專利名稱：具有治療作用的新型二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療癌癥和其它增生性疾病的新型二硫雜環戊烯并吡咯酮(dithioloprrolone)類化合物及其鹽。本發明還提供了含有這些化合物或其鹽的治療用組合物，以及利用這些化合物治療增生性疾病諸如癌癥的方法。
背景技術：
癌癥是人和動物的主要死因之一，每年世界上有數百萬的人被診斷為癌癥患者，這些人中的大部分隨后將死于癌癥。盡管已經做了很大的努力，但癌癥至今仍然是難以治療的疾病。人們仍然急需有效的抗癌藥物。
二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物是一類含有1，2-二硫雜環戊烯[4，3-b]吡咯-5(4H)-酮環的化合物。在該環系上的取代，尤其是在2位和6位的取代可以衍生大量的具有不同結構特色和不同生物活性的衍生化合物。具有該基本結構特征的化合物已有文獻報道。天然存在的二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物被證明有抗微生物活性，以及防癌活性(Sharma et al.1994)和抗癌活性(US6020360，WO 99/12543 Webster et al.)。一些化學合成的二硫雜環戊烯并吡咯酮及它們的抗微生物活性也有報道(D.S.Bhate & Y.M.Sambray，1963.Hindustan，Antibiotic Bulletin 6(1)17-18；Katsuaki Hagioet al.Bull.Chem.Soc.Jpn1974，47，1484-1489；Broom，et al.WO 9505384和Godfrey & Dell，GB2170498)。
本發明涉及一些新型、獨特的化合物，它們在癌癥的治療上有獨特的用途，本發明是有關于這類新型化合物以及包含了這類化合物的藥物組合及其治療方法。
此外發現此類二硫雜環戊烯并吡咯酮在細胞增生類疾病的治療上也有廣泛的應用前景。增生類疾病包括，但不限于，多細胞組織中細胞的一部分或多部分非正常增生，因而導致多細胞組織的傷害(如不舒服或降低生命周期)。細胞增生疾病可以發生在不同的動物和人群身上，這些疾病包括白血病、血管增生和纖維性病變，如癌癥、腫瘤、增生、纖維化(特別是肺部纖維化、以及其它纖維化，如腎纖維化)、血管新生、銀屑病、動脈硬化、以及血管平滑肌細胞增生，如血管狹窄、血管成形術后的再狹窄。
發明內容
發明概述本發明的一個方案提供了治療增生性疾病如癌癥、銀屑病的方法和組合物，其包括給予個體施用有效量的如下結構之一的化合物。本發明的另一方案提供了包含如下所述結構化合物的組合物，用于治療細胞增生性疾病，尤其是癌癥。此外，本發明還包含新型結構的新化合物，這些化合物從前未曾有過報道。
本發明所述化合物如下(a)具有結構式I的化合物 (式I)其中Z＝芳基、雜環基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；X和Y可以相同也可以不同，它們包括氫、取代或未取代的烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜環取代基，下列化合物除外Z＝苯基，Y＝氫，X＝氫、甲基、芐基，以及Z＝4-吡啶基，X＝甲基，Y＝氫；或者X＝芳基、雜環基，Y和Z可以相同也可以不同，它們是氫、取代或未取代的帶有兩個或兩個以下羥基并且沒有羧基的烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜環取代基；下列化合物除外Z＝甲基，Y＝氫，X＝苯基、4-甲氧基苯基和4-甲基苯基。
(b)具有結構式II的化合物
(式II)其中，X，Y和Z可以相同也可以不同，它們是氫、取代或未取代的烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜環基，下列化合物除外X＝Y＝Z＝甲基和X＝氫時，Y＝Z＝甲基。
尤其是(a)中具有下式結構的化合物 (式III)其中，X和Y可以相同也可以不同，它們是氫、取代或未取代的烷基、環烷基、芳烷基或芳基。Z1是一個含有至少兩個親水性原子的基團，所述親水性原子選自N或O，Z1為諸如哌嗪、4-甲基哌嗪和嗎啉。-CH2-Z基團在苯環上的位置可以是鄰位、間位或對位。
在本發明中，結構式I、II和III中的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物被稱為各種類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物或類似名稱，本發明的單個化合物表述為“特定二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物”、“特定化合物”、“特別化合物”或者“本發明化合物”或類似稱謂。
發明詳述本發明發現，不同的取代基對二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物在的總體抗癌活性上顯現出巨大的、不可預見的活性變化。在分子中引入水溶性基團，例如羧基、多羥基基團(如糖單元)會大幅度地降低相應未取代的化合物的抗癌活性。然而，在引入另一類特殊的水溶性基團時，化合物的水溶性得到顯著提高的同時，更驚奇的是抗癌活性也得到了加強。這些非預期的發現引導我們開發出一類新的二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物，本發明對這一發現有詳細的描述。
本發明的各類二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物及特定二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物的合成方法在后面章節有詳細的描述，所給出的所有化合物的結構信息都經核磁共振譜NMR或質譜MS的證實。
有經驗的化學家可以通過本發明所公開的合成方法制備本發明中提及的各種二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物，制備中所需要的材料及化學試劑均是商業化試劑，可以從化學公司購得。在合成中，任何適宜的過濾法、色譜法、以及其它純化技術都可以應用。可以通過本發明的優選實施例對本發明有更徹底的理解，這些實施例在下面具體實施例和方法中給予了舉例說明。對于本領域技術人員而言，實施例所涉及的材料和試劑都明顯是商業途徑可獲得的，因此沒有給予細節描述。
二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物可以成鹽，因此，本發明中所公開的化合物及各種類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物也包括這些化合物及各類二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物所形成的鹽。這里所謂的“鹽”，是指酸的鹽和/或堿的鹽，是二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物與無機酸/堿或有機酸/堿形成的鹽。適合的酸包括如鹽酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、乙酸、馬來酸、酒石酸等，這些酸都是藥物上可以接受的。優選為可藥用鹽，尤其是當本發明化合物用作藥物時；在制備這些化合物中有用的其它鹽，或者非藥物型用途的其它鹽也可考慮。
本發明各種類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物及特別化合物具有強抗增生活性，對人體各種癌細胞，尤其是對惡性哺乳動物細胞的抗增生活性特別強。重要的是這些化合物能抑制白血病、肺、黑素瘤、結腸、中樞神經系統、腎臟、前列腺、子宮、乳腺等癌細胞的生長。這些化合物同時還可用于對付其它增生性疾病，包括血管增生性病變、纖維性病變，如癌癥、腫瘤、增生、纖維化(尤其是肺纖維化，以及其它類型的纖維化，如腎臟纖維化)、血管新生、銀屑病、動脈硬化以及血管中平滑肌細胞增生所造成的血管狹窄與血管再造術之后的再狹窄。
本發明提供了一種對患有癌癥或其它增生性疾病的哺乳動物的治療方法，這些疾病對于本發明中公開的特別化合物以及各類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物是敏感的，其包括給予易感個體施用治療有效量的一種特定化合物或一種選自各種類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮類的化合物，或其鹽、或其藥物組合物。本發明尤其涉及這些化合物或其鹽用于治療哺乳動物癌癥或其它增生性疾病。本發明還涉及包含這些化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物以及這些藥物組合物的制備方法。
藥物組合物的實例包括適宜組成的任何固體形態(片劑、丸劑、膠囊或粉末)或者液體形態(溶液、懸浮劑或乳劑)的用于口服、外用或者注射的組合物。這些配方可以包括純化合物，也可以是與載體的組合或者是與其它活性藥物的組合，這些組合物在通過注射方式進入體內前需要消毒。
通過采用美國國家癌癥研究所(NCI)所制定的操作程序，本發明證明其所公開的化合物和各種類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物以及它們的在藥理上有活性，生理上相容的衍生物，是可以用于治療動物和人類的白血病、黑素瘤、肺癌、結腸癌、中樞神經系統癌、腎臟癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌等。攝入的劑量取決于癌癥或增生性疾病的類型、攝入者的年齡、健康狀況和體重、同時接受治療的類型、和其它情況，以及治療方式、治療的頻率。需要說明的是所攝入的活性成分的量以用藥主體體重為基準分別為靜脈注射為0.1-約200毫克/公斤；肌肉注射為1-約500毫克/公斤；口服為1-約1000毫克/公斤；鼻吸為1-約1000毫克/公斤；氣霧劑為1-約1000毫克/公斤。以濃度來表示，局部用藥，如施用于表皮、鼻腔、咽喉、支氣管、小支氣管、陰道、直腸或眼部的本發明組合物中活性成分的濃度含量為活性成分占組合物的約0.01-約50％w/w，優選約1-約20％w/w；非腸道給藥時，活性成分占組合物的約0.05-約50％w/v，優選約5-約20％w/v。使用本技術領域能獲得的藥用物質，通過常規方法可以很容易地將用作抗腫瘤劑活性成分的本發明的特定化合物和各類型二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物制備成這些單位劑型。
另一方面，本發明化合物可以用于治療對這些化合物敏感的癌癥，其包括原發性和轉移性固體腫瘤，包括乳腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、口咽癌、喉癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽囊癌和膽管癌、小腸癌、尿道癌(包括腎臟、膀胱和尿道上皮)、女性生殖道癌(包括子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、以及子宮絨毛膜癌和妊娠性滋養細胞疾病)、男性生殖系統的癌癥(包括前列腺腫瘤、精囊癌、睪丸和精子細胞腫瘤)、內分泌腺癌癥(包括甲狀腺、腎上腺和垂體)、皮膚癌、以及血管瘤、黑素瘤、肉瘤(包括由骨頭和軟組織引起的腫瘤以及Kaposi’s肉瘤)、腦瘤、神經瘤、眼瘤、腦膜瘤(包括星形細胞瘤、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、成視網膜細胞瘤、神經瘤、神經母細胞瘤、神經鞘瘤和腦膜瘤)等。
在本發明的一些方案中，各類型的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物及一些特定的化合物可用于治療由于血細胞惡性增生所引起的增生性疾病，例如白血病(綠色瘤、漿細胞癌、斑狀和蕈樣肉芽腫以及皮膚T細胞淋巴瘤)和淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)。除此之外，單獨使用本發明包含的化合物或者與放療以及與其它化療相配合可以防止腫瘤的轉移。
本發明的一些方案中公開的各類二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物及一些特定的化合物可以用于治療其它的增生性疾病，例如血管增生性病變，還有纖維化病變，例如癌癥、腫瘤、增生、纖維化(尤其是肺纖維化，還有其它的，例如腎臟纖維化)、血管新生、牛皮癬、動脈粥樣硬化以及血管平滑肌細胞增生，例如狹窄或血管再造術后的再狹窄，還有皮膚增生疾病，例如牛皮癬。
具體實施例方式
實施例1特定的二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物的抗增生活性可以用標準的分析方法來測定，這些分析方法是那些有經驗的技術人員通常使用的，而且被接受為哺乳動物抗增生活性的指示。本發明涵蓋的化合物的抗增生活性的測定是采用美國國家癌癥研究所(NCI)的標準抗增生測試方法，在人類卵巢癌的細胞培養物中測試的[Monks，A.et al.，J.Natl.Cancer Inst.83(11)757-766，1991].
本實施例的化合物是結構式I中的化合物，從表1中可以看出，這些化合物對于卵巢癌Ovcar-3細胞系顯示出很強的抗增生活性，與在另外兩篇專利(US6020360和WO99012543)中公開的一個具有抗增生活性的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物XN3相比具有非常顯著增強的活性。本發明的新化合物對廣泛的癌癥(大約56種癌癥細胞)都顯示出抗增生活性(表1a)。
表1.新型化合物與XN3抗卵巢癌細胞Ovcar-3的抗增生活性對照表
表1a.新化合物0058(JS-38)對56種癌細胞的抗增生活性
化合物活性的測定-實驗方案1.FAK用時間分辨熒光(HTRF)測定通過測量對酶自磷酸化的抑制作用來測定化合物對FAK的抑制活性。
將用組氨酸對其N-末端進行了標記的人FAK的整個cDNA克隆到桿狀病毒表達載體pFastBac HTc中。該蛋白被表達并被純化至約70％的均一性。
通過在50mM pH＝7.2的包含10mM MgCl2，100μM Na3VO4和15μMd′ATP的Hepes緩沖劑中將各種濃度的試驗化合物和酶(6.6μg/ml)在37℃下孵育1小時來對激酶活性進行測定。通過加入pH＝7.0的包含0.4mM KF，133mM EDTA和0.1％BSA的Hepes緩沖劑來終止酶反應，并且在環境<p>
實施例2表2是化合物對癌細胞H460的抗增生活性測試數據，結果顯示出化合物抗增生活性隨著對二硫雜環戊烯并吡咯酮的基本結構的修飾的不同而顯示出很大的變化。
表2.二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物對癌細胞H460和LCC6的抗增生活性數據
實施例3本發明的化合物是根據如下基本合成路線1制備的
合成路線1下表所列為采用上述合成路線(合成路線1)制備二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物時產生的中間體且所述中間體被用于隨后的合成步驟中。
詳細合成步驟化合物1a-j的制備100毫升干燥THF中溶解10毫摩爾1，3-二叔丁巰基丙酮、10毫摩爾R1NH2和20毫摩爾三乙胺。將此溶液冷卻至0-5℃，在氮氣的保護下滴加15毫升干燥己烷中的5.5毫摩爾TiCl4溶液，大約在30分鐘內滴加完畢。滴加完后，反應體系加熱回流兩個小時。所得亞胺化合物1無需純化，可直接用于下一步反應。
化合物2a-j的制備在-10℃的溫度下，向上述反應體系滴加10毫摩爾草酰氯(0.84ml)，加完后在同樣的溫度與攪拌下滴加100毫升THF中的20毫摩爾三乙胺溶液，30分鐘內加完。所產生的反應體系在常溫下攪拌10個小時。過濾掉沉淀物后，用乙醚(250ml)洗滌。有機溶液用水洗三次，減壓蒸餾除去溶劑，得到深褐色粉末。在乙酸乙脂和己烷的混合溶劑中重結晶，得到淡黃色晶體(化合物2)，兩步反應的總產率為60-70％。
化合物3a-k的制備在250毫升的三頸瓶中加入50克乙酸銨，在氮氣氛圍下用油浴將其加熱直至乙酸銨融化。此時將粉末狀化合物2(5毫摩爾)加入，攪拌所得溶液達1個小時。控制反應溫度在140-165℃之間，依據化合物2的性質而定。攪拌一小時后停止加熱，待溫度降至室溫后，將反應混合物溶于100毫升水中，用100毫升乙醚提取三次。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑后，殘留物用硅膠柱色譜純化得到化合物3，產率在50-60％之間。化合物3k實際上是反應過程中的副產物，副反應發生的程度決定于反應的溫度和反應的時間。
化合物3l和3m的制備將150毫升的圓底燒瓶中的30g乙酸芐胺鹽與化合物2g(2mmol)的混合物在氮氣氛圍下加熱到170℃，在此溫度下攪反應1小時，冷卻后加入50毫升水，分別用50毫升乙醚萃取兩次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后，殘留物用硅膠柱分離純化，得到化合物3l和3m，產率分別是25％和15％。
化合物3n的制備將裝有20g乙酸甲胺鹽和化合物2a(1mmol)的100ml燒瓶在氮氣保護下加熱至170℃。混合物在該溫度下攪拌約1個小時。冷卻后，加入50ml水，用50毫升乙醚萃取兩次。有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾后，殘留物用硅膠柱分離純化，得到的3n產率是40％。
化合物4a的制備在充分攪拌下，向溶有化合物3a 200mg(0.474mmol)的10ml乙酸酐溶液中滴加20mg濃硫酸，滴加完半小時后，反應液直接用硅膠柱色譜分離純化產物，先用200mlCH2Cl2，然后用500ml含有20％乙醚的CH2Cl2洗脫，得到190mg化合物4a，產率86％。
化合物4b的制備將100mg(0.24mmol)化合物3a、尼古丁酰氯鹽酸鹽200mg(1.12mmol)和三乙胺250mg(2.47mmol)溶解在10mlTHF中，常溫下攪拌24小時，然后加入50毫升乙醚，溶液用水洗滌三次，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化，得到90mg(0.171mmol)化合物4b，產率72％。
化合物4c的制備向溶解有100mg(0.24mmol)化合物3a的5毫升二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐，此反應體系在常溫下攪拌半小時，減壓蒸出溶劑后得到化合物4c 122mg(0.237mmol，100％)。
化合物4d的制備211mg(0.5mmol)化合物3a溶解在5毫升乙氰中，與100mg NaCNBH3在1毫升甲醛水溶液中形成的溶液相混合，不斷攪拌的同時，30分鐘內緩慢滴加0.1毫升乙酸，攪拌4小時，在反應過程中緩慢加入另外0.1毫升乙酸。用50毫升乙醚稀釋，用1NNaOH和水提取，干燥后減壓蒸餾，殘留物用硅膠柱色譜分離純化，得到150mg(0.33mmol)化合物4d，產率67％。
化合物4e的制備在常溫下，向溶解有100mg(0.24mmol)化合物3a和300mg甲磺酰氯的5毫升干燥THF的溶液中一分鐘內室溫下逐滴加入300mg三乙胺，反應體系攪拌30分鐘后加入50毫升乙醚，溶液用水洗滌三次，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾溶劑。殘余物經硅膠柱色譜分離純化得到110mg的4e(0.19mmol)，產率80％。
化合物4f的制備將溶解有100mg(0.24mmol)化合物3a、2-噻酚甲酰氯200mg(1.37mmol)和200mg三甲胺的10毫升THF溶液加熱回流10小時，冷卻后用50毫升乙醚稀釋，并用水洗滌三次，溶劑經硫酸鈉干燥，蒸餾，殘余物經硅膠柱色譜分離純化，得4f 120mg(0.187mmol)，產率79％。
化合物4g的制備溶解有100mg(0.24mmol)化合物3a、乙酰氧基乙酰氯118mg(1.0mmol)和120mg三乙胺的10毫升THF溶液在室溫下攪拌24小時，用50毫升乙醚稀釋，用水洗滌三次，溶劑經干燥蒸餾后，殘留物溶解于1毫升0.1N的氫氧化鈉和10毫升甲醇的混合溶劑中，攪拌1小時，減壓蒸出溶劑，殘留物經硅膠柱色譜分離純化，得4g 105mg(0.22mmol)，產率91％。
化合物4h的制備溶解有100mg(0.35mmol)化合物3j、尼古丁酰氯鹽酸鹽250mg(1.40mmol)和350mg三乙胺(3.46mmol)的10毫升THF溶液在常溫下攪拌24小時，用50毫升乙醚稀釋，并用水洗滌三次，溶劑經干燥、蒸餾后，殘余物經硅膠柱色譜分離純化，得4h 100mg(0.256mmol)，產率73％。
化合物4i的制備溶解有100mg(0.255mmol)化合物3g、乙酰氯100mg(1.28mmol)和260mg三乙胺(2.56mmol)的10毫升THF溶液在50℃下攪拌12小時，用50毫升乙醚稀釋，并用水洗滌三次，溶劑經干燥、蒸餾后，產物經硅膠柱色譜分離純化，得4i 110mg(0.231mmol)，產率90％。
化合物4j的制備向溶解有100mg(0.255mmol)化合物3g的5毫升二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐，攪拌30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到化合物4j125mg(0.255mmol，100％)。
化合物4k的制備向溶解有50mg(0.104mmol)化合物3l的5毫升二氯甲烷的溶液中加入150mg三氟乙酸酐，攪拌30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到化合物4k 60mg(0.104mmol，100％)。
化合物4l的制備向溶解有50mg(0.107mmol)化合物3m的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到化合物4l 60mg(0.107mmol，100％)。
化合物4m的制備溶解有100mg(0.22mmol)化合物3c、乙酰氯70mg(0.9mmol)和100mg三乙胺(0.99mmol)的10毫升THF溶液，在室溫下攪拌24小時，用50毫升乙醚稀釋，并用水洗滌三次，溶劑經干燥、蒸餾后，產物經硅膠柱色譜分離純化，得4m 80mg(0.162mmol)，產率73％。
化合物4n的制備溶解有100mg(0.266mmol)化合物3f、乙酰氯70mg(0.9mmol)和100mg三乙胺(0.99mmol)的10毫升THF溶液在室溫下攪拌24小時，用50毫升乙醚稀釋，并用水洗滌三次，溶劑經干燥、蒸餾后，產物經硅膠柱色譜分離純化，得4n 90mg(0.215mmol)，產率81％。
化合物4o的制備向溶解有80mg(0.210mmol)化合物3b的5毫升二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐，攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到化合物4o 100mg(0.210mmol，100％)。
化合物4p的制備溶解有100mg(0.255mmol)化合物3g、乙酰氯50mg(0.64mmol)和1300mg三乙胺(1.28mmol)的10毫升THF溶液在25℃下攪拌24小時，然后用50毫升乙醚稀釋，用水洗滌三次，溶劑經干燥、蒸餾后，產物經硅膠柱色譜分離純化，得4p 90mg(0.19mmol)，產率70％。
化合物4q的制備向溶解有100mg(0.24mmol)化合物3h的5毫升二氯甲烷的溶液中加入300mg三氟乙酸酐，攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到化合物4q 120mg(0.24mmol，100％)。
化合物4r的制備向溶解有50mg(0.124mmol)化合物3i的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到化合物4r 57mg(0.124mmol，100％)。
化合物4s的制備向溶解有50mg化合物3j的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到化合物4s 66mg，產率100％。
化合物4t的制備向溶解有50mg化合物3d的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到化合物4t 65mg，產率100％。。
化合物4u的制備向溶解有50mg化合物3n的5毫升二氯甲烷的溶液中加入200mg三氟乙酸酐，攪拌溶液30分鐘，然后減壓蒸出溶劑，得到化合物4u 62mg，產率100％。
用上述中間體合成了表3的化合物。
表3.新型二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物
BLI-017的制備將中間體4p 90mg(0.19mmol)和乙酸汞6.8mg(0.19mmol)溶解在10毫升三氟乙酸中，溶液在室溫下攪拌1小時，減壓蒸出三氟乙酸，將殘留物溶解在100毫升乙氰中。用導氣管將硫化氫氣體通入這個溶液中，1小時后，通入氮氣將殘留的硫化氫趕出，然后向這個溶液中加入含0.2mmol碘的10ml二氯甲烷溶液，攪拌半小時后，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜分離純化得到43mg的BLI-017，產率67％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.2(s，3H)，3.9(s，3H)，6.7(s，1H)，7.0-7.4(dd，4H)，7.8(s，1H)。
BLI-020的制備BLI-020是由中間體4i制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率60％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.5(s，6H)，3.9(s，3H)，6.95(s，1H)，7.0-7.5(dd，4H)，MS(CI)363(M+1)。
BLI-023的制備BLI-023是由中間體4j制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率75％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.9(s，3H)，6.82(s，1H)，7.0-7.4(dd，4H)，8.3(s，1H)。
BLI-038的制備BLI-038是由中間體4n制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率70％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，6.7(s，1H)，7.3(s，4H)，8.0(s，1H)。
BLI-044的制備BLI-044是由中間體4k制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率72％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.9(s，3H)，4.2-5.8(dd，2H)，6.9(s，1H)，7.0-7.4(dd，4H)，7.4(s，5H)。MS(CI)465(M+1).
BLI-045的制備BLI-045是由中間體4l制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率65％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ4.2-5.8(dd，2H)，6.6(s，1H)，7.1-7.5(寬峰，9H)，7.4(s，5H)。
BLI-053的制備BLI-053是由中間體4a制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率77％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，6.6(s，1H)，6.4-7.3(多重峰，3H)，8.0(寬峰，1H)。MS350(M)。
BLI-063的制備BLI-063是由中間體4m制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率55％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，6H)，3.9(s，3H)，6.7(s，1H)，7.4(s，2H)，7.9(寬峰，1H)。MS380(M)。
BLI-065的制備BLI-065是由中間體4b制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率45％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.7(s，1H)，6.6-9.2(多重峰，7H)。
BLI-066的制備10mg(0.024mmol)BLI-065溶解在1毫升碘甲烷中，在室溫下放置10小時，有紅色晶體析出，過濾后得9mg的BLI-066，產率67％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.4(s，3H)，6.9(s，1H)，6.5-9.4(多重峰，7H)。
BLI-075的制備BLI-075是由中間體4c制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率83％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.6(多重峰，3H)，7.2(d，1H)，8.4(s，1H)。MSCI 405(M+1)。
BLI-079的制備BLI-079是由中間體4o制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率6.6％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ1.5(t，3H)，4.0(q，2H)，6.3(d，1H)，6.9(s，1H)，7.7(d，1H)，8.4(s，1H).MSCI 363(M+1)。
0024的制備0024是由中間體4d制備而得，采用與BLI-017相同制備方法，產率19％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.6(s，6H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.4(s，1H)，6.5(多重峰，2H)，7.2(d，1H).MS337(M+1)。
WBI-004的制備WBI-004是由中間體4f制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率43％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.65(多重峰，4H)，7.2(多重峰，2H)，7.7(多重峰，3H).MS529(M+1)。
R1的制備R1是由中間體4g制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率41％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.3(s，2H)，6.5(s，1H)，6.65(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，8.35(s，1H).MS367(M+1)。
0050的制備0050是由中間體4q制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率80％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.9(s，1H)，7.3(s，4H)，8.4(s，1H)。
0061的制備0061是由中間體4s制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率82％。％.1H NMR(100MHz，CDCl3)，2.8(s，3H)，6.6(s，1H)，8.4(s，1H)。
0092的制備0092是由中間體4r制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率77％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.26(d，6H)，3.0(多重峰，1H)，6.7(s，1H)，7.35(s，4H)，8.6(s，1H)。
0103的制備0103是由中間體4t制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，4.3(s，2H)，6.6(s，1H)，7.3(s，5H)，8.4(s，1H)。
0119的制備0119是由中間體4u制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率85％。％.1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.7(s，3H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，)，6.55(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，)，7.2(d，1H)，8.4(s，1H)。
CSL-25是采用合成路線1合成的，波譜數據為CSL-251H NMR(100MHz，CDCl3)δ2.2(s，3H)，6.8(s，1H)，7.4-7.6(多重峰，5H)，7.8(s，1H)。
CSL-26是采用合成路線1合成的，波譜數據為CSL-28CSL-261H NMR(100MHz，CDCl3)δ5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.2-8.0(multi，10H)，8.3(s，1H)。
CSL-28是由中間體4h制備而得，采用與BLI-017相同的制備方法，產率43％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ6.8(s，1H)，7.9(s，1H)，8.1-9.2(多重峰，4H)，MSCI，278(M+1)。
實施例4實施例1-3的以下化合物是按照下面的合成路線2制備的
合成路線2根據合成路線2，下表列出了由此而得的合成中間體
詳細的合成試驗0021的制備將1克BLI-075溶解在含有5毫升鹽酸的150毫升甲醇中，溶液加熱回流2小時。減壓蒸出溶劑后，得到0.76g深綠色粉末固體0021。
BLI-081的制備將50mg(0.16mmol)0021溶解于20ml干燥THF中，充分攪拌，加入43mg(0.32mmol)2-呋喃甲酰氯，然后在2分鐘內逐滴加入50mg三乙胺，繼續反應30分鐘，反應完全，產物經柱色譜分離純化，得到51mg(0.12mmol)BLI-081，產率80％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(s多重峰，3H)，7.2(多重峰，2H)，7.6(d，1H)，8.4(s，1H).MS403(M+1)。
BLI-090的制備BLI-090是0021與2，4-二甲氧基苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率89％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，3.93(s，3H)，4.07(s，3H)，6.4(s，1H)，6.6(多重峰，4H)，7.2(d，1H)，8.2(d，1H)，10.2(s，1H).MS473(M+1)。
BLI-093的制備BLI-093是0021與4-三氟甲基苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率90％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，7.8(d，2H)，8.1(d，2H)，8.4(s，1H).MS480(M)。
WBL-007的制備WBL-007是0021與2-噻酚甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率88％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.55(s，1H)，6.63(多重峰，2H)，7.2(多重峰，2H)，7.7(多重峰，2H).MS418(M)。
R2的制備R2是0021與正庚酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率74％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.4(多重峰，8H)，2.4(t，2H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.3(s，2H)，6.6(s，1H)，6.65(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，8.4(s，1H).MS420(M)。
R3的制備R3是0021與3，4-二氟苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率81％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.1(多重峰，2H)，7.5(多重峰，2H)，8.4(s，1H).MS448(M)。
R4的制備R4是0021與2，3，4-三氟苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率84％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(多重峰，2H)，7.9(多重峰，1H)，8.6(s，1H).MS466(M).
WBI-018的制備WBI-018是0021與4-氟苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.65(多重峰，3H)，7.1(多重峰，2H)，7.5(多重峰，2H)，8.4(s，1H).MS430(M)。
0037的制備0037是0021與噻酚乙酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率81％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，3.9(s，2H)，6.42(s，1H)，6.55(多重峰，2H)，7.1-7.3(多重峰，4H)，8.2(s，1H)。
0038的制備0038是0021與4-硝基苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率81％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，6.55(多重峰，3H)，7.1-7.3(dd，1H)，8.2(dd，4H)，8.9(s，1H)。
0040的制備將100mg(0.32mmol)0021、55mg(0.32mmol)4-二甲氨基苯甲酸和75mg(0.34mmol)DCC溶解在20毫升干燥二氯甲烷中，攪拌溶液2小時，蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜分離純化，得到65mg0040，產率60％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.1(s，6H)，3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，6.4(s，1H)，6.5(多重峰，2H)，6.8(d，2H)，7.25(d，1H)，7.85(d，2H)，8.1(s，1H)。
0041的制備將100mg(0.32mmol)0021、80mg(0.32mmol)4-三氟乙酰氨基苯甲酸和75mg(0.34mmol)DCC溶解在20毫升干燥二氯甲烷中，攪拌溶液2小時，蒸出溶劑，殘留物溶解在40毫升甲醇中，加入2毫升濃鹽酸后，溶液加熱回流1小時，減壓蒸出溶劑后，加入乙酸乙脂提取，水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜分離純化，得到50mg 0041，產率40％。1H NMR(100MHz，DMSO-d6)，δ3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，5.9(s，2H)，6.6(d，2H)，6.7(多重峰，2H)，6.8(s，1H)，7.2(d，1H)，7.75(d，2H)，9.55(s，1H)。
0042的制備0042是100mg(0.32mmol)0021與100mg(0.33mmol)2，34，6-di-O-isopropylidene-2-keto-L-gulonic acid monohydrate和80mg(0.35mmol)DCC溶解在20毫升干燥二氯甲烷中，攪拌溶液2小時，蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜分離純化，得到110mg 0042產率60％。1HNMR(100MHz，CDCl3)，δ1.4(s，3H)，1.42(s，3H)，1.6(s，6H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，4.1-4.7(多重峰，5H)，6.4(s，1H)，6.5-6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，9.0(s，1H)。
0043的制備將50mg 0042溶解在20毫升1N HCl和THF(1∶5)的混合溶液中，室溫下攪拌3小時后，產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出乙酸乙脂后，殘留物經硅膠柱色譜分離純化得到42mg 0043，產率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.4(s，3H)，1.42(s，3H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.1-4.7(多重峰，5H)，6.5(s，1H)，6.5-6.6多重峰，2H)，7.2(d，1H)，9.0(s，1H)。
0044的制備將50mg 0042溶解在20毫升乙酸和水(7∶3)的混合溶液中，加熱回流4小時，減壓蒸出溶劑后，殘留物經硅膠柱色譜分離純化得到36mg 0044，產率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.6-4.5(寬峰，10H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5-6.6(多重峰，3H)，7.2(d，1H)，9.0(s，1H)。
0047的制備0047是0021與3-三氟甲基苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，)，6.55(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，7.8(s，1H)，7.7-8.4(多重峰，4H)。
0051的制備0051是從0050制備而來的，與0021的制備方法相同，產率90％。
0052的制備將100mg 0021溶于40毫升干燥THF中，充分攪拌中加入100mg氯乙酰氯，2分鐘內緩慢滴加50mg三乙胺，反應在30分鐘后結束。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在10毫升乙氰中，在這個溶液中加入0.5毫升嗎啉，然后在60℃下攪拌4小時。反應結束后產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到65mg 0052，產率50％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.8(多重峰，4H)，3.8(多重峰，4H)，3.81(s，3H)，3.85(s＜3H)，6.45(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，9.45(s，1H)。
0054的制備0054是0051與4-三氟甲基苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率85％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.9(s，1H)，7.3(s，4H)，7.8(d，2H)，8.1(d，2H)，8.4(s，1H)。
0055的制備0055是0051與2-呋喃甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率90％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.6(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.3(s，4H)，7.4(d，1H)，7.6(d，1H)，8.4(s，1H)。
0056的制備0056是0051與2-噻酚甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率90％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.85(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.3(s，4H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)，8.2(s，1H)。
0057的制備0057是0051與3-三氟甲基苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率88％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.9(s，1H)，7.35(s，4H)，7.6-8.3(多重峰，4H)，8.4(s，1H)。
0058的制備0058是0021與3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率88％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ3.8(s，3H)，3.85(s，3H)，)，6.55(s，1H)，6.6(multi，2H)，)，7.2(d，1H)，8.1(s，1H)，8.4(s，2H)，8.6(s，1H).
0059的制備0059是0051與3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率80％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ0.9(t，3H)，1.3(d，3H)，1.65(多重峰，2H)，2.7(多重峰，1H)，6.95(s，1H)，7.3(s，4H)，)，8.1(s，1H)，8.4(s，2H)，8.6(s，1H)。
0062的制備將100mg 0021溶解在40毫升干燥THF中，攪拌下加入100mg氯乙酰氯，緩慢滴加100mg三乙胺，反應在30分鐘后結束。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在10毫升DMF中，在這個溶液中加入200mg哌嗪，然后在60℃攪拌4小時。產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到70mg0062，產率53％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.7(多重峰，4H)，3.1(多重峰，4H)，3.2(s，2H)，3.4(s，1H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，6.4(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，9.2(s，1H)。
0066的制備將100mg 0021溶解在40毫升干燥THF中，攪拌下加入120mg 4-氯甲基苯甲酰氯，緩慢滴加100mg三乙胺，反應在30分鐘后結束。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在2毫升嗎啉中，這個溶液在60℃攪拌2小時，加入水。產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到110mg 0066，產率68％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.5(多重峰，4H)，3.8(多重峰，4H)，3.6(s，2H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，7.7(dd，4H)，8.3(s，1H)。
0068的制備將100mg 0021溶解在40毫升干燥THF中，攪拌下加入120mg 4-氯甲基苯甲酰氯，緩慢滴加100mg三乙胺，反應在30分鐘后結束。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在2毫升N-甲基哌嗪中，這個溶液在60℃攪拌2小時，加入水。產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到120mg0068，產率70％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.4(s，3H)，2.6(s，8H)，3.6(s，2H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.45(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，7.7(dd，4H)，8.3(s，1H)。
0069的制備將100mg 0021溶解在40毫升干燥THF中，攪拌下加入120mg4-氯甲基苯甲酰氯，緩慢滴加100mg三乙胺，反應在30分鐘后結束。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在10毫升DMF中，隨后加入200mg哌嗪，溶液在60℃攪拌4小時。產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到125mg0069，產率70％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.6(s，4H)，3.1(多重峰，4H)，3.6(s，2H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，7.7(dd，4H)，8.4(s，1 H)。
0079的制備0079是從0061制備而來的，與0021的制備方法相同，產物為深綠色粉末。
0080的制備將80mg 0079溶解在20毫升干燥THF中，加入150mg尼古丁酰氯，緩慢滴加100mg三乙胺，反應在室溫下30分鐘后結束。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物用硅膠柱色譜分離純化得到90mg 0080，產率80％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ2.8(s，3H)，6.7(s，1H)，7.6(d，1H)，8.4(dd，1H)，8.7(s，1H)，8.9(d，1H)，9.2(s，1H)。
0110的制備將80mg 0079溶解在20毫升干燥的THF中，加入180mg3，5-二甲氧基-4異丙基苯甲酰氯，攪拌下緩慢滴加100mg三乙胺，滴加完畢后在室溫下繼續反應30分鐘。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在5毫升二氯甲烷中，在-78℃滴加100mg三溴化硼，滴加完畢后，任其升溫到室溫，在室溫下攪拌過夜。緩慢加入100毫升水，產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到50mg 0110，產率40％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.24(d，3H)，1.26(d，3H)，3.1(多重峰，1H)，2.75(s，3H)，6.6(s，1H)，6.95(s，2H)，8.3(s，1H)。
0093的制備0093是從0092制備而來的，與0021的制備方法相同，產物為深綠色粉末。
0096的制備將100mg 0093溶解在20毫升干燥的THF中，加入180mg3，5-二甲氧基-4異丙基苯甲酰氯，攪拌下緩慢滴加100mg三乙胺，滴加完畢后在室溫下繼續反應30分鐘。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在5毫升二氯甲烷中，在-78℃滴加100mg三溴化硼，滴加完畢后，任其升溫到室溫，在室溫下攪拌過夜。緩慢加入100毫升水，產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，硫酸鈉干燥，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到60mg 0096，產率43％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.24(d，6H)，1.26(d，6H)，3.05(多重峰，2H)，6.88(s，1H)，6.98(s，2H)，7.3(s，4H)。
0102的制備將100mg 0021、80mg 3，5-二乙酰氧基-4-異丙基苯甲酸和80mg DCC溶解在10ml干燥二氯甲烷中，在室溫下攪拌2小時，減壓蒸出溶劑后，硅膠柱色譜分離純化產物。將所得產物溶解在20ml甲醇中，加入含50mg碳酸鉀的2毫升水溶液，50℃攪拌4小時，產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物用硅膠柱色譜分離純化得到30mg 0102，產率16％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.24(d，6H)，1.26(d，6H)，3.1(多重峰，1H)，3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，6.6(s，1H)，6.62(多重峰，2H)，6.95(s，2H)，7.2(d，1H)，8.3(s，1H)。
0104的制備0104是從0103制備而來的，與0021的制備方法相同，產物為深綠色粉末。
0107的制備0107是從0104制備而來的，與0096的制備方法相同，產率52％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.25(d，3H)，1.27(d，3H)，3.05(多重峰，1H)，5.02(s，2H)，6.6(s，1H)，6.95(s，2H)，7.1(s，5H)，8.4(s，1H)。
0113的制備0113是0104與2-噻酚甲酰氯反應的產物，試驗方法與BLI-081的制備方法相同，產率90％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ5.05(s，2H)，6.85(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.25(s，5H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)，8.3(s，1H)。
0116的制備0116是從0104制備而來的，與0066的制備方法相同，產率50％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.5(多重峰，4H)，3.6(s，2H)，3.8(多重峰，4H)，)，4.9(s，2H)，6.5(s，1H)，7.12(s，5H)，7.6(dd，4H)，8.3(s，1H)。
0120的制備0120是從0119制備而來的，與0021的制備方法相同，產物為深綠色粉末。
0122的制備0122是從0120制備而來的，與0066的制備方法相同，產率55％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.5(多重峰，4H)，2.9(s，3H)，3.6(s，2H)，3.8(多重峰，4H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.6(s，1H)，6.7(多重峰，2H)，7.2(d，1H)，7.7(dd，4H)，8.4(s，1H)。
0125的制備將100mg 0093溶解在40毫升干燥THF中，充分攪拌下加入120mg 3-氯甲基苯甲酰氯，緩慢滴加100mg三乙胺，反應在30分鐘后結束。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在2毫升嗎啉中，這個溶液在60℃攪拌加熱2小時，加入水。產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到100mg0125，產率60％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.27(d，6H)，2.6(多重峰，4H)，3(多重峰，1H)，3.65(s，2H)，3.8(多重峰，4H)，6.85(s，1H)，7.4(s，4H)，7.4-8.0(多重峰，4H)，8.35(s，1H)。
0126的制備0126是從0021制備而來的，與0125的制備方法相同，產率60％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ2.55(多重峰，4H)，3.6(s，2H)，3.8(多重峰，4H)，3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.45(s，1H)，6.6(多重峰，2H)，7.25(d，1H)，7.4-8.0(多重峰，4H)，8.25(s，1H)。
0128的制備0128是從0093制備而來的，與0080的制備方法相同，產率80％。1H NMR(100MHz，CDCl3)，δ1.26(d，6H)，3.0(多重峰，1H)，7.02(s，1H)，7.35(s，4H)，7.8(s，1H)，8.7(s，1H)，9.0(s，1H)，9.2(s，H)，9.4(s，1H)。
0135的制備0135是從0104制備而來的，與0080的制備方法相同，產率82％。1H NMR(100MHz，CDCl3)δ4.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.25(s，5H)，7.6(d，1H)，8.4(dd，1H)，8.7(s，1H)，8.9(d，1H)，9.2(s，1H)。
0136的制備將100mg 0104溶解在40毫升干燥THF中，充分攪拌下加入120mg 3-氯甲基苯甲酰氯，緩慢滴加100mg三乙胺，反應在30分鐘后結束。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在2毫升N-甲基哌嗪中，這個溶液在60℃攪拌2小時，加入水。產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到115mg 0136，產率70％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ4.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.25(s，5H)，7.6(d，1H)，8.4(dd，1H)，8.7(s，1H)，8.9(d，1H)，9.2(s，1H)。
0137的制備將100mg 0104溶解在40毫升干燥THF中，充分攪拌下加入120mg 3-氯甲基苯甲酰氯，緩慢滴加100mg三乙胺，反應在30分鐘后結束。產物用乙酸乙脂萃取，水洗滌，蒸出溶劑后將殘留物溶解在2毫升嗎啉中，這個溶液在60℃攪拌2小時，加入水。產物用乙酸乙脂萃取并用水洗滌，蒸出溶劑后產物用硅膠柱色譜分離純化得到130mg 0137，產率75％。1H NMR(100MHz，CD3OD)δ2.4(s，3H)，2.6(s，8H)，3.6(s，2H)，5.05(s，2H)，6.5(s，1H)，7.35(s，5H)，7.4-8.0(多重峰，4H)，8.2(s，1H)。
實施例5.(治療藥物配方)本發明的一個方案為在本發明中公開的二硫雜環戊烯并吡咯酮類化合物一些特定的化合物提供了多種治療用途。在各實施方案中，本發明的化合物可能被用在某種配方或者藥劑中，來治療人類增生性疾病，例如血管增生性病變和纖維化病變，如癌癥、腫瘤、增生、纖維化、血管新生、牛皮癬、動脈硬化、血管平滑肌增生，如血管狹窄或血管再造術后的再狹窄，還包括對本發明化合物敏感的癌癥(如敏感的實體瘤)。本發明還提供了相應的藥物治療方法，其中本發明化合物的治療劑量是以藥理上可接受的配方給藥的。本發明還提供治療組合物，其中除了本發明涉及的化合物外，還包括藥理上可以接受的賦型劑和載體。這種治療性藥物組合物可以在生理上可以接受的PH范圍內溶解在水溶液中。
本發明提供的藥物組合物(藥物)包含(包括)了本發明公開的化合物。在一種具體實施方案中，這種組合物包含了足以能改造，優選能抑制病理學上的細胞增生(增生性病變)的治療或預防有效量的本發明化合物以及藥物可接受載體。
本發明化合物還可以與其它的藥物組合物或者疾病治療方法相結合，例如，腫瘤可以很方便地采用光療、外科手術、放療和化療，同時結合使用本發明化合物，可以延長病人的微觀轉移休眠期，穩定或抑制任何殘存原發腫瘤的生長。
“治療有效量”可以認為是以一定的劑量，按一定的治療周期，達到預期的質量效果所需要的劑量。這種治療效果指的是例如對癌癥達到了減緩或消除其生長。對于本發明中的某個化合物，它的有效治療量可能會因很多因素而不同，例如患病個體的疾病狀態、年齡、性別和體重，以及該化合物在個體中引發滿意應答的能力。可以調節給藥方法以達到較佳治療響應。可以根據治療緊迫性的不同進行調節，例如，可以服用大藥丸，也可以是在一段時間里攝入幾個分拆的劑量，劑量也可以不斷地按比例減少或增加。做成以劑量為單位的非腸道用組合物有很大的優點，便于攝入和定量。
本發明的劑量單位形式是指適于整體服用的物理存在單位。每個單位含有預先測定的活性物質的量，這個量與藥物載體一起可以產生所需要達到的療效。劑量單位形式的定義被規定為以及直接根據(a)活性物質特定的性質及所要達到的特定療效；(b)復合這樣一個活性化合物對治療個體的敏感性上存在的局限性。對于有效治療量的判斷而言，治療的成效更重于化合物本身的毒性和損害作用。
“預防有效量”是指按某種劑量，在一段需要的時期內使用能達到需要的預防效果的量。所謂的預防效果指的是能避免或者阻止腫瘤細胞的轉移和增生的開始。預防有效量可以象前面描述的治療有效量那樣來決定，通常來講，因為預防劑量用于疾病發生之前或者在發病前期，預防有效量通常小于治療有效量。
在具體實施方案中，本發明化合物的治療有效量或預防有效量的優選范圍為0.1nM-0.1M，0.1nM-0.05M，0.05nM-15μM或者0.01nM-10μM。一天的總劑量根據病人的體重可以在約0.001mg/kg至約1,000mg/kg范圍內。劑量值還會因癥狀的嚴重程度而變化。需要進一步理解的是對于特定患者，根據患者的需要及專業的判斷，劑量是需要隨時被調整的。在這里設置的劑量范圍只是作為例子，不是用來限制本發明方法的范圍或應用。
本發明所述“藥物可接受的載體”或者“稀釋劑”或者“賦型劑”包括任何或者所有的溶劑、分散介質、包裹物、抗細菌和抗真菌劑、等滲和吸收延緩劑等諸如此類的物質，它們都必須是生理上相容的。具體而言，如果一個載體可以用于注射給藥，那么這個載體可用于靜脈內、腹膜內、肌內、舌下給藥或者口服。醫藥上可以接受的載體包括滅菌水溶液或者分散劑，用于配制可注射溶液或者分散體系的滅菌粉末。對于醫藥活性物質使用這種介質是人們所熟悉的一種技術，除非這些常用的介質或試劑與活性化合物不相匹配，則需要考慮其用于藥物組合物的用途。輔助的活性物質也可以組合到組合物中。
治療組合物通常需要消毒，而且在制造和儲存的條件下是穩定的。組合物可以被制成溶液、微乳劑、脂質體、或者其它適合于高藥物濃度的有序結構。載體可以是溶劑或者分散介質，包括有例如水、酒精、多羥基化合物(如甘油、丙二醇、液體的聚乙二醇等等)，及其適當混合物。適當的液體性質是可以保持的，例如通過卵磷脂包裹，或者維持分散劑所需要的顆粒大小，或者采用表面活性劑。在很多情況下，最好在組合物中加入等滲劑，例如糖、聚醇如甘露糖醇、山梨糖醇或者氯化鈉等等。要延長注射用組合物的吸收可以加入一些延長吸收的試劑，例如單硬脂酸鹽、凝膠等。再者，本發明的化合物可以作成緩釋的配方，例如在組合物中加入緩釋聚合物。為防止化合物的快速釋放，將活性物質與載體一起配制得到所謂的控釋制劑，包括植入劑和微囊傳輸體系。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚羥基乙酸、膠原蛋白、聚原酸酯、聚乳酸以及聚乙烯酸/聚乳酸共聚物(PLG)。有很多制備這些劑型的方法受到專利的保護，也有為在這一技術領域中有經驗的人所普遍了解的。
滅菌注射液是將需要量的活性物質溶解在適合的溶劑中，加入上面提到的成分中的一種或幾種的組合，然后經過濾消毒。總的來講，分散劑的制備是將活性化合物溶解在含有基本分散介質以及所需要的上述成分的滅菌溶媒中。制備用于配置滅菌注射液的滅菌粉末時，最好的方法是將含有活性成分及其它所需成分的經過過濾消毒的溶液進行真空及冷凍干燥。
根據本發明的一個可選方案，本發明的化合物可與一種或多種其它能增強本發明化合物溶解度的化合物一同制成制劑。
根據本發明的另一方案，包含有本發明化合物的本發明治療用組合物可以被置于容器中，該容器中附有使用說明書，幫助人們治療增生性疾病，包括癌癥和牛皮癬。
結論盡管本發明公開了各種實施方式，根據本領域技術人員的常識可以在本發明的保護范圍內進行調整與修改。這樣的修改包括本發明的任何方案的已知等同替代從而以實質上相同的方式達到相同的效果。數據范圍包含了那些定義范圍的數據。
權利要求
1.下列通式的化合物 其中Z＝芳基、雜環基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；X和Y可以相同也可以不同，它們包括氫，取代或未取代的烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜環基；但不包括下列化合物Z＝苯基，Y＝氫，X＝氫、甲基或芐基；以及Z＝4-吡啶基，X＝甲基，Y＝氫；或當X＝芳基、雜環基時，Y和Z可以相同也可以不同，它們可以是氫、取代或未取代的帶有兩個或兩個以下羥基的并且沒有羧基的烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜環基；但不包括下列化合物Z＝甲基，Y＝氫，X＝苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基。
2.權利要求1的化合物，其中 其中Z1是一個含有至少兩個親水性原子的基團，親水性原子選自N或者O，例如哌嗪、4-甲基哌嗪和嗎啉；X和Y可以相同也可以不同，它們是氫、取代或未取代的烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜環基。
3.權利要求1的化合物在制備治療或預防增生性疾病的藥物中的應用。
4.下式化合物在制備治療或預防增生性疾病的藥物中的應用， 其中，Z＝苯基，Y＝氫，X＝氫、甲基或芐基；Z＝4-吡啶基，X＝甲基，Y＝氫；或Z＝甲基，Y＝氫，X＝苯基、4-甲氧基苯基和4-甲基苯基。
5.權利要求2的化合物在制備治療或預防增生性疾病的藥物中的應用。
6.一種藥物組合物，其包括權利要求1的化合物，或其可藥用鹽以及載體或者稀釋劑，其中權利要求1的結構式中Z＝芳基、雜環基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基；X和Y可以相同也可以不同，它們包括氫，取代或未取代的烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜環基。
7.一種藥物組合物，其包括權利要求2的化合物，或其鹽以及藥用載體或稀釋劑。
8.具有如下結構的化合物 其中，Z＝甲基；Y＝甲基；X可以相同或不同，其為氫、取代或未取代的烷基、環烷基、芳烷基、芳基或雜環基；X＝甲基，Z不是甲基的情況除外。
9.權利要求8的化合物在制備治療或預防增生性疾病的藥物中的應用。
10.一種藥物組合物，其包括權利要求9的化合物或其可藥用鹽以及藥用載體或者稀釋劑。
全文摘要
本發明涉及用于治療癌癥和其它增生性疾病的式I新型二硫雜環戊烯并吡咯酮化合物及其鹽。本發明還提供了含有這些化合物或其鹽的治療用組合物，以及利用這些化合物治療細胞增生性疾病諸如癌癥的方法。
文檔編號A61P35/00GK1642959SQ03806882
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月18日 優先權日2002年3月26日
發明者陳庚輝, 李濱, 李建雄, 約翰·韋伯斯特 申請人:維理生物技術公司