包含雙膦酸類化合物和cox－2抑制劑、用于治療骨病的藥物組合物的制作方法

專利名稱：包含雙膦酸類化合物和cox－2抑制劑、用于治療骨病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及雙膦酸類化合物、尤其涉及雙膦酸類化合物在治療骨轉換異常增加的狀況如骨質疏松癥中的新的藥物用途，以及用于這些用途的含有雙膦酸類化合物的組合物。
雙膦酸類化合物廣泛用于抑制各種良性和惡性疾病中的破骨細胞活性，這些疾病包括骨再吸收過多或不適。這些焦磷酸類似物不僅可減少骨骼相關事件的發生，而且還為患者提供了臨床益處并提高存活率。雙膦酸類化合物能夠防止體內的骨再吸收；雙膦酸類化合物的治療功效已經在骨質疏松癥、骨質減少、骨佩吉特病、腫瘤誘導的高鈣血癥(TIH)和更近地骨轉移(BM)和多發性骨髓瘤(MM)的治療中得到證明(綜述參見Parthenon出版集團編輯出版的“從實驗室到患者骨病中的雙膦酸類化合物，雙膦酸類化合物的臨床應用”，Fleisch H，1997，紐約/倫敦，68-163頁)。雙膦酸類化合物抑制骨再吸收的機制尚未被完全了解，并且似乎根據所研究的雙膦酸類化合物而異。雙膦酸類化合物已經表明可強烈結合于骨的羥基磷灰石晶體，減少骨轉換和再吸收，降低血中羥基脯氨酸或堿性磷酸酶的水平，而且抑制破骨細胞的形成、募集、活化和活性。
選擇性環加氧酶抑制劑(COX-2抑制劑)和它們作為非甾族抗炎藥物(NSAID)在治療炎性疾病和疼痛中的用途是本領域中熟知的。
我們的共同未決的國際專利申請WO 01/97788描述了在需要這種治療的患者中治療骨轉換異常增加的狀況的方法，該方法包括間歇地向患者施用有效量的雙膦酸類化合物，其中施用的間隔時間為至少約6個月。WO01/97788的教導引入本說明書中作為參考。
現已發現如果將雙膦酸類化合物與COX-2抑制劑組合使用，在治療骨轉換異常增加的狀況如骨質疏松癥中可得到令人驚訝的有益結果。
因此，本發明提供了用于治療涉及骨轉換異常增加的狀況的藥物組合物，其包含用于同時、相繼或分別使用的雙膦酸類化合物和COX-2抑制劑的組合。
此外，本發明提供了COX-2抑制劑在制備藥物中的用途，用于與雙膦酸類化合物組合以治療涉及骨轉換異常增加的狀況。
備選地，本發明提供了雙膦酸類化合物在制備藥物中的用途，用于與COX-2抑制劑組合以治療涉及骨轉換異常增加的狀況。
另一方面，本發明提供了治療患有涉及骨轉換異常增加的狀況的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的雙膦酸類化合物和有效量的COX-2抑制劑。
再一方面，本發明提供了(i)一種包裝，包含雙膦酸類化合物以及用于與COX-2抑制劑組合以治療涉及骨轉換異常增加的狀況的使用說明，或(ii)一種包裝，包含COX-2抑制劑以及用于與雙膦酸類化合物組合以治療涉及骨轉換異常增加的狀況的使用說明。
可以根據本發明治療的骨轉換異常增加的狀況包括治療絕經后骨質疏松癥，例如降低骨質疏松性骨折的危險；預防絕經后骨質疏松癥，例如預防絕經后骨流失；治療或預防男性骨質疏松癥；治療或預防皮質類固醇誘導的骨質疏松癥和繼發藥物治療或由藥物治療導致的其他形式的骨流失，例如苯妥因、甲狀腺激素替代治療；治療或預防與固定術和空間飛行相關的骨流失；治療或預防與類風濕性關節炎、成骨不全、甲狀腺功能亢進、神經性食欲缺乏、器官移植、人工關節松動和其他醫學狀況相關的骨流失。例如，這些其他醫學狀況可包括治療或預防類風濕性關節炎中的關節周骨侵蝕；治療骨關節炎，例如預防/治療軟骨下的骨硬化、軟骨下骨囊腫、骨贅形成，和例如通過減少骨內壓力治療骨關節炎性疼痛；治療或預防由繼發甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺毒癥、結節病或維生素D過多癥的過度骨再吸收導致的高鈣血癥。
本說明書以上和別處的術語“雙膦酸類化合物”和“COX-2抑制劑”適宜地包括其可藥用鹽和酯。
從而，在本說明書中，術語“治療”指的是預防性或防止性治療以及治療性或緩和疾病的治療，包括治療有患病危險或者懷疑已經患病的患者以及病態的或者已經被診斷患有疾病或醫學狀況的患者。
使用雙膦酸類化合物與COX-2抑制劑的組合治療涉及骨轉換異常增加的狀況可有利地導致疾病結果和患者生命質量的改善，尤其是與疼痛的治療、獨立地使用雙膦酸類化合物或COX-2抑制劑相比。特別地，在開始雙膦酸類化合物和COX-2的組合治療后，出現持續和長期的疼痛減輕，并有利地起效迅速。
用于本發明的雙膦酸類化合物優選為N-雙膦酸類化合物。
就本說明書而言，N-雙膦酸類化合物為除了特征性的偕雙磷酸(P-C-P)部分外還包含含氮側鏈的化合物，例如式I化合物， 其中X為氫、羥基、氨基、烷酰基、或被C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基；R為氫或C1-C4烷基，且Rx為含有任選取代的氨基的側鏈，或含氮雜環(包括芳香族含氮雜環)，和其可藥用鹽或其任何水合物。
因此，例如適合用于本發明的N-雙膦酸類化合物可包括以下化合物或其可藥用的鹽，或其任何水合物3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸(帕米膦酸，即pamidronic acid)，例如氨羥二膦酸二鈉(pamidronate，APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羥基丁烷-1，1-雙膦酸(阿侖膦酸，即alendronic acid)，例如阿侖膦酸鈉(alendronate)；1-羥基-3-(甲基戊基氨基)-亞丙基-雙膦酸，即伊本膦酸(ibandronic acid)，例如伊本膦酸鈉(ibandronate)；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-雙膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正戊基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-雙膦酸，例如唑來膦酸(zoledronic acid)；1-羥基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-雙膦酸(利塞膦酸，即risedronic acid)，例如利塞膦酸鈉(risedronate)，包括其N-甲基吡啶鎓鹽，例如N-甲基碘化吡啶鎓如NE-10244或NE-10446；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸；1-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-雙膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-雙膦酸，例如FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氫-2H-吡唑-3，3-雙膦酸四乙酯，例如U-81581(Upjohn)；以及1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸，例如YM 529。
在一個實施方案中，用于本發明的尤其優選的N-雙膦酸類化合物包括式II化合物， 其中Het為咪唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或苯并吡唑基團，其任選被烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、任選被烷基或烷酰基取代的氨基或任選被烷基、硝基、氨基或氨基烷基取代的芐基；A為含有1至8個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴部分；X’為氫原子，任選被烷酰基取代，或任選被烷基或烷酰基取代的氨基，且R為氫原子或烷基，和其藥理學可接受的鹽。
在進一步的實施方案中，用于本發明的尤其優選的雙膦酸類化合物包括式III化合物， 其中Het’是取代或未取代的雜芳族五元環，選自咪唑基、咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中所述環可被部分氫化，并且其中所述取代基選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、環己基、環己基甲基、鹵素和氨基的至少一個，并且其中Het的兩個相鄰烷基取代基可一起形成第二個環；Y為氫或C1-C4烷基；X”為氫、羥基、氨基或被C1-C4烷基取代的氨基，且R為氫或C1-C4烷基；以及其藥理學可接受的鹽和異構體。
在更進一步的實施方案中，用于本發明的尤其優選的雙膦酸類化合物包括式IV化合物， 其中Het為咪唑基、2H-1，2，3-、1H-1，2，4-或4H-1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基或噻二唑基，其是未取代的或者被以下基團C-單-或二-取代低級烷基、低級烷氧基、又可被低級烷基、低級烷氧基和/或鹵素單或二取代的苯基、羥基、二低級烷基氨基、低級烷硫基和/或鹵素，且在可取代的N-原子上被低級烷基或被可在苯基部分被低級烷基、低級烷氧基和/或鹵素單-或雙-取代的苯基-低級烷基取代，且R2為氫、羥基、氨基、低級烷硫基或鹵素，低級基團具有不超過且包括7個C原子，或者其藥理學可接受的鹽。
用于本發明的尤其優選的N-雙膦酸類化合物的實例為2-(1-甲基咪唑-2-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；2-(1-芐基咪唑-2-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；2-(1-甲基咪唑-4-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；1-氨基-2-(1-甲基咪唑-4-基)乙烷-1，1-雙膦酸；1-氨基-2-(1-芐基咪唑-4-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(1-芐基咪唑-2-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸；2-(三唑-2-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(咪唑-2-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(2-苯基咪唑-4(5)-基)乙烷-1，1-雙膦酸；2-(4，5-二甲基咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸，和2-(2-甲基咪唑-4(5)-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸，和其藥理學可接受的鹽。
用于本發明的最優選的N-雙膦酸類化合物為2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸(唑來膦酸)或其藥理學可接受的鹽。
以上所提及的所有N-雙膦酸衍生物是文獻中熟知的。這包括它們的制備(參見例如EP-A-513760，13-48頁)。例如，3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-雙膦酸按照例如美國專利3,962,432所述制備，且二鈉鹽按照美國專利4,639,338和4,711,880所述制備，1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-雙膦酸按照例如美國專利4,939,130所述制備。還參見美國專利4,777,163和4,687,767。
N-雙膦酸類化合物可酌情以異構體或異構體混合物的形式使用，通常作為光學異構體如對映異構體或非對映異構體或幾何異構體、通常為順反異構體。光學異構體以純的對映體和/或外消旋物的形式獲得。
N-雙膦酸類化合物也可以以它們的水合物形式使用或者包括用于其結晶的其他溶劑。
用于本發明的藥物組合物和治療方法中的COX-2抑制劑通常為例如當用Brideau等人在Inflamm，Res.4568-74(1996)中所述的測定法測量時對COX-2抑制的IC50小于約2μM且對COX-1抑制的IC50大于約5μM的COX-2抑制劑。優選地，COX-2抑制劑對COX-2抑制較對COX-1抑制的選擇比率至少為10，更優選至少40。
因此，例如，用于本發明的適宜的COX-2抑制劑可包括以下化合物或其衍生物或其可藥用鹽或其任何水合物洛芬昔布、依他昔布(etoricoxib)、塞來昔布、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制劑，例如以下所定義的式V的COX-2抑制劑。
在優選的實施方案中，用于本發明的COX-2抑制劑包括式V化合物， 其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；
R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟、三氟甲基或甲基；其可藥用鹽和其可藥用的酯類前藥。
尤其優選的式V化合物為那些其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫；R3為氫、氟、氯、甲基或羥基；R4為氫；且R5為氯、氟或甲基的化合物、其可藥用鹽和其可藥用酯。
一個尤其優選的實施方案涉及式V化合物，其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2為氫；R3為氫、氟或羥基；R4為氫；且R5為氯；其可藥用鹽；和其可藥用的酯類前藥。
本發明的另一個尤其優選的實施方案涉及式V化合物，其中R為乙基或甲基；R1為氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；且R5為氯、氟或甲基；其可藥用鹽，和其可藥用的酯類前藥。
還有其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2-R4為氫或氟；且R5為氯或氟的所述化合物、其可藥用鹽和其可藥用的酯類前藥。
本發明的又一個實施方案涉及式V化合物，其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2為氟；R3為氫、乙氧基或羥基；R4為氟；且R5為氟；其可藥用鹽；和其可藥用的酯類前藥。
本發明的另一個實施方案涉及式V化合物，其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氫或氟；R4為氫；且R5為氯；其可藥用鹽；和其可藥用的酯類前藥。
本發明尤其優選的實施方案涉及式V化合物，(a)其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氫；R4為氫；且R5為氯；其可藥用鹽；和其可藥用的酯類前藥；(b)其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氟；R4為氫；且R5為氯；其可藥用鹽；和其可藥用的酯類前藥；(c)其中R為乙基；R1為氟；R2為氟；R3為氫；R4為氟；且R5為氟；其可藥用鹽；和其可藥用的酯類前藥；和(d)其中R為乙基；R1為氯；R2為氫；R3為氯；R4為氫；且R5為甲基；其可藥用鹽；和其可藥用的酯類前藥。
式V化合物的可藥用的酯類前藥為通過溶劑分解或在生理條件下可轉化為式V的游離羧酸的酯衍生物。這些酯為例如低級烷基酯(如甲基或乙基酯)、羧基-低級烷基酯如羧基甲基酯、硝基氧基-低級烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。優選的前藥為式Ia化合物， 其中R和R1-R5具有以上對式V化合物所定義的含義；和其可藥用鹽。
式V和Va化合物和它們的合成在公開的國際專利申請WO 99/11605和WO 01/23346中描述，其教導在此處引入作為參考。
雙磷酸類化合物和COX-2抑制劑的藥理學可接受的鹽優選為與堿形成的鹽，適宜地為衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬鹽，包括堿金屬鹽，例如鉀鹽和特別地鈉鹽，或堿土金屬鹽，優選鈣或鎂鹽，以及與氨或有機胺形成的銨鹽。
N-雙膦酸類化合物的特別優選的可藥用鹽為其中雙膦酸的一個、兩個、三個或四個，尤其是一個或兩個酸性氫被可藥用的陽離子、尤其是鈉、鉀或銨、首選鈉替代的鹽。
非常優選的一組N-雙膦酸類化合物的可藥用鹽的特征是在每個膦酸基團中具有一個酸性氫和一個可藥用的陽離子、特別是鈉離子。
用于本發明的一類備選的COX-2抑制劑化合物為甲磺酰苯胺類抑制劑，其中NS-398、氟舒胺、尼美舒利和(i)為示例成員。
NS-398 尼美舒利 (i)，X＝S氟舒胺，X＝O另一類COX-2抑制劑是三環抑制劑類，其可進一步分成以下亞類具有中心碳環的三環抑制劑(實例包括SC-57666、1和2)；具有中心單環雜環的三環抑制劑(例子包括DuP 697、SC-58125、SC-58635、SC 236以及3、4和5)以及那些具有中心雙環雜環的三環抑制劑(實例包括6、7、8、9和10)。化合物3、4和5在美國專利No.5,474,995中述及。
SC-576661 2 DuP697 SC-58125 SC-58635，塞來昔布
SC-236 3 4 5 6 7 8 9 10另一類COX-2抑制劑指的是那些經結構修飾的NSAIDS，且包括結構11a和11b作為示例成員。
11a 11b除了所述結構類型、亞類、具體的COX-2抑制劑化合物實例之外，選擇性抑制環加氧酶-2的化合物的實例也已在以下專利公開中述及，所有這些專利在此引入作為參考美國專利No.5,344,991、5,380,738、5,393,790、5,409,944、5,434,178、5,436,265、5,466,823、5,474,995、5,510,368、5,536,752、5,550,142、5,552,422、5,604,253、5,604,260、5,639,780；和國際專利中請No.94/13635、94/15932、94/20480、94/26731、94/27980、95/00501、95/15316、96/03387、96/03388、96/06840；以及國際公開No.WO 94/20480、WO96/21667、WO 96/31509、WO 96/36623、WO 97/14691、WO 97/16435。
包括在本發明范圍內的其他COX-2抑制劑化合物包括 12 13 14
15 1617 18 1920 21 2223
24 25以上的一些化合物也可以通過下面的化學名鑒定33-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；43-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；55，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3-氟苯基)-H-呋喃-2-酮；125，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；135-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；142-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-環戊烯-1-酮；155(S)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮；165-乙基-5-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-5H-呋喃-2-酮；173-((2-噻唑基)甲氧基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；183-丙氧基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮；193-(1-環丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮；202-(4-氯苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-氧代-2-戊烯酸鈉；213-(環丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮；223-(環丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，5-二氫呋喃-2-醇；233-異丙氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，5-二氫呋喃-2-醇；245，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-2-羥基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2，5-二氫呋喃；
255-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(3-吡啶基)吡啶。
以下出版物描述和/或提供了制備所示化合物的方法化合物12、15、17、18、19和21，見WO 97/14691；化合物22、23和24，見WO 97/16435；化合物20，見WO 96/36623；化合物14，見美國專利No.5,536,752；化合物16，見美國專利No.5,474,995。化合物13和25參見本文的實施例。同樣在此引入作為參考的是WO 96/41645中所述的化合物，其具有如下所示的結構式VI，以及其中所述的定義和優選定義以及種類 尤其優選的式(VI)化合物包括5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-二(4-甲基苯基)-1 H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-二(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-羥基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；4-(6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-5-烯；4-(6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基)苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苯磺酰胺；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-((3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環戊-2，4-二烯-3-基)苯；4-(4-(4-氟苯基-1，1-二甲基環戊-2，4-二烯-3-基)苯磺酰胺；
5-(4-氟苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-(6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基)苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-吡啶-3-甲腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-吡啶-3-甲腈；6-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-吡啶-3-甲腈；4-(2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；3-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯磺酰胺；2-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；2-甲基-4-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；2-甲基-6-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶；4-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-(4-甲基磺酰基)苯基)-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-(4-甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-(2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-(4-甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(2-(3-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；
4-(2-苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺；N-苯基-(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺；(4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基)苯基)-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶；4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基)苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-3-苯基異噁唑；4-(3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-(5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-(5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；4-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)苯磺酰胺；1-(2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；1-(2-(4-氟-2-甲基苯基)環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；1-(2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；1-(2-(2，4-二氯苯基)環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；
1-(2-(4-三氟甲基苯基)環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；1-(2-(4-甲硫基苯基)環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；1-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；4-(2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基)苯磺酰胺；1-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；4-(2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環戊烯-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(4-氟苯基)環戊烯-1-基)苯磺酰胺；4-(2-(4-氯苯基)環戊烯-1-基)苯磺酰胺；1-(2-(4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；1-(2-(2，3-二氟苯基)環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基)苯磺酰胺；1-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環戊烯-1-基)-4-(甲基磺酰基)苯；4-(2-(3-氯-4-氟苯基)環戊烯-1-基-苯磺酰胺；4-(2-(2-甲基吡啶-5-基)環戊烯-1-基)苯磺酰胺；2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基)苯基)噁唑-2-基)-2-芐基-乙酸乙酯；2-(4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)噁唑-2-基)乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基)苯基)噁唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-甲基磺酰基)苯基)噁唑；和4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基)苯磺酰胺；或其可藥用鹽。
本發明的活性劑即COX-2抑制劑和雙磷酸類化合物優選以藥物制劑的形式使用，該藥物制劑含有相關治療有效量的每種活性成分(單獨或組合)，任選與無機或有機、固體或液體的適于施用的可藥用載體一起或混合。本發明的活性劑可存在于同一藥物組合物中，盡管優選存在于分別的藥物組合物中。從而，活性成分可以在相同時間(例如同時地)或在不同時間(例如相繼地)且在不同的時間段內施用，這些時間段可相互分開或重疊。
藥物組合物可以是例如用于腸內如口服、直腸、氣霧吸入或經鼻施用的組合物、用于胃腸外如靜脈內或皮下施用的組合物或透皮施用(例如被動的或離子電滲施用)的組合物。
具體的施用方式和劑量可由主治醫師適當考慮患者的具體情況作出選擇，尤其是年齡、體重、生活方式、活動水平和疾病狀態。然而，最優選N-雙膦酸類化合物經靜脈內施用。優選地，雙膦酸藥物組合物適于經口或胃腸外(特別是靜脈內、動脈內或透皮)施用。靜脈內和經口、首要是靜脈內施用被認為尤其重要。優選地，雙磷酸類活性成分為胃腸外形式，最優選靜脈內形式。
本發明中所用的雙膦酸類化合物的劑量可取決于各種因素，如活性成分的有效性和作用持續時間、施用方式、患者的性別、年齡、體重和個體狀況。
優選地，COX-2藥物組合物適于經口或胃腸外(特別是經口)施用。靜脈內和經口、首要是經口施用被認為尤其重要。優選地，COX-2抑制劑活性成分為口服形式。
本發明的藥理學活性化合物可用于制備藥物組合物，該組合物包含與適于腸內或胃腸外施用的賦形劑或載體聯合或混合的有效量的所述活性化合物。優選的是片劑和明膠膠囊，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如硅膠、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。注射用組合物優選為等滲水溶液或混懸液，栓劑可以自脂肪乳劑或混懸劑方便地制備。所述組合物可以是無菌的和/或含有佐劑如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用于調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以含有其它治療上有價值的物質。所述組合物分別根據常規的混和、制粒或包衣方法制備，且含有約0.1％至85％、優選約1％至70％的活性成分。
根據本領域的已知方法可將片劑包薄膜衣或腸溶衣。
適宜的用于透皮施用的制劑包括有效量的本發明的化合物以及載體。有利的載體包括幫助透過宿主皮膚的可吸收、藥理學可接受的溶劑。例如，透皮裝置為繃帶的形式，包括背襯部分、含有化合物與任選地載體的貯庫、任選地控速屏障以在延長的一段時間內以控制和預定的速度將化合物遞送至宿主皮膚，以及將裝置固定于皮膚上的工具。
適宜的局部施用于例如皮膚和眼的制劑包括水溶液劑、混懸劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑或可噴霧的制劑，例如用于通過氣霧劑等遞送的制劑。
COX-2抑制劑的施用劑量取決于溫血動物(哺乳動物)的種類、體重、年齡和個體狀況，并取決于施用形式。口服施用于約50至70kg的哺乳動物的單位劑量可含有約5至1500mg，例如100至1000mg，優選200至800mg的活性成分。
單劑量單位形式的COX-2抑制劑制劑優選含有約1％至約90％的活性成分，非單劑量單位形式的制劑優選含有約0.1％至約20％的活性成分。單劑量單位形式如膠囊劑、片劑或糖衣丸含有例如約1mg至約1500mg的活性成分。
用于腸內和胃腸外施用的COX-2抑制劑藥物制劑是例如那些劑量單位形式的制劑，如糖衣丸、片劑或膠囊劑還有安瓿劑。它們可通過本身已知的方式制備，例如通過常規的混合、制粒、成型、溶解或凍干過程制備。例如，用于口服施用的藥物制劑可如下獲得將活性成分與固體載體合并，酌情將制得的混合物制粒，并且如果需要或必要，在添加適宜的輔料后將混合物或顆粒加工成片劑或糖衣丸藥芯。
其它可口服施用的藥物制劑有由明膠制成的干填充膠囊劑，以及由明膠與增塑劑如甘油或山梨醇制成的密封軟膠囊劑。干填充膠囊可含有顆粒形式的活性成分，例如與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及適當時與穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性成分優選溶解或混懸于適宜的液體如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇中，也可能加入穩定劑。
胃腸外制劑特別地為以各種方式均有效的注射用液體，如靜脈內、肌內、腹膜內、鼻內、皮內或皮下方式。這種液體優選為等滲水溶液或混懸液，其可在使用前制備，例如自含有單獨的活性成分或其與可藥用載體的凍干制劑制備。藥物制劑可以是無菌的和/或含有佐劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
適宜的用于透皮施用的制劑包括有效量的活性成分以及載體。有利的載體包括幫助透過宿主皮膚、可吸收的藥理學可接受的溶劑。就特征而言，透皮裝置為繃帶的形式，包括背襯部分、含有化合物和任選地載體的貯庫、任選地控速屏障以在延長的一段時間內以控制和預定的速度將化合物遞送至宿主皮膚，以及將裝置固定于皮膚上的工具。
以下實施例旨在闡述本發明而不應理解為對本發明的限制。
實施例A.制劑實施例實施例1表1
成分每片200mg的片劑批次的量(kg)片芯顆粒5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸藥物物質50**微晶纖維素，NF(PH 101) 12.85乳糖單水合物，NF11.65交聯羧甲基纖維素鈉，NF 1聚維酮，USP 4二氧化鈦，USP 2純化水***，USP 20.375顆粒外相微晶纖維素，NF(PH 102) 13交聯羧甲基纖維素鈉，NF 3二氧化鈦，USP 2硬脂酸鎂，NF0.5包衣歐巴代(Opadry)白2.801****歐巴代黃2.0****歐巴代紅0.4****歐巴代黑0.0504****純化水***，USP 29.758******藥物物質的重量基于測定值(因子分解)以干燥物質(百分之百)計。通過微晶纖維素的用量調整重量差異。
***制備過程中除去。
****包括50％的過量用于包衣過程中的損失。
以上表1列出了一批約250,000片5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸的即釋(immediate release)薄膜包衣片的處方。制備片劑時，將二氧化鈦分散于水中，之后加入聚維酮并混和20分鐘以制成聚維酮/二氧化鈦混懸液。將藥物物質、乳糖、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素在高剪切混合器(例如Collette Gral)中混合5分鐘，形成藥物混合物。在高剪切混合器內將藥物混合物以聚維酮/二氧化鈦混懸液制粒。混懸液以3kg/min的速度被泵入藥物混合物中。加入所有混懸液后，將制得的混合物繼續混合90秒鐘。將濕顆粒在流化床干燥器中干燥，使用入口空氣溫度為50℃。殘留水指標為3.5％(允許范圍2.5-4.5％)。將干顆粒用磨(振蕩篩)和30目篩過篩。重復上述步驟進行第二次制粒。
使顆粒外相的二氧化鈦通過60目手動篩。將干顆粒與顆粒外相的微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和二氧化鈦在雙殼混和器(twin shell mixer)中旋轉300轉混合以形成次末級混合物。使硬脂酸鎂通過60目手動篩并與次末級混合物在雙殼混和器中旋轉50轉混合以形成壓片混合物。用壓片機和橢圓形沖將壓片混合物壓制成片劑。
將包衣粉(歐巴代)與純化水混和以制得15％w/w的包衣混懸液。用60℃至75℃的進口空氣溫度在包衣鍋內以包衣混懸液對片劑包薄膜衣。
表2列出了200mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的內容物。
表2
成分 理論量[mg]作用片芯5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸藥物物質200 活性物質微晶纖維素(PH 101) 51.4填充劑乳糖46.6填充劑聚維酮 16 粘合劑二氧化鈦8 著色劑交聯羧甲基纖維素鈉 4 崩解劑純化水*適量制粒用液體顆粒外相微晶纖維素(PH 102) 52 填充劑交聯羧甲基纖維素鈉 12 崩解劑二氧化鈦8 著色劑硬脂酸鎂2 潤滑劑片芯重量400包衣歐巴代白(00F18296) 7.4676 著色劑歐巴代黃(00F12951) 5.3312 著色劑歐巴代紅(00F15613) 1.0668 著色劑歐巴代黑(00F17713) 0.1344 著色劑純化水*適量包衣溶劑總重414*在加工過程中除去此外，片劑還可含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)芐醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸，其用量以重量計約0.01至2％、更具體而言約0.1至1％。
實施例2備選的制劑在表3中列出，相關信息為w/w百分數、mg/劑和kg/50,000片批次。
(a)表3備選制劑組合物％w/w成分Mg/劑 Kg/批制粒65.04 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸藥物物質 400.00 20.002.15 交聯羧甲基纖維素鈉，NF(Ac-Di-Sol)13.22 0.6616.60 聚維酮K30，USP 40.59 2.02918.12 純化水，USP*適量適量混合23.56 微晶纖維素，NF(Avicel PH 102)144.90 6.0662.15 交聯羧甲基纖維素鈉，NF(Ac-Di-Sol)13.22 0.5530.50 硬脂酸鎂，NF(植物來源) 3.070.128薄膜包衣84.46 Opadry，Global白00F18296 15.2028 0.29663714.03 Opadry，Global紅00F15613 2.5254 0.0492751.51 Opadry，Global黑00F17713 0.2718 0.005303純化水，USP*適量1.990218薄膜包衣的片劑重量633.00*不在終產物中出現。用于制粒所加入的水的百分數基于藥物物質和交聯羧甲基纖維素鈉的干重。
如實施例1所述對該批次進行制粒。將顆粒干燥至殘余水分(％LOD)為1.79％。配制方法與上述試制批次的方法相同，但包括在包衣鍋中用Opadry包衣的額外步驟。將包衣粉(歐巴代)與純化水混合以得到15％w/w的包衣懸液。使用60℃至75℃的入口空氣溫度在包衣鍋中以包衣懸液將片劑包薄膜衣。基于脆碎度數據，使用18KN(16-20KN范圍)的目標壓力壓制剩余的批次，獲得可接受的脆碎度(小于0.5％)和小于5分鐘的崩解時間。在壓制過程中的頂出力約800N。這表明混合物被充分潤滑。225分鐘后在沖表面未觀察到貼片/粘片。從而，采用高剪切制粒方法、使用17×6.7mm橢圓形裝置以使片劑具有可接受的硬度和脆碎度特征，得到了具有高藥物載荷(65％)的較小尺寸的片劑。
此外，片劑制劑可含有含量以重量計約0.01至2％、更具體地約0.1至1％的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)芐基醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯甲酸。
實施例3濕法制粒的片劑組合物每片的量 成分25mg COX-2抑制劑79.7mg微晶纖維素79.7mg乳糖單水合物6mg 羥丙基纖維素8mg 交聯羧甲基纖維素鈉0.6mg 氧化鐵1mg 硬脂酸鎂通過改變總重和前三種成分的比例，可提供5至125mg的片劑劑量強度。通常優選保持微晶纖維素∶乳糖單水合物的比例為1∶1。
實施例4直接壓片的片劑組合物每片的量 成分25mg COX-2抑制劑106.9mg 微晶纖維素106.9mg 無水乳糖7.5mg交聯羧甲基纖維素鈉3.7mg硬脂酸鎂通過改變總片重和前三種成分的比例可提供5至125mg之間的片劑劑量強度。通常優選保持微晶纖維素∶乳糖單水合物的比例為1∶1。
實施例5硬明膠膠囊組合物每粒膠囊的量 成分25mg COX-2抑制劑37mg 微晶纖維素37mg 無水乳糖1mg硬脂酸鎂1粒膠囊硬明膠膠囊通過改變總填充重量和前三種成分的比例可提供1至50mg之間的膠囊劑量強度。通常優選保持微晶纖維素∶乳糖單水合物的比例為1∶1。
實施例6口服溶液劑每5mL的量 成分50mgCOX-2抑制劑加聚環氧乙烷400至5mL實施例7口服混懸液每5mL劑量的量成分101mgCOX-2抑制劑150mg聚乙烯吡咯烷酮口服混懸液每5mL劑量的量成分2.5mg聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯10mg 苯甲酸加山梨醇溶液(70％)至5mL
通過改變前兩種成分的比例可提供1至50mg/5ml之間的混懸液劑量強度。
實施例8靜脈內輸液每200mL劑量的量 成分1mg COX-2抑制劑0.2mg聚環氧乙烷4001.8mg氯化鈉加純化水至200mL實施例9含有活性成分例如作為活性成分的帕米膦酸二鈉五水合物的包衣小丸的膠囊丸芯活性成分(研磨)197.3mg微晶纖維素(AvicelPH 105)52.7mg250.0mg+內包衣物纖維素HP-M603 10.0mg聚乙二醇 2.0mg滑石粉8.0mg270.0mg+耐胃液的外包衣物EudragitL30D(固體) 90.0mg
檸檬酸三乙酯 21.0mg消泡劑AntifoamAF 2.0mg水滑石粉7.0mg390.0mg將帕米膦酸二鈉與AvicelPH105的混合物以水潤濕、揉制、擠壓并形成球形。經干燥的小球在流化床中依次用由纖維素HP-M 603、聚乙二醇(PEG)8000和滑石粉組成的內包衣物和由EudragitL30D、檸檬酸三乙酯和消泡劑AntifoamAF組成的耐胃液水性包衣物進行包衣。包衣后的小球以滑石粉施粉并借助工業用膠囊填充機例如Hfliger和Karg填充至膠囊(0號膠囊)中。
實施例10含有例如1-羥基-2-(咪唑-1-基)-乙烷-1，1-雙膦酸作為活性成分的整體(monolith)粘附性透皮系統組成聚異丁烯(PIB)300(Oppanol B1，BASF) 5.0gPIB 35000(Oppanol B10，BASF) 3.0gPIB 1200000(Oppanol B100，BASF)9.0g氫化烴類樹脂(Escorez 5320，Exxon) 43.0g1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(Azone，Nelson Res.，Irvine/CA) 20.0g活性成分20.0g共計 100.0g制備將上述組分一起通過在輥道(roller gear bed)上滾動而溶于150g特定沸點的石油餾分100-125中。借助涂布裝置、使用300mm刮片將溶液涂布于聚酯膜(Hostaphan，Kalle)上，得到約75g/m2的涂層。干燥(60℃下15分鐘)后，覆上一張經硅氧烷處理的聚酯膜(厚75mm，Laufenberg)作為揭層膜。使用打孔工具以所需形式在制得的系統上打出大小為5至30cm2的穿孔。將完成的系統單獨密封于鋁箔紙袋中。
實施例11含有1.0mg干燥、凍干的1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-雙膦酸(混有其鈉鹽)的小瓶。用1ml水稀釋后，即得供靜脈內輸注的溶液(濃度為1mg/ml)。
組成活性成分(游離雙膦酸)1.0mg甘露醇 46.0mg檸檬酸三鈉·2H2O 約3.0mg水 1ml注射用水1ml在1ml水中，活性成分以檸檬酸三鈉·2H2O滴定至pH為6.0。然后加入甘露醇，將所得溶液凍干并將凍干物填充至小瓶內。
實施例12含有溶于水中的活性成分、例如帕米膦酸二鈉五水合物的安瓿劑。該溶液(濃度為3mg/ml)于稀釋后用于靜脈輸注。
組成活性成分( 5.0mg無水活性成分) 19.73mg甘露醇 250mg注射用水5ml實施例13 患者的治療“在治療絕經后骨質疏松癥中靜脈內快速濃注唑來膦酸鈉的多國家、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組的劑量范圍、安全性和有效性試驗”。
進行了確定絕經后骨質疏松癥患者靜脈內唑來膦酸的劑量和劑量方案的24個月試驗。將351名患者隨機分為6個研究組。排除最近暴露于骨活性藥物，例如雙膦酸類藥物、雌激素、降鈣素、雷洛昔芬的患者或有代謝性骨疾病史的患者。在基線和3個月1次的隨訪中對所有患者進行評價。每次隨訪時，在5分鐘內以快速靜脈濃注向外周靜脈施用唑來膦酸或安慰劑。唑來膦酸治療組和安慰劑組的患者還接受口服COX-2抑制劑(5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸-口服400mg/天)或口服安慰劑。
在6、9和12個月，通過測量骨鹽密度(BMD)與安慰劑組相比從基線改變的百分數確定功效，骨鹽密度通過雙能量X射線吸收儀(DEXA)測量。患者還保持每周一次記錄疼痛評分并在3個月1次的隨訪中監測疼痛評分。
作為特定的安全措施，在12個月時從來自所有研究組的一亞組患者中獲取髂骨間活組織切片，在基線和12個月時對所有研究參與者的胸椎和腰脊柱進行X射線評價，以評價偶然脊椎骨折的發生率。
此外，每3個月獲取以下骨轉換生化標記物的抑制程度和持續時間，并在中心實驗室測量甲狀旁腺激素(PTH)、骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)、血清C-端肽(CTX)、血清骨鈣素、尿N-端肽(NTX)/肌酸酐比率、尿脫氧吡啶啉(d-pyd)/肌酸酐比率、尿吡啶啉(pyd)/肌酸酐比率。
研究組·安慰劑·每3個月0.25mg唑來膦酸·每3個月0.5mg唑來膦酸·每3個月1.0mg唑來膦酸·每6個月2.0mg唑來膦酸·每12個月4.0mg唑來膦酸每組50％用COX-2治療和50％口服施用安慰劑BMD數據表明不經常的即每6或12個月的唑來膦酸劑量施用能夠安全地導致統計學上顯著的和醫學上相關的骨質增加。據信這些數據進一步表明新骨持續保存一年以上而無額外劑量施用是可能的或者進一步的骨質增加是可能的。還據信額外的每6個月、12個月或更低頻率的施用周期的再治療將導致進一步BMD增加。伴隨著骨質增加，骨質疏松性骨折的危險預期將降低。
此外，COX-2治療組患者的疼痛評分和總體狀態顯示較口服安慰劑治療組有所改善。
權利要求
1.用于治療涉及骨轉換異常增加的狀況的藥物組合物，其包含用于同時、相繼或分別使用的雙膦酸類化合物和COX-2抑制劑的組合。
2.治療患有涉及骨轉換異常增加的狀況的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的雙膦酸類化合物和有效量的COX-2抑制劑。
3.COX-2抑制劑在制備藥物中的用途，用于與雙膦酸類化合物組合以治療涉及骨轉換異常增加的狀況。
4.雙膦酸類化合物在制備藥物中的用途，用于與COX-2抑制劑組合以治療涉及骨轉換異常增加的狀況。
5.一種包裝，包含雙膦酸類化合物以及用于與COX-2抑制劑組合以治療涉及骨轉換異常增加的狀況的使用說明，或一種包裝，包含COX-2抑制劑以及用于與雙膦酸類化合物組合以治療涉及骨轉換異常增加的狀況的使用說明。
6.根據權利要求1的組合物、根據權利要求2的方法或根據權利要求3或4的用途，其中的雙膦酸類化合物是N-雙膦酸類化合物。
7.根據權利要求6的組合物、方法或用途，其中的雙膦酸類化合物是式I化合物， 其中X為氫、羥基、氨基、烷酰基，或被C1-C4烷基或烷酰基取代的氨基；R為氫或C1-C4烷基，且Rx為含有任選取代的氨基的側鏈，或含氮雜環(包括芳香族含氮雜環)，或其可藥用鹽或其任何水合物。
8.根據權利要求7的組合物、方法或用途，其中的雙膦酸類化合物是2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-雙膦酸(唑來膦酸)或其藥理學可接受的鹽。
9.根據權利要求1的組合物、根據權利要求2的方法或根據權利要求3或4的用途，其中的COX-2抑制劑是對COX-2抑制的IC50小于約2μM且對COX-1抑制的IC50大于約5μM的COX-2抑制劑。
10.根據權利要求8的組合物、方法或用途，其中的COX-2抑制劑選自洛芬昔布、依他昔布、塞來昔布、伐地昔布、帕瑞昔布或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸衍生物COX-2抑制劑，或其可藥用鹽，或其任何水合物。
全文摘要
本發明涉及用于治療骨轉換異常的狀況的藥物組合物，其包含用于同時、相繼或分別使用的雙膦酸類化合物和COX－2抑制劑的組合。還提供了治療患有涉及骨轉換異常的狀況的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的雙膦酸類化合物和有效量的COX－2抑制劑。
文檔編號A61P43/00GK1638759SQ03804900
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月28日 優先權日2002年2月28日
發明者Z·D·霍羅威茨, P·L·西蒙 申請人:諾瓦提斯公司