治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物組合物和方法

專利名稱：治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的藥物組合物。
2相關(guān)技術(shù)背景CNS障礙屬神經(jīng)性障礙類。CNS障礙可能由藥物誘導(dǎo)；可能來自遺傳傾向性、感染或外傷；或者可能是未知病因?qū)W。CNS障礙包括神經(jīng)精神病學(xué)障礙、神經(jīng)性疾病、和精神病，并且包括神經(jīng)變性疾病、行為障礙、認(rèn)知障礙和認(rèn)知情感障礙，有幾種CNS障礙，它們的臨床表現(xiàn)歸因于CNS功能不良，即由不當(dāng)?shù)纳窠?jīng)遞質(zhì)釋放量、不當(dāng)?shù)纳窠?jīng)遞質(zhì)受體性能、和/或神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)受體之間不當(dāng)?shù)南嗷プ饔靡鸬摹追NCNS障礙可能歸因于膽堿能缺乏、多巴胺能缺乏、腎上腺能缺乏和/或血清素能缺乏。比較常見的CNS障礙包括早老性癡呆(早期的阿爾茨海默病)、老年性癡呆(阿爾茨海默型的癡呆)、與帕金森病有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，其包括帕金森病、下肢不寧綜合癥(RLS)、盧伊體病(LBD)、核上性麻痹(SNP)、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病如偏頭痛和叢集性頭痛、癲癇和圖雷特綜合癥。
GABA類似物在本領(lǐng)域是已知的，包括公開在如美國專利4,024,175、4,087,544和5,563,175中的那些，所有這些專利的內(nèi)容都被引入本文以供參考。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥在本領(lǐng)域是眾所周知的，包括如右美沙芬、右啡烷、美金剛、金剛烷胺(amantidine)、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}。已知NMDA受體拮抗藥可抑制對(duì)成癮性藥物如麻醉性鎮(zhèn)痛藥(如嗎啡、可待因等)耐受性和/或依賴性的發(fā)展，如美國專利5,321,012和5,556,838所述，或者NMDA受體拮抗藥可用于治療慢性疼痛，如美國專利5,502,058所述，所有這些專利的內(nèi)容都被引入本文以供參考。
人們還知道，非毒性NMDA受體拮抗藥如右美沙芬可提高一些藥物，尤其是類阿片鎮(zhèn)痛藥的效果。分別參見美國專利5,502,058和5,840,731，這些專利被引入本文以供參考。有時(shí)，非毒性NMDA受體拮抗藥與局部麻醉藥一起服用。參見美國專利5,352,683，該專利被引入本文以供參考。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供治療CNS障礙的組合物和方法，其中通過非毒性NMDA受體拮抗藥增強(qiáng)GABA類似物治療CNS障礙的活性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療CNS障礙的單個(gè)單位劑型，它含有GABA類似物、至少一種非毒性NMDA受體拮抗藥和任選的一種或多種其它的藥理學(xué)上活性的物質(zhì)，例如有效治療CNS障礙的另一種藥物。
發(fā)明概述為了滿足本發(fā)明上面以及其它目的，本發(fā)明提供了一種治療CNS障礙的方法，該方法包括給需要治療CNS障礙的哺乳動(dòng)物服用藥物組合物，該藥物組合物包括(a)至少一種GABA類似物，和(b)對(duì)于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的至少一種非毒性拮抗藥或阻滯劑，組合物中(a)和(b)的混合量是治療CNS障礙的量，組合物中(b)的量要足以增強(qiáng)(a)治療CNS障礙的效果。任選地，本發(fā)明方法中使用的藥物組合物可以包括第三組分(c)，它是治療有效量的至少一種其它的治療CNS障礙的藥物或其它的藥理學(xué)上活性的物質(zhì)。
術(shù)語“NMDA受體拮抗藥”在本發(fā)明中應(yīng)當(dāng)理解成與術(shù)語“對(duì)于NMDA受體的拮抗藥”和“對(duì)于NMDA受體的阻滯劑”同義，并且包括后兩者，并且應(yīng)當(dāng)理解為包括所有可阻滯NMDA受體結(jié)合部位的非毒性物質(zhì)。
本發(fā)明中所用術(shù)語“非毒性”應(yīng)當(dāng)理解為相對(duì)的概念，意欲指被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)給人服用的任何物質(zhì)，或者在符合已有的管理標(biāo)準(zhǔn)和慣例時(shí)，易于被FDA批準(zhǔn)給人服用的任何物質(zhì)。本發(fā)明中還使用術(shù)語“非毒性”來區(qū)分在實(shí)施本發(fā)明時(shí)可使用的NMDA受體拮抗藥與毒性實(shí)際上超過治療作用的NMDA受體拮抗藥如MK801(化合物5-甲基-10，11-二氫-SH-二苯[a，d]環(huán)庚烯-5，10-亞胺)、CPP(化合物3-[2-羧基哌嗪-4-基]丙基-1-膦酸)和PCP(化合物1-(1-苯基環(huán)己基)哌啶)。
本發(fā)明中術(shù)語“治療CNS障礙”應(yīng)當(dāng)理解為，與術(shù)語“減輕CNS障礙”、“阻止CNS障礙”和“抑制CNS障礙”同義，并包括它們，這是因?yàn)楸景l(fā)明的CNS障礙的治療方法用于減輕已有的CNS障礙以及阻止或抑制已經(jīng)表現(xiàn)出這種疾病的患者的CNS障礙。
用于本發(fā)明的藥物組合物和治療CNS障礙的方法中的術(shù)語“增強(qiáng)”應(yīng)當(dāng)表示，在治療CNS障礙的組合物中存在的非毒性NMDA受體拮抗藥產(chǎn)生了如下作用中的一種(i)提高CNS障礙的治療效果，以使本發(fā)明組合物所產(chǎn)生的CNS障礙的治療效果要大于當(dāng)單獨(dú)服用其GABA類似物和非毒性NMDA受體拮抗藥組分時(shí)所產(chǎn)生的CNS障礙治療效果的總和，(ii)使用比單獨(dú)的GABA類似物更少量的GABA類似物達(dá)到相同程度的CNS障礙的治療效果，(iii)當(dāng)與GABA類似物一起服用時(shí)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，以在服用本發(fā)明治療CNS障礙的組合物時(shí)達(dá)到治療CNS障礙的效果，但是如果單獨(dú)服用非毒性NMDA受體拮抗藥和GABA類似物，并排除服用另一種時(shí)，則達(dá)不到這種效果；(iv)阻止或最小化GABA類似物的任何副作用。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述本發(fā)明用于治療許多CNS障礙，包括上面描述的那些。按照國際衛(wèi)生組織對(duì)疾病的國際分類，本發(fā)明藥物組合物可治療的一些CNS障礙如下阿爾茨海默病中的癡呆F01 血管性癡呆F02 分類在其它地方的其它疾病中的癡呆F05 澹妄，不是由于酒精和其它精神藥物誘導(dǎo)的F06 由腦損傷和功能不良以及生理疾病引起的其它心理障礙F06.0 器質(zhì)性幻覺癥F06.2 器質(zhì)性妄想病[類似精神分裂癥]F06.3 器質(zhì)性心境[情感]障礙F06.4 器質(zhì)性焦慮癥F06.7 輕型認(rèn)知障礙F07.1 腦炎后綜合癥F07.2 腦震蕩后綜合癥F11 由于使用阿片樣物質(zhì)引起的心理障礙和行為障礙F12 由于使用大麻素引起的心理障礙和行為障礙F13 由于使用鎮(zhèn)靜藥或催眠藥引起的心理障礙和行為障礙F14 由于使用可卡因引起的心理障礙和行為障礙F16 由于使用致幻藥引起的心理障礙和行為障礙F17 由于使用煙草引起的心理障礙和行為障礙精神分裂癥躁狂發(fā)作F30.0 輕躁狂F30.1 沒有精神癥狀的躁狂病F30.2 有精神癥狀的躁狂病F30.8 其它躁狂發(fā)作F30.9 躁狂發(fā)作，非特異性的F31 雙相型情感障礙F31.0 雙相型情感障礙，電流(current)發(fā)作性輕躁狂F31.1 雙相型情感障礙，沒有精神癥狀的電流發(fā)作性躁狂F31.2 雙相型情感障礙，有精神癥狀的電流發(fā)作性躁狂F31.3 雙相型情感障礙，電流發(fā)作性輕型或中型抑郁癥F31.4 雙相型情感障礙，沒有精神癥狀的電流發(fā)作性嚴(yán)重抑郁癥F31.5 雙相型情感障礙，有精神癥狀的電流發(fā)作性嚴(yán)重抑郁癥F32 抑郁發(fā)作F34 持續(xù)心境[情感]障礙F34.0 躁郁循環(huán)性精神病F34.1 抑郁癥F41 其它焦慮性障礙F41.0 恐慌病[發(fā)作性陣發(fā)性焦慮癥]F41.1 全身性焦慮病F41.2 混合性焦慮病和抑郁癥F41.3 其它混合性焦慮病F41.8 其它特異性焦慮病F41.9 焦慮病，非特異性的F42 強(qiáng)迫癥F43.1 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙F43.2 適應(yīng)性障礙F51 非器質(zhì)性睡眠障礙F55 濫用非成癮性物質(zhì)F55.0 抗抑郁藥
F55.2 鎮(zhèn)痛藥F61 混合性和其它的人格障礙F63 習(xí)慣性和沖動(dòng)障礙神經(jīng)系統(tǒng)疾病(G00-G99)季節(jié)性情感障礙根據(jù)本發(fā)明可治療的其它CNS障礙包括AIDS-神經(jīng)性表現(xiàn)獲得性癲癇性失語癥肌萎縮側(cè)索硬化缺氧或低氧失用癥注意缺陷/多動(dòng)障礙自閉癥腦損傷大腦性癱瘓舞蹈癥有盧伊體的癡呆腦炎和腦膜炎腦膨出癲癇頭損傷帶狀皰疹低氧免疫介導(dǎo)的腦脊髓炎庫魯病倫-加綜合癥腦白質(zhì)營養(yǎng)不良盧伊體癡呆無腦回閉鎖綜合癥洛蓋赫里格病狼瘡-神經(jīng)性后遺癥萊姆病-神經(jīng)性后遺癥腦膜炎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病煙霧病具有體位性低血壓的多系統(tǒng)性萎縮發(fā)作性睡病神經(jīng)纖維瘤病AIDS的神經(jīng)性表現(xiàn)狼瘡的神經(jīng)性后遺癥萊姆病的神經(jīng)性后遺癥尼曼-皮克病帕金森病皮克病脊髓灰質(zhì)炎后綜合癥感染后腦脊髓炎進(jìn)行性核上麻痹腦假瘤下肢不寧綜合癥希爾德病西德納姆舞蹈癥暈厥系統(tǒng)性紅斑狼瘡遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙震顫威爾遜病除了上述CNS障礙之外，可以通過本發(fā)明的藥物組合物有效治療的其它CNS障礙或神經(jīng)性疾病包括但不限于圖雷特綜合癥、阿斯波哥爾綜合癥和影響腦和/或脊髓的類似遺傳疾病和傳染病。
有用的GABA類似物包括如美國專利4,024,175、4,087,544和5,563,175中描述的那些。本發(fā)明中，治療性組合物的優(yōu)選實(shí)施方案使用式I的GABA類似物及其藥物上可接受的鹽 其中，R1是氫或低級(jí)烷基，n是4至6的整數(shù)。
式I的優(yōu)選GABA類似物(其中R1是氫，n是5)是化合物1-(氨基甲基)-環(huán)己烷乙酸，一般稱作加巴噴丁。式I的其它優(yōu)選GABA類似物(其中環(huán)被取代，例如用烷基如甲基或乙基取代)包括化合物如(1-氨基甲基-3-甲基環(huán)己基)乙酸、1-(氨基甲基-3-甲基環(huán)戊基)乙酸和1-(氨基甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)乙酸。
本發(fā)明的治療性組合物的其它優(yōu)選實(shí)施方案使用了式II的GABA類似物及其藥物上可接受的鹽、非對(duì)映體和對(duì)映體 其中，R1是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R2是氫或甲基，R3是氫、甲基或羧基。
式II的優(yōu)選GABA類似物是那些其中R2和R3都是氫，R1是-(CH2)0-2-iC4H9的那些化合物的(R)、(S)或(R，S)異構(gòu)體形式。這類物質(zhì)的優(yōu)選化合物是3-氨基甲基-5-甲基-己酸，尤其是(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，一般稱為普加巴林，普加巴林也稱作“CI-1008”和“S-(+)-3-IBG”。式II的另一種優(yōu)選化合物是3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸。
從市場(chǎng)上或者通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的合成方法，可容易得到包括上述那些物質(zhì)的GABA類似物。
阻滯NMDA受體并且被用于提高本發(fā)明GABA類似物的CNS障礙治療活性的非毒性物質(zhì)是右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、其代謝物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、金剛烷胺(1-氨基金剛烷胺)、美金剛(3，5-二甲基氨基金剛烷酮)、右旋美沙酮(6-二甲基氨基-4，4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽的右旋型)，它們的混合物和藥物上可接受的鹽。
在上述NMDA受體拮抗藥中，右美沙芬是優(yōu)選的，這是由于它在作為止咳藥的非處方藥物療法中廣泛的應(yīng)用。
對(duì)于本說明書，“延長(zhǎng)釋放”包括“控釋”和“緩釋”，涉及在延長(zhǎng)的時(shí)間期限內(nèi)以限定量釋放藥劑。
表述“劑型”理解為包括“單位劑型”。表述“單位劑型”表示物理分散單位，它含有特定量的GABA類似物和非毒性NMDA受體拮抗藥以及任何其它的藥理學(xué)上活性的物質(zhì)或藥物賦形劑，選擇它們的用量，使得固定數(shù)量的單位如一個(gè)單位適合達(dá)到所需要的治療效果。
在本發(fā)明的藥物組合物中，GABA類似物和非毒性NMDA受體拮抗藥的混合量必須是CNS障礙的治療量，組合物中NMDA受體拮抗藥的量要足以增強(qiáng)組合物中的GABA類似物組分的CNS障礙的治療活性。藥物組合物中，GABA類似物可以存在的量為，如果獨(dú)自給藥，應(yīng)當(dāng)構(gòu)成CNS障礙的治療量，或者它在組合物中的含量小于該量，前提是其中非毒性NMDA受體拮抗藥的含量要足以提供有效的CNS障礙的治療劑量。
如上所述，藥物組合物中必須存在足以增強(qiáng)GABA類似物的CNS障礙治療活性的非毒性NMDA受體拮抗藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，該含量與存在的GABA類似物的量和它對(duì)CNS障礙的治療能力，非毒性NMDA受體拮抗藥的性質(zhì)和它提高CNS障礙治療效果的能力，以及含有活性物質(zhì)的具體劑型有關(guān)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，治療醫(yī)師要考慮改變本發(fā)明活性物質(zhì)作用的許多因素如治療宿主的狀況和病理，這些因素包括例如患者的年齡、體重、性別、飲食和生理狀況，所述生理狀況包括新陳代謝狀態(tài)、服藥時(shí)間、服藥的速度和途徑，等等。利用常規(guī)劑量服藥測(cè)試，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確認(rèn)給定條件下的最佳劑量。
有用的靜脈內(nèi)組合劑型可以例如含有約5至約50mg選定的GABA類似物，有用的口服劑型可以含有約10至約800mg的GABA類似物。如果GABA類似物組分的劑量水平中有這么寬的變化，那么非毒性NMDA受體拮抗藥的劑量水平同樣也有這么寬的變化。對(duì)于優(yōu)選的非毒性NMDA受體拮抗藥，氫溴酸鹽形式的右美沙芬的劑量按70kg體重計(jì)通常為約10mg至約750mg，優(yōu)選約30mg至約500mg。
除了GABA類似物和至少一種非毒性NMDA受體拮抗藥之外，本發(fā)明的藥物組合物還可以任選地含有至少一種其它的藥學(xué)上活性的物質(zhì)，該活性物質(zhì)被用于治療包括上述具體CNS障礙中任一種的任何CNS障礙。這些其它藥學(xué)上活性的物質(zhì)和它們被說明用于治療的具體CNS障礙的說明性而非限定性的實(shí)例是● 抗抑郁藥，包括曲唑酮；三環(huán)類，包括阿米替林(ElevilTM)、地昔帕明(NorpraminTM)、多慮平(SinequanTM或AdapinTM)、丙米嗪(TofranilTM)、去甲替林(AventylTM或PamelorTM)、氯米帕明(AnafranilTM)；選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(SSRIs)，包括西酞普蘭(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、氟伏沙明(LuvoxTM)、帕羅西汀(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)、替馬西泮(RestorilTM)；去甲腎上腺素血清素重?cái)z取抑制劑(NSRIs)，包括文拉法辛(EffexorTM)、米氮平(RemeronTM)、奈法唑酮(SerzoneTM)、米那普侖和度洛西汀(Cymbalta)；丁螺環(huán)酮(BuSpar)；鹽酸安非那酮(Wellbutrin)多巴胺能藥，包括左旋多巴和混合了卡比多巴的左旋多巴；● 提高記憶力或穩(wěn)定記憶力乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑，包括他克林和多奈哌齊；司來吉蘭● 抗精神病藥和/或抗精神分裂癥藥，包括氯丙嗪(ThorazineTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、匹莫齊特、氟奮乃靜；● 抗上癮藥類阿片拮抗藥多巴胺能藥煙堿能藥，包括煙堿和煙堿化合物● 利魯唑● 哌甲酯(利他林)● 帕金森病藥甲基多巴抗膽堿能藥多巴胺能藥，包括溴隱亭● 腎上腺素能激動(dòng)藥，包括可樂定● 抗焦慮癥藥，包括苯并二氮雜卓類和氯硝西泮治療CNS障礙的這些和其它藥物可以以已知和常規(guī)劑量水平包括在本發(fā)明的藥物組合物中。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員還顯而易見地是，上述許多藥物因?yàn)槎喾N應(yīng)用可被分在多個(gè)類別中。因此，例如，可樂定開始用于治療高血壓，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它可用于治療鴉片脫癮病、焦慮癥和注意缺陷障礙。
根據(jù)已知的和已有的慣例，本發(fā)明的藥物組合物通?？梢耘c一種或多種藥物上可接受的成分配制。因此，藥物組合物可以制成液體、粉末、酏劑、可注射溶液等。用于口服的劑型可以提供成片劑或硬膠囊，其中藥理學(xué)上活性的成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者提供成軟明膠膠囊，其中活性成分與油脂狀介質(zhì)如液體石蠟或橄欖油混合。劑型包括立刻釋放的制劑和提供改變釋放或延長(zhǎng)釋放特性的那些，如每6小時(shí)、每8小時(shí)、每12小時(shí)、每24小時(shí)提供劑量的那些，直至高達(dá)每月提供劑量間隔的那些。
盡管同時(shí)服用GABA類似物和非毒性NMDA受體拮抗藥的單獨(dú)劑型來治療CNS障礙也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，但是為了方便，這些藥物優(yōu)選以單個(gè)劑型或混合劑型同時(shí)服用。所有的給藥方式都考慮了，例如口服、直腸、腸外、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮和局部。本文所用術(shù)語“腸外的”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)的注射或注入技術(shù)。除了治療溫血?jiǎng)游锶缧∈?、大鼠、馬、牛、綿羊、狗、貓等之外，本發(fā)明的化合物在治療人類中也是有效的。
由于本發(fā)明的藥物組合物含有至少兩種組分，藥物組合物可以提供立刻釋放的GABA類似物和NMDA受體拮抗藥，通過包括相同或不同的緩釋載體來延長(zhǎng)釋放這兩種組分，或者在一些情況下立刻釋放一種組分并延長(zhǎng)釋放其它組分。類似地，當(dāng)藥物組合物中除了包括GABA類似物和至少一種非毒性NMDA受體拮抗藥之外，還包括至少一種治療CNS障礙的其它藥物或治療有效量的至少一種其它藥理學(xué)上活性的物質(zhì)時(shí)，藥物組合物可以提供立刻釋放的組分，通過包括在相同或不同的緩釋載體中而延長(zhǎng)釋放的組分，或者立刻釋放一些組分并延長(zhǎng)釋放其它組分。
根據(jù)藥物配制領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的劑型/制造方法，例如通過在延長(zhǎng)釋放載體中混合藥物組合物，或者通過含有藥物組合物的載體的控釋涂層，可以實(shí)現(xiàn)藥物組合物的緩釋。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包括延長(zhǎng)釋放形式的GABA類似物以及能夠立刻釋放的未改變狀態(tài)中的至少一種非毒性NMDA受體拮抗藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，含有GABA類似物的延長(zhǎng)釋放載體與含有非毒性NMDA受體拮抗藥的立刻釋放載體混合。非毒性NMDA受體拮抗藥也可以施用到延長(zhǎng)釋放載體的外表面，因此可用于立刻釋放?；蛘撸珿ABA類似物可以包含在具有涂層的常規(guī)釋放載體中，所述涂層可控制藥物的釋放。在這種情況下，涂層可以含有非毒性NMDA受體拮抗藥，它可用于立刻釋放。當(dāng)鎮(zhèn)痛組合物除了包括GABA類似物和至少一種非毒性NMDA受體拮抗藥之外，還包括至少一種其它的用于治療CNS障礙的藥物或治療有效量的至少一種其它的藥理學(xué)上活性的物質(zhì)時(shí)，根據(jù)藥理學(xué)上活性的物質(zhì)和它的所需效果，其它藥物可以包括在延長(zhǎng)釋放載體、立刻釋放載體或這兩者中。
用于控釋載體的合適基材包括高級(jí)脂肪醇和丙烯酸樹脂的組合。在對(duì)人或動(dòng)物給藥通常是口服后，由這些高級(jí)脂肪醇和丙烯酸樹脂制成的基本組合物可在從5小時(shí)至長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩釋治療活性成分。
這些基本組合物能夠由任何藥物上可接受的高級(jí)脂肪醇制成，最優(yōu)選具有10至18個(gè)碳原子的脂肪醇，尤其是硬脂醇、鯨蠟醇、十六醇十八醇混合物、月桂醇、肉豆蔻醇和它們的混合物。
對(duì)于本發(fā)明來說，藥物上可接受的任何丙烯酸類聚合物都可以使用。丙烯酸類聚合物可以是陽離子、陰離子或非離子聚合物，并且可以是丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，它們是由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯形成的。如上所述，這些聚合物可以合成為陽離子、陰離子或非離子的，然后它們賦予聚合物以pH依賴性，并因此在寬的pH范圍內(nèi)溶解于溶液或不溶解于溶液。
另外，包括在控釋載體中的合適材料包括(a)親水性聚合物如樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂和蛋白質(zhì)衍生物。在這些聚合物中，優(yōu)選纖維素醚，尤其是羥烷基纖維素和羧烷基纖維素。鎮(zhèn)痛組合物可包含1wt％至80wt％的至少一種親水性或疏水性聚合物。
(b)可消化的、長(zhǎng)鏈(C8-C50，尤其是C12-C40)、取代或未取代烴，如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、礦物油和植物油、和蠟。優(yōu)選熔點(diǎn)在25℃和90℃之間的烴。在這些長(zhǎng)鏈烴物質(zhì)中，優(yōu)選脂肪醇?？诜┬涂梢院懈哌_(dá)60wt％的至少一種可消化的長(zhǎng)鏈烴。
(c)聚亞烷基二醇。口服劑型可以含有高達(dá)60wt％的至少一種聚亞烷基二醇。
一種特別合適的載體包括至少一種水溶性的羥烷基纖維素、至少一種C12-C36優(yōu)選C14-C22的脂肪醇和任選的至少一種聚亞烷基二醇。
至少一種羥烷基纖維素優(yōu)選為羥基(C1至C6)烷基纖維素，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，尤其是羥乙基纖維素。其中，在本發(fā)明藥物組合物中的至少一種羥烷基纖維素的含量將根據(jù)所需藥物釋放的準(zhǔn)確速率確定的。然而，優(yōu)選地，口服劑型含有1wt％至45wt％，特別是5wt％至25wt％的至少一種羥烷基纖維素。
盡管至少一種脂肪醇可以是例如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇，但是在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，至少一種脂肪醇是鯨蠟醇或十六醇十八醇混合物。如上所述，本發(fā)明劑型中，至少一種脂肪醇的含量可以根據(jù)所需藥物釋放的準(zhǔn)確速率來確定。這還取決于劑型中是否存在至少一種聚亞烷基二醇。不含有至少一種聚亞烷基二醇時(shí)，劑型優(yōu)選含有20wt％至50wt％的至少一種脂肪醇。當(dāng)劑型中含有至少一種聚亞烷基二醇時(shí)，那么至少一種脂肪醇和至少一種聚亞烷基二醇的總重量?jī)?yōu)選占總劑量的20wt％至50wt％。
在本發(fā)明優(yōu)選的劑型中，例如至少一種羥烷基纖維素或丙烯酸樹脂與至少一種脂肪醇/聚亞烷基二醇的比例，在很大程度上決定了藥物從劑型中釋放的速率。至少一種羥烷基纖維素與至少一種脂肪醇/聚亞烷基二醇的比例優(yōu)選為1∶2至1∶4，特別優(yōu)選1∶3至1∶4。
至少一種聚亞烷基二醇可以是例如聚丙二醇或聚乙二醇，優(yōu)選聚乙二醇。至少一種聚亞烷基二醇的數(shù)均分子量?jī)?yōu)選為1000至15000，更優(yōu)選1500至12000。
另一種合適的控釋載體包括烷基纖維素(尤其是乙基纖維素)、C12至C36脂肪醇和任選的聚亞烷基二醇。
除了上述組分之外，控釋載體還可以含有適當(dāng)量的其它物質(zhì)，如醫(yī)藥領(lǐng)域中常規(guī)的稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、制粒助劑、著色劑、香料和助流劑。
作為控釋載體的另一種方式，藥物組合物可以包括在具有涂層的常規(guī)釋放載體中，所述涂層控制組合物的釋放。在本發(fā)明這一方面特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型包括含有藥物組合物的涂膜球形體和非水溶性的球形試劑。術(shù)語球形體在藥物領(lǐng)域是已知的，表示直徑為0.5mm至2.5mm，特別是0.5mm至2.0mm的球形顆粒。
球形試劑可以是任何藥物上可接受的物質(zhì)，它與活性成分一起可以制成球狀，形成球形體。優(yōu)選微晶纖維素。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，涂膜球形體含有70wt％至99wt％，特別是80wt％至95wt％之間的球形試劑，特別是微晶纖維素。
除了活性成分和球形試劑之外，球形體還可以含有粘合劑。合適的粘合劑如低粘度、水溶性聚合物對(duì)于藥物領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是公知的。然而，優(yōu)選水溶性羥基低級(jí)烷基纖維素如羥丙基纖維素。另外(或者)，球形體可以含有水不溶性聚合物，特別是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物如甲基丙烯酸—丙烯酸乙酯共聚物、或乙基纖維素。
球形體優(yōu)選地用一種物質(zhì)涂膜，所述物質(zhì)可以以控制速度在水介質(zhì)中釋放藥物組合物。選擇膜涂層，以使它與其它組分一起達(dá)到理想的體外釋放速率，優(yōu)選地在1小時(shí)后釋放約12.5wt％至約42.5wt％。
膜涂層通常包括水不溶性物質(zhì)如(a)蠟，或者蠟本身或者蠟與脂肪醇的混合物；(b)蟲膠或玉米醇溶蛋白；(c)水不溶性纖維素，尤其是乙基纖維素；(d)聚甲基丙烯酸酯。
優(yōu)選地，膜涂層包括水不溶性物質(zhì)和水溶性物質(zhì)的混合物。除了其它因素之外，水不溶性物質(zhì)與水溶性物質(zhì)的比例是根據(jù)所需的釋放速率和選定物質(zhì)的溶解特性確定的。
水溶性物質(zhì)可以是例如聚乙烯基吡咯烷酮，或者更優(yōu)選水溶性纖維素，特別是羥丙基甲基纖維素。
用于膜涂層的水不溶性和水溶性物質(zhì)的合適組合包括蟲膠和聚乙烯基吡咯烷酮，或者更優(yōu)選乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。非毒性NMDA受體拮抗藥可以涂覆在膜涂層的外表面，或者包括在內(nèi)部，來提供非毒性NMDA受體拮抗藥的立刻釋放，同時(shí)提供從球形體內(nèi)延長(zhǎng)釋放GABA類似物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為了得到足以長(zhǎng)時(shí)間提供CNS障礙治療效果的緩釋藥物組合物，可以用足量的疏水性物質(zhì)涂覆包括藥物組合物的底物，以得到重量增量約2％至約30％，盡管除了其它事情之外，根據(jù)特殊的藥物組合物的物理性能和所需的釋放速率，外涂層可能更多。在這種情況下，GABA類似物可以包含在底物中，而非毒性NMDA受體拮抗藥可以涂覆在疏水性涂層的外表面或包括在疏水性涂層中，提供非毒性NMDA受體拮抗藥的立刻釋放，同時(shí)提供延長(zhǎng)釋放的GABA。
用于疏水性物質(zhì)的溶劑可以是任何藥物上可接受的溶劑，包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和它們的混合物。然而，優(yōu)選的是，涂層基于疏水性物質(zhì)的水分散體而形成。
在本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，包括緩釋涂層的疏水性聚合物是藥物上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以用于涂覆本發(fā)明底物的疏水性聚合物是疏水性纖維素材料如乙基纖維素。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，包括其它烷基纖維素聚合物的其它纖維素聚合物可以代替包括在本發(fā)明疏水性聚合物涂層中的部分或全部乙基纖維素。
在本發(fā)明實(shí)施方案中，其中涂層包括疏水性聚合物的水分散體，疏水性聚合物的水分散體中包括有效量的增塑劑，這些增塑劑將進(jìn)一步提高膜的物理性能。例如，因?yàn)橐一w維素具有較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并且在常規(guī)涂層條件下不能形成柔性膜，所以在乙基纖維素用作涂層材料之前對(duì)其增塑是必要的。通常，涂層溶液中包括的增塑劑的量基于成膜劑的濃度，例如最通常地為成膜劑重量的約1％至約50％。然而，增塑劑的濃度僅僅在用具體的涂層溶液和涂覆方法認(rèn)真地進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之后才能恰當(dāng)?shù)卮_定。
用于乙基纖維素的合適增塑劑的實(shí)例包括水不溶性增塑劑如癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和三醋精，盡管可以使用其它水不溶性增塑劑(例如丙烯酸酯化的單甘油酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等)。檸檬酸三乙酯是特別優(yōu)選的。
對(duì)于本發(fā)明的丙烯酸聚合物來說，合適的增塑劑的實(shí)例包括檸檬酸酯如檸檬酸三乙酯NF XVI、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、和可能包括的1，2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯和三醋精，盡管可以使用其它水不溶性增塑劑(例如丙烯酸酯化的單甘油酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等)。檸檬酸三乙酯是特別優(yōu)選的。
用治療活性劑即藥物組合物涂覆的緩釋球形體或珠粒是這樣制備的，例如將藥物組合物溶解在水中，然后用沃斯特插入物將溶液噴在底物上。任選地，為了輔助藥物組合物粘結(jié)到底物上，和/或使溶液染色等，在涂覆珠粒之前還加入輔助成分。例如，將包括羥丙基甲基纖維素的產(chǎn)品加入到溶液中，并且在將其涂覆到珠粒上之前混合該溶液(例如約1小時(shí))，所述產(chǎn)品包括或不包括著色劑。然后用隔離劑任選地為所得被涂覆底物(該實(shí)施例中為珠粒)涂上保護(hù)層，使藥物組合物與疏水性緩釋涂層分開。合適的隔離劑的實(shí)例是包括羥丙基甲基纖維素的一種試劑。然而，可以使用本領(lǐng)域已知的任何成膜劑。優(yōu)選的是，隔離劑不影響最終產(chǎn)物的溶解速率。
利用本領(lǐng)域已知的任何合適的噴涂設(shè)備，可以通過噴涂將疏水性聚合物的增塑水分散體涂在包括藥物組合物的底物上。在優(yōu)選的方法中，利用沃斯特流化床體系，其中置于下面的空氣噴嘴使芯材流化，在丙烯酸聚合物涂層噴涂到該芯材上時(shí)進(jìn)行干燥。考慮到藥物組合物的物理性能、混入增塑劑的方式等，當(dāng)所述涂層的底物暴露于水溶液如胃流體時(shí)，優(yōu)選地噴涂足量的疏水性聚合物的水分散體，以得到按預(yù)定速度緩釋的所述藥物組合物。在用疏水性聚合物涂層后，任選地對(duì)珠粒進(jìn)一步涂上成膜劑的保護(hù)涂層。如果要為了明顯降低珠粒的聚集，就提供該保護(hù)涂層。
下面，為了使藥物組合物達(dá)到穩(wěn)定的釋放速度，要固化涂覆的珠粒。
本發(fā)明劑型的緩釋分布型可以通過下述方法改變，例如改變疏水性涂層的厚度，改變所用的具體疏水性材料，或者改變例如不同丙烯酸樹脂漆的相對(duì)用量；改變加入增塑劑的方式(例如，當(dāng)緩釋涂層來自于疏水性聚合物的水分散體時(shí))，改變相對(duì)于疏水性聚合物的增塑劑用量，將輔助成分或賦形劑包括在內(nèi)，改變制造方法等。如上所述，非毒性NMDA受體拮抗藥可以涂覆在含有GABA類似物的載體的任何涂層外表面上，或者包括在其內(nèi)，來提供NMDA受體拮抗藥的立刻釋放，同時(shí)提供延長(zhǎng)釋放的GABA類似物。
除了成膜劑、增塑劑和溶劑體系(即水)之外，本發(fā)明的涂層溶液還可以含有著色劑，以提供漂亮的外觀和產(chǎn)品的區(qū)別特征。可替換地，著色劑可以加入到藥物組合物的溶液中，或者還可以加入到疏水性聚合物的水分散體中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物在水懸浮液中。水懸浮液可以包括藥物可接受的賦形劑如懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍樹膠、和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤(rùn)劑如天然存在的磷脂等，如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮聚產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七乙烯-氧鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與部分酯的縮聚產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，其中所述部分酯來自于脂肪酸與己糖醇，或環(huán)氧乙烷與部分酯的縮聚產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，其中所述部分酯來自于脂肪酸與己糖醇酐。水懸浮體還可含有一種或多種防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種增香劑和一種或多種甜味劑如蔗糖、糖精、或環(huán)己烷氨基磺酸鈉或環(huán)己烷氨基磺酸鈣。
本發(fā)明的藥物組合物可以配制成固體、液體、粉末、酏劑、可注射溶液等。當(dāng)配制用于口服時(shí)，本發(fā)明藥物的組合形式可以是片劑、液體、藥片、錠劑、速溶片劑、水性或油性懸浮液、包括可分散粉末、顆粒、載體球形體或被涂覆的惰性珠粒的多粒子劑型、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑、微粒(例如微膠囊、微球和類似物)、口含片劑等。可以對(duì)藥物制劑進(jìn)行滅菌處理，并且如果需要，可以與助劑如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、影響滲透壓緩沖劑的鹽、著色劑、增香劑和/或芳香物和類似物。當(dāng)需要時(shí)，它們還可以與其它活性試劑如其它鎮(zhèn)痛劑混合。對(duì)于口服來說，特別合適的是片劑、糖衣丸、液體、滴劑、栓劑、膠囊、囊片和軟膠囊。對(duì)于想用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何方法制備。當(dāng)制成片劑時(shí)，藥片可以是未經(jīng)涂覆的，或者為了漂亮的外觀而通過已知技術(shù)進(jìn)行涂覆，或者更進(jìn)一步地為了緩釋活性成分。用于口服的劑型可以是硬膠囊，其中活性成分與惰性稀釋劑混合在一起。
下面的實(shí)施例說明了根據(jù)本發(fā)明用于治療CNS障礙的藥物組合物
應(yīng)當(dāng)理解的是，可以對(duì)本發(fā)明所公開的實(shí)施方案進(jìn)行多種改變。因此，上面的描述不應(yīng)當(dāng)理解為限制性的，而僅僅理解為優(yōu)選實(shí)施方案的舉例說明。例如，在本發(fā)明所述的治療CNS障礙的藥物組合物中，可以使用除右美沙芬之外的NMDA受體拮抗藥。在本文后附的權(quán)利要求的范圍和精神內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將想象出其它變化形式。
權(quán)利要求
1.一種治療CNS障礙的方法，該方法包括給需要治療CNS障礙的哺乳動(dòng)物服用CNS治療量的藥物組合物，所述藥物組合物包括(a)至少一種GABA類似物，和(b)對(duì)于NMDA受體的至少一種非毒性拮抗藥，組合物中(a)和(b)的混合量為CNS障礙的治療量，組合物中(b)的含量要足以增強(qiáng)(a)治療CNS障礙的效果。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中GABA類似物及其藥物上可接受的鹽具有下式結(jié)構(gòu) 其中，R1是氫或低級(jí)烷基，n是4至6的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中GABA類似物是加巴噴丁。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中GABA類似物及其藥物上可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體具有下式結(jié)構(gòu) 其中，R1是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R2是氫或甲基，R3是氫、甲基、或羧基。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中GABA類似物是普加巴林。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
8.如權(quán)利要求3所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
9.如權(quán)利要求4所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
10.如權(quán)利要求5所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物組合物中的(a)和(b)存在于混合的緩釋載體中。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物組合物中的(a)和(b)存在于單獨(dú)的緩釋載體中。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物組合物含有治療有效量的至少一種其它的藥理學(xué)上活性的物質(zhì)(c)。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物組合物含有治療有效量的至少一種其它的藥理學(xué)上活性的物質(zhì)(c)，該活性物質(zhì)(c)是用于治療CNS障礙的藥物。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中藥物組合物含有治療有效量的至少一種其它的藥學(xué)上活性的物質(zhì)(c)，該活性物質(zhì)(c)是治療CNS障礙的藥物或藥物組合，它選自煙堿、煙堿化合物、他克林、多奈哌齊、與左旋多巴混合的卡比多巴、司來吉蘭、溴隱亭、氟胍啶醇、可樂定、匹莫齊特、氟奮乃靜、苯并二氮雜卓類、氯硝西泮、氯丙嗪、氟西汀、氯米帕明、阿米替林、去甲替林、丙米嗪、丁螺環(huán)酮、鹽酸安非他酮、文拉法辛、米那普侖、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、帕羅西汀、舍曲林、利魯唑、曲唑酮、多慮平和哌甲酯。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，其中CNS障礙在國際衛(wèi)生組織的疾病的國際分類中進(jìn)行了分類。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
18.如權(quán)利要求2所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
19.如權(quán)利要求3所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
20.如權(quán)利要求4所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
21.如權(quán)利要求5所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
22.如權(quán)利要求6所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
23.如權(quán)利要求7所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
24.如權(quán)利要求8所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
25.如權(quán)利要求9所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
26.如權(quán)利要求10所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
27.如權(quán)利要求11所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
28.如權(quán)利要求12所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
29.如權(quán)利要求13所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
30.如權(quán)利要求14所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
31.如權(quán)利要求15所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
32.一種治療CNS障礙的方法，該方法包括給需要治療CNS障礙的哺乳動(dòng)物服用CNS治療量的藥物組合物，所述藥物組合物包括(a)至少一種延長(zhǎng)釋放形式的GABA類似物和(b)至少一種立刻釋放形式的對(duì)于NMDA受體的非毒性拮抗藥，組合物中(a)和(b)的混合量為CNS障礙的治療量，組合物中(b)的含量要足以增強(qiáng)(a)治療CNS障礙的效果。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中GABA類似物及其藥物上可接受的鹽具有下式結(jié)構(gòu) 其中，R1是氫或低級(jí)烷基，n是4至6的整數(shù)。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其中GABA類似物是加巴噴丁。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中GABA類似物及其藥物上可接受的鹽、非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體具有下式結(jié)構(gòu) 其中，R1是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、或具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R2是氫或甲基，R3是氫、甲基、或羧基。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中GABA類似物是普加巴林。
37.如權(quán)利要求32所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
38.如權(quán)利要求33所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
39.如權(quán)利要求34所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
40.如權(quán)利要求35所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
41.如權(quán)利要求36所述的方法，其中非毒性NMDA受體拮抗藥是選自右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、美金剛、右旋美沙酮和它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}中的至少一種物質(zhì)。
42.如權(quán)利要求32所述的方法，其中至少一種非毒性NMDA受體拮抗藥存在于立刻釋放載體中。
43.如權(quán)利要求32所述的方法，其中延長(zhǎng)釋放形式是包括基材的延長(zhǎng)釋放載體，所述基材選自親水性聚合物、疏水性聚合物、長(zhǎng)鏈烴、聚亞烷基二醇、高級(jí)脂肪醇、丙烯酸樹脂和它們的混合物。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中至少一種非毒性NMDA受體拮抗藥被涂覆到延長(zhǎng)釋放載體的外表面上。
45.如權(quán)利要求32所述的方法，其中延長(zhǎng)釋放形式包括具有涂層的基材，所述涂層控制GABA類似物的釋放。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中涂層包括至少一種非毒性NMDA受體拮抗藥。
47.如權(quán)利要求32所述的方法，其中藥物組合物含有治療有效量的(c)至少一種其它的藥理學(xué)上活性的物質(zhì)。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中藥理學(xué)上活性的物質(zhì)(c)包括在延長(zhǎng)釋放形式中。
49.如權(quán)利要求47所述的方法，其中藥理學(xué)上活性的物質(zhì)(c)包括在立刻釋放形式中。
50.如權(quán)利要求47的方法，其中藥理學(xué)上活性的物質(zhì)(c)既包括在延長(zhǎng)釋放形式中也包括在立刻釋放形式中。
51.如權(quán)利要求32所述的方法，其中藥物組合物含有治療有效量的至少一種其它的藥理學(xué)上活性的物質(zhì)(c)，所述活性物質(zhì)(c)是治療CNS障礙的藥物。
52.如權(quán)利要求32所述的方法，其中藥物組合物含有治療有效量的至少一種其它的藥理學(xué)上活性的物質(zhì)(c)，所述活性物質(zhì)(c)是治療CNS障礙的藥物或藥物組合，它選自煙堿、煙堿化合物、他克林、多奈哌齊、與左旋多巴混合的卡比多巴、司來吉蘭、溴隱亭、氟胍啶醇、可樂定、匹莫齊特、氟奮乃靜、苯并二氮雜卓類、氯硝西泮、氯丙嗪、氟西汀、氯米帕明、阿米替林、去甲替林、丙米嗪、丁螺環(huán)酮、鹽酸安非他酮、文拉法辛、米那普侖、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、帕羅西汀、舍曲林、利魯唑、曲唑酮、多慮平和哌甲酯。
53.如權(quán)利要求32所述的方法，其中CNS障礙在國際衛(wèi)生組織的疾病的國際分類中進(jìn)行了分類。
54.如權(quán)利要求32所述的方法，其中CNS障礙是早老性癡呆、老年性癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)過度、躁狂癥、注意缺陷障礙、抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、誦讀困難、精神分裂癥、頭痛病、癲癇、圖雷特綜合癥或阿斯波哥爾綜合癥。
全文摘要
通過服用GABA類似物如加巴噴丁或普加巴林、NMDA受體拮抗藥如右美沙芬或右旋美沙酮、以及任選的另一種藥理學(xué)上活性的物質(zhì)例如有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的物質(zhì)，從而治療CNS障礙。
文檔編號(hào)A61K31/485GK1642547SQ03806180
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月16日
發(fā)明者布雷德利·S·加萊爾, 托馬斯·G·施拉格黑克 申請(qǐng)人:恩多制藥公司