專利名稱：結(jié)腸釋放組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于遞送潑尼松龍間磺苯酸鈉(prednisolone sodiummetasulphobenzoate)的改進的控制(優(yōu)選延遲)釋放制劑。該制劑包含被包含玻璃狀直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯的包衣包圍的潑尼松龍間磺苯酸鈉，其中直鏈淀粉與乙基纖維素的比是1∶3.5至1∶4.5并且其中直鏈淀粉是谷物或玉米直鏈淀粉。
結(jié)腸可成為治療劑的局部作用和/或，潛在地，全身吸收的部位。另一個優(yōu)點是活性物質(zhì)在結(jié)腸中可以被選擇性地攝取。在疾病例如炎性腸疾病(IBD)的治療中，藥物直接遞送到它們的作用部位能增加它們的效能以及減少由全身吸收引起的令人不愉快和/或嚴重的副作用。
有許多試圖遞送藥物到結(jié)腸的系統(tǒng)?？偟膩碚f，這些系統(tǒng)在性能和/或特異性方面受到限制并且可以稱為●直腸遞送的泡沫和灌腸劑●pH激發(fā)的，口服遞送系統(tǒng)●在結(jié)腸中被活化的前藥●時間依賴性的口服遞送系統(tǒng)。
直腸給予的產(chǎn)品的活性部位一般限制在直腸和遠側(cè)結(jié)腸，因而病人接受性是一個問題。
依賴于pH和/或時間依賴性藥物釋放機制的口服遞送的產(chǎn)品在患者中獲得一致的結(jié)腸特異性遞送方面是固有不可靠的。這是由于在腸各部分中的通過時間和pH差異方面的大的可變性。
應用細菌酶激發(fā)活性物質(zhì)釋放的口服遞送系統(tǒng)的最近發(fā)展為克服在先系統(tǒng)所經(jīng)歷的問題提供了可能。
在WO 91/07949中，描述了一種一般應用于將藥物和診斷試劑靶向結(jié)腸內(nèi)的緩釋制劑。
然而，該文獻沒有考慮，或講授，不同的活性物質(zhì)可有個體化制劑以獲得對所需部位的最佳靶向作用和吸收特性。因為藥物活性物質(zhì)在許多生物化學和生物物理特征，例如吸收、極性、溶解度和logP方面不同，所以提供個體化制劑也許是可能的，該個體化制劑提供這樣的最佳化。
本發(fā)明提供用于活性潑尼松龍間磺苯酸鈉的這樣一種制劑。
潑尼松龍間磺苯酸鈉是一種皮質(zhì)類固醇，它在治療炎性腸疾病(IDB)中的應用是已知的。它通常很難從上胃腸道被吸收，目前被作為局部制劑直腸給藥。這常常是令患者不愉快的和不受患者喜愛。還難以控制遞送劑量并且只能到達結(jié)腸的遠側(cè)部分。
本發(fā)明提供了一種改進的控釋口服劑量潑尼松龍間磺苯酸鈉的新制劑。
本發(fā)明的第一個方面提供一種控釋制劑，該制劑包含被包含玻璃狀直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯的包衣包圍的潑尼松龍間磺苯酸鈉。直鏈淀粉和乙基纖維素用癸二酸二丁酯塑化。直鏈淀粉與乙基纖維素的比是1∶3.5至1∶4.5。直鏈淀粉是谷物或玉米衍生的。所述控釋制劑優(yōu)選是緩釋制劑。
該制劑提供潑尼松龍間磺苯酸鈉向結(jié)腸的有利的遞送。潑尼松龍間磺苯酸鈉的遞送與結(jié)腸中劑型的到達同時發(fā)生。
玻璃狀直鏈淀粉的特征是已知的并且被描述例如在WO 91/07949中。如WO 91/07949中所描述的和可應用到本發(fā)明的，所述玻璃狀直鏈淀粉優(yōu)選的Tg低于應用組合物的溫度不少于20℃。該溫度(應用所述組合物的溫度)通常將是體溫，即37℃。因此所述Tg優(yōu)選約17℃或更高。它可以是約25℃或更高，約30℃或更高，約35℃或更高?？刂浦辨湹矸劢M合物中水的量預定了Tg。這可以通過本領(lǐng)域中已知的許多方法實施，例如溶液中直鏈淀粉的濃縮以及所得產(chǎn)品的噴霧和干燥。
可通過本領(lǐng)域中已知的任何技術(shù)制備直鏈淀粉，例如通過由水溶液形成凝膠然后干燥或通過噴霧干燥。
可以進一步加工所得到的干燥玻璃狀直鏈淀粉?？梢詫⑺刍?呈片的形式)或者首先將它粉化或造粒。這樣熔化后，可以將直鏈淀粉用來包裹活性成分的小丸，或其它的形式。
典型地，直鏈淀粉為所述溶液的1至15％，優(yōu)選2至10％，或3至5％(在重量比基礎(chǔ)上)。如下文所描述的，所述溶液可以是水溶液或水-醇混合物。
玻璃狀直鏈淀粉是所述包衣的部分，與乙基纖維素和癸二酸二丁酯組合。典型地，將約15至20％乙基纖維素的溶液與其它的組分混合。包衣產(chǎn)品中乙基纖維素的最終范圍通常在2至15％，優(yōu)選5至10％范圍內(nèi)，在重量比基礎(chǔ)上。
優(yōu)選在涂到潑尼松龍間磺苯酸鈉之前，將直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯混合。
優(yōu)選玻璃狀直鏈淀粉包含盡可能少的水分。水分應低于20％(重量/重量)，更優(yōu)選低于15％(重量/重量)。
已經(jīng)確定，玻璃狀直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯的特定組合提供潑尼松龍間磺苯酸鈉的最佳結(jié)腸遞送制劑。因此優(yōu)選將包衣中的任何其它組分的存在最小化至不大于10％(重量/重量)。此外，應將直鏈淀粉的呈衍生物形式的任何羥基限制到不大于存在羥基的10％。關(guān)于直鏈淀粉純度的方便的測試可在Banks et al，Starke，1971，23，118中找到。
在重量比基礎(chǔ)上，上述三種成分的優(yōu)選比率是玻璃狀直鏈淀粉 ∶乙基纖維素∶ 癸二酸二丁酯1∶3.5至4.5 ∶ 0.5至1.51∶3.5至4.5 ∶ 0.8至0.91∶3.5至4.5 ∶ 0.851∶4 ∶ 0.85本發(fā)明的適合劑型包括20毫克、40毫克、60毫克、80毫克、100毫克或120毫克(每天)潑尼松龍間磺苯酸鈉(以潑尼松龍表示)。治療可應用每天40毫克至120毫克的適合范圍的實例。炎性腸疾病的預防和/或治療可應用每天40至60、70、80或100毫克的適合范圍的實例。關(guān)于預防，我們特別地包括緩解的維持。
通常將潑尼松龍間磺苯酸鈉與填料混合。所述填料可以是任何適合的物質(zhì)，例如包括乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉或纖維素衍生物中的一種或多種或由它們中的一種或多種組成。在本發(fā)明中，填料優(yōu)選是或包括甘露醇或乳糖。甘露醇優(yōu)選具有約85-90微米的平均顆粒大小以及約0.66gcm-3的堆積密度。乳糖優(yōu)選具有一定的平均顆粒大小，使95％的顆粒小于45微米。乳糖優(yōu)選具有約0.47gcm-3的堆積密度。甘露醇或乳糖優(yōu)選以1∶5至1∶2的比率與潑尼松龍間磺苯酸鈉一起存在。為了優(yōu)化擠壓和球化(spheronisation)，包括活性組分的該“芯”還可包括微晶纖維素。微晶纖維素與潑尼松龍間磺苯酸鈉的比是1∶2.5至1∶0.5，優(yōu)選1∶2.5至1∶1.1，優(yōu)選大約1∶1.2。
本發(fā)明的制劑最優(yōu)選呈小丸、片、小片或膠囊的形式。每一種制劑中，包衣厚度(thicknes s)等于制劑總重量的約15％至25％。小丸制劑的大小可變化，例如直徑從0.5至1.5毫米。
本發(fā)明中，確定了癸二酸二丁酯以提供增塑劑功能和藥物釋放的最佳組合。在增塑劑的選擇方面，如下發(fā)現(xiàn)癸二酸二丁酯是優(yōu)選的。
分餾椰子油的增塑劑導致擴散/消化問題。含硅石的癸二酸二丁酯的增塑劑提供了擴散/消化釋放特性的太高的擴散要素。應用癸二酸二丁酯以提供消化的最佳官能度和包衣消化前最小化的藥物擴散。
本發(fā)明的制劑可以在膠囊內(nèi)。這類膠囊可以是本領(lǐng)域中任何已知的，例如包含明膠、淀粉或羥丙基甲基纖維素中的一種或多種的膠囊。
本發(fā)明的第二個方面提供生產(chǎn)本發(fā)明第一個方面的制劑的方法。可應用本領(lǐng)域中已知的任何方法。如上所述，首先必須制備玻璃狀直鏈淀粉。然后可將該直鏈淀粉分層或以其它形式涂到活性“芯”上。優(yōu)選地，在涂到活性“芯”前，將該直鏈淀粉與乙基纖維素和癸二酸二丁酯混合?？梢詫⒏傻牟Ａ钪辨湹矸廴刍势蚰さ男问交蛘呖墒紫葘⑵漕w?；蚍勰┗Ｈ缓笤谕康交钚浴靶尽鼻皩⒃撊刍闹辨湹矸叟c乙基纖維素和癸二酸二丁酯混合。可替代地，任選地將直鏈淀粉的水醇溶液或水溶液與乙基纖維素和癸二酸二丁酯混合，然后可將其涂至活性“芯”。在該方法中，溶液中直鏈淀粉的濃度通常在1至15％，或優(yōu)選1至10％，或最優(yōu)選1至5％(重量比重量)的范圍內(nèi)。典型地，通過噴霧或浸漬將包衣涂至活性物質(zhì)。適合的噴霧和浸漬機器是本領(lǐng)域中已知的并且可被用于本發(fā)明的方法中。
特別是，將水介質(zhì)中的乙基纖維素直接應用到氨水中的20％直鏈淀粉混懸液。優(yōu)選通過在包衣過程中保持溫度在60℃以上以4∶1的比率混合而制備乙基纖維素和直鏈淀粉的混合物。在60℃干燥所得到的產(chǎn)品一小時。
本發(fā)明中也可應用如WO 99/21536中所描述的方法。該方法提供活性“芯”與包含水和水可混溶有機溶劑的溶劑系統(tǒng)中的包衣組合物溶液接觸。水可混溶有機溶劑獨自可溶解乙基纖維素。然后將水和有機溶劑除去。溶劑系統(tǒng)應含有至少50％重量比重量的有機溶劑。與WO99/21536中描述的方法相反，直鏈淀粉與成膜聚合物的比可以是本發(fā)明中描述的任意比。在該方法中，溫度可以是20℃以上的任意溫度，特別是在20℃至50℃或60℃的范圍內(nèi)，盡管也可以應用超過60℃的溫度。再有，優(yōu)選通過噴霧或通過浸漬將包衣涂至活性物質(zhì)，盡管所述方法是非限制性的。
此外，按照本發(fā)明可以應用如WO 99/25325中所描述的方法。該方法提供了一種用包含直鏈淀粉醇混合物、乙基纖維素和增塑劑的水分散體的包衣在小于60℃的溫度包覆活性物質(zhì)的方法。包衣優(yōu)選含有1至15％重量比重量之間的直鏈淀粉醇混合物。通過用乙基纖維素和癸二酸二丁酯的水分散體混合直鏈淀粉醇混合物的水分散體來制備包衣組合物。通常地，通過與增塑劑的水分散體快速、完全的混合將乙基纖維素的水分散體預塑化。可替代地，可以將乙基纖維素和增塑劑直接混合。直鏈淀粉醇混合物的水分散體優(yōu)選是直鏈淀粉丁醇混合物的水分散體。通常地，分散體中直鏈淀粉丁醇混合物的濃度在最終分散體的1至15％重量比重量之間的范圍內(nèi)。
包衣涂至活性“芯”后，干燥組合物。讓制劑在空氣中或在惰性氣氛中干燥。可替代地，可通過陳化(curing)來干燥制劑?？稍?℃與60℃之間的溫度實施陳化多至6小時的一段時間，優(yōu)選在大約60℃下1小時左右。優(yōu)選避免更長的陳化時間，因為這些可導致包衣內(nèi)的結(jié)晶區(qū)。更短的陳化時間確保使直鏈淀粉保留呈玻璃狀形式。陳化后，優(yōu)選包裝終產(chǎn)品以便保護它們以免受潮。
本發(fā)明第一方面的全部優(yōu)選特征也適用于第二方面。
本發(fā)明的第三方面提供了用于炎性腸疾病的預防或治療的本發(fā)明第一方面的制劑。本發(fā)明中，炎性腸疾病包括克羅恩結(jié)腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
本發(fā)明中，“預防”包括維持患者在無疾病狀態(tài)或者維持患者有低水平(例如可耐受的)癥狀。
第一和第二方面的全部優(yōu)選特征也適用于第三方面。
在本發(fā)明的第四方面中，提供了玻璃狀直鏈淀粉、乙基纖維素、癸二酸二丁酯和潑尼松龍間磺苯酸鈉在制備用于炎性腸疾病的預防或治療的藥物中的應用。
本發(fā)明第一至第三方面的全部優(yōu)選特征也適用于第四方面。
本發(fā)明涉及下列圖
圖1給予包衣的潑尼松龍間磺苯酸鈉(等價于60毫克潑尼松龍)后血漿潑尼松龍藥物水平。
每點是七個受試者的平均值±平均值的標準誤差。
圖2給予包衣的潑尼松龍間磺苯酸鈉(等價于60毫克潑尼松龍)后受試者2的血漿潑尼松龍藥物水平，表明在將藥丸定位于結(jié)腸中時的藥物釋放。
圖3給予不同包衣中的潑尼松龍間磺苯酸鈉(等價于60毫克潑尼松龍)后血漿潑尼松龍藥物水平。
圖4給予進食和禁食受試者潑尼松龍間磺苯酸鈉(等價于60毫克潑尼松龍)后血漿潑尼松龍藥物水平。
現(xiàn)在參照下文的非限制性實施例描述本發(fā)明。
實施例實施例1小丸生產(chǎn)-乳糖填料通過以下方法可靠和有效地生產(chǎn)了潑尼松龍間磺苯酸鈉、微晶纖維素和乳糖(47％潑尼松龍間磺苯酸鈉、40％微晶纖維素、13％乳糖)的小丸通過一個模子或篩網(wǎng)擠出，接著通過在開口板上裂碎和使之成為圓形，在圓筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)完成球化。成功的擠出-球化需要生產(chǎn)粘性濕團，該粘性濕團通過模子而不粘附擠壓機或它本身，同時保持一定程度的剛性以便保持由所述模子賦予的形狀。此外，擠出物必須是足夠脆的以便在球化板上裂成均勻的長度，還仍是足夠塑性的以便弄圓形成球狀小丸。
所生產(chǎn)的小丸具有可接受的外觀、強度、脆性和釋放特征。
緩釋制劑生產(chǎn)加熱含有玉米直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯(以1∶4∶0.85的比例)的混合聚合物混懸液使直鏈淀粉轉(zhuǎn)化為它的非晶型形式。將所得的溶液噴入上面所制得小丸(乳糖填料)的流化床的頂部，直到獲得20％總重量增加。
然后將包衣產(chǎn)品在空氣中，60℃陳化約1小時。將包衣小丸裝入硬明膠膠囊。
實施例2小丸生產(chǎn)-甘露醇填料通過以下方法可靠和有效地生產(chǎn)了潑尼松龍間磺苯酸鈉、微晶纖維素和甘露醇(47％潑尼松龍間磺苯酸鈉、40％微晶纖維素、13％甘露醇)的小丸通過一個模子或篩網(wǎng)擠出，接著通過在開口板上裂碎和使之成為圓形，在圓筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)完成球化。成功的擠出-球化需要生產(chǎn)粘性濕團，該粘性濕團通過模子而不粘附擠出機或它本身，同時保持一定程度的剛性以便保持由所述模子賦予的形狀。此外，擠出物必須是足夠脆的以便在球化板上裂成均勻的長度，還仍是足夠塑性的以便弄圓形成球狀小丸。
所生產(chǎn)的小丸具有可接受的外觀、強度、脆性和符合結(jié)腸靶向的釋放特征。
緩釋制劑生產(chǎn)加熱含有玉米直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯(以1∶4∶0.85的比)的混合聚合物混懸液使直鏈淀粉轉(zhuǎn)化為它的非晶型形式。將所得的溶液噴入上面所制得小丸(甘露醇填料)的流化床的頂部，直到獲得20％總重量增加。
然后將包衣產(chǎn)品在空氣中，60℃陳化約1小時。將包衣小丸裝入硬明膠膠囊。
實施例3結(jié)腸靶向的I期研究應用實施例1中描述的小丸。
完成了四項I期研究。在這些研究的第一個中，利用5∶1的比率的乙基纖維素與直鏈淀粉增加重量10％。第二和第三個研究，研究了4∶1的乙基纖維素與直鏈淀粉比例下更厚的包衣(20％重量增加)的效果。對比制劑的所有其它特征是相同的。
給予七個健康禁食的志愿者含有潑尼松龍間磺苯酸鈉(等價于60毫克潑尼松龍)的包衣小丸的膠囊。共服乙基纖維素包衣的111銦標記的粗制糖球(non-pareils)后，用γ-閃爍造影法跟蹤劑量通過胃腸道的進展24小時。在給藥后長至48小時的不同時間點測定潑尼松龍的血漿水平。收集排泄的藥丸5天，并測定殘余藥物水平。
潑尼松龍血漿水平在給藥后約兩小時出現(xiàn)，在五至六小時之間上<p>
實施例4結(jié)腸靶向的第二個I期研究—按照本發(fā)明的實施例試驗包括組合的γ-閃爍造影和藥物動力學研究，以94.2mg的劑量給予潑尼松龍鈉間磺苯酸酯(prednisolone sodiummetasulphobenzoate ester)[等價于60mg潑尼松龍]后，對與第一個I期研究(上文)相同的設(shè)計分析排泄的小丸。在該第二個研究中，增加了小丸的包衣的厚度以及增加了包衣中直鏈淀粉的比例。這減少了藥物釋放和在小腸中的后續(xù)吸收，以及通過增強的被結(jié)腸微生物淀粉酶消化的機會提供了改進的結(jié)腸靶向。
來自兩種制劑與常規(guī)灌腸劑的潑尼松龍Cmax和AUC的比較。
測定24小時，潑尼松龍血漿峰水平顯著低于前述研究中測定的那些。這種血漿水平的降低是更特異結(jié)腸靶向以及在回腸中更低釋放的結(jié)果，導致該結(jié)果的原因是包衣再形成并且在小丸上包衣重量的增加。
圖3中血漿水平數(shù)據(jù)和γ-閃爍造影影像的比較表明，有限藥物吸收的大多數(shù)發(fā)生在回盲連接處或回盲連接后，證實本發(fā)明的包衣提供最佳有效和特異的結(jié)腸遞送系統(tǒng)。
如在第一個I期研究中那樣，達到峰藥物血漿水平的時間與藥物小丸到達回盲連接處的時間幾乎精確地一致(5.9±0.4小時對5.9±2.0小時)，到達時間的變化性更大得多，再次反映小丸在胃腸道內(nèi)可變化的通過時間。這再次顯示了，不論通過時間如何，通過直鏈淀粉消化的結(jié)腸釋放。
盡管在第二個I期研究中低的全身生物利用度，但在所有的受試者中如第一個I期研究那樣從糞便中排泄的小丸中收集的潑尼松龍的量是低的。排泄的小丸中藥物的平均量是1.7mg±0.37，以潑尼松龍間磺苯酸鈉測定，這小于給予劑量的2％。這提示，絕大多數(shù)的潑尼松龍間磺苯酸鹽已經(jīng)被釋放，并且對于結(jié)腸中的局部作用是可獲得的。
實施例5第三個I期研究試驗包括組合的γ-閃爍造影和藥物動力學研究，以94.2mg的劑量給予潑尼松龍鈉間磺苯酸酯(等價于60mg潑尼松龍)后對與第一個I期研究(上文)相同的設(shè)計進行排泄的小丸分析。在該第三個研究中，調(diào)查了給予進食和禁食狀態(tài)中的志愿者包衣的潑尼松龍小丸。食物的存在增加了胃腸道通過時間。
來自第三個1期研究的潑尼松龍Cmax和AUC的比較(直鏈淀粉∶乙基纖維素1∶4，包衣重量增加20％)
劑型與食物一起給予對膠囊在胃中的最初崩解沒有影響。與禁食狀態(tài)中的相比，進食狀態(tài)中的胃腸道通過時間延長(下表)。
放射標記小丸的胃腸道通過
當小丸到達回盲連接(ICJ)或升結(jié)腸時(圖4)，不論到達該部位所需時間和禁食狀態(tài)如何，藥物的釋放，如血漿水平上升所顯示的，發(fā)生了。
盡管在本研究中觀察到了低血漿水平，排泄的小丸分析表明，在進食和禁食研究中，所述制劑的超過90％藥物含量從小丸中釋放了并且對于結(jié)腸中的局部作用是可獲得的。保留在來自禁食研究的排泄的小丸中的潑尼松龍間磺苯酸鈉的平均值是6.1±1.0毫克，在進食研究中該值是3.1±1.2毫克。
實施例6第四個1期研究如實施例2中描述的生產(chǎn)小丸。
該試驗應用了更高劑量的潑尼松龍間磺苯酸鈉，等價于100毫克潑尼松龍。當與前面給予的60毫克劑量相比，劑量增加對峰血漿水平或血漿曲線下面積產(chǎn)生很小的影響。該研究顯示，可應用更高的劑量來向結(jié)腸遞送潑尼松龍，具有低的全身吸收和后續(xù)全身不良事件的低危險。
來自第四個1期研究的潑尼松龍Cmax和AUC的比較
討論本發(fā)明是一種新制劑，它向結(jié)腸提供良好的潑尼松龍間磺苯酸鈉的靶向釋放，具有低的全身暴露。因此該制劑允許用潑尼松龍間磺苯酸鈉治療和預防炎性腸疾病，例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，沒有全身副作用。本發(fā)明制劑提供相對于已知技術(shù)的一種改進的結(jié)腸遞送系統(tǒng)。
權(quán)利要求
1.一種控釋制劑，它包含被包含玻璃狀直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯的包衣包圍的潑尼松龍間磺苯酸鈉，其中直鏈淀粉與乙基纖維素的比是從1∶3.5至1∶4.5，并且其中直鏈淀粉是谷物或玉米直鏈淀粉。
2.權(quán)利要求1中要求保護的制劑，其中將所述潑尼松龍間磺苯酸鈉與填料混合。
3.權(quán)利要求1或2中要求保護的制劑，其中所述填料是甘露醇或乳糖。
4.權(quán)利要求1至3任一項中要求保護的制劑，其中所述包衣的厚度是所述制劑總重量的15至25％。
5.權(quán)利要求1至4任一項中要求保護的制劑，它呈小丸、片、小片或膠囊的形式。
6.權(quán)利要求1至5任一項中要求保護的制劑，其直徑從0.5至1.5毫米。
7.權(quán)利要求1至6任一項中要求保護的制劑，其中所述直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯的比是在1∶3.5至4.5∶0.5至1.5的范圍內(nèi)。
8.生產(chǎn)按照權(quán)利要求1至7任一項的制劑的方法，該方法包括混合直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯并且將所得混合物作為包衣涂至潑尼松龍間磺苯酸鈉的芯。
9.用于炎性腸疾病的預防或治療的權(quán)利要求1至7任一項中要求保護的制劑。
10.玻璃狀直鏈淀粉、乙基纖維素、癸二酸二丁酯和潑尼松龍間磺苯酸鈉在制備用于炎性腸疾病的預防或治療的藥物中的應用。
11.權(quán)利要求1至7任一項或權(quán)利要求9中要求保護的制劑，其中所述制劑是在膠囊內(nèi)。
12.權(quán)利要求11中要求保護的制劑，其中所述膠囊包含明膠、淀粉或羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于遞送潑尼松龍間磺苯酸鈉的改進的控制(優(yōu)選延遲)釋放制劑。該制劑包含被包含玻璃狀直鏈淀粉、乙基纖維素和癸二酸二丁酯的包衣包圍的潑尼松龍間磺苯酸鈉，其中直鏈淀粉對乙基纖維素的比例是從(1∶3.5)至(1∶4.5)以及其中直鏈淀粉是谷物或玉米直鏈淀粉。
文檔編號A61K9/30GK1638746SQ03805013
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月13日
發(fā)明者R·M·J·帕爾默, M·牛頓, A·巴齊特, J·布盧爾 申請人:阿利茨默治療學有限公司