專利名稱：Rom產生與釋放抑制劑治療和預防眼內損傷的用途的制作方法
技術領域：
本文描述了治療由創傷、自體免疫疾病、變性性疾病和活性氧種類或炎性細胞因子的細胞釋放所致眼內損傷的組合物和方法。更具體地，描述了通過遞送抑制活性氧代謝產物和/或炎性細胞因子產生或釋放的化合物治療黃斑變性。
相關領域的說明活性氧代謝產物經常是由氧的不完全還原作用所產生的。一分子O2完全還原為水是一種四電子過程。氧化性代謝不斷生成部分還原的氧種類，它們比O2本身更多反應性，也更多毒性。O2的單電子還原得到超氧化物離子(O2-)；另一電子的還原得到過氧化氫(H2O2)；第三電子的還原得到羥基原子團(OH·)，既而是氫氧化物離子。一氧化氮(NO)是另一種有趣的活性氧代謝產物，是通過一種交替途徑產生的。特別是羥基原子團是極有反應性的，代表從電離輻射衍生的主要活性誘變劑。所有這些種類都是在氧的還原期間生成的，如果生物要生存，就必須將它們轉化為低反應性種類。
免疫系統的特定細胞采用ROM的毒性作用作為一種效應器機理。專門的吞噬細胞、多形核白細胞(嗜中性白細胞，PMN)、單核細胞、巨噬細胞和嗜曙紅細胞通過找出和破壞入侵的微生物，能夠保護它們的宿主免于感染。這些有吞噬作用的細胞具有與膜結合的酶系統，它能夠響應于多種刺激物而活化產生毒性氧原子團。
“吞噬作用呼吸增加”(呼吸性爆發)被報道和認為是線粒體活性增加的結果，為吞噬作用過程提供額外的能量。后來顯示，由于呼吸性爆發的持續，非線粒體酶系統產生氧代謝產物的水平增加，即使在線粒體抑制劑的存在下也是如此，例如氰化物和抗霉素A。1968年，Paul和Sbarra明確指出，受到刺激的吞噬細胞產生過氧化氫，1973年，Babior和合作人員確認，超氧化物酶是超氧化物酶的主要產物(Pauland Sbarra，Biochim Biophys Acta 156(1)168-78(1968)；Babior，et al.，J Clin Invest 52(3)741-4(1973))。現在一般認為，該酶是與膜結合的，對NADPH(Km＝45μM)表現出優于NADH(Km＝450μM)的優選性，轉化氧為它的單電子還原產物，即超氧化物。
超氧化物隨后歧化，產生過氧化氫。
酶活性在靜息(未受刺激的)吞噬細胞中是幾乎不可檢測的，但是一旦刺激便會劇烈增加。患有罕見的遺傳疾患慢性肉芽腫病(CGD)的患者具有嚴重的慢性復發性感染的素因。這些患者的嗜中性白細胞正常吞噬，但是呼吸性爆發是缺乏的，NADPH氧化酶活性(和原子團產生)是不可檢測的，表明氧化酶及其產物活性氧代謝產物具有重要的殺菌功能。
嗜中性白細胞和巨噬細胞產生氧化劑，破壞保護被吞噬細菌的保護性被膜或其他因素。大量超氧化物、過氧化氫和羥基離子對大多數細菌都是致死性的，即使非常少量也是如此。
盡管這些氧代謝產物有有益效果，不過顯然，氧代謝產物的不適當產生能夠導致嚴重的有害后果。大量這些有害后果表現在宿主的眼內組織中。例如，多種黃斑變性和視網膜損傷能夠被所不希望的活性氧代謝產物的集中所惡化。有效減少和最小化患有多種不同眼疾的患者中ROM產生與釋放的組合物和方法將是醫學的一大進步，起到減少和消除大量人類病患的作用。
發明概述描述了治療由創傷、自體免疫疾病、變性性疾病和反應性氧屬或炎性細胞因子的細胞釋放所致眼內損傷的方法和組合物。在本發明的一個方面，提供了治療增生性糖尿病性視網膜病的方法。有利地，該方法包括確診呈現增生性糖尿病性視網膜病癥狀的受治療者；向該受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。這些化合物優選地包括有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合。
有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物可以包括組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素和血清素激動劑。作為替代選擇，有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物可以是一種清除劑，例如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、維生素A、維生素E和維生素C。可選地，有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物，例如IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原。有利地，該化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的，以促進眼內健康，治療和預防由ROM所致眼內損傷。
在本發明的另一方面，提供了治療增生性糖尿病性視網膜病的方法。該方法包括確診呈現增生性糖尿病性視網膜病癥狀的受治療者；向該受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。有利地，該化合物可以包括有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合。有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物可以是組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素或血清素激動劑。作為替代選擇，該化合物可以是一種清除劑，例如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、維生素A、維生素E和維生素C。在本發明的另一方面，有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物，例如IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原。有利地，該化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
在本發明的另一方面，提供了治療增生性視網膜病的方法。該方法包括確診呈現增生性視網膜病癥狀的受治療者；向該受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。有利地，該化合物可以包括有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合。有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物可以是組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素或血清素激動劑。作為替代選擇，該化合物可以是一種清除劑，例如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、維生素A、維生素E和維生素C。在本發明的另一方面，有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物，例如IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原。有利地，該化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
同樣提供了治療衰老相關性黃斑變性的方法，其中該方法包括確診呈現衰老相關性黃斑變性癥狀的受治療者；向該受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。有利地，該化合物可以包括有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合。有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物可以是組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素或血清素激動劑。作為替代選擇，該化合物可以是一種清除劑，例如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、維生素A、維生素E和維生素C。在本發明的另一方面，有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物，例如IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原。有利地，該化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
在本發明的另一方面，提供了治療色素性視網膜炎的方法。該方法包括確診呈現色素性視網膜炎癥狀的受治療者；向該受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。有利地，該化合物可以包括有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合。有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物可以是組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素或血清素激動劑。作為替代選擇，該化合物可以是一種清除劑，例如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、維生素A、維生素E和維生素C。在本發明的另一方面，有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物，例如IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原。有利地，該化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
在本發明的另一方面，提供了治療黃斑孔洞的方法。該方法包括確診呈現黃斑孔洞癥狀的受治療者；向該受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。有利地，該化合物可以包括有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合。有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物可以是組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素或血清素激動劑。作為替代選擇，該化合物可以是一種清除劑，例如過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、維生素A、維生素E和維生素C。在本發明的另一方面，有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物，例如IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原。有利地，該化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
在本發明的另一方面，提供了藥物組合物，包括藥學上可接受的眼科溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。該眼科溶液可選地被配制成用于玻璃體內、局部或全身給藥。有利地，該化合物可以包括有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合。有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物可包括組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素或血清素激動劑。作為替代選擇，權利要求45的組合物，其中清除劑選自由過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、維生素A、維生素E和維生素C組成的組。可選地，有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物，例如IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原。
有利地，有效減少個體中ROM量的化合物的有效濃度在約0.001至10％之間，按眼科溶液的重量計。在特別優選的實施方式中，有效減少個體中ROM量的化合物的有效濃度在約0.05與5％之間，按眼科溶液的重量計。
發明的詳細說明下述發明涉及在由反應性氧代謝產物(ROM)所導致或惡化的眼內疾患的治療中減少ROM-介導損傷的組合物和方法。所述組合物和方法例如可用于治療由多種疾病病因所致某些疾患，包括黃斑變性、創傷和視網膜損傷。
當損傷發生時，無論由細菌、創傷、化學品、熱或者任何其他現象所致，多種導致組織戲劇性繼發改變的物質被釋放。這些繼發改變被稱為炎癥。炎癥的特征是局部血管舒張，產生過量局部血流，毛細管的滲透性增加，大量體液滲漏至間質空間，和其他后果。
在炎癥發生后不久，嗜中性白細胞、巨噬細胞和其他細胞侵入發炎區域。理想地，這些細胞能夠清除組織的感染性或毒性試劑。這些細胞用于防御機體免于有害外來物質的方法包括ROM的產生和釋放。
在氧還原作用的一價途徑中產生多種反應性氧代謝產物。這些ROM是由吞噬細胞以酶方式產生的，例如單核細胞和多形核白細胞(PMN)，經常以呼吸性爆發方式被釋放。過氧化氫和其他ROM在宿主免疫性防御中扮演重要角色。盡管如此，過量產生的或者在不適當時間或地點產生的ROM能夠損傷宿主的細胞和組織，從而可能是對宿主有害的。
最近的工作已經表明，眼內疾病可以是由ROS所導致或惡化的。ROS能夠對眼區內多種細胞具有直接影響，引起細胞凋亡。這些分子損傷眼細胞與組織的另一種可能的機理可能涉及ROS對免疫系統驅動細胞所具有的影響。例如，已經顯示來自單核細胞和其他來源的ROS有效抑制NK細胞和T-細胞的活化和活性。
ROM產生的影響是多方面的。已知ROM導致NK細胞凋亡。也已知ROM導致T-細胞無能和凋亡。ROM導致這些后果的機理尚未得到充分的認識。盡管如此，一些研究人員相信，ROM通過使細胞膜破裂和改變細胞存活關鍵途徑的pH而導致細胞死亡。
另外，經歷呼吸性爆發并且產生和釋放大量ROM的吞噬細胞也產生和釋放次級細胞因子，例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)。次級細胞因子-介導細胞損傷的實例見于施瓦茨曼氏反應，其中嗜中性白細胞-介導細胞損傷被認為受到TNF和IL-1的激活。ImamuraS，et al.，″Involvement of tumor necrosis factor-alpha，interleukin-1 beta，interleukin-8，and interleukin-1 receptorantagonist in acute lung injury caused by local Shwartzmanreaction″Pathol Int.47(1)16-24(1997)。隨著這些有力的化合物遍布全身，ROM和細胞因子的釋放增進了由多種來源所施加的細胞損傷。盡管是作為一種防御性措施而由免疫系統細胞所釋放的，不過ROM導致ROM-介導細胞損傷，次級細胞因子導致患者迅速衰退，經常導致死亡。
下述驚人發現之一是，減少或抑制由受治療者體內來源產生或釋放的ROM和次級細胞因子量的化合物能夠有利于患有多種眼內疾患的個體的治療和恢復。一些可用所述方法和組合物治療的病癥由不等數量的病因所致。盡管如此，它們的共同特征在于它們的病理學條件是由酶產生性ROM-介導氧化性損傷所導致或惡化的，該損傷是由不適當與有害濃度的ROM所導致的。例如，一種解釋ROM產生與釋放抑制劑治療眼內疾病的功效的模型證明，巨噬細胞和單核細胞能夠有助于視網膜損傷所致或有關的新的或粘連性血管生成。這些細胞產生和釋放能夠損傷眼內組織的ROM。ROM產生與釋放抑制劑、例如組胺的給藥起到使受眼內空間中巨噬細胞和單核細胞的存在影響的ROM-介導損傷最小化的作用。
提供了治療和/或預防由ROM所導致或惡化的眼內損傷的方法。因而，抑制ROM產生或釋放或者清除ROM的化合物單獨或者與其他有益化合物聯合的給藥為多種眼內病癥提供有效的治療。在優選的實施方式中，使用多種組胺和組胺相關性化合物來實現有益的酶ROM產生與釋放或其凈濃度的減少或抑制。在特別優選的實施方式中，ROM抑制性化合物是組胺。重要地，本文所用的術語“組胺”涵蓋多種組胺和組胺相關性化合物。例如，組胺、組胺的二鹽酸鹽形式(二鹽酸組胺)、二磷酸組胺、其他組胺的鹽、酯或前體藥物和組胺受體激動劑都包括在內。在術語“組胺”的含義內還包括組胺結合性模擬物和組胺受體類似物。
誘導內源性組胺從個體自身組織庫存中釋放的化合物的給藥也被包括在本文公開的范圍內。這類化合物包括IL-3、類視黃酸和變應原。本文所用的術語“組胺”也涵蓋誘導內源性組胺從個體自身組織庫存中釋放的化合物。類似地，其他ROM產生與釋放抑制性化合物、例如NADPH氧化酶抑制劑、象二亞苯基碘鎓、以及血清素、血清素類似物和5HT-受體激動劑同樣被包括在術語“組胺”的含義內。
本文所公開的組合物和方法也涵蓋多種ROM清除劑的給藥。說明書全文所用的術語“組胺”因此也包括清除ROM的化合物。已知的ROM清除劑包括過氧化氫酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶和抗壞血酸過氧化物酶。另外，已知維生素A、E和C具有清除劑活性。礦物質、例如硒和錳，也能有效對抗ROM-介導損傷。本文所公開的方法的范圍包括所列舉的化合物和具有相似ROM抑制劑活性的那些化合物的給藥。本文所公開的組合物和方法也為防止和/或抑制酶生成ROM的過量或者在不適當時間或地點的釋放提供有效的手段。
制劑有利地，ROM產生或釋放抑制性或清除性化合物的給藥可以是眼內注射、全身給藥或局部給藥(例如滴眼劑、凝膠劑、油膏劑等)。不過，本領域技術人員將領會到，其他有效的給藥方法也為本發明所涉及。為了有利于注射給藥，多種用于本文所述化合物用藥的制劑都涵蓋在內。本文所述制劑有利于抑制ROM產生或釋放或者清除已釋放ROM的化合物的給藥。這些制劑包括一種可注射的載體，它適合于有效量所述ROM抑制性和/或清除性化合物的給藥。
組胺在藥物制劑中的含量以有效減少眼內損傷為準。組胺或發揮相似功能的化合物在本文所述制劑中的濃度以組胺占全部組合物重量的百分比表示。例如，在一種實施方式中，組胺的含量在約0.001與10重量百分比之間。在另一種實施方式中，組胺的含量在約0.05與5重量百分比之間。在另一種實施方式中，組胺的含量在約0.1與1重量百分比之間。
本文所述制劑包含組胺和藥學上可接受的載體。在優選的實施方式中，載體是無菌的水溶液，被磷酸鹽緩沖劑、碳酸鹽緩沖劑等化合物所緩沖。局部組合物優選地被提供成經過緩沖的水溶液，粘度為約1至50厘泊(cps)。在另一種優選的實施方式中，組合物被配制成粘性液體，粘度在約50與數千厘泊之間，其中使用粘度增強劑，例如丙二醇、羥甲基纖維素或甘油。
也提供了其他眼科含組胺的藥物載體，例如包括凝膠劑和軟膏劑。制劑還可以包含調節最終制劑摩爾滲透濃度以及制劑pH的成分。
作為替代選擇，含組胺的制劑是適用于眼內注射的。
例如，所得眼用制備物有利地是低滲的，摩爾滲透濃度在約140與280mOsm/l之間，pH在約6.8與7.6之間。溶液的摩爾滲透濃度可以借助熟知的摩爾滲透濃度調整劑加以調整，例如氯化鈉、氯化鉀和單糖。作為替代選擇，所得制備物可以是等滲的，或者在另一種實施方式中，所得制備物可以是高滲的。本發明制劑還可以含有其他常用在眼科制備物中的成分，例如葡萄糖、防腐劑(例如硫汞撒TM，即乙汞硫代水楊酸鈉(Sigma；St.Louis，MO)，苯扎氯銨)、皮質類固醇(例如強的松)、止痛劑(例如布洛芬)、抗生素(例如慶大霉素、鏈霉素)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、BHA、BHT)、緩和劑(例如甘油、丙二醇)等。用在標準眼科制劑中的化合物的說明例如可以參見Remington′sPharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Co.Easton，PA和美國專利No.5,951,971、5,861,148和5,800,807。
通過加入一種酸，例如鹽酸，或一種堿，例如氫氧化鈉，可以調整本文所述制劑的pH至所需的值，直至制劑的pH落入上述范圍。這類調整優選地無需增加制劑的離子強度超過可接受的水平。
本發明含組胺組合物是按照常規技術制備的，將適量有關成分混合在無菌水中，或者利用藥學領域熟知的凝膠劑和軟膏劑制備技術制備含組胺的凝膠劑和軟膏劑。在優選的實施方式中，在使用前將制劑滅菌。
本文所述眼科制劑是對受治療者的眼睛給藥的，受治療者優選為動物，例如狗、貓、鳥、爬行動物或兩棲動物，更優選為哺乳動物，最優選為人，借助任何能夠實現制劑組胺成分向眼刺激部位的遞送的途徑和手段。例如，制劑是借助噴霧劑、眼科凝膠劑、滴眼劑、眼內注射或者有關領域技術人員熟知的其他給藥方法。在一種實施方式中，本發明眼科制劑在人類療法中的每日劑量為約1-2滴每眼，每天給藥約1-8次(例如借助標準的藥典醫用滴管，外徑3mm，在25℃下當垂直時遞送20滴水，總重量為0.9-1-1克)。
可以使用各種組胺或組胺相關性化合物來實現有益的酶產生性ROM濃度的減少。所述發明也涉及抑制ROM產生與釋放。
通常，本文所述可注射的制劑含有有效濃度的有效預防或減少ROM介導損傷的ROM抑制性或清除性化合物。
本文所述組合物和方法進一步包括給以多種ROM清除劑連同上述ROM產生與釋放抑制性化合物。已知的ROM清除劑包括過氧化氫酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶和抗壞血酸過氧化物酶。另外，已知維生素A、E和C具有清除劑活性。礦物質、例如硒和錳，也能有效對抗ROM-介導損傷。本文所述方法打算包括所列舉的化合物和具有相似ROM抑制劑活性的那些化合物的給藥。
本文所述ROM抑制性或清除性化合物的濃度可以因用在制劑中的其他成分而異。在有些實施方式中，其他物質、例如止痛劑同樣被包括在本文所述組合物中。而且，刺激宿主免疫系統的化合物也可以被包括在本文所述組合物中，例如細胞因子(例如IL-1、IL-2、IL-12、IL-15、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等)。
優選的劑量范圍可以利用本領域普通技術人員已知的技術加以確定。IL-1、IL-2或IL-12的給藥量可以是約1,000至約300,000U/kg/天；更優選地，給藥量是約3,000至約100,000U/kg/天；進而更優選地，給藥量是約5,000至約20,000U/kg/天。
IFN-α、IFN-β和IFN-γ的給藥量可以是約1,000至約300,000U/kg/天；更優選地，給藥量是約3,000至約100,000U/kg/天；進而更優選地，給藥量是約10,000至約50,000U/kg/天。
可以向本文所述組合物加入單一的止痛劑和免疫刺激性組合物或者彼此的組合。
適合用在本文所述制劑中的防腐劑包括但不限于抗微生物劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸和甲醛，以及物理穩定劑和抗氧化劑，例如維生素E、抗壞血酸鈉/抗壞血酸和沒食子酸丙酯。另外，這些防腐劑的組合或混合物也可以用在本文所述制劑中。
化合物給藥本文所述化合物的給藥有利地是通過眼內注射來完成的。可以給以游離酸或藥學上可接受的鹽形式的活性化合物在水中的溶液，含有或者沒有表面活性劑，例如羥丙基纖維素。利用甘油、液體聚乙二醇或其與油的混合物所制成的分散體同樣可以用于配制眼內遞送系統。另外，也可以向制備物加入抗微生物化合物，以減少眼內感染的發生和/或增加組胺相關性化合物的活性。
可注射的制備物可以包括無菌水類溶液或分散體和能夠在使用前溶解或懸浮在無菌介質中的粉末。也可以加入載體，例如溶劑或分散劑，例如含有水、乙醇、多元醇、植物油等。可以利用包衣、例如卵磷脂和表面活性劑來維持適合的制備物流動性。還可以加入等滲物質，例如糖或氯化鈉，以及打算延緩活性成分吸收的產物，例如單硬脂酸鋁和明膠。本領域技術人員將領會到，按照所熟悉的方式制備無菌可注射的溶液，過濾后貯存和/或給藥。可以將溶液或混懸液真空干燥或冷凍干燥，得到無菌粉末。
所有加入到制備物中的物質在所用劑量下都必須是藥學上可接受的和本質上無毒的。產生延遲釋放的制備物和制劑也是本發明的一部分。可以使用1至1000微升的體積注射至受治療者眼內。
利用絡合或吸收組胺的聚合物可以實現控釋制備物。通過選擇適當的大分子可以進行控制遞送，例如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸亞乙基乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素和硫酸魚精蛋白，選擇這些大分子的濃度以及摻入的方法，目的是控制活性化合物的釋放。
借助親水性單烯單體的共聚作用，例如異丁烯酸乙二醇酯，可以制備水凝膠，其中組胺化合物是溶解在水性成分中的，隨著時間推移逐漸釋放。可以使用基質裝置，其中組胺是分散在載體材料的基質中的。
在另一種實施方式中，可以將ROM抑制性化合物配制成藥學上可接受的全身給藥劑型，劑量為大約0.2至2.0mg或3-200μg/kg。也可以將ROM清除性化合物與上述ROM產生與釋放抑制性化合物聯合給藥。當ROM抑制性或清除性化合物被口服給藥時，可以將組合物配制成片劑，其中包含10mg至2g活性成分。片劑可以包括10、20、50、100、200、500、1,000或2,000毫克ROM抑制性或清除性化合物。優選地，ROM抑制性或清除性化合物在片劑中的含量為100mg。在有些實施方式中，組合物包括組胺保護劑，例如二胺氧化酶抑制劑、單胺氧化酶抑制劑和N-甲基轉移酶。
治療還可以包括定期提高患者血液ROM抑制性或清除性化合物水平，也就是給以0.2至2.0mg或3-200μg/kg所公開的化合物，每天注射或攝取1次、2次或多次，歷經一至兩周，定時給藥，例如每天、每兩周或每周，目的是建立ROS抑制性或清除性化合物在有益濃度下的血液水平，以便抑制ROM的產生和釋放。治療持續至患者疾病狀態原因得以控制或消除。
每劑ROM抑制性或清除性化合物的給藥可以是每天一次至每天約四次，每天兩次是優選的。給藥可以是靜脈內、眼內、玻璃體內、口服、透皮、鼻內或直腸方式，可以采用直接的皮下注射或者其他注射或輸注手段，或者可以由一種控釋機理來介導。可以使用任何能夠歷經約1至約9O分鐘的時間給以治療有效量所公開的化合物的控釋載體或輸注裝置。
清除ROM的化合物的給藥量可以是約0.1至約20mg/天；更優選地，給藥量是約0.5至約8mg/天；進而更優選地，給藥量是約1至約5mg/天。盡管如此，在每種情況下，劑量依賴于所給藥的化合物的活性。前述劑量適合于上面所列舉的酶，包括過氧化氫酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶和抗壞血酸過氧化物酶。適合于任意特定宿主的劑量可以容易地借助本領域普通技術人員熟知的經驗技術加以確定。
非酶ROM清除劑的給藥量可以由本領域普通技術人員憑經驗加以確定。例如，維生素A和E的給藥劑量可以是約1至5000IU每天。維生素C的給藥劑量可以是約1μg至10gm每天。礦物質、例如硒和錳的給藥量可以是約1微微克至1毫克每天。這些化合物也可以作為ROS介導疾病狀態的保護性或預防性處置而被給藥。
除了組胺、二鹽酸組胺、磷酸組胺、其他組胺的鹽、酯、同種物、前體藥物和H2受體激動劑以外，血清素、5HT激動劑和誘導組胺從患者自身組織中釋放的化合物的使用也包括在所公開的方法中。視黃酸、其他類視黃酸(例如9-順式-視黃酸和全-反式-視黃酸)、IL-3和可攝取的變應原是已知誘導內源性組胺釋放的化合物。這些化合物可以通過口服、靜脈內、眼內、玻璃體內和其他經過批準的途徑而對患者給藥。給藥的速率應當導致內源性組胺的釋放，并且組胺的血漿水平為約20nmol/dl。
每劑誘導組胺釋放的化合物的給藥可以是每天一次至每天約四次，每天兩次是優選的。給藥可以是口服、靜脈內、眼內、玻璃體內或透皮方式，可以采用一種控釋機理。可以使用任何能夠歷經約1至約30分鐘的時間給以治療有效量的誘導組胺釋放的化合物的控釋載體。另外，本文所述化合物、組合物和制劑可以足量給藥。
下列實施例教導本發明的方法和所公開的ROM產生與釋放抑制性化合物的使用。這些實施例僅供例證，不打算限制本發明的范圍。下述治療方法可以利用本領域普通技術人員熟知的經驗技術加以優化。而且，普通技術人員將能夠利用下列實施例所述教導來實施完整范圍的本發明。
實施例1增生性糖尿病性視網膜病(PDR)的組胺治療糖尿病性視網膜病是美國工作人口失明的主要原因。視網膜病的發生率隨著疾病狀態的時間推移而增加，從患糖尿病7年的約50％增加至患糖尿病20年以上的大約90％。據估計，PDR影響700,000美國人。
糖尿病的視網膜血管后果本質上在部分程度上存在于由慢性血糖過多引起的微血管滲漏和毛細管無灌注。微血管滲漏可以繼而導致視網膜水腫、脂質滲出和視網膜內出血。毛細管無灌注導致視網膜內微血管異常(IRMA)的生成。這些異常包括動靜脈短路的形成，從而灌注因糖尿病-介導小動脈退化而喪失血管化的視網膜區。
毛細管無灌注區中低氧視網膜的血管內皮生長因子的表達被認為導致視網膜外新血管化的形成。這類新血管化及其有關的纖維組分可以自發地消失或者伴發玻璃體出血或牽引性視網膜脫落。由于視網膜脈管系統缺乏緊密的內皮接合，大量染劑從這些新血管中滲漏，于是在熒光素血管造影圖上可以容易地見到新血管化。視網膜低氧區中軸漿流動減少導致棉毛斑。
增生性糖尿病性視網膜病(PDR)要求謹慎篩選糖尿病患者，用于早期診斷和治療，因為PDR在早期階段主要是無癥狀的。增生性糖尿病性視網膜病可以分為三個小類(1)非增生性視網膜病；(2)增生前期視網膜病；和(3)增生性視網膜病。每一類別具有某些形態學特征。非增生性視網膜病的特征包括毛細管微血管病(微血管阻塞與滲透性改變、毛細管無灌注、視網膜毛細管微動脈瘤、基底膜增厚和視網膜內微血管異常(IRMA))；視網膜內出血；滲出；和黃斑改變。增生前期視網膜病表現有如非增生性視網膜病所述任意或全部改變和下列另外的癥狀顯著的靜脈串珠、棉毛滲出物、廣泛的IRMA和廣泛的視網膜缺血。增生性視網膜病表現為視網膜外新血管化與纖維組織增生的存在、玻璃體改變與出血、黃斑疾病和視網膜脫落。
纖維血管組織的發生是尤其重要的PDR并發癥，因為它將經常引起由玻璃體介導的視網膜損傷。纖維血管組織可以生成視網膜前膜，它們與后玻璃狀膜發生緊密的粘連。這些粘連負責傳遞從玻璃體到視網膜的牽引力，這可以導致視網膜脫落。
玻璃體基底在正常情況下緊緊附著于相鄰的視網膜和視神經頭的外部周緣，后者已知也稱Martegiani環。在Martegiani環與玻璃體基底之間的所有其他部位中，玻璃體與視網膜的附著不太緊密。視網膜的新血管化引起血管線的生成，從神經頭或基底另處延伸至玻璃體內。這些血管線的收縮可以導致部分或完全的視網膜脫落。
黃斑處視網膜脫落是主要的PDR并發癥。大多數由PDR引起的視網膜脫落開始于牽引性脫落，沒有孔洞，但是它們可以因疾病某一在后時間點的視網膜孔洞生成而變為孔源性的。牽引性脫落是由異常的玻璃體視網膜粘連或玻璃體牽引和隨后的纖維帶皺縮和視網膜升高所導致的。
所述方法利用組胺或者其他適合的ROM抑制性或清除性化合物的玻璃體內注射，能夠用于治療增生前期與增生狀態中的PDR。并不限于特定的機理，據信玻璃體內組胺注射的效果是抑制由ROM所導致或惡化的視網膜損傷。進一步涵蓋本文所述組胺可以單獨或者與其他PDR療法聯合給藥。
作為預備步驟，確診患者患有PDR。將體積大約100μl的2％組胺溶液眼內注射至患病的一只或兩只眼睛中。然后監測患者。每兩周重復一次治療。在組胺給藥之后觀察到與PDR有關的癥狀減少了。
實施例2增生前期糖尿病性視網膜病的治療通過組胺化合物的玻璃體內注射，治療表現有增生前期糖尿病性視網膜病的糖尿病患者的這種糖尿病并發癥。這種治療的目的是減少或防止增生性糖尿病性視網膜病的形成，后者表現為視網膜外新血管化與纖維組織增生、玻璃體改變與出血、黃斑疾病和視網膜脫落。
一旦患者已被診斷為糖尿病，進行強化眼科偵測，因為患有這種疾病的個體有很大比例以后發展為增生性糖尿病性視網膜病(PDR)。這種強化偵測應當包括定期視網膜檢查和熒光素血管造影，以監測靜脈串珠、IRMA和視網膜缺血的程度。
當增生前期糖尿病性視網膜病開始達到增生階段時，開始用ROM抑制劑或清除劑治療。這一階段被定義為在兩個或多個象限中存在靜脈串珠、在一個或多個象限中存在IRMA和/或在全部象限中存在微動脈瘤和出血點。一旦存在這些標志，即可開始ROM抑制劑或清除劑的給藥。
患者接受完整的眼科檢查，以建立眼部健康的基線水平。眼科檢查包括間接的檢眼鏡檢查、裂隙燈活組織鏡檢查、外周視網膜檢查、眼內壓測量、視敏度(肉眼和最佳校正的)癥狀學、基底照相、熒光素血管造影、視網膜電流描記和A-掃描測量。
在初步檢查之后，對患者患病眼睛給以二磷酸組胺的玻璃體內注射。如果兩只眼睛都是患病的，那么可以單獨治療。對所治療的眼睛玻璃體內注射含有1％二磷酸組胺的組胺眼科溶液，以預防或減少ROM-介導眼內損傷。
治療后，在第一(1)天、第二(2)天、第七(7)天、第十五(15)天、第三十(30)天和第六十(60)天檢查患者的眼睛。在每次檢查當天監測患者。另外，利用鞏膜凹的間接檢眼鏡檢查監測后玻璃體脫落。最后，通過定期視網膜檢查和熒光素血管造影連續監測由患者所呈現的PDR程度，以監測靜脈串珠、IRMA和視網膜缺血的程度。
與未受治療的個體相比，二磷酸組胺的給藥導致增生性糖尿病性視網膜病的形成減少。
實施例3增生性視網膜病的治療借助被配制成眼科凝膠劑的二鹽酸組胺的給藥，治療表現有增生性糖尿病性視網膜病的糖尿病患者。這種治療的目的是減少增生性糖尿病性視網膜病的程度，防止疾病在除去任何視網膜外新血管化組織之后有進一步表現，和減少視網膜脫落的可能性。
呈現增生性糖尿病性視網膜病的患者接受本文所述組胺治療與新血管化組織手術治療的組合。增生通常開始于具有非常少的纖維組織組分的新血管的生成。新血管來自分化為血管內皮細胞的原始間充質元件。新生成的血管通道然后經歷纖維化生；也就是說，血管生成萌芽轉化為纖維組織。
新血管缺乏熒光素，因此在血管造影期間增生的存在是尤其顯著的。新的血管和纖維組織突破內部限制膜，在內部限制膜與后玻璃狀膜之間成樹狀分支。纖維血管組織可以生成視網膜前膜，它與后玻璃狀膜發生緊密的粘連。這些粘連是極其重要的，因為它們負責在以后的玻璃體皺縮的后期傳遞玻璃體牽引力至視網膜。
PDR的增生階段被定義為三個或多個下列特征的存在新的血管、一個視神經乳頭直徑之上或之內的新血管、嚴重的新血管(被定義為視神經處三分之一乳頭面積的新血管化或者視神經處二分之一乳頭面積的新血管化或者另處二分之一面積的新血管化)和視網膜前或玻璃體出血。
一旦被診斷為進入增生階段，患者接受完整的眼科檢查，以建立眼部健康的基線水平。眼科檢查包括間接的檢眼鏡檢查、裂隙燈活組織鏡檢查、外周視網膜檢查、眼內壓測量、視敏度(肉眼和最佳校正的)癥狀學、基底照相、熒光素血管造影、視網膜電流描記和A-掃描測量。
在初步檢查之后，對患者患病眼睛給以包含二鹽酸組胺的眼科凝膠劑。如果兩只眼睛都是患病的，那么可以單獨治療。將眼睛用包含二鹽酸組胺的眼科凝膠劑治療，以促進ROM水平的減少。對所治療的眼睛給以含有0.5％二鹽酸組胺的眼科凝膠劑，以預防或減少ROM-介導眼內損傷。另外，也利用全視網膜光凝固法直接治療新血管化的組織，以最小化隨后的視網膜損傷。
全視網膜光凝固法(PRP)可以連同組胺療法用于治療呈現PDR的患者。全視網膜光凝固法是激光光凝固法的一種形式。目前用于視網膜手術的激光例如有氬綠(614nm)、氬藍綠(488和514nm)、氪紅(647nm)、可調諧激光、二極管與氙弧激光。激光的能量主要被含有色素(黑素、葉黃素或血紅蛋白)的組織所吸收，對相鄰的結構產生熱效應。氪紅激光是優選的治療方法，因為它們能夠比氬激光更好地穿透核性硬內障和玻璃體出血，后者要求更多的能量才能產生相等的穿透水平。
可以根據光凝固法的目的調整用在激光視網膜手術期間的參數。在較低的功率設置下，使用更長的治療持續時間，產生更大的斑點尺寸，激光對小血管具有凝固作用。在糖尿病中利用病灶激光凝固法，以終止微動脈瘤的滲漏。使激光斑點直接定位于微動脈瘤，實現輕微的白化和動脈瘤的閉合。當作為光柵應用于視網膜水腫部位時，激光可以減少微血管滲漏。在較高的能量水平下，組織的激光摘除是可能的。通過破壞視網膜組織，減少眼中缺血組織的數量，全視網膜光凝固法被認為是有效的。融合的激光斑點可以應用于新血管膜，以消滅異常的血管。
應當理解，所述方法不要求特定的治療順序。在一種實施方式中，將患者首先用組胺治療，然后用激光治療。在另一種實施方式中，患者首先經歷激光治療，繼之以一種或多種組胺治療。
治療后，在第一(1)天、第二(2)天、第七(7)天、第十五(15)天、第三十(30)天和第六十(60)天檢查患者的眼睛。在每次檢查當天監測患者。另外，利用鞏膜凹的間接檢眼鏡檢查監測后玻璃體脫落。最后，通過定期視網膜檢查和熒光素血管造影連續監測由患者所呈現的PDR程度，以監測靜脈串珠、IRMA、視網膜缺血、新血管化和玻璃體出血的程度。新生聚合作用的證據將保證患者的上述反復治療。
與沒有接受組胺的患者相比，在用含有二鹽酸組胺的眼科凝膠劑治療的患者中觀察到后玻璃體脫落形成有所減少。
實施例4衰老相關性黃斑變性的組胺治療所述方法在衰老相關性黃斑變性(AMD)的治療中具有實用性。衰老相關性黃斑變性由逐漸的、經常的兩側視力下降組成。它是成人正常失明的最常見原因。它很可能是由脈絡膜血管層或輸入視網膜血管的衰老和血管疾病所導致的。AMD基本上有兩種形態類型“干型”和“濕型”。
引起AMD的異常是布魯赫氏膜水平下的退化性改變和視網膜色素上皮(RPE)的形成。這類改變的特有損害是脈絡膜小疣。臨床上，脈絡膜小疣在RPE水平下顯現為小的、黃-白色沉積物。脈絡膜小疣可以分為硬的、軟的或基底層脈絡膜小疣。
所述方法在部分程度上涉及濕型和干型AMD的治療和預防。在濕型疾病中，病癥被認為影響脈絡膜血管層。脈絡膜血管層是脈絡膜的組成部分，它起到使球體血管化的作用。脈絡膜血管層由豐富的毛細管網絡組成，它為色素上皮和視網膜外層供應大多數養分。脈絡膜血管層損傷被認為最終導致新血管并發癥，這是黃斑變性的原因。
在干型中，非盤狀黃斑變性是由脈絡膜血管層的部分或完全消失所引起的。檢眼鏡檢查下，可以觀察到視網膜色素上皮變性和孔洞生成。而且，可以觀察到諸如鈣螯合物和其他物質的色素上皮下沉積物。在干型AMD中，一般逐漸發生繼發性視網膜改變，導致視敏度的逐漸喪失。盡管如此，在一定比例的患者中導致嚴重的視覺喪失。
通過給以抑制或清除ROM的化合物，所述組合物和方法在治療干型AMD和預防由浸潤性吞噬細胞所致眼內ROM濃度的黃斑變性性減少中具有實用性。據信減少眼內ROM濃度將減少黃斑變性。
濕型AMD最頻繁地是由脈絡膜血管層機能不全所引起的，引起隨后的色素上皮下的新血管化。新血管化也被認為是對作為血管損傷后果的不適當氧合作用的視網膜血管化適應。新血管化也可以導致若干其他疾患，例如色素上皮與感覺性視網膜的脫落。典型的情況是該疾病通常開始于60歲以后，男女有相同的表現，患者呈現兩側疾病。
也許衰老相關性黃斑變性(AMD)的最重要并發癥是新血管生長所穿過的球體的布魯赫氏膜缺陷的形成。這種上皮新血管化可以導致在視網膜之中與之下產生滲出性沉積物。新血管化還可以引起玻璃體內出血，這可以引起視網膜桿和視網膜錐的變性和囊樣黃斑水腫(討論見下文)。可以生成黃斑孔洞，這導致不可逆的視覺喪失。
盡管僅影響10％的AMD患者，AMD的新血管并發癥可以解釋壓倒性多數的嚴重視覺喪失病例。危險因素包括年齡增長、軟的脈絡膜小疣、非區域性萎縮、家族史、遠視和視網膜色素上皮脫落。AMD中脈絡膜新血管化的癥狀包括視物變形、近中心盲點或中心視力下降。檢眼鏡檢查的發現包括視網膜下體液、血液、滲出物、RPE脫落、囊性視網膜改變或者灰綠色視網膜下新血管膜的存在。熒光素血管造影經常是有效的診斷方法。在這種診斷程序期間，染劑進行性匯集在視網膜下空間是該疾病的反映，見到未確定來源的損傷或滲漏的邊界是模糊的。由熒光素血管造影所描繪的其他脈絡膜新血管膜組分包括升高了的阻斷熒光、平坦的阻斷熒光、血液和盤形瘢痕。
目前對新血管性AMD的理解提示了經典的脈絡膜新血管化是與視覺迅速退化最密切相關的損傷因素。因此，AMD的治療必須涵蓋損傷的全部新血管和纖維血管組分。目前，治療僅在經典新血管化具有容易區分的邊界并且已經顯示光凝固法是有益的情況下才適用。
在具有小凹外(距離小凹中心＞＝200微米)脈絡膜新血管化的眼睛中，5年時氬激光凝固法使嚴重視覺喪失的發生率從64％降低至46％。經過激光治療的眼睛有一半復發新血管化，通常在治療后的第一年。復發性新血管化始終與嚴重視覺喪失的形成有關。
在具有近小凹(距離小凹中心1至199微米)脈絡膜新血管化的眼睛中，1年時氪激光凝固法使嚴重視覺喪失的發生率從45％降低至31％，盡管未治療組與治療組之間的差異在5年時不太顯著。
激光療法仍然是AMD治療的重要治療方法，不過所述方法將增進激光療法，減少新血管化的復發及其伴隨的由負責新血管化的細胞所致ROM-介導損傷。
在初步檢查之后，對患者患病的眼睛給以用視黃酸配制的滴眼劑。如果兩只眼睛都是患病的，那么可以單獨治療。視黃酸眼科溶液滴劑的給藥促進ROM水平的減少。對所治療的眼睛給以配制成滴眼劑的、含有0.1％視黃酸的眼科溶液，以預防或減少ROM-介導眼內損傷。與未治療的眼睛相比，在用視黃酸治療的眼睛中觀察到脈絡膜新血管化有所減少。
實施例5衰老相關性黃斑變性的治療將表現有衰老相關性黃斑變性的患者用ROM清除劑的玻璃體內注射治療，即超氧化物歧化酶。這種治療的目的是減少或預防新血管化的形成、黃斑疾病、由ROM產生與釋放介導的視網膜損傷和由細胞浸潤所致炎癥。
一旦患者達到60歲，進行強化眼科偵測，以檢測AMD的存在。這種強化偵測應當包括定期視網膜檢查和熒光素血管造影，以監測視網膜下體液、血液、滲出物、RPE脫落、囊性視網膜改變的存在或者灰綠色視網膜下新血管膜的存在。
在診斷為AMD后，開始組胺治療方案，聯合有或者沒有其他治療，例如光凝固法。作為治療的第一步，患者接受完整的眼科檢查，以建立眼部健康的基線水平。眼科檢查包括間接的檢眼鏡檢查、裂隙燈活組織鏡檢查、外周視網膜檢查、眼內壓測量、視敏度(肉眼和最佳校正的)癥狀學、基底照相、熒光素血管造影、視網膜電流描記和A-掃描測量。
在初步檢查之后，對表現有AMD的患者患病的眼睛給以超氧化物歧化酶的玻璃體內注射。如果兩只眼睛都是患病的，那么可以單獨治療。對所治療的眼睛玻璃體內注射含有0.75％超氧化物歧化酶的眼科溶液，以預防或減少ROM-介導眼內損傷。
經過組胺注射的眼睛可能需要激光凝固法治療。在治療AMD時應當遵照實施例5和6所述激光治療方案。在替代的實施方式中，光凝固法治療發生在采用這些所述治療之前。
治療后，在第一(1)天、第二(2)天、第七(7)天、第十五(15)天、第三十(30)天和第六十(60)天檢查患者的眼睛。由于復發的可能性，患者應當以后每月返回進行定期檢查。在每次檢查當天，利用鞏膜凹的間接檢眼鏡檢查監測后玻璃體脫落。最后，通過定期視網膜檢查和熒光素血管造影連續監測由患者所呈現的AMD程度，以監測視網膜下體液、血液、滲出物、RPE脫落、囊性視網膜改變的存在或者灰綠色視網膜下新血管膜的存在。如果觀察到復發性新血管化的標志，可能需要額外的超氧化物歧化酶和/或激光治療。與未治療的眼睛相比，在給以超氧化物歧化酶的患者眼睛中觀察到眼部健康的改善。
下列實施例證明所述方法的功效，即使沒有采用光凝固法。
實施例6
色素性視網膜炎的組胺治療色素性視網膜炎(RP)是一組可遺傳的進行性視網膜變性疾患的名稱，以兩側夜盲、視野狹窄和視網膜電流圖異常為特征。早期癥狀包括黑暗適應困難和視網膜赤道部視野喪失。隨著疾病進展，視野進一步喪失，通常剩下小的中心視野，直至最終完全影響中心視覺。中心視敏度也可能在疾病過程早期受到囊樣黃斑水腫、黃斑萎縮或后囊下內障形成的影響。RP代表了多組疾病，它們的共同線索是至少一種蛋白質在光轉導關鍵性光受體外部節段中的異常產生。
RP的一種臨床結果是小凹周圍毛細管與視神經頭的血液-視網膜屏障的去穩定化。借助血管造影觀察到這種去穩定化導致熒光素染劑的滲漏。除了滲漏以外，還可以發生和觀察到體液以小囊方式蓄積在外部叢狀層中。這些填充了體液的包囊最終可能會爆發，導致視網膜層損傷。所述方法和組合物通過減少ROM-介導損傷能夠用于治療RP相關性視網膜損傷。
在初步檢查之后，對患者患病的眼睛局部給以組胺油膏劑。如果兩只眼睛都是患病的，那么可以單獨治療。對患病的一只或兩只眼睛局部給以包含0.05重量％NADPH氧化酶抑制劑的油膏劑，以促進ROM水平的減少，由此預防或減少ROM-介導眼內損傷。與未治療的眼睛相比，在給以NADPH氧化酶抑制劑的患者眼睛中觀察到與AMD有關的癥狀的改善。
實施例7黃斑孔洞的組胺治療黃斑的破裂性和爆發性打開已知被稱為黃斑孔洞。有趣地，這種病癥通常發生在六十至八十歲女性中，或者在創傷后，例如輕微的損傷、曬傷、鞏膜屈曲或者在葡萄腫的眼睛中。癥狀包括視物變形和視敏度降低。
黃斑孔洞的形成被認為是由跨越視網膜表面的正切牽引引起的，后者是由后皮層玻璃體誘發的，并且牽涉有后玻璃體凝縮腔內的體液運動。后玻璃體凝縮腔存在于大多數呈現黃斑孔洞的患者中。據認為隨著后玻璃體凝膠從視網膜表面后退，在兩個表面之間所得間隙生成一個區域，其中玻璃體液的運動可以消極地作用于視網膜表面。玻璃體液在后玻璃體凝縮腔空間內的正切運動被認為促進視網膜撕裂，導致黃斑孔洞的生成。
所述方法涉及使用組胺減少ROM水平，以便消除導致黃斑孔洞形成的條件。在初步檢查之后，對患者患病的眼睛給以二鹽酸組胺的玻璃體內注射。如果兩只眼睛都是患病的，那么可以單獨治療。對眼睛玻璃體內注射組胺眼科溶液，以促進ROM水平的減少。對所治療的眼睛玻璃體內注射200μl組胺眼科溶液，其中含有5％二鹽酸組胺，以預防或減少ROM-介導眼內損傷。
與未治療的眼睛相比，在用組胺治療的眼睛中觀察到黃斑孔洞形成的發生率有所減少。
實施例8黃斑孔洞的治療將呈現黃斑孔洞形成早期體征的患者用組胺的玻璃體內注射治療。所治療的患者呈現任意數量的黃斑孔洞形成前的各種體征。這些體征包括與黃色小凹斑或環有關的凹陷的喪失。小凹已經開始在孔洞形成區內變薄，損傷可能具備紅色的外觀。這一階段的熒光素造影可能表現正常或者顯示微弱的熒光過強。偏心全厚度裂開的外觀表示有所進展的早期疾病階段。一旦觀察到這些癥狀，即可開始組胺治療。
當診斷有黃斑孔洞的形成時，開始本文所述的組胺治療。患者接受完整的眼科檢查，以建立眼部健康的基線水平。眼科檢查包括間接的檢眼鏡檢查、裂隙燈活組織鏡檢查、外周視網膜檢查、眼內壓測量、視敏度(肉眼和最佳校正的)癥狀學、基底照相、熒光素血管造影、視網膜電流描記和A-掃描測量。
在初步檢查之后，對患者患病的眼睛給以組胺的玻璃體內注射。如果兩只眼睛都是患病的，那么可以單獨治療。對眼睛玻璃體內注射組胺眼科溶液，以促進ROM水平的減少。對所治療的眼睛玻璃體內注射100μl組胺眼科溶液，其中含有1％組胺受體類似物，以預防或減少ROM-介導眼內損傷。
治療后，在第一(1)天、第二(2)天、第七(7)天、第十五(15)天、第三十(30)天和第六十(60)天檢查患者的眼睛。在每次檢查當天，監測患者的經過治療的眼睛。也進行熒光素血管造影，它被視為監測治療過程的特效方法。另外，利用鞏膜凹的間接檢眼鏡檢查監測后玻璃體脫落。
與未治療的眼睛相比，在用組胺受體類似物玻璃體內注射的眼睛中觀察到黃斑孔洞的數量和嚴重性都有減少。
權利要求
1.治療增生性糖尿病性視網膜病的方法，包含確診呈現增生性糖尿病性視網膜病癥狀的受治療者；對所述受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。
2.權利要求1的方法，其中所述化合物選自由有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合組成的組。
3.權利要求2的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物選自由組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素和血清素激動劑組成的組。
4.權利要求2的方法，其中所述ROM清除劑選自由過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、維生素A、維生素E和維生素C組成的組。
5.權利要求2的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物。
6.權利要求5的方法，其中所述內源性組胺釋放性化合物選自由IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原組成的組。
7.權利要求1的方法，其中所述化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
8.治療增生前期糖尿病性視網膜病的方法，包含確診呈現增生前期糖尿病性視網膜病癥狀的受治療者；對所述受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。
9.權利要求8的方法，其中所述化合物選自由有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合組成的組。
10.權利要求9的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物選自由組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素和血清素激動劑組成的組。
11.權利要求9的方法，其中所述ROM清除劑選自由過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、維生素A、維生素E和維生素C組成的組。
12.權利要求9的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物。
13.權利要求12的方法，其中所述內源性組胺釋放性化合物選自由IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原組成的組。
14.權利要求8的方法，其中所述化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
15.治療增生性視網膜病的方法，包含確診呈現增生性視網膜病癥狀的受治療者；對所述受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。
16.權利要求15的方法，其中所述化合物選自由有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合組成的組。
17.權利要求16的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物選自由組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素和血清素激動劑組成的組。
18.權利要求16的方法，其中所述ROM清除劑選自由過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、維生素A、維生素E和維生素C組成的組。
19.權利要求16的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物。
20.權利要求19的方法，其中所述內源性組胺釋放性化合物選自由IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原組成的組。
21.權利要求15的方法，其中所述化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
22.治療衰老相關性黃斑變性的方法，包含確診呈現衰老相關性黃斑變性癥狀的受治療者；對所述受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。
23.權利要求22的方法，其中所述化合物選自由有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合組成的組。
24.權利要求23的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物選自由組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素和血清素激動劑組成的組。
25.權利要求23的方法，其中所述ROM清除劑選自由過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、維生素A、維生素E和維生素C組成的組。
26.權利要求23的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物。
27.權利要求26的方法，其中所述內源性組胺釋放性化合物選自由IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原組成的組。
28.權利要求22的方法，其中所述化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
29.治療色素性視網膜炎的方法，包含確診呈現色素性視網膜炎癥狀的受治療者；對所述受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。
30.權利要求29的方法，其中所述化合物選自由有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合組成的組。
31.權利要求30的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物選自由組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素和血清素激動劑組成的組。
32.權利要求30的方法，其中所述ROM清除劑選自由過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、維生素A、維生素E和維生素C組成的組。
33.權利要求30的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物。
34.權利要求33的方法，其中所述內源性組胺釋放性化合物選自由IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原組成的組。
35.權利要求29的方法，其中所述化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
36.治療黃斑孔洞的方法，包含確診呈現黃斑孔洞癥狀的受治療者；對所述受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。
37.權利要求36的方法，其中所述化合物選自由有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合組成的組。
38.權利要求37的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物選自由組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素和血清素激動劑組成的組。
39.權利要求37的方法，其中所述ROM清除劑選自由過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、維生素A、維生素E和維生素C組成的組。
40.權利要求37的方法，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物。
41.權利要求40的方法，其中所述內源性組胺釋放性化合物選自由IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原組成的組。
42.權利要求36的方法，其中所述化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
43.藥物組合物，包含藥學上可接受的眼科溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。
44.權利要求43的組合物，其中所述眼科溶液被配制成用于玻璃體內、局部或全身給藥。
45.權利要求43的組合物，其中所述化合物選自由有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合組成的組。
46.權利要求45的組合物，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物選自由組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素和血清素激動劑組成的組。
47.權利要求45的組合物，其中所述ROM清除劑選自由過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、維生素A、維生素E和維生素C組成的組。
48.權利要求45的組合物，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物。
49.權利要求48的組合物，其中所述內源性組胺釋放性化合物選自由IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原組成的組。
50.權利要求44的組合物，其中所述有效減少個體中ROM量的化合物的所述有效濃度是約0.001至10％，按所述眼科溶液的重量計。
51.權利要求50的組合物，其中所述有效減少個體中ROM量的化合物的所述有效濃度是約0.05至5％，按所述眼科溶液的重量計。
52.有效濃度的有效減少個體眼睛中活性氧代謝產物水平的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療眼睛內活性氧代謝產物介導的損傷。
53.權利要求52的用途，其中該活性氧代謝產物介導的損傷與增生性糖尿病性視網膜病、黃斑孔洞、色素性視網膜炎、衰老相關性黃斑變性、增生前期糖尿病性視網膜病或增生性視網膜病有關。
54.權利要求52的用途，其中所述化合物選自由有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物、ROM清除劑及其組合組成的組。
55.權利要求53的用途，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物選自由組胺、磷酸組胺、二鹽酸組胺、組胺受體激動劑、NADPH氧化酶抑制劑、血清素和血清素激動劑組成的組。
56.權利要求53的用途，其中所述ROM清除劑選自由過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、抗壞血酸過氧化物酶、超氧化物歧化酶、維生素A、維生素E和維生素C組成的組。
57.權利要求53的用途，其中所述有效抑制酶產生性ROM的產生或釋放的化合物是促進內源性組胺庫存釋放的化合物。
58.權利要求56的用途，其中所述內源性組胺釋放性化合物選自由IL-3、視黃酸、9-順式-視黃酸、全-反式-視黃酸和變應原組成的組。
59.權利要求52的用途，其中所述化合物是玻璃體內、局部或全身給藥的。
全文摘要
提供了治療或預防由活性氧代謝產物所致眼內損傷的方法。該方法包括確診呈現增生性糖尿病性視網膜病癥狀的受治療者；向該受治療者的至少一只眼睛給以藥學上可接受的溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。有效減少個體中ROM量的化合物包括組胺和組胺相關性化合物。以由活性氧代謝產物所致眼內損傷為特征的具體疾病狀態包括增生性糖尿病性視網膜病、增生前期糖尿病性視網膜病、增生性視網膜病、衰老相關性黃斑變性、色素性視網膜炎和黃斑孔洞。同樣提供了藥物組合物，包括藥學上可接受的眼科溶液，其中含有有效濃度的有效減少個體中ROM量的化合物。
文檔編號A61K31/203GK1741811SQ03806044
公開日2006年3月1日 申請日期2003年3月28日 優先權日2002年3月29日
發明者K·R·吉爾森 申請人:馬克西姆醫藥公司