透皮制劑的制作方法

專利名稱：透皮制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽、該雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解劑以及兩親性助溶劑的透皮性能優(yōu)良的含雙膦酸衍生物的透皮制劑。本發(fā)明特別涉及含有英卡膦酸(incadronic acid)或米諾膦酸(minodronic acid)或其制藥學(xué)上容許的鹽的透皮制劑。
背景技術(shù)：
一些合成的雙膦酸鹽化合物(以下有時(shí)稱為雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽，或簡(jiǎn)稱雙膦酸鹽)作為焦磷酸結(jié)構(gòu)類似物，具有甲烷雙膦酸結(jié)構(gòu)，在機(jī)體內(nèi)也穩(wěn)定，它們具有優(yōu)良的骨吸收抑制作用、異位鈣化抑制作用等生物學(xué)作用，可用作起因于骨吸收亢進(jìn)、異位鈣化等的疾患，例如骨質(zhì)疏松癥、骨Paget病、惡性腫瘤伴發(fā)的高鈣血癥等的治療藥，有好幾個(gè)已在臨床上使用。
目前市場(chǎng)上銷售或者開(kāi)發(fā)中的雙膦酸鹽，已知有阿侖膦酸鹽、伊班膦酸鹽、英卡膦酸鹽、依替膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、氯膦酸鹽、唑來(lái)膦酸鹽、替魯膦酸鹽、奈立膦酸鹽、帕米膦酸鹽、利塞膦酸鹽、米諾膦酸[1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亞乙基雙膦酸]、1-羥基-3-(1-吡咯烷基)亞丙基雙膦酸二鈉等。
尤其是包括英卡膦酸鹽(英卡膦酸二鈉)和米諾膦酸的英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽，具有強(qiáng)大的骨吸收抑制作用及優(yōu)良的抗炎作用、解熱鎮(zhèn)痛作用，可用于起因于骨吸收的高鈣血癥等疾病(參考日本專利特公平6-99457號(hào)公報(bào)及日本專利特公平7-629號(hào)公報(bào))。
廣泛開(kāi)展了替魯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽及阿侖膦酸鹽的藥物動(dòng)力學(xué)研究等，據(jù)報(bào)道，最近了解這些雙膦酸鹽口服時(shí)的生物利用度低，特別是其吸收在鈣和鐵存在下受到抑制，有必要避免飲食的影響；在骨中的沉積非常迅速；口服時(shí)雖屬輕度，但有時(shí)引起胃腸障礙；經(jīng)鼻或透皮給藥機(jī)體可以利用(參照《雙膦酸鹽與骨疾患，基礎(chǔ)和臨床》1996年7月30日，醫(yī)齒藥出版株式會(huì)社發(fā)行)。
另一方面，英國(guó)專利第1582694號(hào)說(shuō)明書中揭示的發(fā)明是特別適于包括人和低等動(dòng)物組織中磷酸鈣鹽異常流動(dòng)和沉積的透皮給藥的局部治療的組合物，它由安全有效量的有機(jī)膦酸鹽化合物和包括安全有效量的有機(jī)亞砜化合物作特定的透此增強(qiáng)劑的載體組成。特別是作為具體的處方例，該公報(bào)揭示了含下列組成的組合物依替膦酸鹽或氯膦酸鹽，癸基甲基亞砜，水或水、乙醇、硬脂醇及羊毛脂組成的霜基劑透皮載體；據(jù)記載，在體外透皮試驗(yàn)中作為典型的有機(jī)亞砜的癸基甲基亞砜可使作為典型的有機(jī)膦酸鹽的依替膦酸鹽的滲透力比對(duì)照約提高6倍；為證實(shí)其對(duì)雙氫速甾醇誘發(fā)的鈣沉著(鈣化防御)的治療效果，用大鼠進(jìn)行了體內(nèi)試驗(yàn)，正常對(duì)照皮膚鈣水平(％)為0.035，僅溶解依替膦酸鹽的透皮載體的對(duì)照為0.067，而含依替膦酸鹽和癸基甲基亞砜的透皮載體構(gòu)成的組合物治療時(shí)，可將皮膚鈣濃度提高到2.026。
此外，美國(guó)專利第5133972號(hào)說(shuō)明書中揭示了含下式(I)表示的特定的甲烷雙膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽的局部給藥用制劑的發(fā)明。
式中，......Het 1表示通過(guò)環(huán)碳原子結(jié)合的非取代或取代的單環(huán)、5元或6元一氮雜、二氮雜或硫氮雜芳基，或者R1是……或羥基，R2是-A-R3，這時(shí)A是亞烷基，R3是Het 2(通過(guò)環(huán)碳原子或環(huán)氮原子結(jié)合的Het 1)或......。詳細(xì)定義參照該說(shuō)明書。
該說(shuō)明書記述其“發(fā)現(xiàn)了制藥學(xué)上容許的甲烷雙膦酸，特別是下式I表示的雙膦酸，容易通過(guò)皮膚輸送，因而能直接作用于全身?！?。假定這些意外的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了特定的體外研究，關(guān)于試驗(yàn)方法有詳細(xì)記述的試驗(yàn)，但其透皮性能的有關(guān)數(shù)據(jù)都沒(méi)有揭示。而且該說(shuō)明書不過(guò)具體記載了唑來(lái)膦酸鹽的各種制劑。
此外，英卡膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有以下特點(diǎn)，即其環(huán)庚烷環(huán)不通過(guò)低級(jí)亞烷基結(jié)合于1位；上述諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有以下特點(diǎn)，即它有咪唑并吡啶環(huán)，這不是單環(huán)雜環(huán)而是二環(huán)式雜環(huán)；這些在上述說(shuō)明書記載的化學(xué)式I中都沒(méi)有包括。
因此，含有英卡膦酸、米諾膦酸及其鹽作有效成分的具體的透皮制劑一直是未知的。
現(xiàn)狀是雙膦酸鹽中，帕米膦酸鹽等雖可供口服制劑使用，但如上所述，雙膦酸鹽口服吸收性低，為提高療效而大量給藥時(shí)，有時(shí)會(huì)引起胃腸障礙等不良反應(yīng)，所以是作為注射劑給藥的。注射劑伴有疼痛感覺(jué)，必須長(zhǎng)期給藥的情況等，患者的順應(yīng)性下降。特別是效力弱的雙膦酸鹽，長(zhǎng)時(shí)期連續(xù)給藥的情況很多。在此狀況下目前迫切希望開(kāi)發(fā)出能減輕患者的負(fù)擔(dān)，即使長(zhǎng)期給藥也不使患者的順應(yīng)性降低的制劑。而且也迫切希望開(kāi)發(fā)出在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到治療效果的制劑。
發(fā)明的揭示在這樣的技術(shù)水平下，本發(fā)明者以開(kāi)發(fā)被稱為第三代雙膦酸鹽的英卡膦酸鹽的不通過(guò)口服和靜滴等的注射劑的制劑為目的，進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)英卡膦酸鹽顯示優(yōu)良的透皮性能和向骨組織轉(zhuǎn)移的性質(zhì)，并根據(jù)以前的雙膦酸鹽的資料顯現(xiàn)出意料之外的在骨組織中的優(yōu)良的藥物滯留性。
本發(fā)明者再對(duì)米諾膦酸也進(jìn)行同樣的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)米諾膦酸和英卡膦酸鹽不同，幾乎不溶于水，也不溶于有機(jī)溶劑，盡管它是在堿性溶劑中溶解的化合物，但也意外地顯示與英卡膦酸鹽同樣的效果，可以首次提供以英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽為有效成分的透皮制劑。
本發(fā)明者再對(duì)這些雙膦酸鹽的優(yōu)選透皮吸收制劑處方進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)使用懸浮性基劑的系統(tǒng)顯示極高的透皮性能。
本發(fā)明者對(duì)懸浮性基劑顯示高透皮性能的原因作了進(jìn)一步的深入探討，確認(rèn)在透皮制劑的系統(tǒng)中，配合在水和油份雙方都有溶解性的兩親性助溶劑時(shí)，與配合有上述英國(guó)專利第1582694號(hào)說(shuō)明書記載的、已知特別能促進(jìn)透皮吸收的癸基甲基亞砜的制劑比較顯示更優(yōu)良的透皮性能；而且配合該兩親性助溶劑的處方，不僅限于英卡膦酸鹽和米諾膦酸的雙膦酸鹽，在其它雙膦酸鹽也顯示同樣效果。
此外，配合兩親性助溶劑的米諾膦酸的透皮制劑與阿侖膦酸鹽同樣的透皮制劑比較，確認(rèn)制劑的透皮性能要高數(shù)倍。這樣在有效成分之外制劑材料相同的制劑之間，有效成分的透皮性能相差數(shù)倍，顯示了本技術(shù)領(lǐng)域未能預(yù)料的顯著效果，在雙膦酸鹽類中，發(fā)現(xiàn)米諾膦酸等在優(yōu)良透皮制劑的提供上是特別有用的。
本發(fā)明是根據(jù)上述想法完成的。本發(fā)明涉及(1)透皮吸收性能優(yōu)異的含雙膦酸衍生物的透皮制劑，它含有雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽、該衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解劑及兩親性助溶劑。
(2)進(jìn)一步限定(1)記載的透皮制劑，配合透皮有效量的雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽，相對(duì)于1重量份的該雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽為0.01～10重量份的該雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解劑，以及相對(duì)于制劑整體為1～10重量份的兩親性助溶劑而制得。
(3)進(jìn)一步限定(1)或(2)記載的透皮制劑，含有懸浮性基劑。
(4)進(jìn)一步限定(3)記載的透皮制劑，懸浮性基劑為多元醇、高級(jí)脂肪酸酯類、液態(tài)烴類或植物油。
(5)進(jìn)一步限定(4)記載的透皮制劑，懸浮性基劑的配合量對(duì)應(yīng)于制劑整體為0.01～50重量％。
(6)進(jìn)一步限定(1)～(5)的任一項(xiàng)記載的透皮制劑，含有選自阿侖膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奧帕膦酸、氯膦酸、唑來(lái)膦酸、替魯膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米諾膦酸或1-羥基-3-(1-吡咯烷基)亞丙基雙膦酸的雙膦酸衍生物及其制藥學(xué)上容許的鹽的1種以上。
(7)進(jìn)一步限定(6)記載的透皮制劑，該雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽為英卡膦酸鹽或米諾膦酸。
(8)進(jìn)一步限定(7)記載的透皮制劑，該雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解劑為水或堿性水。
(9)進(jìn)一步限定(1)～(8)的任一項(xiàng)記載的透皮制劑，兩親性助溶劑為甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸脂；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基甲醛縮合物；聚氧乙烯甾醇·加氫甾醇；聚乙二醇脂肪酸脂；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯烷基苯基醚；蜂蠟衍生物；聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸鹽；單脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮；甲基異丁基酮；檸檬酸三乙酯；乙酸乙酯；乳酸乙酯；三醋精；泛基乙基醚；乙二醇單丁基醚；二甲基醚；異丙醇胺；二異丙醇胺；2-氨基-2-甲基-1-丙醇；2-氨基-2-甲基-1-丙二醇；N，N-二甲基乙酰胺；香葉醇改性酒精；八乙?；崽歉男跃凭?；乙酸里哪酯改性酒精；芐醇；丁醇；2-丁醇；二甘醇；雙丙甘醇；1，3-丁二醇；丙二醇；碳酸異丙烯酯；巰基乙酸；丙酸；甲磺酸；冰醋酸；乳酸；丁酸或魚石脂。
(10)進(jìn)一步限定(1)～(9)的任一項(xiàng)記載的透皮制劑，制劑中所含的該雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解型與非溶解型之比為1∶0.01～1∶0.9。
(11)進(jìn)一步限定(1)～(10)的任一項(xiàng)記載的透皮制劑，雙膦酸與溶解劑的溶解液的pH被調(diào)整為4～7。
本發(fā)明還涉及(12)透皮制劑，含有英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽。
(13)進(jìn)一步限定(12)記載的透皮制劑，含有懸浮性基劑。
(14)進(jìn)一步限定(13)記載的透皮制劑，懸浮性基劑為多元醇、高級(jí)脂肪酸酯類、液態(tài)烴類或植物油。
(15)進(jìn)一步限定(14)記載的透皮制劑，懸浮性基劑的配合量對(duì)應(yīng)于制劑整體為0.01～50重量％。
(16)進(jìn)一步限定(12)～(15)的任一項(xiàng)記載的透皮制劑，制劑的形態(tài)為貼劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、洗劑或溶液劑。
(17)進(jìn)一步限定(16)記載的透皮制劑，制劑的形態(tài)為貼劑。
(18)進(jìn)一步限定(17)記載的透皮制劑，制劑的形態(tài)為橡皮膏劑(tape)。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下詳述本發(fā)明的透皮制劑。
本發(fā)明的“透皮制劑”包括含英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽的透皮制劑的情況，以及至少含雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽及雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解劑及兩親性助溶劑的透皮制劑的情況。
本發(fā)明的含有英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽的透皮制劑(以下有時(shí)簡(jiǎn)稱“含有米諾膦酸等的透皮制劑”)，由英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽和透皮給藥用基劑構(gòu)成，特別好的是作為透皮給藥用基劑的成分之一含有懸浮性基劑的透皮制劑。該含有米諾膦酸等的本發(fā)明的透皮制劑的特征是具有良好的透皮性能、向骨組織的轉(zhuǎn)移性和藥物滯留性，特別還具有在懸浮性基劑存在下發(fā)揮出顯著的透皮性能的特征，作為開(kāi)拓米諾膦酸等新型雙膦酸鹽的給藥途徑的發(fā)明是有用的。
作為本發(fā)明的含有英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽的透皮制劑的有效成分之一的英卡膦酸的制藥學(xué)上容許的鹽，只要能達(dá)到本發(fā)明目的的制藥學(xué)上容許的鹽即可，沒(méi)有限制，但特別好的是英卡膦酸二鈉(以下稱該二鈉鹽為英卡膦酸鹽)較好。另一方面，米諾膦酸雖也可制成鹽，但通常用其游離體。
如前所述，本發(fā)明的含有米諾膦酸等的透皮制劑可用英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽的2種以上制成透皮制劑，或者和其它雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽組合形成作為合劑的透皮制劑。其它“雙膦酸衍生物”的意義見(jiàn)后述。
作為有效成分的米諾膦酸等的配合量，可以是作為透皮制劑時(shí)藥理學(xué)要求的有效量。特別是有效成分的配合量因使用英卡膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽和米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽而有些不同，也隨透皮制劑形態(tài)、該透皮制劑所用的透皮給藥基劑及其配合量而異，不能一概規(guī)定，但通常相對(duì)于制劑整體較好為0.01～10重量％，更好是0.1～5重量％。有效成分用2種以上時(shí)，其總配合量在上述配合量的范圍內(nèi)較好。
作為本發(fā)明的含有米諾膦酸等的透皮制劑中所用的透皮給藥基劑之一的“懸浮性基劑”，只要在用本發(fā)明的有效成分的溶液進(jìn)行透皮試驗(yàn)時(shí)是能顯著提高透皮性能的藥劑，且是可懸浮本發(fā)明的有效成分的懸浮性基劑即可，沒(méi)有限制，具體可例舉乙二醇、丙二醇、丁二醇、三甘醇、聚乙二醇、甘油等多元醇，月桂酸己酯、硬酯酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯等碳原子數(shù)在12以上的高級(jí)脂肪酸酯類，液體石蠟等液態(tài)烴類，大豆油、芝麻油、玉米油、菜籽油、向日葵油、棉籽油、橄欖油、蓖麻油、花生油等各種植物油等。這些懸浮性基劑作為貼劑等的成分配合時(shí)也可發(fā)揮軟化劑的作用。這些懸浮性基劑可以單獨(dú)或2種以上組合使用。
懸浮性基劑的配合量依透皮制劑的制劑形態(tài)、用于該透皮制劑的透皮給藥基劑及其配合量、藥物的溶解性等而異，不能一概規(guī)定，但對(duì)于制劑整體通常以0.01～50重量％較好，0.1～40重量％更好。此外，這些懸浮性基劑作為貼劑等的成分配合時(shí)也可發(fā)揮軟化劑的作用。
在本發(fā)明的含有米諾膦酸等的透皮制劑中，不特別添加透皮促進(jìn)劑而僅添加下述的兩親性助溶劑，與以前的含有已知能促進(jìn)透皮性能的優(yōu)良的有機(jī)亞砜化合物的透皮制劑比較，證明能顯示優(yōu)良的透皮性能。作為本發(fā)明的透皮制劑的含雙膦酸鹽的透皮給藥系統(tǒng)中，將添加尿素等透皮促進(jìn)劑的系統(tǒng)與不添加的系統(tǒng)加以比較，證明能顯著提高透皮性能。因此，在不損害本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)，可在本發(fā)明的透皮制劑中進(jìn)一步配合可提高雙膦酸鹽類的透皮性能的透皮促進(jìn)劑。
這樣的透皮促進(jìn)劑可例舉日本專利特開(kāi)平5-201879號(hào)公報(bào)中揭示的薄荷油、橙皮油、松節(jié)油、1-薄荷醇等萜烯和含萜烯的天然精油，癸二酸二乙酯、己二酸異丙酯等二元酸二酯類，乙醇，尿素和上述英國(guó)專利第1582694號(hào)說(shuō)明書記載的癸基甲基亞砜等。這些公報(bào)中記載的關(guān)于透皮促進(jìn)劑的揭示被引用為本說(shuō)明書的揭示。
本發(fā)明的含有米諾膦酸等的透皮制劑在酸性范圍顯示特別好的透皮性能，為避免透皮制劑的皮膚刺激性，較好是在與皮膚接觸的部位調(diào)整到弱酸性～中性，更好是弱酸性。因此，較好是在用雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽與溶解劑配制的溶液中添加緩沖劑，將pH調(diào)節(jié)至約4～7，再配合透皮給藥基劑。
因此，在英卡膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽為有效成分的場(chǎng)合，由于這些有效成分具水溶性，較好是在其水溶液中添加緩沖劑將pH調(diào)節(jié)到約4～7，配合透皮給藥基劑，特別是懸浮性基劑及其它透皮給藥基劑。另一方面，在米諾膦酸為有效成分的透皮制劑的場(chǎng)合，預(yù)先將米諾膦酸溶解于堿性溶劑，然后用酸性溶劑中和，配制米諾膦酸溶液。米諾膦酸雖然不具水溶性，但中和時(shí)不作為固體物質(zhì)析出而是維持水溶液狀態(tài)，且該狀態(tài)顯示優(yōu)良的透皮性能。因此，含米諾膦酸的本發(fā)明的透皮制劑在制劑化時(shí)，較好是配制米諾膦酸的中和溶液(pH約4～7)，配合透皮給藥基劑，特別是懸浮性基劑及其它透皮給藥基劑以調(diào)整液性。
這里使用的緩沖劑只要是制藥學(xué)上容許的緩沖劑即可，具體可例舉檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸等有機(jī)酸，這些有機(jī)酸的鹽、一、二或三磷酸鹽(如磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等)，甘氨酸等氨基酸或這些氨基酸的鹽等或它們的混合物。上述有機(jī)酸配合在使用高分子基劑的貼劑中時(shí)，也有特別有用的特性。
如上所述，本發(fā)明的含有米諾膦酸等的透皮制劑的特征是，具有優(yōu)良的透皮性能、向骨組織的轉(zhuǎn)移性和藥物滯留性，特別是在懸浮性基劑的存在下發(fā)揮顯著的透皮性能。因此，作為本發(fā)明的含有米諾膦酸等的透皮制劑的“透皮制劑”，只要是可達(dá)到這些效果的制劑形態(tài)即可，但特別例舉硬膏劑和橡皮膏制劑等貼劑，以白凡士林等作基劑的油性軟膏，以聚乙二醇作基劑的親水軟膏等軟膏劑，以羧乙烯聚合物(卡波姆)等作基劑的凝膠劑(也稱水凝膠或親水性凝膠軟膏)，以水、油性成分、乳化劑作基劑的乳劑(也稱霜?jiǎng)?，洗劑等可達(dá)到本發(fā)明效果的所有外用制劑。適于含有懸浮性基劑的制劑形態(tài)，如上述貼劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、洗劑等制劑形態(tài)比較理想。其中較好的是硬膏劑和橡皮膏制劑等貼劑，特別好的是橡皮膏制劑。這些透皮制劑可采用制劑和化妝品方面使用的制劑化手段配制。
作為本發(fā)明的典型的透皮制劑，例舉以下貼劑，但如實(shí)施例中所記載的，也可根據(jù)常法調(diào)制其它外用制劑，對(duì)制劑形態(tài)沒(méi)有任何限制。
貼劑由作為背襯的支持體、可釋出藥物的具感壓粘合性的膏體層、保護(hù)膏體層的剝離膜構(gòu)成。
膏體層較好是由作為有效成分的米諾膦酸等與貼劑用基劑配合而成，特別好的是與作為貼劑用基劑之一的懸浮性基劑配合。
作為用于貼劑用基劑的粘合成分，具體可例舉(1)天然橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、硅橡膠或(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸酯共聚物等丙烯酸類共聚物(也稱丙烯酸樹脂)等天然橡膠或合成橡膠；(2)丙烯酸淀粉等高吸水性高分子或(3)聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、羧甲纖維素(CMC)、羧甲纖維素鈉(CMC Na)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基乙烯基醚馬來(lái)酸酐共聚物、褐藻酸鈉、褐藻酸丙二醇酯、果膠、黃原膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、阿拉伯半乳聚糖、透明質(zhì)酸鈉等親水性高分子等。橡膠等可作為膠乳乳濁液使用。
這些粘合成分可單獨(dú)或2種以上適當(dāng)組合進(jìn)行配合。粘合成分的配合量根據(jù)硬膏劑或橡皮膏制劑的不同、有效成分的種類、懸浮性基劑和其它添加劑的種類和配合量而不同，統(tǒng)一規(guī)定存在困難，但通常對(duì)應(yīng)于制劑(這里是膏體)整體約為20～99重量％，約30～98.5重量％特別好。
作為其它添加劑可例舉明膠等泥狀化劑，高嶺土、膨潤(rùn)土、氧化鋅等紛末賦形劑，Quintone(商品名，日本Zeon株式會(huì)社制，脂肪族烴樹脂)和Arkon(商品名，荒川化學(xué)株式會(huì)社制，脂環(huán)族烴樹脂)等石油樹脂、松香、氫化松香、脂膠樹脂、萜烯樹脂等增粘成分，聚丁烯等軟化劑(聚丁烯本身具粘合性，雖也作為增粘成分起作用，但不加其它軟化劑時(shí)有軟化橡膠成分的作用，故作為軟化劑之一例舉)，聚氧乙烯固化蓖麻油[例如Cremophor(注冊(cè)商標(biāo))RH40(BASF公司制)，HCO-40、HCO-60等(日光化學(xué)株式會(huì)社制)]、聚氧乙烯山梨糖醇酐高級(jí)脂肪酸酯[例如，吐溫80(關(guān)東化學(xué)株式會(huì)社制)等]、山梨糖醇酐脂肪酸酯等表面活性劑，對(duì)羥基苯甲酸甲酯等對(duì)羥苯甲酸酯類、山梨酸及其鹽類、丁基羥基苯甲醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、去甲二氫愈瘡木酸、愈瘡木酚酯類等防腐及抗氧劑，氯化鋁、明礬、尿囊酸鋁等生成三價(jià)金屬離子的鹽等收斂劑，堿土類金屬鹽等保濕劑，香精、溶劑(乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，水、含水乙醇等)等。
這些其它的添加劑可考慮所使用的粘合成分等，單獨(dú)或適當(dāng)選擇2種以上配合使用。
其它的添加劑的配合量也依硬膏劑和橡皮膏制劑的不同、有效成分的種類、懸浮性基劑及其它添加劑的種類和配合量而異，難于統(tǒng)一規(guī)定，但通常對(duì)應(yīng)于制劑(這里是膏體)整體較好約為20～99重量％，更好約為20～98.5重量％。
為制造本發(fā)明的含有米諾膦酸等的貼劑，配制有效成分的溶解液，必要時(shí)將此溶解液的pH調(diào)至4～7，在其中添加粘合成分、懸浮性基劑、其它貼劑用基劑，均勻混和、混練，將混練物壓延在支持體上，必要時(shí)干燥，貼合剝離膜，截?cái)喑蛇m當(dāng)大小，包裝。這些工序可用貼劑領(lǐng)域通常使用的方法進(jìn)行。例如，為容易進(jìn)行均勻膏體的配制，可適當(dāng)設(shè)定有效成分、懸浮性基劑、透皮促進(jìn)劑、緩沖劑、粘合成分、其它貼劑用基劑的添加混練順序，或進(jìn)行加溫、超聲波處理。另外，壓延可依據(jù)將經(jīng)混練的膏體均勻涂布在支持體或剝離膜上至規(guī)定厚度等常法進(jìn)行。例如，在制造水份少的橡皮膏制劑等時(shí)要進(jìn)行干燥，使溶劑及/或水揮發(fā)。但即使干燥也要使橡皮膏制劑中的水等溶解劑有所殘留。支持體可使用布、無(wú)紡布、塑料薄膜，特別好的是使用塑料薄膜。剝離膜較好是使用進(jìn)行了剝離處理的玻璃紙和聚乙烯薄膜等塑料薄膜。
本發(fā)明的含有米諾膦酸鹽等作為有效成分的透皮制劑，特別是制成W/O型乳劑時(shí)，已證明能顯示顯著的透皮性能，由英卡膦酸鹽等水溶液、油性成分及乳化劑制成乳劑或洗劑等透皮制劑時(shí)，制成W/O型乳劑較好。這時(shí)使用的乳化劑可例舉甘油脂肪酸脂、山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯固化蓖麻油等，通常使用它們的HLB值1～8的品種。
作為油性成分除上述懸浮性基劑之外，可例舉乳化劑和洗劑制劑所用的油性成分，例如脂肪酸酯、動(dòng)植物油、烴類、脂肪酸、高級(jí)醇硅油、蜂蠟、石蠟、鯨醋等。
另一方面，本發(fā)明的至少含有雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽、雙膦酸衍生物的溶解劑和兩親性助溶劑的透皮制劑，具有配合兩親性助溶劑以促進(jìn)雙膦酸衍生物，特別是英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽的結(jié)晶型(非溶解型)向溶解型轉(zhuǎn)化，進(jìn)而能顯示優(yōu)良的透皮性能和持續(xù)的藥效，迅速出現(xiàn)治療效果。
如前所述，作為本發(fā)明的含兩親性助溶劑的透皮制劑中所用的“雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽”，英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽之外的雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽也能達(dá)到同樣的效果，利用兩親性助溶劑的技術(shù)中，有效成分不限于這些英卡膦酸、米諾膦酸或其鹽，不僅是以前公知的雙膦酸鹽，只要考慮到本發(fā)明的技術(shù)思想，能達(dá)到本發(fā)明的目的，顯然也可采用今后可能開(kāi)發(fā)的雙膦酸鹽類。
因此，本發(fā)明的“雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽”是焦磷酸的結(jié)構(gòu)類似物，是具有在機(jī)體內(nèi)也穩(wěn)定的甲烷雙膦酸結(jié)構(gòu)的合成雙膦酸鹽化合物，且具有骨吸收抑制作用、異位鈣化抑制作用等生物學(xué)作用，作為起因于骨吸收亢進(jìn)、異位鈣化的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、骨Paget病、惡性腫瘤伴發(fā)的高鈣血癥等的治療藥有用的雙膦酸鹽化合物，包括通過(guò)制成本發(fā)明的含兩親性助溶劑的組合物可達(dá)到本發(fā)明效果的所有雙膦酸鹽化合物。
其中較好的雙膦酸鹽的具體例可例舉選自阿侖膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奧帕膦酸、氯膦酸、唑來(lái)膦酸、替魯膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米諾膦酸、1-羥基-3-(1-吡咯烷基)亞丙基雙膦酸以及它們的鹽的1種以上。英卡膦酸、米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽特別好。
本發(fā)明的含雙膦酸的透皮制劑，也可用選自雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的2種以上為有效成分制成透皮制劑。
作為有效成分的雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的配合量，可以是作為透皮制劑時(shí)藥理學(xué)要求的有效量。特別是有效成分的配合量依有效成分的種類而異，并按透皮制劑及透皮給藥基劑的種類、配合量等變化，不能一概而定，但通常較好是對(duì)應(yīng)于制劑整體為0.01～10重量％，特別好為0.1～5重量％。用2種以上有效成分時(shí)，其總配合量在上述配合量范圍內(nèi)較理想。
本發(fā)明的含雙膦酸衍生物的透皮制劑中使用的“兩親性助溶劑”是指對(duì)水和油兩者均有溶解性，隨著透皮吸收能促進(jìn)雙膦酸衍生物從結(jié)晶型(非溶解型)向溶解型轉(zhuǎn)化的物質(zhì)，只要是能達(dá)到本發(fā)明目的兩親性助溶劑，沒(méi)有特別限制，較好的具體例子有甘油單硬脂酸酯、甘油單月桂酸酯、單硬脂酸聚氧乙烯甘油、單油酸聚氧乙烯甘油等甘油脂肪酸酯；六甘油單硬脂酸酯、六甘油單油酸酯、聚甘油異硬脂酸酯、聚甘油二硬脂酸酯、十甘油二異硬脂酸酯、聚甘油二油酸酯等聚甘油脂肪酸酯；山梨糖醇酐單月桂酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇四油酸酯等聚氧乙烯山梨醇脂肪酸脂；聚氧乙烯壬基甲醛縮合物等聚氧乙烯烷基甲醛縮合物；聚氧乙烯植物甾醇等聚氧乙烯甾醇·加氫甾醇；聚乙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單油酸酯、聚乙二醇肉豆蔻酸酯、聚乙二醇單異硬脂酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇二異硬脂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二油酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯山萮基醚、聚氧乙烯合成烷基醚、聚氧乙烯仲烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯十三碳烷基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚、聚氧乙烯異硬脂基醚、聚氧乙烯亞油基醚、聚氧乙烯辛基己?；训染垩跻蚁┩榛眩痪垩跻蚁┚垩醣L蠟基醚等聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇等聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯壬基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚；聚氧乙烯山梨醇蜂蠟、聚乙二醇蜂蠟等蜂蠟衍生物；聚氧乙烯硬脂基胺、聚氧乙烯油基胺、聚氧乙烯硬脂酰胺等聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯鯨蠟基醚磷酸鈉、二聚氧乙烯烷基醚磷酸、三聚氧乙烯烷基醚磷酸等聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸鹽；月桂酸聚氧乙烯固化蓖麻油、單異硬脂酸聚氧乙烯固化蓖麻油等單脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮；甲基異丁基酮；檸檬酸三乙酯；乙酸乙酯；乳酸乙酯；三醋精；泛基乙基醚；乙二醇單丁基醚；二甲基醚；異丙醇胺；二異丙醇胺；2-氨基-2-甲基-1-丙醇；2-氨基-2-甲基-1-丙二醇；N，N-二甲基乙酰胺；香葉醇改性酒精；八乙?；崽歉男跃凭?；乙酸里哪酯改性酒精；芐醇；丁醇；2-丁醇；二甘醇；雙丙甘醇；1，3-丁二醇；丙二醇；碳酸異丙烯酯；巰基乙酸；丙酸；甲磺酸；冰醋酸；乳酸；丁酸或魚石脂。
其中更好的是甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基甲醛縮合物；聚氧乙烯甾醇·加氫甾醇；聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯烷基苯基醚；蜂蠟衍生物；聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸鹽；單脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮或甲基異丁基酮。特別好的是甘油脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯烷基苯基醚；蜂蠟衍生物；聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸鹽；單脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮或甲基異丁基酮。
這些兩親性助溶劑可單獨(dú)或適當(dāng)選擇2種以上配合使用。
兩親性助溶劑的配合量，按有效成分雙膦酸衍生物的種類、透皮給藥基劑的種類、它們的配合量等而不同，不能一概而定，但通常相對(duì)于制劑整體較好為1～10重量％，特別好為3～8重量％。
本發(fā)明所用的“溶解劑”，大部分雙膦酸鹽對(duì)水的溶解性優(yōu)良，典型的是水。如米諾膦酸，該雙膦酸衍生物對(duì)水溶解性差，可采用溶解該雙膦酸衍生物的溶劑，例如堿性水等堿性溶劑等。
溶解劑的使用量，依透皮制劑中所含雙膦酸的種類、溶解性、每一制劑中的配合量、透皮制劑中的藥物溶解型和結(jié)晶型(非溶解型)的比率、兩親性助溶劑的種類及配合量而異，不能一概而定，但通常對(duì)應(yīng)于雙膦酸衍生物1重量份，使用0.01～10重量份，較好使用0.05～5重量份，對(duì)透皮制劑中的藥物溶解型與結(jié)晶型(非溶解型)的重量比率調(diào)整為1∶0.01～1∶0.9較合適。
本發(fā)明的含兩親性助溶劑的透皮制劑中，除了添加該兩親性助溶劑，將透皮制劑中所含藥物的溶解型與結(jié)晶型(非溶解型)的重量比率調(diào)整為1∶0.01～1∶0.9，對(duì)進(jìn)一步提高兩親性助溶劑引起的使藥物從結(jié)晶型(非溶解型)向溶解型轉(zhuǎn)化的作用、進(jìn)而提高藥物的持續(xù)透皮吸收性、期待早期治療效果這些方面有利。可通過(guò)確定藥物溶解液與兩親性助溶劑及其它透皮給藥用基劑的配比來(lái)規(guī)定該比率，為達(dá)到上述比率，通常對(duì)應(yīng)于雙膦酸鹽衍生物1重量份，用溶解劑0.01～10重量份，對(duì)應(yīng)于制劑整體，用兩親性助溶劑1～10重量份，或作為其它透皮給藥用基劑選擇的懸浮性基劑用0.01～50重量份。
如上所述，這里所用的“懸浮性基劑”只要是用雙膦酸衍生物溶解液進(jìn)行透皮試驗(yàn)時(shí)，能顯著提高透皮吸收性的懸浮性基劑即可，沒(méi)有特別限制，適用的基劑可例舉米諾膦酸等作為有效成份的透皮制劑中所舉的多元醇、碳原子數(shù)12以上的高級(jí)脂肪酸酯類、液態(tài)烴類、植物油等懸浮性基劑。這些懸浮性基劑可單用或2種以上組合使用。
本發(fā)明的含雙膦酸的透皮制劑特別在酸性范圍顯示良好的透皮性能，為了避免透皮制劑的皮膚刺激性，在接觸皮膚的部位，最好調(diào)整為弱酸性。因此，在雙膦酸鹽衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽和溶解劑配制的溶液中添加緩沖劑將pH調(diào)至約4～7，再與透皮給藥基劑配合較理想。
作為本發(fā)明的含雙膦酸的透皮制劑的pH調(diào)整方法及所用緩沖劑，可用與含米諾膦酸等的透皮制劑所揭示的同樣的緩沖劑，并同樣進(jìn)行調(diào)整。
本發(fā)明的含雙膦酸的透皮制劑中也可添加透皮促進(jìn)劑進(jìn)一步提高雙膦酸衍生物的透皮促進(jìn)效果。因此，在不損害本發(fā)明目的的范圍內(nèi)，在本發(fā)明的透皮制劑中除兩親性助溶劑外，還可進(jìn)一步配合使用雙膦酸鹽類的透皮促進(jìn)劑。
作為這樣的透皮促進(jìn)劑，可例舉前述的日本專利特開(kāi)平5-201879號(hào)中公報(bào)揭示的薄荷油、橙皮油、松節(jié)油、1-薄荷醇等萜烯和含萜烯的天然精油，癸二酸二乙酯、己二酸異丙酯等二元酸二酯類，乙醇，尿素和上述英國(guó)專利第1582694號(hào)說(shuō)明書記載的癸基甲基亞砜等。這些公報(bào)的關(guān)于透皮促進(jìn)劑的揭示被引用為本說(shuō)明書的揭示。
如前所述，本發(fā)明的含有兩親性助溶劑的以雙膦酸鹽類為有效成分的“透皮制劑”的制劑中所含的溶解狀態(tài)的藥物濃度，或由于皮膚的水分而溶解的藥物濃度，隨著藥物經(jīng)皮膚吸收而下降，兩親性助溶劑的作用促進(jìn)處于結(jié)晶狀態(tài)的藥物溶解，進(jìn)而發(fā)揮優(yōu)良的透皮吸收性。
因此，作為本發(fā)明的含兩親性助溶劑的以雙膦酸鹽類為有效成分的“透皮制劑”，只要是加兩親性助溶劑產(chǎn)生上述效果的制劑形態(tài)，所有的透皮制劑都可以，與上述同樣可例舉能達(dá)到本發(fā)明效果的貼劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、洗劑等所有外用制劑，這些透皮制劑，可用制劑及化妝品領(lǐng)域使用的通常的制劑化手段配制。
作為本發(fā)明的典型的透皮制劑，以下以貼劑為例說(shuō)明，但如實(shí)施例中所記載的，也可用常法配制其它外用制劑，制劑形態(tài)沒(méi)有任何限制。
貼劑由作為背襯的支持體、可釋放藥物的具感壓粘合性的膏體層及保護(hù)膏體層的剝離膜構(gòu)成。
膏體層中配合有由雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽及該雙膦酸衍生物的溶解劑組成的溶解液、兩親性助溶劑和其它透皮制劑用基劑，配合有貼劑用基劑之一的懸浮性基劑特別好。用英卡膦酸鹽和米諾膦酸作有效成分時(shí)，制成硬膏制劑、橡皮膏制劑較好，更好的是橡皮膏制劑。
作為用于貼劑用基劑的粘合成分，可例舉含米諾膦酸等的透皮制劑中所例舉的天然或合成橡膠、高吸水性高分子或親水性高分子等，橡膠等可作為膠乳乳濁液使用。
這些粘合成分可單獨(dú)或適當(dāng)組合2種以上進(jìn)行配合。粘合成分的配合量依硬膏劑與橡皮膏制劑的區(qū)別、有效成分的種類、懸浮性基劑及其它添加劑的種類和配合量而異，難于一概而定，但通常對(duì)應(yīng)于制劑(這里指膏體)整體，較好約為20～99重量％，特別好約為30～98.5重量％。
作為其它添加劑的添加劑，可例舉上述泥狀化劑、粉末賦形劑、增粘成分、軟化劑、表面活性劑、防腐及抗氧劑、收斂劑、保濕劑、香精、溶劑等。
這些其它添加劑，也可考慮所使用的粘合成分等單獨(dú)或適當(dāng)選擇2種以上配合使用。
其它添加劑的配合量也依硬膏劑與橡皮膏制劑的區(qū)別、有效成分的種類、懸浮性基劑及其它添加劑的種類和配合量而異，難于一概而定，但通常相對(duì)于制劑(這里是膏體)整體，較好約為20～99重％，更好約為30～98.5重量％。
為了制造本發(fā)明的含雙膦酸衍生物的貼劑，用雙膦酸衍生物及溶解劑配制溶解液，必要時(shí)調(diào)整該溶解液至pH4～7，在其中添加兩親性助溶劑、粘合成分、其它貼劑用基劑，均勻混和、混練，將混練物在支持體上壓延，必要時(shí)干燥，貼合剝離膜，截?cái)喑蛇m當(dāng)大小，包裝。這些工序可采用與上述同樣的在貼劑領(lǐng)域常用的方法進(jìn)行。
(實(shí)施例)以下記載實(shí)施例，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1軟膏劑將羊毛脂5.0份、鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol)5.0份和白凡士林80份在水浴上溶化，在其中加入含英卡膦酸鹽0.5份的20％水溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份和液體石蠟4.5份的混合物，加溫混練(約80℃)至均勻，停止加熱，使其完全均一，得軟膏劑。
實(shí)施例2霜?jiǎng)ⅥL蠟醇5.0份、硬脂酸2.0份、山梨糖醇酐單硬脂酸酯1.0份及聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯1.0份在水浴上溶化，在其中加入含英卡膦酸鹽1.0份的20％水溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份及液體石蠟9.0份的混合物，混練至均勻并將溫度保持在約75℃，在其中加入預(yù)先在適量精制水中加對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1份和對(duì)羥基苯甲酸丁酯0.1份并于80℃加溫溶解的液體，加溫混練至均勻，停止加熱，使其完全均一，得霜?jiǎng)?br> 實(shí)施例3貼劑(橡皮膏劑、英卡膦酸鹽、N-甲基-2-比咯烷酮)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分英卡膦酸鹽2.0份的20％水溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，混合至均勻，形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
實(shí)施例4貼劑(橡皮膏劑、米諾膦酸、N-甲基-2-吡咯烷酮)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分米諾膦酸2.0份的用2倍摩爾的2M氫氧化鈉水溶液調(diào)制的20％溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，混合至均勻形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
實(shí)施例5貼劑(橡皮膏劑、米諾膦酸、聚氧乙烯月桂基醚)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分米諾膦酸2.0份的用2倍摩爾的2M氫氧化鈉水溶液調(diào)制的20％溶液、聚氧乙烯月桂基醚5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，混合至均勻形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
實(shí)施例6貼劑(橡皮膏劑、米諾膦酸、聚乙二醇單硬脂酸酯)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分米諾膦酸2.0份的用2倍摩爾的2M氫氧化鈉水溶液調(diào)制的20％溶液、聚乙二醇單硬脂酸酯5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，混合至均勻形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
實(shí)施例7貼劑(橡皮膏劑、米諾膦酸、甲基乙基酮)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分米諾膦酸2.0份的用2倍摩爾的2M氫氧化鈉水溶液調(diào)制的20％溶液、甲基乙基酮5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，混合至均勻形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
實(shí)施例8貼劑(橡皮膏劑、阿侖膦酸鹽、N-甲基-2-吡咯烷酮)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分阿侖膦酸鹽2.0份的20％溶液、N-甲基-2-吡咯烷酮5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，混合至均勻形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
實(shí)施例9貼劑(橡皮膏劑、米諾膦酸、甲基異丁基酮)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分米諾膦酸2.0份的用2倍摩爾的2N氫氧化鈉水溶液調(diào)制的20％溶液、甲基異丁基酮5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，混合至均勻形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏制劑。
本發(fā)明首次提供了能達(dá)到從以前的雙膦酸鹽透皮制劑不能預(yù)期的骨組織移行性、透皮性能的英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽的透皮制劑，提供了通過(guò)在雙膦酸鹽類透皮制劑中配合雙膦酸鹽類溶解劑及兩親性助溶劑，可提高雙膦酸鹽類的透皮性、持續(xù)性優(yōu)良的透皮制劑。本發(fā)明的透皮制劑能減輕骨吸收亢進(jìn)、異位鈣化等引起的疾病患者的負(fù)擔(dān)，長(zhǎng)期給藥也不藥少患者的順應(yīng)性，可確實(shí)并在短期內(nèi)達(dá)到英卡膦酸鹽和米諾膦酸雙膦酸鹽類的透皮給藥的治療效果。
通過(guò)以下的實(shí)驗(yàn)例可證明其效果。
實(shí)驗(yàn)例114C-英卡膦酸鹽水溶液的透皮吸收試驗(yàn)[試驗(yàn)方法]14C-英卡膦酸鹽水溶液的配制方法即稱取14C-英卡膦酸標(biāo)記物原粉5mg，加0.5N氫氧化鈉，達(dá)到0.069ml，制成含有6.073mg的14C-英卡膦酸鹽標(biāo)記物。在其中加精制水538.3μl，制成14C-英卡膦酸鹽10mg/ml的水溶液。在該14C-英卡膦酸鹽水溶液200μl添加非放射性的1％英卡膦酸鹽水溶液1800μl進(jìn)行稀釋。
給藥方法·劑量除去大鼠腹部的毛，用醫(yī)用粘合劑將圓形小盒(丙烯酸樹脂制，直徑20mm)固定于皮膚，在小盒中加入14C-英卡膦酸鹽水溶液(10mg/kg)，加上蓋使液體不泄漏。實(shí)驗(yàn)期間用烏拉坦麻醉大鼠，配位固定。
放射性測(cè)定骨組織的標(biāo)本分別用組織燃燒裝置燃燒，用閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表1。
表1
以上結(jié)果明確說(shuō)明，英卡膦酸鹽經(jīng)透皮給藥途徑迅速向骨中移行，在給藥后24小時(shí)，骨組織內(nèi)濃度非常高。
實(shí)驗(yàn)例2體外透皮試驗(yàn)[試驗(yàn)方法]取Wistar系雄性大鼠(7周齡)，剃去其腹部的毛，采取直徑2cm的該部位皮膚，將此皮膚裝在2室型擴(kuò)散池中。在供給室注入供試液，而在接受室注入等滲磷酸緩沖液(pH7.4)，從接受室定時(shí)取樣。用高效液相色譜法定量所得樣品中的藥物含量，算出每單位面積的累計(jì)透過(guò)量。取除去有透皮屏障功能的角質(zhì)層的皮膚(stripped skin)作比較探討。
處方例1～12溶液處方1～12的配合成分和配合量如表2～表3所示。
O/W型乳濁液用克羅他米通(crotamiton)10份、HLB15的表面活性劑聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯5份，W/O型乳濁液用克羅他米通84份、HLB4.3的山梨糖醇酐單油酸酯5份，在1份英卡膦酸鹽中分別加精制水84份和10份，使其乳化調(diào)制。
表2

表3
上述透皮試驗(yàn)結(jié)果示于表4。
表4
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，對(duì)英卡膦酸鹽1％水溶液的透皮制劑，皮膚角質(zhì)層是藥物透過(guò)的屏障；添加30％乙醇+5％1-薄荷醇、10％乙醇+3％1-薄荷醇、3％1-薄荷醇及5％尿素的透皮促進(jìn)劑的處方，所有這些加透皮促進(jìn)劑的系統(tǒng)都顯示對(duì)英卡膦酸鹽1％水溶液的約2倍的透皮促進(jìn)效果；有處方pH越向酸性一側(cè)移動(dòng)，透皮量越增加的傾向；W/O型乳濁液比O/W型乳濁液顯示顯著較優(yōu)異的透皮促進(jìn)效果；用液體石蠟等懸浮性基劑的懸浮處方，令人驚奇地遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于添加透皮促進(jìn)劑的系統(tǒng)和W/O型乳濁液的系統(tǒng)，顯示與透過(guò)去角層皮膚同等的優(yōu)良透皮性能。
實(shí)驗(yàn)例3體外透皮試驗(yàn)[試驗(yàn)方法]與實(shí)驗(yàn)例2同樣，取Wistar系雄性大鼠(7周齡)，剃去其腹部的毛，采取直徑2cm的該部位皮膚，將此皮膚裝在2室型擴(kuò)散池中。在供給室注入上述實(shí)施例3、下述比較例1、下述對(duì)照1以及上述實(shí)施例4、下述比較例2、下述對(duì)照2的透皮制劑，在接受室注入等滲磷酸緩沖液(pH7.4)，從接受室定時(shí)取樣。用高效液相色譜法定量所得樣品中的藥物含量，算出每單位面積的累計(jì)透過(guò)量。
比較例1貼劑(橡皮膏劑、英卡膦酸鹽、癸基甲基亞砜)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分英卡膦酸鹽2.0份的20％水溶液、癸基甲基亞砜5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，混合至均勻形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
對(duì)照1貼劑(橡皮膏劑、英卡膦酸鹽)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分英卡膦酸鹽2.0份的20％水溶液、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，均勻混合形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
比較例2貼劑(橡皮膏劑、米諾膦酸、癸基甲基亞砜)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分米諾膦酸2.0份的以2倍摩爾的2M氫氧化鈉水溶液配制的20％水溶液、癸基甲基亞砜5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，均勻混合形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
對(duì)照2貼劑(橡皮膏劑、米諾膦酸)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分米諾膦酸2.0份的以2倍摩爾的2M氫氧化鈉水溶液配制的20％水溶液、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，均勻混合形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
上述體外透皮試驗(yàn)結(jié)果中，8小時(shí)累計(jì)透過(guò)量(μg/cm2)如以下的表5所示。
表5
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明的含兩親性助溶劑的透皮制劑，與含已知具有雙膦酸鹽類透皮促進(jìn)效果的癸基甲基亞砜的貼劑系統(tǒng)比較，顯示特別優(yōu)良的制劑透皮性能。
實(shí)驗(yàn)例4體外透皮試驗(yàn) 與實(shí)驗(yàn)例2樣，取Wistar系雄性大鼠(7周齡)，剃去其腹部的毛，采取直徑2cm的該部位皮膚，將此皮膚裝在2室型擴(kuò)散池中。在供給室注入上述實(shí)施例5～7的透皮制劑、實(shí)施例8和下述比較例3及對(duì)照3的透皮制劑，而接受室注入等滲磷酸緩沖液(pH7.4)，從接受室定時(shí)取樣。用高效液相色譜定量所得樣品中的藥物含量，算出每單位面積的累計(jì)透過(guò)量。含兩親性助溶劑的實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表6，探討其它藥劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于表7。
比較例3貼劑(橡皮膏劑、阿侖膦酸鹽、癸基甲基亞砜)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分阿侖膦酸鹽2.0份的20％水溶液、癸基甲基亞砜5.0份、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，均勻混合形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
對(duì)照3貼劑(橡皮膏劑、阿侖膦酸鹽)在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物40.0份、萜烯樹脂34.5份、脂肪族烴樹脂10.0份中，加含有效成分阿侖膦酸鹽2.0份的20％水溶液、α-單異硬脂基甘油醚2.5份、肉豆蔻酸異丙酯5.0份、山梨糖醇酐脂肪酸酯1.0份的混合物，加適量乙酸乙酯，均勻混合形成膏體，將其均勻涂布于剝離膜上，用溫風(fēng)干燥。將支持膜貼合在其上轉(zhuǎn)壓，制得橡皮膏劑。
上述體外透皮試驗(yàn)結(jié)果中，8小時(shí)累計(jì)透過(guò)量(μg/cm2)如下表所示。
表6各種兩親性助溶劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表7
上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果明確證明，各種兩親性助溶劑顯示優(yōu)良的透皮性能，使用該兩親性助溶劑的系統(tǒng)對(duì)阿侖膦酸鹽等其它雙膦酸鹽也顯示比同一藥物使用癸基甲基亞砜作透皮促進(jìn)劑時(shí)更優(yōu)良的透皮性能；上述米諾膦酸作有效成分的制劑(實(shí)施例4)的透皮性能比阿侖膦酸鹽作有效成分的制劑強(qiáng)數(shù)倍。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性由上述可見(jiàn)，本發(fā)明的透皮制劑顯示優(yōu)良的透皮性能。由于這些優(yōu)異的特性，與以雙膦酸衍生物作有效成分的其它制劑形態(tài)給藥的場(chǎng)合比較，可減輕患者的負(fù)擔(dān)，即使長(zhǎng)期給藥也不降低患者的順應(yīng)性，還能提供短期可達(dá)到治療效果的具有優(yōu)良效果的制劑。
權(quán)利要求
1.含有雙膦酸衍生物的透皮制劑，其特征在于，包含雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽、該衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解劑及兩親性助溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮制劑，其特征還在于，配合透皮有效量的雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽，相對(duì)于1重量份的該衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽為0.01～10重量份的溶解劑，以及相對(duì)于制劑整體為1～10重量份的兩親性助溶劑而制得。
3.如權(quán)利要求1或2所述的透皮制劑，其特征還在于，含有懸浮性基劑。
4.如權(quán)利要求3所述的透皮制劑，其特征還在于，懸浮性基劑為多元醇、高級(jí)脂肪酸酯類、液態(tài)烴類或植物油。
5.如權(quán)利要求4所述的透皮制劑，其特征還在于，懸浮性基劑的配合量對(duì)應(yīng)于制劑整體為0.01～50重量％。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的透皮制劑，其特征還在于，含有選自阿侖膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、依替膦酸、奧帕膦酸、氯膦酸、唑來(lái)膦酸、替魯膦酸、奈立膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、米諾膦酸或1-羥基-3-(1-吡咯烷基)亞丙基雙膦酸等雙膦酸衍生物及其制藥學(xué)上容許的鹽的1種以上。
7.如權(quán)利要求6所述的透皮制劑，其特征還在于，雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽為英卡膦酸鹽或米諾膦酸。
8.如權(quán)利要求7所述的透皮制劑，其特征還在于，雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解劑為水或堿性水。
9.如權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的透皮制劑，其特征還在于，兩親性助溶劑為甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸脂；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯烷基甲醛縮合物；聚氧乙烯甾醇·加氫甾醇；聚乙二醇脂肪酸脂；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚；聚氧乙烯聚氧丙二醇；聚氧乙烯烷基苯基醚；蜂蠟衍生物；聚氧乙烯烷基胺·脂肪酰胺；聚氧乙烯烷基醚磷酸·磷酸鹽；單脂肪酸聚氧乙烯固化蓖麻油；N-甲基-2-吡咯烷酮；丙酮；甲基乙基酮；甲基異丁基酮；檸檬酸三乙酯；乙酸乙酯；乳酸乙酯；三醋精；泛基乙基醚；乙二醇單丁基醚；二甲基醚；異丙醇胺；二異丙醇胺；2-氨基-2-甲基-1-丙醇；2-氨基-2-甲基-1-丙二醇；N，N-二甲基乙酰胺；香葉醇改性酒精；八乙?；崽歉男跃凭?；乙酸里哪酯改性酒精；芐醇；丁醇；2-丁醇；二甘醇；雙丙甘醇；1，3-丁二醇；丙二醇；碳酸異丙烯酯；巰基乙酸；丙酸；甲磺酸；冰醋酸；乳酸；丁酸或魚石脂。
10.如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的透皮制劑，其特征還在于，制劑中所含的雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解型與非溶解型之比為1∶0.01～1∶0.9。
11.如權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的透皮制劑，其特征還在于，雙膦酸與溶解劑的溶解物的pH被調(diào)整為4～7。
12.透皮制劑，其特征在于，含有英卡膦酸或米諾膦酸或其制藥學(xué)上容許的鹽。
13.如權(quán)利要求12所述的透皮制劑，其特征還在于，含有懸浮性基劑。
14.如權(quán)利要求13所述的透皮制劑，其特征還在于，懸浮性基劑為多元醇、高級(jí)脂肪酸酯類、液態(tài)烴類或植物油。
15.如權(quán)利要求14所述的透皮制劑，其特征還在于，懸浮性基劑的配合量對(duì)應(yīng)于制劑整體為0.01～50重量％。
16.如權(quán)利要求12～15中任一項(xiàng)所述的透皮制劑，其特征還在于，制劑的形態(tài)為貼劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、洗劑或溶液劑。
17.如權(quán)利要求16所述的透皮制劑，其特征還在于，制劑的形態(tài)為貼劑。
18.如權(quán)利要求17所述的透皮制劑，其特征還在于，制劑的形態(tài)為橡皮膏劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含英卡膦酸或米諾膦酸等雙膦酸衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽、該衍生物或其制藥學(xué)上容許的鹽的溶解劑及兩親性助溶劑的透皮吸收性優(yōu)良的含有雙膦酸衍生物的透皮制劑，還涉及可含有多元醇、高級(jí)脂肪酸酯類、液態(tài)烴類或植物油等懸浮性基劑的透皮制劑。該制劑可減輕患者的負(fù)擔(dān)，長(zhǎng)時(shí)期給藥也不會(huì)降低患者的順應(yīng)性，可在短時(shí)期內(nèi)達(dá)到治療效果，具有優(yōu)良的透皮性能。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1633300SQ03804039
公開(kāi)日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2003年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月14日
發(fā)明者辻保宏, 田村圭, 山崎裕洋, 澤井義弘 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社, 救急藥品工業(yè)株式會(huì)社