硝丁酰胺類似，而它對提肛肌的作用與非那司提類似。
實施例4化合物II減小了完整的Sprague-Dawley大鼠的前列腺20只完整的雄性Sprague-Dawley大鼠，每只重量大約在100-175g，被隨機分為4個處理組，每組5只動物。根據如下處理組，動物經口服管飼載體(10％乙醇和90％聚乙二醇)、化合物II(溶解在載體里)處理組1＝0mg/kg(只有載體)；組2＝化合物II，30mg/kg；組3＝化合物II，100mg/kg；組4＝化合物II，300mg/kg。每只動物連續7天只接受每日一次劑量。在第8天，動物被處死，每只動物腹部的前列腺被取出并稱重。前列腺的重量(g)根據體重(g)歸一化，結果在圖6中顯示。
用10mg/kg的化合物II處理的動物被證實，前列腺-比-比重的比率有顯著的降低，相對于0mg/kg的對照組(組1)變為0.62％。在所有的處理組，當與完整的對照組相比時(p＜0.01)，化合物II顯著降低前列腺的重量(以體重進行歸一化)大于48.4％。進而，在每天10mg/kg以上增加劑量100倍不能顯著的增加前列腺的萎縮(10mg/kg與1000mg/kg相比)。結果在這里證實化合物II將會是一種減小前列腺大小并且在相對較低藥理學濃度減輕慢性前列腺增生相關癥狀的有效的干預。
本領域的技術人員將會理解本發明不僅限于在上文中典型的給出和描述的部分。
權利要求
1.一種阻斷DHT誘導增生的活性的方法，包含將雄激素受體與任何一種SARM化合物接觸的步驟，由此阻斷了DHT誘導增生的活性。
2.一種抑制睪酮和DHT的促有絲分裂作用的方法，包含將雄激素受體與任何一種SARM化合物接觸的步驟，由此抑制了睪酮和DHT的促有絲分裂作用。
3.一種抑制雄激素應答DNA的輔激活物或輔調節物募集的方法，包含將雄激素受體與任何一種SARM化合物接觸的步驟，由此抑制雄激素應答DNA的輔激活物或輔調節物的募集。
4.一種治療患有良性前列腺增生的雄性患者的方法，所述方法包含給所述患者施用一種選擇性雄激素調節劑(SARM)的步驟。
5.權利要求1的方法，其中所述方法包含施用一種所述SARM化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物，或它們中的任意組合。
6.權利要求1的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式I代表 其中G是O或S；X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCORZ是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSRNHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；和R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，or CF2CF3。
7.權利要求1的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式II代表 其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH。
8.權利要求1的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式III代表 其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；G是O或S；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；A是選自如下的一個環 和 B是選自如下的一個環 和 其中A和B不能同時是一個苯環；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR， Q3和Q4彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R或SR；W1是O，NH，NR，NO或S；和W2是N或NO。
9.權利要求1的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式IV代表 其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO or NR；G是O或S；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，Cl，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 n是1-4的整數；m是1-3的整數。
10.權利要求1的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式V代表 其中R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，CI，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CN，CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 n是1-4的整數；m是1-3的整數。
11.權利要求1的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式VI代表
12.權利要求1的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式VII代表
13.權利要求1的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式VIII代表
14.權利要求1的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式IX代表
15.權利要求1的方法，其中SARM是一種雄激素受體的激動劑。
16.權利要求1的方法，其中SARM是一種雄激素受體的拮抗劑。
17.權利要求1的方法，其中SARM是一種5α-還原酶的抑制劑。
18.權利要求1的方法，其中SARM是一種5α-還原酶的競爭性抑制劑。
19.權利要求18的方法，其中的5α-還原酶是1型5α-還原酶。
20.權利要求18的方法，其中的5α-還原酶是2型5α-還原酶。
21.權利要求18的方法，其中的5α-還原酶是睪酮5α-還原酶。
22.根據權利要求4的方法，其中所述的施用包含向所述患者靜脈、動脈或肌肉內注射液體形式的所述藥物制劑；向所述患者皮下埋植所述藥物制劑的藥丸；向所述患者口服施用液體或固體形式的所述藥物制劑；或向所述患者的皮膚表面局部施用所述藥物制劑。
23.一種治療、預防、壓制、抑制或減少雄性患者良性前列腺增生發生的方法，所述方法包含向所述患者施用選擇性雄激素受體調節劑(SARM)的步驟。
24.權利要求23的方法，其中所述方法包含施用一種所述SARM化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物，或它們中的任意組合。
25.權利要求23的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式I代表 其中G是O或S；X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCORZ是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSRNHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；和R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，or CF2CF3。
26.權利要求23的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式II代表 其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH。
27.權利要求23的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式III代表 其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；G是O或S；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；A是選自如下的一個環 和 B是選自如下的一個環 和 其中A和B不能同時是一個苯環；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR， Q3和Q4彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R或SR；W1是O，NH，NR，NO或S；和W2是N或NO。
28.權利要求23的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式IV代表 其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO or NR；G是O或S；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，Cl，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 n是1-4的整數；m是1-3的整數。
29.權利要求23的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式V代表 其中R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，CI，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CN，CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 n是1-4的整數；m是1-3的整數。
30.權利要求23的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式VI代表
31.權利要求23的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式VII代表
32.權利要求23的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式VIII代表
33.權利要求23的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式IX代表
34.權利要求23的方法，其中SARM化合物是一種雄激素受體拮抗劑。
35.權利要求23的方法，其中SARM是一種5α-還原酶的抑制劑。
36.權利要求22的方法，其中SARM是一種5α-還原酶的競爭性抑制劑。
37.權利要求36的方法，其中的5α-還原酶是1型5α-還原酶。
38.權利要求36的方法，其中的5α-還原酶是2型5α-還原酶。
39.權利要求36的方法，其中的5α-還原酶是睪酮5α-還原酶。
40.根據權利要求23的方法，其中所述的施用包含向所述患者靜脈、動脈或肌肉內注射液體形式的所述藥物制劑；向所述患者皮下埋植所述藥物制劑的藥丸；向所述患者口服施用液體或固體形式的所述藥物制劑；或向所述患者的皮膚表面局部施用所述藥物制劑。
41.一種抑制5α-還原酶的方法，包含將所述酶與一種有效5α-還原酶抑制量的一種選擇性雄激素受體調節劑(SARM)
42.權利要求41的方法，其中所述方法包含施用所述SARM化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物，或它們中的任意組合。
43.權利要求41的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式I代表 其中G是O或S；X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCORZ是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSRNHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；和R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，or CF2CF3。
44.權利要求41的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式II代表 其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN，CR3或SnR3；Q是烷基，鹵素，CF3，CN CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH。
45.權利要求41的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式III代表 其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO或NR；G是O或S；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；A是選自如下的一個環 和 B是選自如下的一個環 和 其中A和B不能同時是一個苯環；Z是NO2，CN，COOH，COR，NHCOR或CONHR；Y是CF3，F，I，Br，Cl，CN CR3或SnR3；Q1和Q2彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR， Q3和Q4彼此獨立為氫，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R或SR；W1是O，NH，NR，NO或S；和W2是N或NO。
46.權利要求41的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式IV代表 其中X是一個鍵，O，CH2，NH，Se，PR，NO or NR；G是O或S；T是OH，OR，-NHCOCH3，或NHCOR；R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；R1是CH3，CH2F，CHF2，CF3，CH2CH3，或CF2CF3；R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，Cl，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CNCR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 n是1-4的整數；m是1-3的整數。
47.權利要求41的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式V代表 其中R2是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，OH，CN，NO2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，烷基，芳基烷基，OR，NH2，NHR，NR2，SR；R3是F，CI，Br，I，CN，NO2，COR，COOH，CONHR，CF3，SnR3，或R3與其結合的苯環一起為如下結構代表的稠合環系統 或 R是烷基，鹵烷基，二鹵烷基，三鹵烷基，CH2F，CHF2，CF3，CF2CF3，芳基，苯基，鹵素，鏈烯基或OH；Z是NO2，CN，COR，COOH，或CONHR；Y是CF3，F，Br，Cl，I，CN，或SnR3；Q是H，烷基，鹵素，CF3，CN，CR3，SnR3，NR2，NHCOCH3，NHCOCF3，NHCOR，NHCONHR，NHCOOR，OCONHR，CONHR，NHCSCH3，NHCSCF3，NHCSR，NHSO2CH3，NHSO2R，OH，OR，COR，OCOR，OSO2R，SO2R，SR；或Q與其結合的苯環一起為結構A、B或C代表的稠合環系統 n是1-4的整數；m是1-3的整數。
48.權利要求41的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式VI代表
49.權利要求41的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式VII代表
50.權利要求41的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式VIII代表
51.權利要求41的方法，其中所述SARM化合物的結構由結構式IX代表
52.權利要求41的方法，其中SARM是一種雄激素受體的激動劑。
53.權利要求41的方法，其中SARM是一種雄激素受體的拮抗劑。
54.權利要求41的方法，其中SARM是一種5α-還原酶的競爭性抑制劑。
55.權利要求41的方法，其中的5α-還原酶是1型5α-還原酶。
56.權利要求41的方法，其中的5α-還原酶是2型5α-還原酶。
57.權利要求41的方法，其中的5α-還原酶是睪酮5α-還原酶。
58.一種治療患有脫發患者的方法，所述方法包含給所述患者施用一種有效治療量的5α-還原酶抑制劑，其中所述抑制劑是一種選擇性雄激素受體調節劑(SARM)。
59.權利要求58的方法，其中所述方法包含施用所述SARM化合物的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N-氧化物，或它們中的任意組合。
全文摘要
本發明提供了一種通過給患有良性前列腺增生的雄性患者施用選擇性雄激素受體調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N－氧化物或它們中的任意組合而治療、預防、壓制、抑制或減少患者良性前列腺增生發生的方法。本發明還提供了一種治療遭受脫發痛苦的患者的方法，包含給該患者施用治療效應劑量的5－α還原酶的1型和/或2型酶抑制劑，其中所述抑制劑是雄激素受體調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N－氧化物或它們中的任意組合。本發明還提供了一種抑制5－α還原酶的1型和/或2型酶的方法，包含將該酶與有效抑制5－α還原酶的量的雄激素受體調節劑(SARM)和/或它的類似物、衍生物、異構體、代謝物、藥學上可接受的鹽、藥物制品、水合物、N－氧化物或它們中的任意組合進行接觸。
文檔編號A61P13/00GK1646115SQ03807800
公開日2005年7月27日 申請日期2003年2月6日 優先權日2002年2月7日
發明者米切爾·S.·斯坦納, 卡倫·A.·韋韋爾卡, 杜安·D.·米勒, 詹姆斯·T.·多爾頓, 鐘奇元, 高文清 申請人:Gtx公司