用于治療疼痛的氮雜－螺環化合物的制作方法

專利名稱：用于治療疼痛的氮雜－螺環化合物的制作方法
神經病性疼痛是一種難以治療的慢性疼痛，其是通過周圍和/或中樞神經系統的損傷或病變引起的，并且其對傳統的鎮痛藥有差的反應。
基于癲癇和神經病性疼痛在病理生理學中的類似性，近年來越來越多地采用抗驚厥活性物質來治療神經病性疼痛。對此的實例是加巴噴丁，準許其作為抗癲癇藥已經很長時間了，但是近年來其在治療神經病性疼痛方面獲得了日漸深遠的意義(Tremont-Lukats，Drugs 60，2000，1029；Bock，Nervenarzt 72，2001，69)。
雖然加巴噴丁的作用機理仍然還不是完全清楚的，但是加巴噴丁通過它們對谷胺酰胺能/GABA能傳導的影響和鈣吸收通道的影響具有寬的作用譜，其足以治療癲癇，治療神經性和其它疼痛情況例如偏頭痛(Block，Nervenarzt 72，2001，69)或肌痛和骨骼疼痛(EP 1 046414)，甚至治療抑郁癥(EP 552240)、神經變性的疾病(EP 446570)、恐怖癥和恐慌整(EP 804 182)或狂躁癥(EP 825 857)。
加巴噴丁的缺點是在儲存時形成有毒性的加巴噴丁-內酰胺(2-氮雜-螺[4.5]癸烷-3-酮)，并因此帶來了制備穩定的加巴噴丁制劑的難度。
在WO99/25683中提出用大量的在4位上被取代的吡咯烷酮化合物(也包括氮雜螺環化合物例如加巴噴丁-內酰胺)來治療隨谷氨酸鹽水平升高而出現的疾病，例如癲癇、阿耳茨海默氏病、ALS或帕金森病。在體外模型中，加巴噴丁-內酰胺在局部缺血中具有活性并降低谷氨酸鹽水平。此外，在大鼠模型中證明了加巴噴丁-內酰胺的神經保護作用。然而，由于加巴噴丁-內酰胺的毒性，其不適合于人類的治療。而且在WO99/25683中沒有暗示所要求的吡咯烷酮適合于治療神經病性疼痛。
在DE 25 57 220中描述了N-取代的加巴噴丁-內酰胺-衍生物用于治療癲癇和大腦損傷。沒有教導在疼痛方面的應用。
在EP 337 547、EP 687 268、EP 880 528、EP 894 497、EP 906 315、EP 912 579、EP 929 554、EP 977 758和EP 989 987中描述了用于治療疼痛的具有芳基取代基的氮雜螺環化合物。在這些文獻中沒有暗示脫芳基-氮雜螺環化合物也具有止痛的潛能。
EP A 116 347提出采用氨基取代的1-氮雜螺[4.5]癸烷和-十一烷來治療疼痛。沒有公開2-氮雜螺環化合物。
EP 310 321描述了2-氮雜螺環化合物，其中氮雜原子被含氮的側鏈取代。所公開的化合物被作為免疫調節劑來描述。沒有公開止痛作用。
在臨床實踐中，已經證明僅少量的活性物質在治療慢性或神經病性疼痛時是有效和適合的，所以在該適應癥中迫切需要一種創新的藥物。
因此，本發明的目的是提供治療疼痛，特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經病性疼痛的替代藥物。
令人驚奇地發現，由加巴噴丁-內酰胺衍生的通式I的氮雜螺環化合物與加巴噴丁和加巴噴丁-內酰胺相比具有更強的止痛潛能，并且同時具有比加巴噴丁-內酰胺更低的毒性。
本發明的適合于治療應用的氮雜螺環化合物具有下列通式I 式I其中X1和X2或者二者都表示氫或者一起表示硫代-或肟基；R1是氫，R2選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R7Q1或者其中R1和R2一起構成氧代基或硫代基；R3是氫、羥基、氨基或基團-R8Q2；Z是通過共同的C原子與第一個雜環連接的飽和或不飽和環，其包括氮雜螺原子在內具有4至10個成員，其除碳原子外可具有一或二個選自O或S的成環雜原子，并且該環是未取代的或被一個或多個選自羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R9Q3的取代基取代，R7和R9相互獨立地是C1-5烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；R8選自C1-5烷基、C3-6環烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q1和Q3相互獨立地表示氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基或酰氨基；Q2選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基或酰氨基。
該氮雜螺環化合物可以作為游離堿或作為藥物學上可接受的鹽存在，并且這二種形式均是本發明的主題。
此外，該氮雜螺環化合物按照取代基可以以各種不同的、可任選通過成鹽穩定的互變異構體形式存在。同樣，這些互變異構體和其鹽也是本發明的主題。
制藥學上可接受的鹽是所有生理上可接受的鹽，它們盡可能地獲得活性物質的藥物學性能并且沒有招致所不需的毒性作用。對此的實例特別是無機或有機酸的加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、富馬酸、蘋果酸、苯甲酸或甲磺酸的加成鹽。
此外，對本領域專業人員來說很顯然，根據取代基，氮雜螺環化合物可以無光學活性或光學活性形式存在。因此很明確，純對映體以及外消旋體或無光學活性化合物也是本發明的主題。
在本發明的范圍中，如下理解上述術語在本專利申請中，術語“C1-5烷基”被理解為具有1至5個碳原子的飽和的、脂族烴基團的殘基，其是支化或未支化的。C1-5烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基。
在本專利申請中，術語“C2-5鏈烯基”或“C2-5炔基”被理解為具有2至5個碳原子的基團，它們是由如上定義的至少具有一個雙鍵或三鍵的烷基決定的。
術語“C3-6環烷基”被理解為選自環丙基、環丁基、環戊基和環己基中的基團。
在本專利申請中，術語“烴環”被理解為取代或未取代的環，它們的成環原子僅僅是碳，并因此無成環的雜原子。
術語“C1-5烷氧基”被理解為基團-O-C1-5烷基。
術語“C1-5烷硫基”被理解為基團-S-C1-5烷基。
術語“C1-5烷基氨基”被理解為基團-NH-C1-5烷基。
術語“C1-5烷基亞硫酰基”被理解為基團-S(O)-C1-5烷基。
術語“C1-5烷基磺酰基”被理解為基團-S(O2)-C1-5烷基。
術語“C1-5烷基羰基”被理解為基團-C(O)-C1-5烷基。
術語“C1-5烷氧基羰基”被理解為基團-C(O)-O-C1-5烷基。
術語“C1-5烷基氨基-C1-5烷基”被理解為基團C1-5烷基-NH-C1-5烷基。
術語“C1-5烷硫基-C1-5烷基”被理解為基團C1-5烷基-S-C1-5烷基。
術語“C1-5烷氧基-C1-5烷基”被理解為基團C1-5烷基-O-C1-5烷基。
術語“鹵素”被理解為選自F、Cl、Br、I的基團。
術語“硫代基團”被理解為基團＝S。
本發明優選的主題是用于藥物用途的通式I的化合物，其中環Z是包括氮雜螺原子在內的5至8元環，特別優選是5、6或7元環。
本發明另一優選的主題是通式I的化合物，其中環Z是烴環。在本發明的另一實施方案中，環Z包括成環的氧或硫原子。
在本發明又一優選的實施方案中，環Z是未取代的環，特別優選是未取代的烴環，其包括氮雜螺原子在內具有5、6或7個成環的碳原子。
在本發明的另一實施方案中，環Z是5、6或7元烴環，其被優選選自羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團R9Q3的基團取代，其中R9優選是C1-5烷基，并且Q3優選選自氫、羥基、鹵素、胺或磺酸基。
在另一優選的實施方案中，環Z是飽和的，并且優選表示飽和的烴環。其特別優選是未取代的。
在本發明最優選的實施方案中，環Z包括螺原子在內是環戊烷、環己烷或環庚烷。
在本發明另一優選的實施方案中，式I化合物的取代基R1和R2各自是氫或二者一起形成氧代基團或硫代基團。
在本發明另一優選的實施方案中，取代基R3是C1-5烷基羰基(例如甲基羰基)或氫。
在特別優選的實施方案中，取代基R1和R2各自是氫和R3是氫或甲基羰基。
本發明另一優選的實施方案涉及通式I的氮雜螺環化合物，其中X1和X2或者二者都表示氫或者一起表示硫代基-或肟基；R1是氫，R2選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R7Q1或者其中R1和R2一起構成氧代基或硫代基，其中特別優選地是R1和R2各自是氫；R3是氫或甲基羰基；Z是通過共同的C原子與第一個雜環連接的飽和或不飽和烴環，其包括氮雜螺原子在內是5至7元的，其無成環的雜原子，并且是未取代的或被一個或兩個選自羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R9Q3的取代基取代，其中Z特別優選是飽和的；R7和R9相互獨立地是C1-5烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q1和Q3相互獨立地是氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基或酰氨基；并且其中該氮雜螺環化合物可以作為游離堿或作為藥物學上可接受的鹽存在。
最優選的作為藥物使用的式I的氮雜螺環化合物是2-氮雜螺[4.5]癸烷2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷)-3-肟
1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮本發明的另一主題是藥物組合物，其包括如上所述的通式I的氮雜螺環化合物以及至少一種制藥學上可接受的助劑。
對本領域專業人員來說，顯然可以根據預期的用藥方式制成各種不同的藥物劑型。所以例如適合于經靜脈內、肌內、皮內、皮下、口服、經頰、舌下、經鼻、經皮、吸入、直腸或腹膜內給藥的藥物劑型均是適合的。
相應的劑型和對其適合的制藥載體或助劑例如填料、崩解劑、粘結劑、潤滑劑、穩定劑、香料、抗氧化劑、防腐劑、分散劑或溶劑、緩沖液、電解質是制藥領域的專業人員已知的。并且例如描述在典范著作例如Sucker、Fuchs和Speiser(“PharmazeutischeTechnologie”，Geory Thieme Verlag，Stuttgart)中。
在本發明優選的實施方案中，包含本發明化合物的藥物組合物以口服形式用藥，并且例如可以作為膠囊、片劑、粉末、顆粒、糖衣藥丸或以液體形式存在。
另外的藥物制劑例如可以是輸液或注射液、油狀物、栓劑、氣霧劑、噴霧劑、微膠囊或微顆粒。
當希望快速產生活性時，例如在急性疼痛或急性發作的慢性或神經病性疼痛的情況下，則可以制成快速釋放的給藥形式。相應的口服劑型例如描述在EP 159 237或EP 1 126 821中。
如果相反需要延緩釋放，則提供具有推遲活性成分釋放的劑型。相應的口服劑型同樣是現有技術中已知的。
藥物制劑優選包括通式I的化合物 式I其中R1、R2、R3、X1、X2和Z具有上述含義。
本發明優選的主題是包含通式I的氮雜螺環化合物的藥物組合物，其中氮雜螺環化合物的環Z是未取代的環和/或飽和的烴環，其包括氮雜螺原子在內具有5、6或7個成環碳原子。
在本發明最優選的實施方案中，藥物組合物包括通式I的氮雜螺環化合物，其中環Z包括螺原子在內是一個飽和的、未取代的烴環，特別是環戊烷、環己烷或環庚烷。
在本發明另一優選的實施方案中，該藥物制劑包括通式I的氮雜螺環化合物，其中取代基R1和R2各自是氫，或者二者一起構成氧代基或硫代基。
在特別優選的實施方案中，取代基R1和R2各自是氫，并且R3是氫或甲基羰基。
在本發明另一優選的實施方案中，X1和X2一起構成硫代基或肟基，R1和R2各自是氫，R3是氫或甲基羰基以及Z是飽和的烴環，該環特別優選是未取代的并優選具有5至8個成環原子。
最優選的藥物組合物包括選自下列的式I的氮雜螺環化合物和其藥學上可接受的鹽以及制藥學上可接受的載體或助劑2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷)-3-肟1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮。
本發明的另一主題是包括至少一種上述藥物劑型和應用說明的銷售包裝。這樣的銷售包裝也可以包含其它藥物。例如該銷售包裝附加地包括其它的止痛藥、鎮靜藥、麥角胺衍生物、止吐藥、消炎藥或抗抑郁藥。
令人驚奇地，本發明的化合物在藥理學對比試驗中在福爾馬林試驗、在用于預測物質在治療慢性或慢性炎性和/或神經病性疼痛中的潛在活性的體內試驗(Tjolsen and Herle，Handbook Exp.Pharmacol.Vol 130，EdDickensen & Besson，Springer Verlag 1997，第6頁)中表現出非常強的活性。
附圖1和表1分別表示試驗動物(每次10只小鼠)在經腹膜內施用選擇的化合物之后20至45分鐘的反應。在這種情況下，均選擇比毒性劑量(事先在IRWIN試驗(Irwin，Psychopharmacologia 13(1968)222)中測定的)低約2倍的氮雜螺環化合物的濃度作為最大劑量。
在附圖1中使用的縮寫具有下列含義SPM 6868相應于2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮，SPM 0013相應于2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮，SPM 0019相應于2-氮雜螺[4.5]癸烷。GBP表示加巴噴丁。GBP-L表示加巴噴丁-內酰胺。在


中，在物質名稱后的括號中給出了該物質的劑量，單位是mg/kg體重。
由附圖1可以看出，本發明的化合物令人驚奇地在福爾馬林試驗中與作為對照的加巴噴丁和加巴噴丁-內酰胺相比具有明顯高的效力。
此外，如表1所示，在上述福爾馬林試驗中，在30至45分鐘之后N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟(SPM 6850)和N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟(SPM 6873)的疼痛反應平均降低44％和36.5％表1化合物 劑量 與對照組相比疼痛減輕的平均偏差(％)(×加(mg/kg) 入福爾馬林之后的分鐘)20-25分鐘 30-35分鐘 40-45分鐘SPM 6868測量系列164-89-67-83(n＝10) 32-830 -2416-62-29-49測量系列264-100 -98-93(n＝10) 16-42-30-314 -537 -16SPM 0013(n＝10) 32-99-32-4SPM 0019(n＝10) 32-67-21-26SPM 6850(n＝10) 32(+)-50-38
SPM 6873(n＝10)16(+)-35-38GBP-L測量系列1 32-64-15-46(n＝10)16-74-40-418 -58-18-15測量系列2 32(+)-10nb(n＝10)16(+)(+)nb8 (+)(+)nb嗎啡*8 -87-95-88(+)疼痛反應加劇*)由9個測量系列獲得的平均值nb＝未測定最后，已證實上述使用最大耐受劑量的本發明化合物的副作用(鎮靜、震顫、低溫)遠沒有GPL(觀察到明顯的致死率)的嚴重。
因此，本發明的適合于治療的氮雜螺環化合物特別適合于治療疼痛，特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經病性疼痛。
因此本發明的主題是通式II的氮雜螺環化合物以及可能的互變異構體和/或制藥學上可接受的鹽用于制備治療疼痛特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經病性疼痛的藥物的用途， 式II其中X3和X4或者二者都表示氫或者一起表示硫代或肟基；
R4是氫，R5選自羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R10Q4或者其中R4和R5一起構成氧代基或硫代基；R6是氫、羥基、氨基或基團-R11Q5；Z2是通過共同的C原子與第一個雜環連接的飽和或不飽和環，其包括氮雜螺原子在內具有4至10個成員，其除碳原子外具有一或二個選自N、O或S的成環雜原子，并且這些環是未取代的或被一個或多個選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R12Q6的取代基取代，R10、R11和R12相互獨立地是C1-5烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q4、Q5和Q6相互獨立地是氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基或酰氨基。
包含本發明的氮雜螺環化合物的藥物原則上可用于治療各種不同的疼痛，例如偏頭痛、骨骼痛和肌肉痛等。含本發明氮雜螺環化合物的藥物特別適合于治療慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經病性疼痛。
神經病性疼痛是一種復雜的疾病，其通常作為神經系統的損傷、感染、代謝紊亂和變性疾病的后遺癥而出現。神經病性疼痛綜合征的實例例如是幻想痛、帶狀皰疹之后的治療后的神經痛、疼痛般的糖尿病性神經病、復雜的局部性疼痛綜合征、各種類型的癌癥疼痛、與多發性硬化或與大的神經通道的損傷、脊髓或腦干有關的神經病性疼痛。
本發明優選的主題是通式II的化合物用于制備止痛藥的應用，其中環Z2包括氮雜螺原子在內是一個5至8元環，特別優選是5、6或7元環。
在本發明另一優選的實施方案中，通式II的化合物用于制備止痛藥，其中環Z2是烴環。在本發明的另一實施方案中，環Z2包括成環的氧或硫原子。
在本發明又一優選的實施方案中，式II的氮雜螺環化合物用于制備鎮痛藥，其中環Z2是未取代的環，特別優選是未取代的烴環，其包括氮雜螺原子在內具有5、6或7個成環的碳原子。
在本發明的另一實施方案中，環Z2是5、6或7元烴環，其被優選選自羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R12Q6的基團取代，其中R12優選是C1-5烷基，并且Q6優選選自氫、羥基、鹵素、氨基或磺酰基。
在另一優選的實施方案中，在鎮痛藥中使用的氮雜螺環化合物的環Z2是飽和的，并且優選是飽和的烴環，其特別優選是未取代的。
在本發明最優選的實施方案中，式II的鎮痛活性成分的環Z2包括螺原子在內是環戊烷、環己烷或環庚烷。
在本發明另一優選的實施方案中，通式II的氮雜螺環化合物用于制備止痛藥，其中取代基R4和R5各自是氫或這二者一起形成氧代基團或硫代基團。
在本發明另一優選的實施方案中，取代基R6是甲基羰基或氫。
在特別優選的實施方案中，取代基R4、R5和R6各自是氫。
在本發明的實施方案中，通式式II的氮雜螺環化合物用于制備治療疼痛、特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經病性疼痛的藥物，其中X3和X4或者二者都表示氫或者一起表示硫代基-或肟基；R4是氫，R5選自羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R10Q4或者其中R4和R5一起構成氧代基或硫代基，其中特別優選地是R4和R5二者都是氫；R6是氫或甲基羰基，其中R6特別優選是氫；Z2是通過共同的C原子與第一個雜環連接的飽和或不飽和烴環，其包括氮雜螺原子在內是5至7元的，其無成環的雜原子，并且是未取代的或被一個或二個選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R12Q6的取代基取代，其中Z2特別優選是飽和的烴環；R10和R12相互獨立地是C1-5烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q4和Q6相互獨立地是氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基或酰氨基并且其中該氮雜螺環化合物可以作為游離堿或作為藥物學上可接受的鹽存在。
為了制備止痛藥，特別優選這樣的氮雜螺環化合物，即它們在如實施例8所述的福爾馬林試驗中，在至少一個，優選在至少二個試驗時段中(在加入福爾馬林之后20-25’、30-35’、40-45’)，導致疼痛反應的平均偏差至少是-40％，優選至少是-50％或-60％。
在本申請中，術語“疼痛反應的平均偏差”被理解為相對偏差，其是如下獲得的，即將如實施例8中所述的系列試驗的10只用活性物質治療的動物在規定時間(在注射福爾馬林之后20-25’、30-35’、40-45’)中的疼痛反應的平均時間與10只用賦型劑處理的對照組的疼痛反應的平均時間相比。在這種情況下疼痛反應的降低用負百分數來表示。
最優選的是選自下列的式II氮雜螺環化合物和其制藥學上可接受的鹽用于制備治療疼痛，特別是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經病性疼痛的藥物2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮最后，本發明涉及一種新的氮雜螺環化合物，其選自2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮。
通過下面的實施例進一步描述本發明。
1、制備2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮在單頸燒瓶中加入1.01克(6.6毫摩爾)的加巴噴丁內酰胺、1.6克(4.0毫摩爾)的Lawesson試劑和20毫升甲苯。將該黃色溶液在回流(130℃)下攪拌20小時。在冷卻之后，經硅膠柱過濾(乙酸作為洗脫液)。除去溶劑。
將黃色固體再經硅膠柱純化一次，并且隨后用氧化鋁進行進一步的柱分離。除去溶劑，并使殘余物在4℃下從40毫升二異丙基醚中重結晶。
收率是理論值的25％(278毫克)熔點是121.9℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR(CDCl3)204.64；60.19；55.44；42.18；36.03；25.35；22.90。
2、制備2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮在單頸燒瓶中加入3.93克(28.2毫摩爾)的2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-酮、6.5克Lawesson試劑和100毫升甲苯。將該反應混合物在回流下加熱20小時。在這種情況下形成黃色溶液。
在旋轉蒸發器中除去溶劑。
將殘余物經氧化鋁柱進行色譜純化(洗脫液二氯甲烷)。
蒸除洗脫液，并將剩余的固體在100毫升二異丙基醚和15毫升二氯甲烷中與活性炭一起蒸煮。熱過濾出活性炭，并將濾液冷卻至4℃。在這種情況下析出白色晶體。
收率是1.14克(理論值的26％)。
NMR(CDCl3)205.24；60.50；55.66；49.42；37.60；23.73。
3、制備2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮在單頸燒瓶中加入4.18克(25毫摩爾)的2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-酮、5.8克(14.3mmol)Lawessons’試劑和125毫升甲苯，然后在回流下加熱18小時。將冷卻的溶液經氧化鋁(中性的)過濾。將濾液旋轉濃縮，并使殘余物從60毫升二異丙基醚中重結晶。
收率是1.2克(理論值的26.2％)。
熔點是132.3℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR205.05；61.59；57.32；45.83；39.50；28.68；23.26。
4、制備2-氮雜螺[4.5]癸烷在100毫升帶磁力攪拌子、滴液漏斗和回流冷卻器的三頸燒瓶中加入28毫升1.0M于THF中的氫化鋰鋁(28.0毫摩爾)。在攪拌和冷卻至0至10℃下，向其中滴加5.01克(32.7毫摩爾)加巴噴丁內酰胺(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮)于30毫升THF中的溶液。該反應劇烈放熱，并且在氫氣發生下進行。
在滴加結束之后，再在回流下加熱4小時。隨后將反應混合物冷卻至0℃，并加入2毫升水和2毫升THF的混合物，以便消除剩余的LiAlH4。在有效分解之后再加入10毫升THF，以便稀釋該溶液。在反應混合物中加入10克NaSO4，并再攪拌10分鐘。
過濾出硫酸鈉，并用THF洗滌三次，每次用量20毫升。除去溶劑。剩余的胺是透明的無色油狀物。
收率是4.06克(理論值的89.2％)。
NMR(CDCl3)59.03；46.28；42.98；38.72；37.01；25.66；23.78。
5、N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟將1.69克如實施例1所述制備的2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮溶解在200毫升乙醇中。在加入25毫升50％的羥胺水溶液之后將該混合物在室溫下攪拌過夜。
將該混合物充分地旋轉濃縮。向油狀殘余物中加入10毫升水，在很短的時間之后析出結晶。吸濾產物，并在真空中于室溫下干燥。
無色產物的收率是理論值的63.10％(1.06克)熔點是156.9℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR(CDCl3)158.30；55.59；40.98；38.86；36.09；25.93；23.27。
6、制備N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟將550毫克如實施例3所述制備的2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮溶解在60毫升乙醇中。在加入15毫升50％的羥胺水溶液之后將該混合物在室溫下攪拌過夜。
將該混合物充分地旋轉濃縮。向油狀殘余物中加入10毫升水，在很短的時間之后析出結晶。吸濾產物，并在真空中于室溫下干燥。
無色產物的收率是理論值的91.1％(460毫克)熔點是140.8℃(Büchi B-545，1℃/min)NMR(CDCl3)158.38；56.90；44.36；40.87；39.01；29.21；23.61；23.25。
7、制備1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮將1.98克如實施例4所述制備的2-氮雜螺[4.5]癸烷在10毫升二氯甲烷中稀釋。在氬氣下加入2.5毫升三乙胺，并將該溶液冷卻至0℃，在攪拌下滴加1.2毫升乙酰氯于10毫升二氯甲烷中的溶液。之后在0℃下攪拌2小時，在室溫下攪拌1小時。
向該反應混合物中加入20毫升水，并進行相分離。用20毫升1MHCl和20毫升水洗滌黃色有機相。將水相用二氯甲烷洗滌。將有機相經硫酸鈉干燥，過濾出硫酸鈉，并蒸除溶劑。將殘余物經硅膠柱(洗脫液三乙胺/乙酸乙酯1∶9)進行色譜純化2次。
收率為理論值的100％(2.54克)。
NMR(CDCl3)169.28；58.03；55.49；45.74；43.87；35.17；25.98；23.20；22.01。
8、用于測定氮雜螺環化合物的鎮痛作用的體內試驗該試驗如Wheeler-Aceto(Psychopharmacology，104，1991，35)所述的那樣進行。
將重量是20至25克的NMRI-小鼠保持在控制的條件下(22±2℃，40-70％空氣濕度)。在后爪中注射25μl 5％的Formcarbonyl溶液，并且隨后在規定的時間點(20、30、40分鐘)測定該爪的漏出時間，每次測量5分鐘。
首先在IRWIN-試驗中測定每個試驗物質的最大可能的可使用的無毒性的濃度(Irwin，Psychopharmacologia 13，1968，222)。
將試驗物質溶解在含0.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，并且每種情況下在3種劑量下測定，其在施用福爾馬林之前10分鐘經腹膜內施用。賦型劑對照(10ml/kg)作為對照值。
在進行該試驗時，每個試驗系列隨機各采用10只小鼠。通過在三個不同時間點比較治療的動物與賦型劑對照來進行評價。對此，在每種情況下，計算試驗系列的10只動物在每個時段測定疼痛反應的平均值，然后對這三個不同時段的每個均測定用活性成分治療的動物與對照動物的相對偏差。如果在規定的時間段(例如福爾馬林注射之后30至35分鐘)與未治療的動物相比該爪的漏出時間(10只試驗動物的平均值)降低了50％，那么因此對于治療的動物來說疼痛反應平均減輕50％。借助于Mann-Whitney U-Test測定統計特征。
權利要求
1.作為藥物的通式I的氮雜螺環化合物以及其可能的互變異構體和/或制藥學上可接受的鹽， 式I其中X1和X2或者二者都表示氫或者一起表示硫代或肟基；R1是氫，R2選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R7Q1或者其中R1和R2一起構成氧代基或硫代基；R3是氫、羥基、氨基或基團-R8Q2；Z是通過共同的C原子與第一個雜環連接的飽和或不飽和環，其包括氮雜螺原子在內是4至10元的，其除碳原子外可具有一或二個選自O或S的成環雜原子，并且這些環是未取代的或被一個或多個選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R9Q3的取代基取代，R7和R9相互獨立地是C1-5烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；R8選自C1-5烷基、C3-6環烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q1和Q3相互獨立地是氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基或酰氨基；Q2選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基或酰氨基。
2.權利要求1的作為藥物的氮雜螺環化合物，其中R3是氫或C1-5烷基羰基。
3.上述權利要求之一的作為藥物的氮雜螺環化合物，其中Z是5、6或7元環。
4.上述權利要求之一的作為藥物的氮雜螺環化合物，其中Z是飽和的環。
5.上述權利要求之一的作為藥物的氮雜螺環化合物，其中Z是未取代的環。
6.上述權利要求之一的作為藥物的氮雜螺環化合物，其中Z是烴環。
7.上述權利要求之一的作為藥物的氮雜螺環化合物，其中Z是環戊烷、環己烷或環庚烷。
8.上述權利要求之一的作為藥物的氮雜螺環化合物，其中R1和R2各自是氫或一起構成氧代基或硫代基。
9.上述權利要求之一的作為藥物的氮雜螺環化合物，其中R1和R2各自是氫，R3是氫或甲基羰基。
10.作為藥物的氮雜螺環化合物，其中所述的氮雜螺環化合物選自2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟。
11.藥物組合物，其包括上述權利要求之一的氮雜螺環化合物和至少一種藥物助劑。
12.通式II的氮雜螺環化合物及其可能的互變異構體和/或制藥學上可接受的鹽用于制備治療疼痛的藥物的應用， 式II其中X3和X4或者二者都表示氫或者一起表示硫代或肟基；R4，R5或者獨立選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R10Q4或者一起構成氧代基或硫代基；R6是氫、羥基、氨基或基團-R11Q5；Z2是通過共同的C原子與第一個雜環連接的飽和或不飽和環，其包括氮雜螺原子在內是4至10元環，其除碳原子外可具有一或二個選自N、O或S的成環雜原子，并且該環是未取代的或被一個或多個選自氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基、酰氨基或基團-R12Q6的取代基取代，R10、R11和R12相互獨立地是C1-5烷基、C3-6環烷基、C2-5鏈烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基羰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基氨基、C1-5烷基亞硫酰基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷基氨基-C1-5烷基、C1-5烷硫基-C1-5烷基或C1-5烷氧基-C1-5烷基；Q4、Q5和Q6相互獨立地是氫、羥基、甲酰基、羧基、鹵素、巰基、磺酰基、氨基或酰氨基。
13.權利要求11的應用，其中R6是氫或C1-5烷基羰基。
14.、上述權利要求之一的應用，其中Z2是5、6或7元環。
15.上述權利要求之一的應用，其中Z2是飽和的環。
16.上述權利要求之一的應用，其中Z2是未取代的環。
17.上述權利要求之一的應用，其中Z2是烴環。
18.上述權利要求之一的應用，其中Z2是環戊烷、環己烷或環庚烷。
19.上述權利要求之一的應用，其中R4和R5各自是氫或一起構成氧代基或硫代基。
20.上述權利要求之一的應用，其中R4和R5各自是氫，R6是氫或甲基羰基。
21.權利要求12的應用，其中所述的氮雜螺環化合物選自2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟。
22.上述權利要求之一的應用，其中所述的疼痛是慢性疼痛、慢性-炎性疼痛和/或神經病性疼痛。
23.選自下列的氮雜螺環化合物2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.6]十一烷-3-硫酮2-氮雜螺[4.5]癸烷N-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-3)-肟N-(2-氮雜螺[4.6]十一烷-3)-肟1-(2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酮。
全文摘要
本發明涉及氮雜螺環化合物和其作為藥物的應用，特別是用于治療慢性疼痛、慢性－炎性疼痛和/或神經病性疼痛的應用。特別適合于制備鎮痛藥的化合物是2－氮雜螺[4.6]十一烷－3－硫酮。
文檔編號A61K31/40GK1639122SQ03805438
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月27日 優先權日2002年3月7日
發明者C·梅澤, N·塞爾夫, D·施密德特 申請人:施瓦茨制藥有限公司