藥物劑型及其制造方法

專利名稱：藥物劑型及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)和配制藥物的領(lǐng)域。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明提供了在原位(in situ)形成的單獨(dú)包裝的薄的單位劑型，例如膜劑和薄錠劑的制備方法。本發(fā)明還提供了制備多層固體單位劑型的方法。
背景技術(shù)：
在本申請(qǐng)中參考幾篇專利，以更充分地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的狀態(tài)。每篇這些專利的公開(kāi)內(nèi)容都引入本文以供參考。
關(guān)于藥物作用機(jī)制的標(biāo)準(zhǔn)、濃度、活性開(kāi)始和持續(xù)時(shí)間、目標(biāo)組織選擇性以及體內(nèi)穩(wěn)定性是選擇具體給藥方法的重要因素。
有6條基本給藥途徑?？诜o藥是最常用的，并且利用片劑、膠囊劑、糖漿劑等形式的單位劑量，以攝取和最終經(jīng)由胃腸道粘膜進(jìn)入全身分布。薄錠劑是用于在口腔中頰吸收和較小程度的舌下應(yīng)用。通過(guò)鼻和支氣管膜吸入和吸收的噴霧已廣泛應(yīng)用于所選藥物的快速吸收。局部或經(jīng)皮吸附是用于將藥物釋放延長(zhǎng)至多個(gè)小時(shí)或數(shù)天的優(yōu)選方法。通過(guò)栓劑的直腸給藥是藥物吸收的另一方法。最后，肌內(nèi)注射和靜脈內(nèi)給藥雖然是侵入性技術(shù)，但是也可能是所希望的藥物的唯一有效選擇。
在常用的給藥方法中，舌下給藥可能是所有目前方法當(dāng)中最少采用的，雖然其具有多種優(yōu)點(diǎn)。首先，舌下腔具有豐富的血管。具體來(lái)說(shuō)，舌下腔含有包埋在舌下前口腔基底中的動(dòng)脈和靜脈網(wǎng)，以及包埋在舌下面中的舌動(dòng)脈和靜脈組。該血管化復(fù)合體與內(nèi)頸血管直接相通。因此，在該區(qū)域的藥物吸收在第一個(gè)循環(huán)繞過(guò)了肝臟。這種繞過(guò)肝臟的優(yōu)點(diǎn)是，肝臟是主要的藥物清除器官，并且全身循環(huán)藥物消除的主要原因是由于它的作用。其次，舌下腔是分解代謝較弱的區(qū)域，在該被保護(hù)的腔中只有很少(如果有的話)降解藥物的化學(xué)物質(zhì)。這與口服藥物正好相反，口服藥物經(jīng)受與胃腸道有關(guān)的降解環(huán)境。第三，與頰區(qū)域相反，在藥物經(jīng)由粘膜襯里運(yùn)輸時(shí)，只有很薄的上皮屏障。最后，舌下腔不含有任何已知的味覺(jué)感受細(xì)胞器官，這很重要，因?yàn)橛泻芏嗨幬镌诒┞队谏啾橙轭^時(shí)表現(xiàn)出苦味。
盡管在理論上具有吸引力，但是舌下給藥途徑并沒(méi)有廣泛用作給藥所選方法。最著名的應(yīng)用是施用硝酸甘油快速崩解劑型以治療心絞痛。硝酸甘油快速通過(guò)舌下粘膜，通過(guò)最終與內(nèi)頸血管聯(lián)通而實(shí)現(xiàn)立即釋放。
可能以下幾種因素合起來(lái)造成了針對(duì)舌下給藥的偏見(jiàn)。首先，舌下腔易被刺激激活舌下腺而產(chǎn)生唾液來(lái)清洗該腔。這可導(dǎo)致藥物被稀釋并運(yùn)輸?shù)娇谇缓蟛?，最終進(jìn)入食道和胃。其次，在從舌下腔中釋放并且藥物散布到口腔其它區(qū)域中時(shí)，會(huì)伴有味覺(jué)問(wèn)題。最后，以片劑或膠囊形式舌下給藥是不舒服的攝取。
作為單獨(dú)劑量在片劑和膠囊形式中給藥的藥劑易于生產(chǎn)。它們通常在小瓶、罐或瓶子中以松散數(shù)目包裝。或者，它們可從熱成型的壓泡包裝中配送，這樣的包裝可由輥壓材料、包裝膜基質(zhì)連續(xù)生產(chǎn)。將膜加熱至其熱塑溫度，并進(jìn)行自動(dòng)模制加工以產(chǎn)生凹孔陣列或從膜板突出的凹陷。膜凹陷后，將預(yù)先形成的劑型例如片劑或膠囊劑沿著凹陷的膜表面流動(dòng)裝入以充滿凹孔位置。將過(guò)量的片劑或膠囊劑從流動(dòng)裝填區(qū)域取出，通過(guò)施加熱密封網(wǎng)狀封閉將負(fù)載的壓泡陣列覆蓋。單位包裝劑型的線或陣列通常分割成用于最后包裝的集束毗鄰單位，由此形成壓泡包裝。之后可將壓泡包裝沿著撕開(kāi)線打孔，以易于從壓泡包裝集束主體中取出單個(gè)的、未打開(kāi)的劑型。
用于預(yù)先形成的藥物單位劑型的該常規(guī)熱成型、填充和密封操作的一種變型是使用該技術(shù)來(lái)生產(chǎn)通過(guò)在原位冷凍干燥而形成的單位劑型。參見(jiàn)例如U.S.專利4,305,502和5,729,958。
與多單位散裝相比，預(yù)先形成的單個(gè)劑型的組合分裝具有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，可控制包含劑型的環(huán)境。在常規(guī)劑型中，有很多藥物易于發(fā)生氧化、光解或水解。通過(guò)適當(dāng)?shù)卦O(shè)計(jì)或選擇包封包裝基質(zhì)，可解決這些問(wèn)題。其次，單位包裝提供了容易攜帶一個(gè)或兩個(gè)單個(gè)劑型的便利性，而避免了微生物、化學(xué)或物理污染的可能。
另一方面，薄形式的單位劑型例如膜劑或薄錠劑難以生產(chǎn)，特別是具有不常見(jiàn)形狀的那些更是如此。另外，印記和包裝更復(fù)雜。衍生自水溶性或水可分散性基質(zhì)的包含活性物質(zhì)的連續(xù)鑄膜通常需要給支持膜施加復(fù)雜鑄造以達(dá)到收集和轉(zhuǎn)換所需的足夠強(qiáng)度。例如，將含有所需藥物的粘性聚合物流體擠到連續(xù)移動(dòng)的帶子上，該帶子移動(dòng)到高熱環(huán)境中。一般通過(guò)用蒸汽從底部導(dǎo)入熱來(lái)將所述帶子加熱，將膜表面暴露于加熱的、強(qiáng)制的空氣蒸汽。將具有或不具有襯背膜的干燥的連續(xù)鑄膜從帶子上取出，并作為輥壓材料收集。如果采用支持膜，則將輥壓材料分層，并通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)模切法或其它分割加工將其轉(zhuǎn)化成單個(gè)的劑型。然后將劑型印標(biāo)，包裝在松散的填充配送器中。與片劑或膠囊劑不同，通過(guò)該方法制備的膜狀劑型極其難以計(jì)數(shù)、印標(biāo)和轉(zhuǎn)移成能保證單個(gè)給藥劑量并且不破壞其余單位包裝完整性的常規(guī)多劑量包裝形式。能以薄膜劑或薄錠劑形式經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)，并且每個(gè)劑型具有單獨(dú)包裝的單位劑型將減輕這些困難。
發(fā)明概述依據(jù)本發(fā)明，提供了口服給藥固體，優(yōu)選膜形式的新型藥物單位劑型，以及用于其同時(shí)形成和單位包裝的方法。
在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法將薄膜技術(shù)與形狀/填充/密封加工結(jié)合起來(lái)。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明方法包括提供具有至少一個(gè)所需形狀的凹陷的薄片，包含至少一種全身活性的藥物活性劑、非揮發(fā)性基質(zhì)材料和揮發(fā)性載體介質(zhì)的可流動(dòng)組合物。然后本發(fā)明方法包括將組合物裝填到至少一個(gè)凹陷中，給裝填的組合物施加足以將載體介質(zhì)揮發(fā)，同時(shí)不破壞包裝基質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì)的電磁(輻射)能。暴露于輻射能產(chǎn)生了包含非揮發(fā)性材料和一種或多種藥物活性劑的所需固體單位劑型，所述單位劑型的外形與凹陷的內(nèi)部形狀相適應(yīng)。本發(fā)明方法還包括將覆蓋片附著在壓泡包裝片上，以把包含單位劑型的凹陷密封。
依據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了制備多層固體單位劑型的方法。該方法包括合成本文所述包含非揮發(fā)性材料和一種或多種藥物活性劑的所需固體單位劑型，將另一組合物裝填在壓泡包裝片的凹陷中，將單位劑型再次暴露于輻射能。該方法還可以包括將覆蓋片附著在包含劑型的薄片上。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是壓泡包裝中的凹陷以及隨后形成的單位劑型的各種形狀的示意圖。
圖2是在下面描述的示例性實(shí)施方案中采用的三凹孔壓泡包裝的示意圖。
發(fā)明詳述如上所述，開(kāi)發(fā)舌下劑型的主要障礙是昂貴的有效制備和膜狀結(jié)構(gòu)的包裝。另一考慮是能夠產(chǎn)生幾何形狀，該形狀優(yōu)化在舌下吸收粘膜表面的覆蓋，由此提高藥物對(duì)目的遞送位點(diǎn)的定位。偏離正方形或長(zhǎng)方形樣本的劑型形狀在從輥壓材料轉(zhuǎn)化后難以操作，并且在從輥壓材料轉(zhuǎn)化成單個(gè)劑型的過(guò)程中，會(huì)由于產(chǎn)生碎片而發(fā)生顯著質(zhì)量損失。此外，如果不進(jìn)行共擠出以及隨后的鑄造和干燥或者復(fù)雜的分層加工，高度需要的多層膜就不能輕易獲得。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，淺凹孔壓泡包裝可起平臺(tái)的作用，通過(guò)使用控制施加的電磁(輻射)能來(lái)固化各個(gè)凹孔中的內(nèi)容物，能在原位同時(shí)構(gòu)建和包裝劑型。該方法包括向凹孔中裝填含有藥物的流體膜基質(zhì)，然后在原位固化，從而在凹孔中形成固體劑型。更優(yōu)選地，將含有一種或多種溶解的物質(zhì)和/或一種或多種分散相物質(zhì)的揮發(fā)性連續(xù)液相的可流動(dòng)組合物加到包裝材料中預(yù)先形成的凹孔或凹陷內(nèi)。通過(guò)控制地施加輻射能例如紅外和/或微波輻射來(lái)除去溶劑或揮發(fā)性連續(xù)相，在凹陷內(nèi)讓包含藥物活性劑的非揮發(fā)性組分固化。選擇輻射能的波長(zhǎng)和強(qiáng)度來(lái)促進(jìn)輻射優(yōu)先被凹孔中的流體吸收，而不破壞包裝基質(zhì)，由此促進(jìn)凹孔內(nèi)容物的固化。本發(fā)明方法的顯著優(yōu)點(diǎn)是，在產(chǎn)生藥物劑型的同時(shí)將其引入到包裝材料內(nèi)。因此將劑型轉(zhuǎn)化、印標(biāo)和包裝簡(jiǎn)化為一個(gè)步驟。
此外，本發(fā)明使得能夠易于獲得多個(gè)膜層，因?yàn)榭稍谂c前一階段在空間上隔開(kāi)的單獨(dú)裝填/干燥位置上進(jìn)行隨后的裝填和壓成相鄰的重疊層。提供多層膜作為劑型的能力在舌下應(yīng)用中非常重要。為了將活性藥物組分定位在舌下粘膜上，并讓其緊密接觸以擴(kuò)散到目標(biāo)血管化組織區(qū)域內(nèi)，具有溶解度降低的外層可能是有利的。這將保護(hù)或限制含有藥物活性組分的內(nèi)層釋放到唾液流中，由此抑制了其離開(kāi)舌下腔。
本發(fā)明包裝的單位劑型使得能夠方便地施用多種藥物活性劑，包括但不限于下列單獨(dú)或組合的活性劑鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗寄生蟲(chóng)劑、殺腫瘤劑或抗癌劑、蛋白、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、肽、糖蛋白、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、多糖和局麻劑。
根據(jù)確立的藥物工業(yè)實(shí)踐，本發(fā)明的新型單位劑型還可以按照需要包括多種賦形劑或加工助劑，包括但不限于潤(rùn)滑劑、崩解劑、增塑劑、粘合劑、吸收劑、稀釋劑等。
用于單獨(dú)或聯(lián)合用作成膜基質(zhì)的物質(zhì)包括但不限于水溶性或可分散的水膠例如阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠、果膠、藻酸鹽、角叉菜膠、支鏈淀粉(出芽短梗霉聚糖)、curdlan、β-葡聚糖、葡聚糖和gumtara；水解或化學(xué)改性的低聚糖和多糖例如殼聚糖、低葡萄糖當(dāng)量(DE)淀粉、麥芽糖糊精、聚葡萄糖、高直鏈淀粉淀粉、親脂性取代的淀粉、預(yù)凝膠化淀粉和丙二醇藻酸酯；水溶性纖維素醚例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和乙基纖維素；水溶性合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和聚乳酸；可溶性或可分散的蛋白例如明膠、醇溶蛋白(玉米醇溶蛋白、面筋)、乳清蛋白分離物、酪蛋白及其鹽、大豆蛋白提取物和卵白；以及低分子量糖類例如麥芽糖、甘露醇、甘露糖醇、山梨醇、赤癬醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和乳糖醇。上面只是列舉了一些組分，不是限制成膜基質(zhì)的組成范圍。
本發(fā)明單位劑型可具有不同的形狀，這取決于形成它的凹孔或凹陷的內(nèi)部形狀。這些形狀的縱向橫截面可以不同，從封閉的曲線形狀例如圓形或橢圓形到多邊形不等，多邊形可以是規(guī)則或不規(guī)則的，包括但不限于三角形、矩形、正方形、菱形、五邊形、六邊形、這樣的幾何形狀的混雜形式或這樣的幾何形狀的一部分(參見(jiàn)圖1)。
可調(diào)整所得單位劑型的形狀，以任選與口腔中的特定目標(biāo)表面例如舌腹區(qū)域粘著，以將活性藥物局部遞送到特定血管化區(qū)域內(nèi)。
依據(jù)本發(fā)明，還可以提供在暴露于唾液的外表面上具有緩慢溶解層的多層單位劑型。這提供了舒服且順從的給藥平臺(tái)。最終單位劑型的基質(zhì)材料在藥物釋放期間溶解并進(jìn)入胃腸道系統(tǒng)。
舌下劑型給藥的機(jī)會(huì)很多。有很多病癥需要立即給藥和對(duì)藥物起反應(yīng)。舌下給藥可用于所選的鎮(zhèn)痛治療。一種情況是給藥來(lái)治療急性疼痛。對(duì)于劇烈疼痛，除了全身注射以外，速效口服藥物很少，并且很多片劑形式的速效藥物具有惡心和嘔吐不利的副作用。此外，口服和吞咽對(duì)于某些患者可能很困難。
另一應(yīng)用是減輕運(yùn)動(dòng)病或惡心。口服治療是無(wú)效的，因?yàn)閿z入后，它們由于回流而很少在胃部區(qū)域保留足夠長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)啟動(dòng)全身分布。舌下給藥避免了該問(wèn)題。
另一可能的應(yīng)用是舌下給藥來(lái)控制II型糖尿病。這樣的藥物通常在飯前1-2小時(shí)由糖尿病患者口服服用來(lái)控制它們的飯后血糖。對(duì)于不便于在飯前服藥或個(gè)體容易忘記服藥的情況，能夠在飯后立即或用餐的同時(shí)舌下給藥是有利的。
另一應(yīng)用是抗焦慮藥物的舌下給藥來(lái)控制和應(yīng)答由恐怖癥引起的焦慮反應(yīng)，例如廣場(chǎng)恐怖癥、恐高癥或幽閉恐怖癥?？菇箲]藥物包括但不限于Xanax(阿普唑侖；Pharmacia，Peapack，New Jersey)、Effexor(venlafaxine HCl；Wyeth，Madison，New Jersey)和Paxil(鹽酸帕羅西??；London，United Kingdom)。
目前有很多材料可用作本發(fā)明的熱成型塑料包裝材料，包括但不限于聚氯乙烯、苯乙烯聚合物、聚異丁烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚苯基醚、纖維素衍生物、聚酰胺、聚砜、高和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸亞烷基酯和聚苯硫醚。在下文的實(shí)施例中使用兩種熱成型塑料包裝材料。用于熱成型的非晶聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PETG)的低溫膜(EASTAR)是由Eastman Kodak(Kingsport，Tennessee)供應(yīng)的專用膜產(chǎn)品。所用的高溫膜是三層共擠出膜(TOPAS)，由聚丙烯/環(huán)烯烴共聚物/聚丙烯(PP/COC/PP)組成，是Ticona(division ofCelanese AG，Summit，New Jersey)供應(yīng)的專用產(chǎn)品。因?yàn)镻P/COC/PP膜是用于壓泡包裝熱成型的較高溫度膜，所以對(duì)于在劑型凹孔中的原位熱擠出而言，其范圍很寬，對(duì)輻射能強(qiáng)度的控制要求不高。相反，低溫?zé)岢尚蚉ETG膜基質(zhì)需要更小心和控制輻射能強(qiáng)度，但是仍然與兩種輻射能引起的原位蒸發(fā)方法相容，本文提供的實(shí)施例證實(shí)這一點(diǎn)。
熱成型膜的典型厚度是0.010英寸(10mil)或250μm。如果需要更好的鑄造精確度，可使用5mil膜。圖2顯示了壓泡包裝(BP)的測(cè)試形式設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)該模子，以將其整體置于溫控烤箱中，讓其在所需的熱成型溫度達(dá)到熱平衡。采用壓力和/或真空成膜。對(duì)于PETG BP和含有BP的COC，膜的熱成型溫度一般分別為100℃和125℃。
除了上述熱成型塑料包裝材料以外，使用在優(yōu)選10℃-上述溫度具有延展性的其它包裝材料也在本發(fā)明范圍內(nèi)。典型地，有延展性的包裝材料能反射入射的紅外和微波輻射。最有用的包裝材料是有延展性并且可通過(guò)壓縮模鑄法成形的那些材料。一種這樣的材料是鋁及其商用合金。在下文提供的實(shí)施例中使用的鋁膜來(lái)源是由PacivityCorporation(Lake Forest，Illinois)公司生產(chǎn)的HEFTY塊盤(pán)。該材料厚5mil，并且容易切成合適的條帶和通過(guò)壓縮成圖2所示的壓泡包裝形狀來(lái)成型。
在試驗(yàn)BP的凹孔中將膜原位干燥以獨(dú)立形成鑄品是通過(guò)兩種電磁(輻射)能來(lái)進(jìn)行的，一種是紅外輻射(IR；波長(zhǎng)為740納米-1.0mm，頻率為4×1014Hz-3×1011Hz)和微波輻射(MW；波長(zhǎng)為1.0mm-1.0m，頻率為3×1011Hz-3×101Hz)。
對(duì)于IR輻射，在小的烘道中將含有測(cè)試樣本的BP暴露于入射輻射能引發(fā)的熱激發(fā)。干燥區(qū)域的入射氣流通常是室溫，但是可以預(yù)先加熱。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可采用入射輻射強(qiáng)度、氣動(dòng)流速和入射氣流溫度的巨大組合來(lái)達(dá)到本發(fā)明所需的干燥條件。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，氣流入口溫度可能是向底物傳遞熱能以及除去蒸發(fā)或揮發(fā)材料的重要因素。在下文提供的實(shí)施例中使用的典型干燥步驟如下所述。流向BP的氣流的表面線速度是80ft/分鐘。IR源在BP界面遞送10瓦/in2，IR波長(zhǎng)范圍為2-10μm，峰強(qiáng)度為約3μm。
微波干燥對(duì)于除水非常有效，但是需要嚴(yán)格控制以防止在干燥過(guò)程中發(fā)生薄膜變形。對(duì)于水溶性聚合物例如低聚糖和其它高羥基取代的水膠體，必須特別小心，以防止發(fā)生不需要的膜變形。對(duì)于該應(yīng)用，微波干燥通常與傳導(dǎo)和/或強(qiáng)制空氣干燥聯(lián)合使用。對(duì)于水或其它微波接受物質(zhì)的原位蒸發(fā)，微波干燥可是有效的干燥或固化方法，條件是容器膜對(duì)于所用的微波能波長(zhǎng)是相對(duì)看不見(jiàn)的。以下實(shí)施例中，所用的干燥裝置是由CEM(Matthews，North Carolina)生產(chǎn)的市售微波干燥裝置(型號(hào)AVC-80)，盡管其它微波干燥裝置也是合適的。該裝置以2450MHz的微波頻率和630瓦輻射2000in3的室。該裝置通過(guò)調(diào)控開(kāi)/關(guān)循環(huán)時(shí)間以及控制和記錄的總暴露時(shí)間，可將裝置從1-100％的運(yùn)轉(zhuǎn)理論輸出量降低。除去過(guò)量未使用的微波能以防止需要小能量的樣本干燥室中發(fā)生微波密度累積。在干燥進(jìn)行時(shí)，采用從高能量到低能量操作水平的程序化操作以防止膜過(guò)熱和變形或者將膜過(guò)熱和變形減小到最小程度。
可向成膜組合物中加入增塑劑，以改善所得劑型的物理性質(zhì)。結(jié)實(shí)但是不易碎或斷裂的劑型是理想的。使用增塑劑來(lái)保持對(duì)于舌下應(yīng)用來(lái)說(shuō)是可取性質(zhì)的膜彈性。這些增塑劑包括但不限于多元醇、甘油、赤蘚醇、山梨醇、甘露醇、丙二醇、聚甘油、短鏈脂族單甘油酯和聚氧化乙烯。在本文提供的實(shí)施例中使用三種增塑劑(甘油一乙酸酯、甘油和赤蘚醇)。甘油一乙酸酯或乙酸一甘油酯是在膜中用作增塑劑的可與水混溶的液體。甘油和赤蘚醇是分別具有3和4個(gè)碳原子的多元醇的實(shí)例，可用作膜增塑劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)其與劑型中其它組分的化學(xué)和物理相容性及其最終的物理性質(zhì)，有多種物質(zhì)可用作增塑劑或膜改善劑。
對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施，采用三種溶劑(水、乙醇和異丙醇)來(lái)作為代表性物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣可以理解，有多種溶劑能夠以實(shí)際上無(wú)限數(shù)目的組合適于實(shí)施本發(fā)明。典型地，在常壓下具有約40-150℃，優(yōu)選約90-110℃，甚至優(yōu)選約100℃的低沸點(diǎn)的溶劑是理想的。所選溶劑在約40-80℃的中等溫度下通常表現(xiàn)出顯著的分壓。在低溫下的高蒸發(fā)速度是可取的，因?yàn)楹芏嗨幬锘钚允菬崦舾行缘?，并且某些包裝基質(zhì)具有溫度限制。此外，選擇可與入射輻射能來(lái)源直接相互作用的揮發(fā)性連續(xù)相是重要的?？蛇x擇入射輻射的波長(zhǎng)來(lái)使傳遞給揮發(fā)性溶劑相的能量達(dá)到最大，同時(shí)使得直接傳遞給包裝基質(zhì)的輻射最小或甚至是消除。對(duì)于連續(xù)相，水是特別合適的介質(zhì)，因?yàn)槠湓谒x電磁能光譜的波長(zhǎng)區(qū)域易于發(fā)生紅外和微波激發(fā)。同樣，極性液體例如低分子量醇也是有效的。
脫模劑常用于膜鑄造中以幫助膜從支持表面取出或脫離。然而，脫模劑不總是必需的，因?yàn)橛泻芏嗄つ軌蜃詣?dòng)地從支持表面或壓泡包裝室中脫離。常用脫模劑是液體或表面活性劑，包括但不限于卵磷脂、脂族有機(jī)酸的堿金屬鹽(例如硬脂酸鈉和硬脂酸鉀)以及?；视腿ァ榱藢?shí)施本發(fā)明，選擇兩種脫模劑，采用兩種不同施用方法。第一種脫模劑PAM(International Home Foods，Inc.，Parsippany，New Jersey)是在烹飪中用作“抗粘劑”的脂質(zhì)與卵磷脂的食用專用混合物。在裝填成膜溶液之前，PAM可用棉簽或其它裝置施加到壓泡包裝的各個(gè)凹孔中。另一種脫模劑是硬脂酸鉀，它是水溶性的C18脂肪酸鹽。硬脂酸鉀通常直接摻入到成膜溶液中。
除了上述組分以外，可將多種可藥用添加劑摻入到成膜組合物中。這些可藥用添加劑包括但不限于i)用于給膜調(diào)味的調(diào)味劑例如檸檬酸、甲醇、酒石酸等；ii)用于使膜更顯目的著色劑例如焦油顏料、天然色素等；和iii)用于保持穩(wěn)定性的防腐劑例如抗氧化劑等。另一類理想的物質(zhì)是滲透促進(jìn)劑，其能通過(guò)影響細(xì)胞膜滲透性來(lái)提高物質(zhì)越過(guò)細(xì)胞界面的擴(kuò)散。這樣的滲透促進(jìn)劑的一個(gè)實(shí)例是二甲亞砜。其它這類物質(zhì)包括但不限于酰胺和胺，例如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺；酯，例如乙酸乙酯；脂肪酸，例如油酸；和吡咯烷酮類，例如1-甲基-2-吡咯烷酮。
本發(fā)明適于構(gòu)建多層單位劑型，其中一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)具有兩個(gè)或多個(gè)相同或不同膜基質(zhì)層構(gòu)成劑型來(lái)實(shí)現(xiàn)的。例如，具有準(zhǔn)備放置在目標(biāo)組織上的由含有藥物的速溶物質(zhì)組成一個(gè)層，用作內(nèi)層保護(hù)包衣的由緩慢或很少被唾液溶解的材料組成的另一個(gè)外層。另一種可能的設(shè)計(jì)是，具有一個(gè)層來(lái)迅速釋放藥物，另一個(gè)層緩慢地釋放藥物，這樣能夠給患者提供向目標(biāo)口腔區(qū)域的立即和持續(xù)藥物遞送。易于構(gòu)建多層劑型的能力給藥物遞送提供了多種靈活選擇。
在下面的實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，否則所有溶液組成都是基于無(wú)水非揮發(fā)性物質(zhì)給出的。如果適當(dāng)?shù)脑?，在溶液配制期間，考慮對(duì)非揮發(fā)性物質(zhì)進(jìn)行校正(吸附的水分)。例如，在接受的“現(xiàn)有”基礎(chǔ)上，低聚糖可具有最高達(dá)12％的少量水分。以重量百分比給出的所有溶液的非揮發(fā)性固體(NVS)含量是通過(guò)在105℃干燥至恒重來(lái)證實(shí)的。通常將所有鑄造溶液在使用之前真空脫氣。通過(guò)補(bǔ)償加入揮發(fā)相來(lái)校正脫氣中發(fā)生的任何小的蒸發(fā)損失?；厥盏墓腆w用理論百分比報(bào)告，這是通過(guò)將回收的重量除以計(jì)算的鑄造溶液等份試樣中的無(wú)水NVS重量，并乘以100而計(jì)算的。
提供下列實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地描述本發(fā)明。提供這些實(shí)施例只是為了舉例說(shuō)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1淀粉膜(IR)PP/COC/PPPure-CotesB792是由Grain Processing Corporation，Muscatine，Iowa生產(chǎn)的專用、冷水可分散的改性淀粉。使用PP/COC/PP膜(Topas)作為具有PAM作為脫模劑的劑型平臺(tái)。鑄造水溶液含有20％B792和5％w/w甘油作為增塑劑。在105℃經(jīng)過(guò)24小時(shí)后，測(cè)定鑄造溶液的干燥損失(LOD)，結(jié)果有24.93％非揮發(fā)性固體(NVS)，這與25.0％的目標(biāo)值非常一致。欲干燥的總?cè)芤褐亓渴?.1745g，均分到如圖2所示的三個(gè)壓泡凹孔中。在IR烘道中65分鐘后，凈剩余重量為理論NVS的111％。橢圓形劑型從模制腔中脫模。劑型是透明的，平均厚度為7-9mil。雖然表現(xiàn)出一定彈性，但是在劇烈混和時(shí)它們會(huì)破碎，這表明如果希望有高度彈性的話，增塑劑以及也許更薄的膜將是有利的。其中向一個(gè)凹孔中放入電熱調(diào)節(jié)器的重復(fù)實(shí)驗(yàn)表明，在干燥循環(huán)的早期，流體的溫度約為80℃。沒(méi)有證據(jù)表明在劑型膜平臺(tái)上發(fā)生了分層或破壞。
實(shí)施例2羧甲基纖維素膜(IR)PP/COC/PP使用食品級(jí)的低粘度(45厘泊，2.0％w/w溶液，通過(guò)采用軸#1的Brookfield RV粘度計(jì)測(cè)定的)羧甲基纖維素鈉(CMC)來(lái)制備含有4.0％CMC和1％赤蘚醇的5.0％w/w總NVS水溶液。將欲干燥的該總?cè)芤?0.7083g)均分到試驗(yàn)BP條帶的三個(gè)凹孔中。在IR烘道中暴露45分鐘后，最終的凈重量是理論NVS的105％，產(chǎn)生了3個(gè)平均重13mg的膜狀劑型。所得膜貼片是透明柔性的，并且易于從BP膜模平臺(tái)上脫模。
實(shí)施例3出芽短梗霉聚糖膜(IR)PP/COC/PP出芽短梗霉聚糖是由通過(guò)α-D-(1-6)鍵連接的重復(fù)麥芽三糖單位組成的直鏈葡聚糖。其形成10％-20％的低粘度溶液。所用的出芽短梗霉聚糖PF-20得自Hayashibara Co.LTD.，Japan。該聚合物形成具有高抗張強(qiáng)度的透明膜，并且干燥和迅速再水合。分別用不同增塑劑制備兩種出芽短梗霉聚糖水溶液，其中總NVS的濃度為16.5％w/w，有20％的總NVS是增塑劑。所用增塑劑是甘油一乙酸酯和赤蘚醇。給樣本BP條帶加載500-600mg均分到3個(gè)凹孔中的溶液，在IR烘道中干燥。45分鐘后，甘油一乙酸酯和赤蘚醇增塑的膜已干燥至分別為其理論NVS含量的110％和105％。含有赤蘚醇的膜是透明的，含有甘油一乙酸酯的膜是白色不透明的。兩種膜均易于脫模，并且具有中等柔性。每種膜具有約30mg的凈重。
實(shí)施例4羥丙基甲基纖維素膜(IR)PP/COC/PP
低粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)E05型得自Dow ChemicalCompany，Midland，Michigan。HPMC是類似于CMC的良好成膜劑，二者都是取代的β-1-4葡聚糖(纖維素)。與在聚合物骨架上攜帶陰離子取代基的CMC不同，HPMC由非離子取代基的組合構(gòu)成。制備鑄造水溶液，總NVS濃度為18.1％，其中總NVS由20％赤蘚醇和80％HPMC組成。該鑄造溶液的總重量為769mg，均分在試驗(yàn)BP條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中干燥45分鐘后，凈干燥重量是理論NVS的108％。所得膜片是透明的，并且不用脫模劑就能自動(dòng)脫模。每個(gè)膜片的重量約為50mg。
實(shí)施例5阿拉伯膠膜(IR)PP/COC/PP阿拉伯膠是衍生自金合歡樹(shù)滲出液的高度支鏈的多糖。作為成膜劑，其特征是，即使在高濃度下仍然具有非常低的粘度。例如，40％w/w溶液易于通過(guò)簡(jiǎn)單的傾倒從一個(gè)容器轉(zhuǎn)移到另一個(gè)容器中。本實(shí)施例中使用的材料是精制、噴霧干燥的阿拉伯膠(FT Pre-Hydrated)，得自TIC Gums Inc.，Belcamp，Maryland。使用20％赤蘚醇和80％阿拉伯膠(基于總NVS含量)制備總NVS濃度為35.0％的鑄造水溶液。該鑄造溶液的總重量為966mg，均分在試驗(yàn)BP條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中干燥90分鐘后，最終的凈重量是理論NVS的110％。所得膜片不用脫模劑就能自動(dòng)從鑄造凹孔中脫模下來(lái)。每個(gè)膜片的平均重量為125mg，是透明琥珀色的。雖然所得膜片具有良好的膜形狀，但是它們較易破碎，這表明需要更高濃度的赤蘚醇或也許不同的增塑劑。
實(shí)施例6藻酸鈉膜(IR)PP/COC/PP藻酸鈉是藻酸—一種從海草或海藻中分離出的多糖的鈉鹽。在合適的條件下其可形成不溶性凝膠，并且是優(yōu)良的成膜劑。在本實(shí)施例中采用的產(chǎn)品ManucolLB得自ISP Alginates，San Diego，California。ManucolLB是低濃度形式的藻酸鈉。制備含有5.75％總NVS的鑄造水溶液，其中總NVS由70％Manucol LB和30％甘油組成。該鑄造溶液的總重量為689mg，分在試驗(yàn)BP條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中干燥30分鐘后，最終的凈重量是理論NVS的104％。不需要任何脫模劑。所得膜是非常透明和柔性的，平均重量為13mg。
上面的實(shí)施例使用了水溶性多糖。下面的實(shí)施例描述基于蛋白的膜的制備。
實(shí)施例7酪蛋白酸鈉膜(IR)PP/COC/PP在本實(shí)施例中使用的酪蛋白酸鈉NA94型是由Molkereigselschaft Lauingen mb，Germany生產(chǎn)的。制備12.6％NVS水溶液，其中NVS由70％酪蛋白酸鈉和30％甘油組成。鑄造溶液的總重量為448mg，均分在樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中干燥36分鐘后，最終的凈重量是理論NVS的100％。使用脫模劑PAM來(lái)促進(jìn)膜脫模?；厥盏哪て峭该?、柔性和物理未變形的。每個(gè)膜片平均重19mg。
實(shí)施例8大豆蛋白提取物膜(IR)PP/COC/PP大豆蛋白提取物SL型得自Cargill Incorporated，Wayzata，Minnesota。制備12.6％NVS水溶液，其中NVS由70％大豆蛋白提取物和30％甘油組成。將總重量的鑄造溶液(524mg)均分到試驗(yàn)BP條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中干燥32分鐘后，回收的凈重量是理論NVS的117％。所得膜片是透明柔性的。進(jìn)一步干燥至理論NVS的111％后，所得膜易于卷曲。采用更高百分比的甘油或也許不同增塑劑應(yīng)當(dāng)可以減輕這種不利的卷曲。不需要脫模劑。
實(shí)施例9玉米醇溶蛋白膜(IR)PP/COC/PP來(lái)自玉米的純化玉米醇溶蛋白得自Sigma-Aldrich Company，St.Louis，Missouri。玉米醇溶蛋白在標(biāo)準(zhǔn)pH水平(pH4-8)下不溶于水，但是溶于短鏈醇水合物。通常使用70％w/w的醇在水中的溶液。使用兩種溶劑來(lái)制備18.7％NVS溶液，其中NVS由70％玉米醇溶蛋白和30％甘油組成。所用溶劑是70/30％異丙醇(IPA)/水溶液和70/30％乙醇(EA)/水溶液。對(duì)于IPA/水溶液和EA/水溶液，鑄造溶液的總重量分別為154mg和183mg。將鑄造溶液均分在每個(gè)樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中的干燥是迅速的，并且對(duì)于IPA溶劑干燥28分鐘，回收重量是理論NVS的106％，對(duì)于EA溶劑干燥25分鐘，回收重量是理論NVS的111％。兩種膜都是透明、淺黃色和柔性非常好。使用PAM的脫模效果非常好。兩種膜片的平均重量都是10mg。
以下系列實(shí)施例描述了在原位形成的雙層膜結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例10玉米醇溶蛋白/藻酸鈉雙層膜(IR)PP/COC/PP第一層膜是用總NVS濃度為18.7％的玉米醇溶蛋白在70％IPA中的溶液鑄造的，其中NVS由70％玉米醇溶蛋白和30％甘油組成。將全部重量(276mg)的鑄造溶液均分在樣本BP條帶的3個(gè)孔中。在IR烘道中干燥55分鐘后，回收的凈重量為理論NVS的117％，或者每個(gè)膜片重約20mg。所得膜是透明淺黃色的。制備第二種鑄造溶液，即藻酸鈉水溶液，其中總NVS濃度為5.75％，并且NVS由70％藻酸鈉和30％甘油組成。第二種鑄造溶液還含有0.002％w/w食品染料Blue#1。第二種鑄造溶液的總重量為570mg，將其均分在干燥的玉米醇溶蛋白膜上面的3個(gè)孔中。在IR烘道中干燥40分鐘后，回收的凈固體基本上為理論NVS的100％。所得膜片是透明的，并且呈現(xiàn)出淺綠色外觀，這是由于在黃色基底膜上重疊有藍(lán)色膜所致。精細(xì)測(cè)定表明，在邊緣具有和玉米醇溶蛋白基底膜有關(guān)的更黃色澤的區(qū)域。值得注意的是，在劑型中部?jī)蓚€(gè)不同膜之間沒(méi)有明顯的分界線。該劑型不用脫模劑就易于脫模，并且柔性非常好。每個(gè)膜片約為50mg。
實(shí)施例11出芽短梗霉聚糖/藻酸鈉雙層膜(IR)PP/COC/PP第一層膜是用總NVS濃度為17.3％的出芽短梗霉聚糖酸性水溶液鑄造的，其中溶液固體的組成是75％出芽短梗霉聚糖、20％赤蘚醇和5％檸檬酸。該溶液還含有0.05％食品著色劑Red#3。將全部重量(654mg)的鑄造溶液均分在樣本BP條帶的3個(gè)孔中。在IR烘道中干燥46分鐘后，回收的固體為理論NVS的111％。所得膜片是粉紅色透明的。第二種鑄造溶液由總NVS濃度為5.3％的水溶液組成，其中NVS由80％藻酸鈉和20％赤蘚醇組成。第二種鑄造溶液還含有0.002％Blue#1。第二種鑄造溶液的總重量為598mg，在3個(gè)孔中，分別均勻地將其層壓在上面獲得的鑄造膜上。在IR烘道中干燥55分鐘后，回收的固體重量為理論NVS的112％。所得膜片是紫色的，在邊緣偶見(jiàn)藍(lán)色澤，這是由于在基底膜上重疊的頂層膜所帶來(lái)的。所得膜是柔性的，無(wú)需使用脫模劑就易于脫模。每個(gè)回收的膜片平均重量為50mg。
實(shí)施例12出芽短梗霉聚糖/CMC雙層膜(IR)PP/COC/PP第一層膜是用總NVS濃度為16.5％的出芽短梗霉聚糖水溶液鑄造的，其中NVS的組成是80％出芽短梗霉聚糖和20％赤蘚醇。該溶液還含有0.002％Blue#1。該鑄造溶液的總重量是635mg，將其均分在樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中干燥40分鐘后，回收的固體重量為理論NVS的92％。凹孔內(nèi)的膜是透明、淺藍(lán)色的。第二種鑄造水溶液是總NVS濃度為5.0％的溶液，其中NVS由80％CMC和20％赤蘚醇組成。第二種鑄造溶液的總重量是748mg，將其均分在3個(gè)凹孔中，并且在前面干燥的第一個(gè)膜上鑄造。在IR烘道中干燥55分鐘后，回收的固體重量為理論NVS的111％。所得膜片是紫色的，具有如在實(shí)施例11中看見(jiàn)的偶見(jiàn)藍(lán)色澤邊緣。該劑型是透明、柔性的，并且易于從鑄造凹孔中脫模。每個(gè)回收的膜片平均重量為50mg。
在下一組實(shí)施例中，使用微波室代替紅外烘道來(lái)除去揮發(fā)性溶劑。
實(shí)施例13出芽短梗霉聚糖膜(MW)PP/COC/PP采用在上面描述的微波(MW)干燥室來(lái)將溶劑從鑄造溶液中蒸發(fā)。采用總NVS濃度為16.5％的的出芽短梗霉聚糖水溶液，其中NVS的組成是80％出芽短梗霉聚糖和20％赤蘚醇。鑄造溶液的總重量是364mg，將其均分在樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。使用PAM作為脫模劑。初始微波室功率設(shè)定為25％，暴露時(shí)間間隔是5分鐘。在每一間隔結(jié)束時(shí)，測(cè)定膜條帶，并記錄凈重。30分鐘后，回收的凈重為理論NVS的145％。然后將功率降至10％，同時(shí)保持5分鐘的暴露時(shí)間間隔。在累積50分鐘后，回收的固體凈重為理論NVS的106％。所得膜是透明、柔性的。平均重量為21mg。
實(shí)施例14藻酸鈉膜(MW)PP/COC/PP制備總NVS濃度為5.3％的藻酸鈉水溶液，其中NVS的組成是80％藻酸鈉和20％赤蘚醇。使用PAM作為脫模劑。鑄造溶液的總重量是323mg，將其均分在樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。初始微波室功率設(shè)定為50％，暴露時(shí)間間隔是5分鐘。剛2分鐘后，回收的固體為理論的106％，但是膜由于快速和過(guò)量熱積聚而變形。下一試驗(yàn)將功率降至10％，但是保持5分鐘的暴露時(shí)間間隔。將鑄造溶液的總重量增加至479mg。25分鐘后，回收的固體凈重為理論NVS的312％，這表明干燥速度比較慢。因此，將功率設(shè)定提高到20％。在20％功率3分鐘后，回收的固體重量降至理論NVS的117％。所得膜是透明的，并且易于脫模。膜片的平均重量為10mg。
以下2個(gè)實(shí)施例描述了依據(jù)本發(fā)明制備的劑型，其中存在活性藥物。一個(gè)實(shí)施例使用高活性劑量(mg級(jí))，另一個(gè)實(shí)施例使用非常低的活性劑量(μg級(jí))。
實(shí)施例15咖啡因膜(IR)PP/COC/PP制備含有8.0％出芽短梗霉聚糖、2.0％赤蘚醇和2.0％咖啡因的鑄造水溶液。所用鑄造溶液的總重量為1.2395g，將其均分在樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中干燥90分鐘后，回收的固體是理論NVS的109％。所得膜是白色不透明的。該膜片能夠完整地從鑄造凹孔中脫模，但是建議使用脫模劑?；厥盏哪て哂蟹浅：玫娜嵝浴Ｃ總€(gè)膜片平均重45mg，并且含有8.3mg咖啡因。
實(shí)施例16東莨菪堿膜(IR)PP/COC/PP制備含有4.0％CMC和1.0％赤蘚醇的鑄造溶液。將10.0mg等份試樣的鹽酸東莨菪堿溶解在50g鑄造溶液中，這樣鹽酸東莨菪堿在該鑄造溶液中的濃度為200μg/g。將1.2543g含有藥物的鑄造溶液均分在樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。采用PAM作為脫模劑。在IR烘道中干燥45分鐘后，回收的重量為理論NVS的105％。所得膜易于從鑄造凹孔中脫模，并且是透明、柔性的。每個(gè)膜片平均重22mg，并且含有8.4μg鹽酸東莨菪堿。
在下一組實(shí)施例中，使用PETG膜基質(zhì)EASTAR來(lái)代替在前面實(shí)施例中使用的PP/COC/PP膜Topas。
實(shí)施例17出芽短梗霉聚糖膜(IR)PETG制備含有8.0％出芽短梗霉聚糖和2.0％赤蘚醇的鑄造水溶液。將0.6754g等份試樣的該溶液均分到樣本PETG BP條帶的3個(gè)凹孔中。使用PAM作為脫模劑。在IR烘道中干燥40分鐘后，回收的重量為理論NVS的103％。所得膜易于從鑄造凹孔中脫模，并且是透明、柔性的。在憑視覺(jué)觀察時(shí)，沒(méi)有證據(jù)表明在壓泡包裝基質(zhì)上發(fā)生毀壞或變形。
實(shí)施例18CMC膜(IR)PETG制備含有4.0％CMC和1.0％赤蘚醇的鑄造水溶液。在該實(shí)施例中使用在實(shí)施例17中采用的同一BP樣本鑄造條帶。將0.7613g等份試樣的該溶液均分到樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。除了從前一實(shí)施例帶下來(lái)的脫模劑以外，不使用另外的脫模劑。在IR烘道中干燥30分鐘后，回收的重量為理論NVS的107％。所得膜易于從鑄造凹孔中脫模，并且是透明、柔性的。即使經(jīng)過(guò)2個(gè)干燥循環(huán)后，也沒(méi)有證據(jù)表明在壓泡包裝基質(zhì)上發(fā)生毀壞或變形。
實(shí)施例19出芽短梗霉聚糖膜(MW)PETG制備含有8.0％出芽短梗霉聚糖和2.0％赤蘚醇的鑄造水溶液。將0.7603g等份試樣的該鑄造溶液均分到樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。使用新的PETG樣本條帶，使用PAM作為脫模劑。對(duì)于CEM微波干燥器，所選的功率水平為最大功率的25％(熱循環(huán)調(diào)節(jié))。在每一連續(xù)5分鐘的干燥間隔后，稱重壓泡包裝，追蹤集中至理論NVS重量的干燥，并且如果有證據(jù)表明膜或BP基質(zhì)變形，則調(diào)節(jié)功率水平。兩個(gè)5分鐘干燥循環(huán)和58％重量損失后，憑視覺(jué)觀察BP樣本條帶，結(jié)果表明在兩個(gè)凹孔的中央，BP基質(zhì)上有輕微變形。將MW功率降至最大值的10％，繼續(xù)進(jìn)行3次5分鐘循環(huán)，同時(shí)每次測(cè)定BP樣本條帶和內(nèi)容物。在該輻射功率水平上沒(méi)有發(fā)生進(jìn)一步變形，對(duì)于試驗(yàn)的其余部分，采用該輻射暴露水平。從試驗(yàn)開(kāi)始計(jì)起，在總微波暴露75分鐘時(shí)停止干燥。回收重量為理論NVS的115％。該膜是透明、柔性的，并且易于從鑄造凹孔中脫模。
使用新的PETG BP樣本條帶，在上述最佳的10％功率水平進(jìn)行第二次試驗(yàn)。每個(gè)周期間隔是15分鐘，追蹤重量以集中至理論NVS，并且測(cè)定BP裝配的膜或基質(zhì)變形。將0.7592g等份試樣的上述鑄造溶液均分在新的樣本BP條帶的3個(gè)凹孔中。使用PAM作為脫模劑。75分鐘后，回收的固體是理論NVS的111％。該膜是透明的，易于從鑄造凹孔中脫模，通過(guò)視覺(jué)檢查，在膜或BP基質(zhì)上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何變形。
實(shí)施例20CMC(MW)PETG制備含有4.0％CMC和1.0％赤蘚醇的鑄造水溶液。將1.1842g等份試樣均分在樣本BP條帶的3個(gè)鑄造凹孔中。使用15分鐘的稱重間隔，采用的初始功率水平是10％。15分鐘(第一個(gè)循環(huán))后，在這3個(gè)凹孔當(dāng)中的2個(gè)凹孔中接近中心處觀察到了輕微變形。將功率降至5％，對(duì)干燥試驗(yàn)的其余部分，保持15分鐘的間隔。在膜或BP支持基質(zhì)上沒(méi)有觀察到進(jìn)一步變形。105分鐘的總微波暴露后，回收的固體是理論NVS的115％。所得膜是透明、柔性的，并且除了在第一個(gè)循環(huán)中發(fā)生了輕微熱變形的最初兩個(gè)孔的中心小區(qū)域以外，沒(méi)有發(fā)生變形。
以下3個(gè)實(shí)施例使用延展性鋁膜基質(zhì)來(lái)代替在前面的實(shí)施例中使用的熱成型塑料膜基質(zhì)。
實(shí)施例21出芽短梗霉聚糖(IR)鋁BP制備包含8.0％出芽短梗霉聚糖和2.0％赤蘚醇的鑄造水溶液。將0.4986g等份試樣均分在樣本鋁BP條帶的3個(gè)鑄造凹孔中。在IR烘道中干燥53分鐘后，回收的重量是理論NVS的113％。所得膜是透明、柔性的，并且易于從壓泡包裝的鑄造腔中脫模。
鋁是良好的導(dǎo)熱體，并且構(gòu)成了圖2所示試驗(yàn)BP條帶的質(zhì)量和表面積的主要部分。因?yàn)槟軌蛲ㄟ^(guò)讓熱從凹孔內(nèi)容物中損失以進(jìn)入相鄰的壓泡包裝基質(zhì)并最終到達(dá)烘道內(nèi)的增壓空氣來(lái)人工降低干燥速度，所以不用增壓空氣流來(lái)進(jìn)行第二個(gè)試驗(yàn)。將0.5199g等份試樣的上述鑄造水溶液均分到樣本BP條帶的三個(gè)鑄造孔中。將IR烘道上的增壓氣體關(guān)閉。25分鐘后，回收的固體是理論NVS的110％，這表明干燥速度受到進(jìn)入烘道的增壓空氣部件中的熱量損失的顯著影響。在實(shí)踐中，熱損失可通過(guò)以下手段減輕加熱增壓空氣部件，以及適當(dāng)?shù)卦O(shè)計(jì)烘道構(gòu)造以增大相對(duì)于在其上面的體積置換比例的暴露的表面積?；厥盏哪け憩F(xiàn)出與其中在IR烘道中采用增壓空氣置換的前一試驗(yàn)的膜相同的性質(zhì)。
實(shí)施例22CMC(IR)鋁BP
制備包含4.0％CMC和1.0％ET的鑄造水溶液。將0.5216g等份試樣均分在樣本BP條帶的3個(gè)鑄造凹孔中。采用標(biāo)準(zhǔn)IR烘道條件，包括在樣本壓泡包裝條帶上的增壓空氣。在IR烘道中干燥30分鐘后，回收的固體是理論NVS的107％?；厥盏哪な峭该?、柔性的，并且易于從鑄造凹孔中脫模。
實(shí)施例23出芽短梗霉聚糖(MW)鋁BP制備包含8.0％出芽短梗霉聚糖和2.0％ET的鑄造水溶液。將0.7611g等份試樣均分在樣本BP條帶的3個(gè)鑄造凹孔中。MW功率是CEM額定輸出功率的100％，隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，初始稱重間隔從10分鐘變?yōu)?5分鐘。相對(duì)于上述熱成型BP基質(zhì)載體，采用高輻射暴露水平，這是因?yàn)殇XBP基質(zhì)的不透明、反射性質(zhì)。將BP基質(zhì)放在微波室的中央，這樣就將入射輻射暴露僅限制在從上面區(qū)域發(fā)射的部分上。在實(shí)踐中，接受壓泡包裝膜網(wǎng)的微波室在幾何學(xué)上設(shè)計(jì)為這樣的形式，使得能夠減少下面和側(cè)面入射輻射微波能量偏移，并由此改善向目標(biāo)表面區(qū)域的入射遞送。50分鐘后，回收的固體是理論MVS的114％?；厥盏哪な峭该鳌⑷嵝缘?，并且易于從鑄造凹孔中脫模。
下面一組實(shí)施例使用含有成膜基質(zhì)的微乳液和膠束液。關(guān)于這兩類分散相液體一般可參見(jiàn)包封或包囊技術(shù)領(lǐng)域。通常在溶液中散射光的微乳液一般在1微米以下，但是可具有幾微米群體。膠束基本上是納米范圍的不連續(xù)分子群體，并且在溶液中通常非常小以致于它們不散射光。
實(shí)施例24微乳液膜(IR)PP/COC/PP制備含有棕櫚酸維生素A和維生素D3的均勻中間相溶液，當(dāng)與水介質(zhì)混和時(shí)，該中間相溶液自動(dòng)形成乳液。該溶液含有4.75％棕櫚酸維生素A(1.7百萬(wàn)IU/g(BASF Corp.，Parsippany，NJ))、0.05％維生素D3晶體(40百萬(wàn)IU/g(Duphar Ltd.，Copenhagen，Denmark))和26.55％聚山梨醇酯80(Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)，其余為水。該溶液具有80,000IU/g維生素A和20,000IU/g維生素D3，總NVS含量為31.4％。將2.5g等份試樣的上述溶液摻入到47.5g 10.0％出芽短梗霉聚糖溶液中，用手控旋轉(zhuǎn)固定勻化器以10,000rpm(Omni International，Gainesville，VA)進(jìn)行勻化。所得淺乳白色溶液含有4,000IU/g維生素A和1,000IU/g維生素D，并且NVS含量為11.1％。通過(guò)光學(xué)顯微鏡進(jìn)行檢查，結(jié)果表明沒(méi)有大量膠態(tài)脂質(zhì)材料，分辨率為0.5微米。將0.7569g等份試樣的上述鑄造溶液均分在試驗(yàn)壓泡條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中干燥40分鐘后，回收的重量為理論NVS的109％。所得膜輕微變形，這意味著干燥不均勻，有輕微渾濁，但主要是透明、柔性的，并且易于從鑄造凹孔中脫模。在表面上沒(méi)有脂質(zhì)積聚或匯聚，這表明乳液包囊在膜內(nèi)。每個(gè)膜片分別平均含有1,000IU維生素A和250IU維生素D，二者分別為美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局推薦日攝取量(RDI)的20％和60％。
實(shí)施例25膠束膜(IR)PP/COC/PP在320°F通過(guò)將β-胡蘿卜素晶體(Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)溶解在PEG-40氫化蓖麻油(BASF Corp.，Mount Olive，NJ)與中鏈甘油三酯(NEOBEE 1053，Stepan Co.，Maywood，NJ)的50/50混合物內(nèi)以形成共晶熔化物來(lái)制備含有β-胡蘿卜素中間相溶液的5.0％膠束(維生素A的高度不溶的親脂性飲食來(lái)源)。將共晶熔化物通過(guò)立即加到等重量的水中來(lái)淬滅。在稀釋到水介質(zhì)內(nèi)時(shí)，表現(xiàn)出漿狀稠度的所得深紅色溶液發(fā)生自動(dòng)膠束形成。通過(guò)將1.0g 5.0％β-胡蘿卜素中間相混合物加到99.0g 10.0％出芽短梗霉聚糖溶液中來(lái)制備出芽短梗霉聚糖鑄造溶液。理論NVS是10.0％。將0.7514g等份試樣的鑄造溶液均分到試驗(yàn)壓泡條帶的3個(gè)凹孔中。在IR烘道中干燥47分鐘后，回收的固體是理論NVS的104％。所得橙色膜是透明、柔性的，并且易于從鑄造凹孔中脫模。每個(gè)膜平均含有125μgβ-胡蘿卜素或200IU維生素A。將三個(gè)中的一個(gè)膜懸浮在20ml水中，在渦旋下迅速溶解，形成透明的黃色溶液。
雖然上文中已經(jīng)描述和具體舉例說(shuō)明了一些本發(fā)明實(shí)施方案，但是通過(guò)前面的公開(kāi)內(nèi)容，各種其它實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。因此，本發(fā)明不限于所描述的具體實(shí)施方案，但是能夠在不背離權(quán)利要求書(shū)中提出的范圍和實(shí)質(zhì)的情況下作顯著改變和改動(dòng)。
權(quán)利要求
1.制備口服給藥固體形式的至少一種全身活性的藥物活性劑的單位劑型的方法，所述方法包括a.提供具有至少一個(gè)凹陷的薄片材料；b.提供包含所述至少一種藥物活性劑、可藥用非揮發(fā)性材料和揮發(fā)性載體介質(zhì)的可流動(dòng)組合物；c.將所述組合物裝填到所述至少一個(gè)凹陷中；和d.給所述裝填的組合物施加能有效地將所述載體介質(zhì)揮發(fā)的輻射能，由此產(chǎn)生包含所述非揮發(fā)性材料和所述至少一種藥物活性劑的所述固體單位劑型。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述非揮發(fā)性材料包含成膜物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中步驟b、c和d分別重復(fù)至少一次以提供多層固體單位劑型。
4.權(quán)利要求3的方法，其中在至少一次步驟b的重復(fù)中，使用與在前面進(jìn)行步驟b的過(guò)程中使用的藥物活性劑不同的藥物活性劑。
5.權(quán)利要求3的方法，其中在至少一次步驟b的重復(fù)中，使用與在前面進(jìn)行步驟b的過(guò)程中使用的非揮發(fā)性材料不同的非揮發(fā)性材料。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法還包括以下步驟(e)將覆蓋片附著在所述薄片材料上，以把在所述凹陷內(nèi)的所述固體單位劑型密封。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述覆蓋片是可撕裂的。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述覆蓋片是可剝落的。
9.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟d中采用的輻射能是波長(zhǎng)為1.0毫米至1.0米(分別是3×1011赫茲和3×108赫茲)的微波能量。
10.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟d中采用的輻射能是波長(zhǎng)為740納米至1.0毫米的(分別是4×1014赫茲至3×1011赫茲)的紅外能量。
11.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟d中采用的輻射能是微波能量與紅外能量的組合。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述微波能量與紅外能量的組合是同時(shí)施加的。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述微波能量與紅外能量的組合是順序施加的。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一個(gè)凹陷具有與所述單位劑型的外部形狀一致的內(nèi)部形狀。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述凹陷的內(nèi)部形狀具有封閉的曲線、多邊形或其一部分的形狀的縱向橫截面。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述凹陷的內(nèi)部形狀具有使得所述單位劑型與口腔中的預(yù)定表面相一致的縱向橫截面形狀。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述表面是前面舌下平臺(tái)。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述表面是通過(guò)舌底部形成的前面舌下表面。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述薄片材料是熱成型塑料。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述薄片材料是延展性金屬。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述延展性金屬是鋁或鋁合金。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述薄片材料是延展性金屬與熱成型塑料的復(fù)合材料。
23.依據(jù)權(quán)利要求1制備的單位劑型，其中所述單位劑型包含藥物有效量的至少一種鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗寄生蟲(chóng)劑、殺腫瘤劑或抗癌劑、蛋白、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、糖蛋白、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、多糖和局麻劑作為藥物活性劑。
24.包裝的依據(jù)權(quán)利要求6的方法制備的至少一種藥物活性劑的單位劑型。
25.權(quán)利要求24的包裝的單位劑型，其中包含藥物有效量的至少一種鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗寄生蟲(chóng)劑、殺腫瘤劑或抗癌劑、蛋白、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、糖蛋白、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、多糖和局麻劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了包含至少一種藥物活性劑的優(yōu)選膜或薄錠劑形式的新型固體單位劑型，及其制備方法，所述方法包括將包含至少一種非揮發(fā)性材料(例如聚合性成膜物質(zhì))、揮發(fā)性載體和至少一種藥物活性劑的流體引入到構(gòu)成最終單位劑型的包裝膜主要部件的凹陷或腔中，通過(guò)暴露于輻射能來(lái)將揮發(fā)性載體從腔中除去，這樣剩余的非揮發(fā)性殘留物構(gòu)成所需的單位劑型。之后可通過(guò)常規(guī)密封方法將包裝膜覆蓋，制得適于舌下和其它口腔應(yīng)用的包裝的單位劑型。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1633379SQ03803877
公開(kāi)日2005年6月29日 申請(qǐng)日期2003年2月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月13日
發(fā)明者邁克爾K·偉伯爾 申請(qǐng)人:邁克爾K·韋伯爾