兒科口服曲美芐胺劑型和方法

專利名稱：兒科口服曲美芐胺劑型和方法
技術領域：
本發明涉及用于治療和控制溫血動物尤其是兒童中的惡心和/或嘔吐的兒科口服曲美芐胺組合物和方法。
背景技術：
惡心和嘔吐過程受位于嘔吐中樞的化學感受器觸發區(“CTZ”)調控。嘔吐中樞位于髓質內。化學感受器觸發區是主要的嘔吐觸發器。由于化學感受器觸發區必須首先刺激嘔吐中樞以引起嘔吐，所以化學感受器觸發區本身不能引起嘔吐。
另外，有幾種受體如5-HT3、D2、H1、Ach和阿片受體位于化學感受器觸發區、嘔吐中樞和胃腸道內，當它們受神經遞質如血清素(5-HT3)、多巴胺(D2)、組胺(H1)、乙酰膽堿(Ach)和阿片樣物質(阿片)刺激時，能引發惡心和嘔吐通道。
一旦嘔吐中樞受刺激，嘔吐反應的最初表現通常包括惡心，其中胃的伸縮性(tone)降低，胃蠕動減弱或停止，并且增加了十二指腸和上部空腸的伸縮性，使得它們的內含物回流。最終，胃上部松弛而幽門緊縮，并且隔膜和腹肌的協同收縮導致胃內含物的排出。參見Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，9thEdition，McGraw-Hill Health Care Divisions，New York，第928頁(1995)。
在手術后患者和正進行化療和放射治療的人群中，惡心和嘔吐是常見的癥狀。在妊娠期間和遭受胃腸炎、尿毒癥、電解液和內分泌紊亂痛苦的人群中或在施用了其它化學催吐藥的人群中，惡心和嘔吐也是常見的。除了這些由血液攜帶的催吐物質外，也可由傳入的刺激如運動、疼痛、心理狀態、有觸覺的咽部沖動、膨脹、顱內壓力和迷路障礙引起人的惡心和嘔吐。
鹽酸曲美芐胺是從大約20世紀60年代起就可在市場上買到的處方藥。它被用于治療和控制惡心和嘔吐。鹽酸曲美芐胺就是N-[2-(二甲基氨基)-乙氧基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽，它的分子量為約424.93。鹽酸曲美芐胺的化學結構為(CH3)2N-CH2CH2OCH2NHCOCH3OCH3OCH3O·HCl或 根據美國食品藥物管理局(FDA)，鹽酸曲美芐胺對手術后惡心和嘔吐以及胃腸炎伴隨的惡心有效，其通常被開藥給患“流感”和其它疾病或病癥的患者。據信，曲美芐胺能通過(1)抑制延髓內化學感受器觸發區的催吐刺激(其中催吐刺激通過延髓被傳送到嘔吐中樞)和(2)拮抗D2多巴胺和5-HT3血清素受體來控制或減輕惡心和嘔吐。雖然鹽酸曲美芐胺已被廣泛應用了很多年，但FDA批準的僅有的途徑和劑型為100mg和250mg膠囊；100mg和200mg栓劑；和在2ml安瓿和預裝填注射器和20ml小瓶的100mg/ml注射劑。注射劑型僅用于肌內給藥；不建議其在靜脈內使用。
鹽酸曲美芐胺通常的口服劑量為每天3或4次，每次服用1個膠囊(100mg或250mg)，這由醫生來決定。建議的直腸劑量為每天3或4次，每次插入直腸內1個栓劑(100mg或200mg)，這由醫生來決定。建議的注射劑量為每天3或4次，每次2ml(200mg)，肌內給藥。給藥后，據信大約30％-50％的藥物在48至72小時內無變化地由尿液排出。已報道了控制惡心和嘔吐的鹽酸曲美芐胺的時/效曲線開始時 高峰時 持續期口服10-40min未知3-4小時肌內15-35min未知2-3小時直腸10-40min未知3-4小時投放于市場的大多數處方藥都被賦予商品名(也稱為專利商品名、商標名或專用名)以將它們區分為由特定生產商生產并專有地在市場上銷售的藥物。在美國，這些名稱通常被注冊為專利局商標；這給予注冊人在名稱使用方面的某些合法權利。可為包含單一活性成分的含有或不含有添加劑的產品注冊商品名。
鹽酸曲美芐胺也是如此。由于它在幾十年前就作為處方藥引入市場，所以已以多種商業名在市場上銷售鹽酸曲美芐胺，例如Arrestin、Benzacot、Brogan、Stemetic、Tebamide、Tegamide、T-Gen、Ticon、Tigan、Tiject-20、Triban、Tribenzagan和Trimazide。
最廣泛認可的鹽酸曲美芐胺商業名之一是Tigan。它已以膠囊、栓劑和注射劑型使用。用于口服使用并具有不透明藍色套和不透明白色體的每個Tigan膠囊含有等于100mg或250mg的鹽酸曲美芐胺。每個Tigan膠囊還包括FD&C藍No.1、FD&C紅No.3、乳糖、硬脂酸鎂、淀粉和二氧化鈦作為惰性成分。每個Tigan栓劑在與聚山梨醇酯80、白蠟和丙二醇單硬脂酸酯混合的基質中含有100mg或200mg的鹽酸曲美芐胺和2％的苯佐卡因。用于肌內注射的每個2mL Tigan安瓿含有200mg的鹽酸曲美芐胺，并混有0.2％的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，1mg檸檬酸鈉和0.4mg檸檬酸作為緩沖劑，并用氫氧化鈉將pH調到約5.0。用于肌內注射的每個Tigan多次劑量瓶每毫升含有100mg鹽酸曲美芐胺，并混有0.45％苯酚作為防腐劑，0.5mg檸檬酸鈉和0.2mg檸檬酸作為緩沖劑，并用氫氧化鈉將pH調到約5.0。每個Tigan一次性注射器每2毫升含有200mg鹽酸曲美芐胺，并混有0.45％苯酚作為防腐劑，1mg檸檬酸鈉和0.4mg檸檬酸作為緩沖劑，0.2mg乙二胺四乙酸二鈉作為穩定劑，并用氫氧化鈉將pH調到約5.0。
但是，在1979年，FDA在日期為1979年1月9日的Federal Register上公布通告，告知公眾含有100mg和250mg的曲美芐胺膠囊不能近似生物等效于200毫克肌內劑量，而且不能獲得有效治療或控制惡心和嘔吐所需的血漿水平。FDA在1月9日的通告中還告知公眾含有100mg和250mg的曲美芐胺膠囊必須分別重新配制到200mg和400mg，以獲得近似于200毫克肌內劑量的生物等效性。更具體地說，1979年1月9日的Federal Register上的FDA通告聲明本通告...聲明，為獲得這些藥物制品的有效血漿水平，需要200毫克肌內劑量或400毫克口服劑量，因此作為膠囊劑型銷售條件的一部分，目前含有100毫克或250毫克的膠囊必須分別重新配制到200mg或400mg，...
口服和腸道外施用曲美芐胺不具有生物等效性。400毫克曲美芐胺的口服劑量產生近似等效于200毫克肌內劑量的血漿水平。口服施用曲美芐胺的系統生物利用度為肌內施用藥物的生物利用度的約60％，這可能是由于吸收慢和肝新陳代謝快(首過效應)。這種差異通過口服給藥后與腸道外給藥后相比而得的峰值血液水平降低和血漿濃度曲線下的面積減小得到證實。
盡管這個FDA通告公布于23年前，但現在仍沒有近似生物等效于200毫克肌內劑量或能獲得有效血漿水平以治療或控制惡心和嘔吐的口服曲美芐胺劑量。另外，現在也沒有近似生物等效于100毫克肌內劑量或能獲得有效血漿水平以治療或控制兒科患者惡心和嘔吐的兒科口服曲美芐胺劑量。考慮FDA已決定含有100毫克和250毫克曲美芐胺的膠囊必須重新配制的事實，因而存在對近似生物等效于或超過200毫克肌內劑量的口服曲美芐胺劑量的明確需求，即其能獲得有效的血漿水平用于治療和控制惡心和/或嘔吐，尤其是手術后惡心和嘔吐以及與胃腸炎相關的惡心，這些指征已被FDA批準。還存在對近似生物等效于或超過100毫克肌內劑量的兒科口服曲美芐胺劑量的明確需求，即其能獲得有效的血漿水平用于治療和控制兒科患者的惡心和/或嘔吐。
發明概述本發明通過發明用于治療和控制溫血動物尤其是人(包括兒童)的惡心和/或嘔吐的新型口服曲美芐胺組合物和方法克服并減少了曲美芐胺技術中的上述缺點和不利之處。
一般而言，本發明的口服曲美芐胺組合物和方法至少與FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型同樣有效。換句話說，本發明的口服曲美芐胺組合物和方法能獲得有效的血漿(暴露量)水平用于治療和控制惡心和/或嘔吐，該水平至少近似等于或大于以200mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型獲得的那些血漿(暴露量)水平。此外，口服給藥后，本發明的口服曲美芐胺組合物和方法能以與肌內(I.M.)劑型非常接近的速度達到最大濃度并消除曲美芐胺。
已非常令人驚奇地發現，約300mg曲美芐胺的口服劑量獨特地近似生物等效于200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型，而約400mg曲美芐胺的口服劑量卻不具有該生物等效。盡管FDA于1979年在Federal Register上公布了通告，但還是非常出乎意料地發現，約400mg曲美芐胺口服劑量的生物等效性(PK)參數獨特地比200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型的相應生物等效性(PK)參數近似大至少約20％。
更具體地說，已令人驚奇地發現，施用200mg I.M.注射劑和含有約300mg的膠囊后的平均最大濃度Cmax是相當的，200mg I.M.注射劑和300mg膠囊的平均±SD最大血漿曲美芐胺濃度分別為3728.79±997.385mcg/L和3816.94±1355.016mcg/L。但是，在施用4×100mg膠囊和含有約400mg的膠囊后，平均Cmax比施用200mg I.M.注射劑后的平均Cmax大近似39％，4×100mg膠囊和400mg膠囊的平均±SD最大血漿曲美芐胺濃度分別為5197.73±1534.570mcg/L和5211.23±1788.106mcg/L。
還令人驚奇地發現，200mg I.M.注射劑和含有約300mg的膠囊的暴露量度AUC最后和AUC0-初始是相當的，這可由AUC最后和AUC0-初始的平均±SD值來證明，200mg I.M.注射劑和300mg膠囊的AUC最后分別為10123.78±1708.292mcg*hr/L和9460.65±2429.683mcg*hr/L，AUC0-初始分別為10465.00±1807.731mcg*hr/L和10218.11±2690.333mcg*hr/L。在施用4×100mg膠囊和含有約400mg的膠囊后，平均AUC最后和AUC0-初始分別比施用200mg I.M.注射劑后的平均AUC最后和AUC0-初始大近似20％，4×100mg膠囊和400mg膠囊的AUC最后的平均±SD值分別為12426.04±3335.331mcg*hr/L和12667.77±3433.118mcg*hr/L，AUC0-初始的平均±SD值分別為13493.38±3694.251mcg*hr/L和13647.39±3760.144mcg*hr/L。
此外，還令人驚奇地發現，所有劑型的消除半衰期T1/2類似，200mgI.M.、300mg膠囊、400mg膠囊和4×100mg膠囊的平均±SD值分別為6.8±1.74小時、7.8±2.37小時、7.4±2.02小時和8.0±2.32小時。
因此，當對溫血動物尤其是人口服給藥時，本發明獨特的口服曲美芐胺劑型和方法在治療和控制惡心和/或嘔吐時至少在提高藥物生物利用度、血漿(暴露量)水平和效力方面產生顯著優于至今使用的口服曲美芐胺劑型所得到的結果。
盡管本發明考慮了任何口服曲美芐胺劑型如膠囊、囊片、片劑、粉劑和液體制劑，和與FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑至少同樣有效的濃度，但優選的口服曲美芐胺劑型為膠囊形式，并且劑量濃度在約300mg至約400mg、或更高的范圍內，例如325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg等。
根據本發明，尤其優選的口服曲美芐胺劑型為含有約300mg曲美芐胺的膠囊，當對溫血動物尤其是人口服給藥時，其近似生物等效于200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型。
為了說明本發明的口服曲美芐胺劑型在效力方面至少近似生物等效于或優于FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型，以及在效力方面優于迄今市售的口服曲美芐胺劑型，在下表1中報告了測定的平均PK參數和估計的平均PK參數。具體地說，在下表1中比較了FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型和劑量濃度為約300mg和約400mg的本發明口服曲美芐胺劑型的測定的平均PK參數，和劑量濃度為約325mg、約350mg、約375mg劑量的本發明口服曲美芐胺劑型的估計的平均PK參數。
表1.平均PK參數Cmax(mcg/L)Tmax(hr) AUC0-初始FAUC0-初始(mcg*hr/L)200mgI.M.3728.79 0.54 10465.00 N/A測定值300mg CAP3816.94 0.78 10218.11 0.65測定值325mg CAP4165.51 0.76 11075.41 0.65估計值350mg CAP4514.09 0.76 11932.71 0.65估計值375mg CAP4862.66 0.76 12790.00 0.65估計值400mg CAP521123 0.73 13647.30 0.65測定值兒科100mg I.M. 1864.40 0.54 5232.50 N/A測定值120mg CAP1908.47 0.78 5109.06 0.65估計值125mg CAP1961.48 0.78 5250.97 0.65估計值130mg CAP2014.50 0.78 5392.89 0.65估計值140mg CAP2120.52 0.78 5676.73 0.65估計值150mg CAP2226.55 0.78 5960.56 0.65估計值160mg CAP2332.57 0.78 6244.40 0.65估計值175mg CAP2491.61 0.78 6670.16 0.65估計值180mgCAP 2544.63 0.78 6812.07 0.65估計值200mg CAP2756.68 0.78 7379.75 0.65估計值另外，還據信，本發明的兒科口服曲美芐胺組合物和方法與以約100mg劑量施用的FDA批準的鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型至少同樣有效。也就是說，據信本發明的兒科口服曲美芐胺組合物和方法能獲得有效的血漿(暴露量)水平，以用于治療和控制兒科患者的惡心和/或嘔吐，該水平至少近似等于以約100mg劑量施用的FDA批準的鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型所達到的那些血漿(暴露量)水平。此外，據信本發明的約120mg曲美芐胺的兒科口服劑量獨特地近似生物等效于以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型。
作為兒科生物等效性的證據，本發明曲美芐胺的約120mg口服兒科劑量的估計的平均PK參數相當于以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg肌內(I.M.)鹽酸曲美芐胺注射劑型的平均PK參數。參見上面表1。更具體地說，本發明曲美芐胺的約120mg兒科口服劑量的估計的平均最大濃度Cmax為約1908.47mcg/L，而以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型的平均最大濃度Cmax為約1864.40mcg/L。另外，以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型和含有約120mg的膠囊的平均Tmax(小時)和平均AUC0-初始(mcg*hr/L)是相當的。根據上面表1，以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型的平均Tmax(小時)和AUC最后值分別為約0.54小時和約5232.50mcg*hr/L，本發明曲美芐胺的約120mg兒科口服劑量的估計的平均Tmax(小時)和AUC0-初始(mcg*hr/L)分別為約0.78小時和約5109.06mcg*hr/L。
因此據信，當對兒童口服給藥時，本發明獨特的兒科口服曲美芐胺劑型和方法在治療和控制兒科患者惡心和/或嘔吐中至少在提高藥物生物利用度、血漿(暴露量)水平和效力方面產生顯著優于或大于此前使用的兒科口服曲美芐胺劑型所得到的結果。此外，盡管本發明考慮了任何兒科口服曲美芐胺劑型如膠囊、囊片、片劑、粉劑和液體制劑，和至少與以約100mg劑量施用的FDA批準的鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型同樣有效的任何濃度，如120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、175mg、180mg、200mg、220mg和240mg兒科口服濃度，但尤其優選的兒科口服曲美芐胺劑型為膠囊形式，并且劑量濃度為約120mg曲美芐胺，其近似生物等效于以約100mg劑量施用的FDA批準的鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型。
另外，根據本發明，口服曲美芐胺劑型能穩定存儲至少約24個月或更長，并幾乎(如果不是完全的話)不含雜質如三甲氧基苯甲酸和曲美芐胺氧化產物。
本發明還考慮了治療和控制溫血動物尤其是人(包括兒童)中的惡心和/或嘔吐的方法。根據本發明，口服施用口服曲美芐胺劑型以治療和控制惡心和/或嘔吐，優選以膠囊形式，如單一膠囊或其它單一口服劑型，遵循處方醫師按照需要每天三或四次。該方法還考慮以一定的劑量濃度口服施用本發明的曲美芐胺劑型，優選以膠囊形式，如單一膠囊或其它單一口服劑型，按照需要每天三或四次，以便達到近似相當于或超過分別在成人中以約200mg劑量或在兒童中以約100mg劑量施用的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型的血漿(暴露量)水平，以治療和控制成人和兒童的惡心和/或嘔吐。
還是根據本發明，按如下口服施用兒科口服曲美芐胺劑型，優選以膠囊形式，如單一膠囊或其它單一口服劑型重30至90磅的兒童遵循處方醫師，按照需要每日三次或每日四次，每次1或2個兒科濃度膠囊，如120mg等。
本發明還考慮指導患者治療和控制溫血動物尤其是人(包括兒科患者)中惡心嘔吐的方法。根據本發明，指導患者服用本發明的口服曲美芐胺劑型以治療和控制惡心和/或嘔吐，優選以膠囊形式，如單一膠囊或其它單一口服劑型，按照需要每日3或4次。還是根據本發明，指導患者以一定的劑量濃度服用本發明的口服曲美芐胺劑型以治療和控制成人和兒童的惡心和/或嘔吐，優選以膠囊形式，如單一膠囊或其它單一口服劑型，按照需要每日3或4次，以便得到近似相當于或超過分別在成人中以約200mg劑量或在兒童中以約100mg劑量施用的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型的血漿(暴露量)水平。
因此，本領域的那些熟練技術人員現在應清楚，本發明考慮在治療和控制溫血動物尤其是人的惡心和/或嘔吐時至少近似生物等效于或超過200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型的具有任意劑型和任意濃度的任意口服曲美芐胺劑型。本領域的那些熟練技術人員現在還應清楚，本發明還考慮至少近似生物等效于或超過以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型的具有任意劑型和任意濃度的任意兒科口服曲美芐胺劑型，以治療和控制兒童的惡心和/或嘔吐。
另外，可通過使曲美芐胺與任何合適的藥物賦形劑如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、二代磷酸鈣和微晶纖維素混合形成混合物來配制本發明的口服曲美芐胺組合物，然后使用其生產口服劑型，如膠囊、片劑、囊片、粉劑或液體制劑。
因此，本發明的一個目的是提供新口服劑型和方法，其能克服現有技術中的缺點并能充分滿足對口服曲美芐胺劑型的迫切和未實現的需求。
本發明的另一個目的是提供能遞送有效量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，從而充分滿足現有技術中的緊迫需要。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，所述量能達到至少近似等于或大于由FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型所得血漿(暴露量)水平的血漿(暴露量)水平。另外，本發明的一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的兒科口服劑型和方法，所述量能達到至少近似等于由約100mg劑量的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型所得血漿(暴露量)水平的血漿(暴露量)水平。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，其中在治療和控制溫血動物尤其是人的惡心和/或嘔吐時所述量至少與200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型同樣有效。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，所述量獨特地近似生物等效于200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的兒科口服劑型和方法，所述量至少與以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型同樣有效，以治療和控制兒童的惡心和/或嘔吐。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的兒科口服劑型和方法，所述量獨特地近似生物等效于以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，所述量能用于有效地治療和控制溫血動物尤其是人(包括兒科患者)內由血液攜帶的催吐物質或由傳入刺激引起的惡心和嘔吐。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，所述量能用于有效地治療和控制手術后患者的嘔吐和惡心，并可用于有效地治療和控制胃腸炎引起的惡心。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，所述量能用于有效地治療和控制化療引起的嘔吐和惡心。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，所述量能用于有效地治療和控制放射治療引起的嘔吐和惡心。
本發明的另一個目的是提供能遞送下述量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，所述量能被立即釋出以給需要治療的溫血動物尤其是人(包括兒童)提供即時的止吐和止惡心治療。
本發明的另一個目的是提供能以被溫血動物尤其是人(包括兒童)口服的膠囊形式提供的口服止吐和止惡心曲美芐胺劑型，以用于治療和控制惡心和/或嘔吐。
本發明的另一個目的是提供能遞送有效量的止吐和止惡心的曲美芐胺的口服劑型和方法，所述量為安全的且具有很好的耐受性。
可從下面為說明而選擇的并用附圖顯示的本發明實施方案的詳細描述、詳細說明和實施例中更好地理解和認識本發明的這些和其它目的、特征和優點。因此應理解，描述本發明的具體實施方案僅是示例性的，不應被看作是對本發明的限制。
附圖簡述考慮本發明的以下詳細描述并結合附圖，其描述了優選和示例性的實施方案，本發明的上述和其它目的、優點和特征以及實現它們的方式將變得更顯而易見，其中

圖1為根據本發明的含有約300mg鹽酸曲美芐胺并混合有乳糖、硬脂酸鎂和淀粉的口服膠囊的溶解曲線圖。
發明詳述為了描述和提供對本發明和其許多附帶優點的更完全的理解，所給出的以下詳細描述涉及用于治療和控制溫血動物尤其是人(包括兒童)的惡心和嘔吐的新型口服曲美芐胺組合物和方法。
可使用曲美芐胺的任何藥物可接受形式，即其游離堿或藥物可接受鹽，如鹽酸曲美芐胺、氫溴酸曲美芐胺、醋酸曲美芐胺、水合曲美芐胺、甲磺酸曲美芐胺等。
通過將曲美芐胺配制為包括系統治療上有效的止惡心或止吐量的曲美芐胺以及其無毒的藥物可接受口服載體的口服劑型，從而便利地給溫血動物口服施用曲美芐胺以引發系統治療性的止惡心或止吐應答。如前所述，可以游離堿的形式或以藥物可接受鹽的形式使用曲美芐胺。合適的無毒的藥物可接受口服賦形劑或載體如乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、二代磷酸鈣和微晶纖維素對口服藥物制劑領域的那些技術人員來說是顯而易見的。對那些非本領域的技術人員，可參考2000年第20版題為“Remington’s Pharmaceutical Sciences”的教科書，該文獻全文引入本文以供參考。應認識到，合適載體的選擇取決于所選擇的或需要的具體口服劑型的確切性質，即曲美芐胺是否被配制成口服膠囊、口服片劑、口服囊片、口服液體制劑或其它口服劑型。根據本發明的優選口服劑型為含有曲美芐胺尤其是鹽酸曲美芐胺并混合有乳糖、硬脂酸鎂和淀粉作為藥物賦形劑的膠囊。因此應認識到，本發明預見了使用任何形式的曲美芐胺和任何合適的藥物賦形劑來生產口服曲美芐胺劑型以實現本發明的目的。
本領域中的那些技術人員可意識到，曲美芐胺的系統治療上有效的止惡心或止吐量可隨患者的年齡、大小、重量和總體身體條件而變化。典型地，劑量水平更類似于靜脈內給藥的期望劑量水平，而不是其它給藥方法如口服、直腸或皮下目前使用的劑量水平。
對于實際情況，通常以劑量單元形式制備選定的治療組合物以含有系統治療上有效量的曲美芐胺。在具體情況下，可使用劑量單元的一部分或多劑量單元。典型地，可制備劑量單元以在每個膠囊或其它口服單元劑型中遞送至少約300mg至約400mg或更多曲美芐胺(如300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg等)，這些是組合物的優選形式。對于兒童，可制備劑量單元以在每個膠囊或其它口服單元劑型中遞送至少約120mg至約200mg或更多的曲美芐胺(如125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、175mg、180mg、200mg、220mg、240mg等)，這些是兒科組合物的優選形式。
下面表2中描述了本發明典型的口服曲美芐胺膠囊劑型。表2中列出的每種口服曲美芐胺劑型的列舉數量為近似數量，并基于下面實施例V中表7中記載的標準生產配方。
表2.口服曲美芐胺劑型每個膠曲美芐胺膠囊 鹽酸曲美 乳糖 硬脂酸鎂 淀粉濃度 芐胺 囊重量300mg 0.3029g 0.0432g 0.0060g 0.0918g 0.4440g325mg 0.3282g 0.0468g 0.0065g 0.0995g 0.4810g350mg 0.3535g 0.0504g 0.0070g 0.1071g 0.5180g375mg 0.3878g 0.0540g 0.0075g 0.1148g 0.5550g400mg 0.4039g 0.0576g 0.0080g 0.1224g 0.5920g425mg 0.4292g 0.0612g 0.0085g 0.1301g 0.6290g450mg 0.4545g 0.0648g 0.0090g 0.1377g 0.6660g兒科濃度120mg 0.1212g 0.0173g 0.0024g 0.0367g 0.1776g125mg 0.1262g 0.0180g 0.0025g 0.0383g 0.1850g130mg 0.1313g 0.0187g 0.0026g 0.0398g 0.1924g140mg 0.1414g 0.0202g 0.0028g 0.0428g 0.2072g150mg 0.1515g 0.0216g 0.0030g 0.0459g 0.2220g160mg 0.1616g 0.0230g 0.0032g 0.0490g 0.2368g175mg 0.1767g 0.0252g 0.0035g 0.0536g 0.2590g180mg 0.1818g 0.0259g 0.0036g 0.0552g 0.2664g200mg 0.2020g 0.0288g 0.0040g 0.0612g 0.2960g220mg 0.2222g 0.0317g 0.0044g 0.0673g 0.3256g240mg 0.2424g 0.0346g 0.0048g 0.0735g 0.3552g如上所述，本發明的口服曲美芐胺組合物和方法至少與FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型同樣有效。本發明的口服曲美芐胺組合物和方法不僅能達到至少近似等于由FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型達到的血漿(暴露量)水平，而且口服和肌內(I.M.)注射劑型達到最大濃度并消除曲美芐胺的時間類似。另外，本發明口服制劑的約300mg曲美芐胺的口服劑量獨特地近似生物等效于200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型。
還是如上所述，本發明的兒科口服曲美芐胺組合物和方法至少與以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型同樣有效。本發明的兒科口服曲美芐胺組合物和方法不僅能達到至少近似等于或大于由以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型達到的血漿(暴露量)水平，而且口服和肌內(I.M.)注射劑型達到最大濃度并消除曲美芐胺的時間類似。另外，本發明的口服制劑的約120mg曲美芐胺的兒科口服劑量獨特地近似生物等效于以約100mg劑量施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型。
對于術語“生物等效的”、“生物等效性”和“生物等價性”，它們在本文中可互換地使用，以描述在類似實驗條件下研究時表現出相當的生物利用度的藥物等效產品。本文所使用的這些術語還與U.S.Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984，包括§550(j)(7)(B)和21CFR§320.24所列條件中對這些術語給出的定義和概念保持一致，該文獻全文引入本文以供參考。
因此，本文使用的“生物等效性”是指相同藥物物質從兩種或多種藥物產品或劑型中的等效釋出，這導致從這些產品或劑型中產生等效的吸收速度和程度。換句話說，如果藥物產品含有化學上相同的藥物物質并以與另外的藥物制品相同的速度和程度被遞送到作用部位，那么它就是等效的。可在21 CFR 320.24中找到確定“生物等效性”的方法，其包括(1)藥代動力學(PK)研究，(2)藥效學(PD)研究，(3)比較臨床試驗，(4)體外研究，該文獻全文引入本文以供參考。當然，所用研究方法的選擇，如本文實施例1中描述的，是基于藥物作用部位和比較通過兩種產品遞送到該作用部位的藥物的研究設計能力。
術語“生物利用度”也參考Drug Price Competition and Patent TermRestoration Act of 1984，尤其是§550(j)(8)(B)為這個術語給出的定義和概念，在本文使用時與這些定義和概念保持一致，該文獻全文引入本文以供參考。
本發明的口服組合物用于為患有惡心和/或嘔吐病癥的病人提供緩解。本發明的口服組合物還能有效提供惡心和嘔吐的姑息處理。口服曲美芐胺組合物對正進行、準備進行致命性疾病如癌癥的化療或從中復原的患者有效。但是，通過施用本文公開的口服曲美芐胺組合物可有效地治療和處理能導致惡心、嘔吐或其伴隨癥狀的其它血液攜帶和傳入病癥如眩暈、運動病、AIDS、食物中毒、輻射和其它急性或慢性疾病以及感染。具體地，本發明的口服曲美芐胺組合物尤其格外有益于正經受由胃腸炎引起的惡心或手術后的惡心和嘔吐的患者。在這些患者(不管什么導致他們的病癥)中，組合物能減輕不良癥狀如惡心、嘔吐等。因此，本發明的口服曲美芐胺組合物對控制成人和兒童的惡心和嘔吐是有效的。
當術語“控制”(“control”或“controlling”)與本文的惡心和嘔吐結合使用時，它們可互換地使用，是指與惡心和嘔吐有關的癥狀的發病率或嚴重性降低。
可通過標準生產技術生產本發明的劑型。例如，在一種生產方法中，混合曲美芐胺和藥物稀釋劑并壓制成固體層。在另一生產方法實例中，利用濕法造粒技術生產劑型。例如，在濕法造粒技術中，將曲美芐胺和水一起混合形成顆粒。為此也可以使用其它可接受的造粒用液體，如各種醇象甲醇和乙醇，或其它合適的有機溶劑。然后干燥濕顆粒過夜。然后將干燥的顆粒與其它藥物成分混合，形成預混合主混合料。然后使預混合主混合料通過合適的網篩，產生主混合料。然后由主混合料裝填成膠囊，以形成所需的曲美芐胺口服劑量。或者，可使用主混合料形成其它合適的口服劑型，如片劑、囊片、液體制劑和粉劑。
給出以下實施例僅用于說明，而不應被看作是對本發明的限制，只要不脫離其精神或范圍，多種明顯的改變都是可能的。
應認識到，在下面的實施例1至4中，其中涉及的300mg曲美芐胺膠囊按照實施例5制備，并具有上面表2中列出的配方。
實施例1評價三種口服Trigan(鹽酸曲美芐胺)劑型與TriganI.M.(鹽酸曲美芐胺)注射劑型相比的生物等效性的隨機、單劑量、公開標示(open labeled)、四路交叉研究的臨床報告這項研究的主要目的是評價生物利用度并確定三種口服鹽酸曲美芐胺劑型與200mg肌內(I.M.)注射劑型相比的生物等效性，以便確定血漿(暴露量)等效于200mg肌內注射劑型的鹽酸曲美芐胺的口服劑量。
這項研究為隨機、單劑量、公開標示、四路交叉的生物利用度和生物等效性研究。在治療周期之間需要最少5天的清洗期。
表3匯總了對研究受試者的處置。在這項研究中，招收了74個健康不抽煙的18至65歲的男性和女性受試者。總共68個受試者完成了全部的計劃要求。不存在招收違例。但是，74個受試者中有9個在初始受試者組的第3個周期開始該研究。在安全性分析中包括全部74個受試者，他們接受了至少一劑研究藥物。
受試者被告知他們可以隨時自由地退出研究。如果受試者生病或他/她的行為危及到研究結果，研究者或發起者也可隨時使受試者從研究中退出。受試者從研究中的任何退出都被記錄在最終的研究報告中。
這項研究是在健康受試者中進行的單一中心、隨機、公開標示、四路交叉的研究。在空腹狀態下施用劑量。將74個受試者隨機分配到研究中。全部74個受試者接受一劑或多劑研究藥物，因此被包括在安全性評價中。在第一個治療周期的治療第1天，每個受試者隨機接受四種可能的研究治療順序中的一種。治療組由以DCAB、ADBC、BACD或CBAD順序依次施用的四種治療組成。這些治療如下所示。
治療A口服鹽酸曲美芐胺膠囊，400mg(4×100mg膠囊)治療B口服鹽酸曲美芐胺膠囊，300mg(1×300mg膠囊)治療C口服鹽酸曲美芐胺膠囊，400mg(1×400mg膠囊)治療D鹽酸曲美芐胺I.M.注射劑，200mg(2ml×100mg/ml)每個治療周期由最少5天的清洗期隔開。表3提供了藥物暴露量程度的匯總。
表3.對受試者的處置 治療A＝口服鹽酸曲美芐胺膠囊，400mg(4×100mg膠囊)治療B＝口服鹽酸曲美芐胺膠囊，300mg(1×300mg膠囊)治療C＝口服鹽酸曲美芐胺膠囊，400mg(1×400mg膠囊)治療D＝鹽酸曲美芐胺I.M.注射劑，200mg(2ml×100mg/ml)
用于評價安全性的研究受試者和符合藥代動力學分析條件的那些受試者相比，其人口數據之間沒有顯著差異。
從每個受試者都得到了簽署的知情同意書。為了篩選，每個受試者需要經歷以下過程，并在研究前30天內由臨床點進行全面體檢，包括病史、生命指征、血和尿的臨床實驗室安全性測試、在研究前和研究期間服用的藥物和女性患者的血清妊娠試驗。
在治療過程中，監測溫度、血壓、心率和呼吸率作為安全量度值。在研究結束時重復體檢和臨床實驗室測試。觀察受試者并在整個研究中詢問任何不良反應的出現。
一個受試者在報到前服用了喉糖錠。另一個受試者在篩選時未進行血清妊娠試驗；但是，她已絕經3年。這些計劃外的情況得到了同意。在研究期間，兩個受試者在按照要求劑量給藥后未能保持4小時不動；但是，對研究沒有影響。五(5)個受試者未能返回重復后期研究的實驗室。適當記錄了聯系他們的努力；他們被看作失去隨訪。
在每次治療前(0小時)使用7ml K3-EDTA采集管通過靜脈穿刺從每個受試者中采集血樣。在劑量給藥后約0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16和24小時，抽取另外的血樣。使用從這些血樣中獲取的血漿用于鹽酸曲美芐胺血漿濃度的分析。
如果不能在約5％的預定時間內取完樣品集合，則認為它們有偏差。總計有154個取樣時間偏差。在劑量給藥前超過0.5小時采集76份給藥前樣品，主要原因是延遲給藥。在78個延遲的劑量給藥后抽取樣品中，它們中的大多數在最初0.05小時內發生。延遲的劑量給藥后樣品的主要原因包括難以找到靜脈和延遲抽取。在PK分析中使用實際取樣次數。
使用血漿濃度-時間數據確定每次治療的以下藥代動力學參數Cmax(最大鹽酸曲美芐胺血漿濃度)、Tmax(達到Cmax的時間)、AUC最后(在血漿濃度-時間曲線下直至最后可計量濃度的面積)、AUC0-初始(在血漿濃度-時間曲線下外推至無限大的面積)和Kel(消除階段速度常數)。對于對數化后參數AUC最后、AUC0-初始和Cmax進行方差分析(ANOVA)，在順序效應內評價治療藥品、周期、順序和涉及的受試者。
200mg I.M.注射劑、300mg膠囊的曲美芐胺血漿濃度類似，4×100mg膠囊和400mg膠囊的曲美芐胺血漿濃度類似。所有劑型達到最大濃度的時間相近。平均而言，所有劑型的曲美芐胺消除期相近。
施用200mg I.M.注射劑、300mg膠囊、400mg膠囊和4×100mg膠囊后的曲美芐胺藥代動力學參數列于表4。Cmax、AUC最后和AUC0- 初始的統計學比較列于表5。
表1一個使用RTSP方法的瀏覽過程

其中″C″代表用戶，″W″代表服務器，″A″代表服務器上的特定節目的視頻內容，″V″代表服務器上的特定節目的音頻內容。
當媒體播放器接收到該服務器對步驟S424中的請求的回應后，再按該回應的內容發<p>*＝相對于200mg I.M.注射劑的FN/A＝不適用表5.由基于Cmax、AUC最后和AUC初始對數值的治療比較得到的曲美芐胺的平均比率和90％置信區間

A＝4×100mg口服膠囊B＝300mg口服膠囊C＝400mg口服膠囊D＝200mg I.M.注射劑在施用200mg I.M.注射劑和300mg膠囊后，平均最大濃度Cmax近似，200mg I.M.注射劑和300mg膠囊的平均±SD最大曲美芐胺血漿濃度分別為3728.79±997.385mcg/L和3816.94±1355.016mcg/L。在施用4×100mg膠囊和400mg膠囊后，平均Cmax比施用200mg I.M.注射劑后大近似39％，4×100mg膠囊和400mg膠囊的平均±SD最大曲美芐胺血漿濃度分別為5197.73±1534.570mcg/L和5211.23±1788.106mcg/L。使用200mg I.M.注射劑作為試驗產品時，各種口服劑型300mg膠囊、400mg膠囊和4×100mg膠囊的Cmax的幾何最小均方比率和90％置信區間分別為100.0(93.9％-106.5％)、136.0(127.7％-144.9％)和138.0(129.5％-146.9％)。所有劑型的Tmax近似，200mg I.M.注射劑、300mg膠囊、400mg膠囊和4×100mg膠囊的中值(范圍)分別為0.50(0.25-1.00)小時、0.75(0.50-1.50)小時、0.75(0.50-1.50)和0.73(0.25-1.25)小時。
200mg I.M.注射劑和300mg膠囊的暴露量度值AUC最后和AUC0- 初始近似，這由200mg I.M.注射劑和300mg膠囊的AUC最后的平均±SD值分別為10123.78±1708.292mcg*hr/L和9460.65±2429.683mcg*hr/L以及AUC0-初始的平均±SD值分別為10465.00±1807.731mcg*hr/L和10218.11±2690.333mcg*hr/L證實。在施用4×100mg膠囊和400mg膠囊后，平均AUC最后和AUC0-初始比施用200mg I.M.注射劑后大近似20％，4×100mg膠囊和400mg膠囊的AUC最后的平均±SD值分別為12426.04±3335.331mcg*hr/L和12667.77±3433.118mcg*hr/L，AUC0- 初始的平均±SD值分別為13493.38±3694.251mcg*hr/L和13647.39±3760.144mcg*hr/L。使用200mg I.M.注射劑作為試驗產品時，各種口服劑型300mg膠囊、400mg膠囊和4×100mg膠囊的AUC最后幾何最小均方比率和90％置信區間分別為91.9(89.5％-94.5％)、122.2(118.9％-125.6％)和120.1(116.8％-123.4％)，AUC0-初始幾何最小均方比率和90％置信區間分別為96.0(93.3％-98.7％)、127.5(124.0％-131.2％)和126.0(122.5％-129.6％)。ANOVA結果表明，沒有顯著的順序效應，這表明治療順序對本研究的結果沒有影響。
口服劑型300mg膠囊、400mg膠囊和4×100mg膠囊相對于200mgI.M.注射劑的平均±SD生物利用度(F)利用AUC最后時分別為0.62±0.090、0.62±0.111和0.61±0.099，利用AUC0-初始時分別為0.65±0.093、0.65±0.116和0.64±0.107。
所有劑型的消除半衰期T1/2近似，200mg I.M.注射劑、300mg膠囊、400mg膠囊和4×100mg膠囊的平均±SD值分別為6.8±1.74小時、7.8±2.37小時、7.4±2.02小時和8.0±2.32小時。
發生了總共28例不良反應(AE)；27例為治療突發。這些中的21例被評估為與研究治療相關。所有相關的AE被認為因曲美芐胺而發生，并在強度上主要是輕度或中度。在1個受試者中發生的1例嚴重AE被斷定為與研究治療無關—嚴重咽炎。沒有嚴重AE。在四個治療周期中報告的AE的類型或嚴重程度未出現明顯不同。在表6中使用優選的醫學術語提供了治療突發不良反應(AE)的匯總。
表6.隨機序列引起的治療突發不良反應匯總A D B C B A C D C B D A D C A B(N＝20) (N＝18) (N＝18) (N＝18)n％ n％ n％ n％有至少1次AE的受試者數525.0422.2422.2527.8沒有AE的受試者數 575.014 77.814 77.813 72.2頭疼 15.0 00.0 316.7316.7頭暈 315.000.0 00.0 00.0感覺異常 00.0 211.100.0 15.6腹痛 15.0 00.0 00.0 00.0結膜炎 15.0 00.0 00.0 00.0腹瀉 00.0 00.0 15.6 00.0浮腫，手掌 15.0 00.0 00.0 00.0紅斑，外鼻 00.0 00.0 15.6 00.0紅斑，手掌 15.0 00.0 00.0 00.0張力減退 00.0 00.0 15.6 00.0注射部位反應 00.0 15.6 00.0 00.0喉痙攣 00.0 15.6 00.0 00.0腿抽筋 00.0 00.0 00.0 15.6惡心 15.0 00.0 00.0 00.0惡心和嘔吐 15.0 00.0 00.0 00.0咽炎 00.0 00.0 00.0 00.0皮疹 00.0 15.6 00.0 00.0*只報告每一治療組中每一受試者首次出現的各個不良反應A＝口服鹽酸曲美芐胺膠囊，400mg(4×100mg膠囊)B＝口服鹽酸曲美芐胺膠囊，300mg(1×300mg膠囊)C＝口服鹽酸曲美芐胺膠囊，400mg(1×400mg膠囊)D＝I.M.鹽酸曲美芐胺，200mg(2ml×100mg/ml)神經系統癥狀是最常見的(15)，在總共7個受試者中觀察到8次頭痛，其中2次被評定為與研究治療無關。其它6次頭痛可能有關聯，其強度主要為輕度。其次最常見的神經系統癥狀是頭暈(3)和感覺異常(3)。假定與神經系統有關的AE是因鹽酸曲美芐胺引起的已知不良反應，則其發病率是可預測的。AE的發病率沒有明顯不同于其它體系。在4個治療周期中顯示出的AE發病率沒有明顯不同。
報告相同AE超過一次的受試者被報告為發生最嚴重的AE。
在治療組間與研究藥物有關的AE發病率是類似的。如前所述，在全部4個治療組中最頻繁報告的AE是主要為輕度強度的頭痛6例歸為可能相關，2例不相關。同一受試者在2個間隔治療周期中經受了被判斷可能相關的2例頭痛，并分別是中度和輕度強度。3例頭暈發作被歸為中度2例或許相關，1例極可能相關。經歷了3例感覺異常發作；全部為輕度強度，并或許與研究治療有關。
其余AE的大部分主要被報告為輕度(10)，顯著較少的情況歸為中度(4)。在10例輕度AE中2例不相關；5例或許相關，3例極可能相關。在4例中度AE中1例不相關；1例或許相關，2例極可能相關。研究中只有一例AE歸為“嚴重”。一個被隨機分到治療順序DCAB的受試者經歷了嚴重程度的咽炎，確定其與研究治療無關，并在次日消退且沒有任何后遺癥。
6個受試者過早退出研究。這6個中的4個是因為不良反應。在第二個劑量給藥周期后由于不順應性使1個受試者退出。在第一個劑量給藥周期后由于難于抽血而使第6個受試者離開。
在過早退出的4個受試者中，1個受試者于2000年6月10日的本研究治療周期3中接受治療B(口服鹽酸曲美芐胺膠囊，300mg)。她于2000年6月14日患輕度結膜炎，對其用磺胺醋酰鈉治療，2000年6月24日結膜炎消退且沒有后遺癥。盡管這種情況被確定與研究治療無關，但受試者選擇不再繼續參加本研究。
過早退出的4個受試者中的第2個于2000年5月27日的本研究治療周期1中接受治療B(口服鹽酸曲美芐胺膠囊，300mg)且平安無事。在第2周期劑量給藥前，她于2000年5月31日患了皮疹。她于2000年6月3日的本研究治療周期2中接受治療A(口服鹽酸曲美芐胺膠囊，400mg)。在第2周期劑量給藥之后，皮疹歸為中度并用苯海拉明治療。2000年6月18日皮疹消退且沒有后遺癥。除苯海拉明外，沒再報告服用任何伴隨藥物。這種情況被確定或許與研究治療有關，在第3周期劑量給藥前使受試者退出研究。
過早退出的4個受試者中的第3個于2000年5月27日11:37的本研究治療周期1中接受治療A(口服鹽酸曲美芐胺膠囊，400mg)。她于2000年5月27日16:00經歷中度惡心和嘔吐，其于2000年6月4日消退且沒有后遺癥。不需要醫療干涉。這種AE被確定極可能與研究治療相關。該受試者停止了再參加本研究。
過早退出的4個受試者中的第4個于2000年6月10日的本研究治療周期3中接受治療A(口服鹽酸曲美芐胺膠囊，400mg)且平安無事。她在治療周期4劑量給藥前大約5小時，于2000年6月17日02:45得了輕度腿抽筋。她于2000年6月17日08:37的本研究治療周期4中接受治療B(口服鹽酸曲美芐胺膠囊，300mg)。劑量給藥后約1小時，她選擇停止再參加本研究。抽筋于2000年6月17日19:00發作后大約16小時消除，沒有后遺癥。未報告服用伴隨藥物。不需要醫療干涉。這種AE被確定或許與研究治療有關。
所有反常實驗結果被確定是臨床上可接受的。在研究結束時抽取的72個樣品中的55個顯示高血鉀癥。全部55個高血鉀結果均是由溶血樣品引起的，并確定為在臨床上不重要。只有2個受試者回來進行重復檢驗；血清鉀水平在正常范圍內。在基線上測量的全部鉀水平均在正常范圍內。
在治療前具有正常血紅蛋白水平的13％的受試者在治療結束時具有低血紅蛋白，平均變化量為0.6g/dl。在治療前具有低血細胞比容的8％的受試者，在治療結束時為34％，平均變化量為2.3％。在治療前于5％的受試者中觀察到低紅細胞數量，而治療結束時為11％；平均變化量為0.2×1012/L。這些實驗結果被確定沒有臨床意義。
對于任何反常實驗結果，都不需要醫療干涉。
生命指征和體檢結果在正常范圍內或被認為在臨床上是可接受的。
總之，鹽酸曲美芐胺看來是安全的，并能很好地被耐受，且在4個治療周期內沒有顯著差異。在全部研究受試者(74)和在藥代動力學分析中包括的那些受試者(68)之間也沒有差異。21種不良反應被確定與研究治療有關；全部為輕度或中度，神經系統病癥最常見。與神經有關的不良反應是眾所周知的鹽酸曲美芐胺副作用。沒有未預料到的不良反應。在4個治療周期中未表明有明顯的不良反應顯著差異。
如上所述，進行本研究以評價生物利用度并確定三種口服鹽酸曲美芐胺劑型與肌內(I.M.)注射劑型相比在健康受試者上的生物等效性，以便確定在血漿(暴露量)方面能等效于注射劑型的鹽酸曲美芐胺口服劑量。
200mg I.M.注射劑和300mg口服膠囊的Cmax、AUC最后和AUC0-初始是類似的，這由落在生物等效性的80％-125％置信界限內的幾何最小均方比率和90％置信區間證實。另外，所有口服劑型之間的Tmax是類似的，這由與200mg I.M.注射劑差15分鐘的中值和重疊的范圍證實。這些結果表明在200mg I.M.注射劑和300mg膠囊之間具有類似的暴露量。
400mg膠囊和4×100mg膠囊的平均Cmax、AUC最后和AUC0-初始比施用200mg I.M.注射劑后得到的那些值大近似20％。使用200mg I.M.注射劑作為參比時，400mg膠囊和4×100mg膠囊的幾何最小均方比率和90％置信區間未落在生物等效性的80％-125％置信界限內。對于這兩種劑型，全部三個藥代動力學參數的幾何最小均方比率均為120或以上。但是，劑型之間的Tmax是類似的，這由與200mg I.M.注射劑差15分鐘的中值和重疊的范圍證實。這些結果表明400mg膠囊和4×100mg膠囊產生了比200mg I.M.注射劑所得暴露量大的暴露量。
本研究的結果表明300mg膠囊產生了在Cmax、Tmax、AUC最后和AUC0-初始方面與200mg I.M.注射劑類似的藥代動力學曲線，并證實了在300mg膠囊和200mg I.M.注射劑之間Cmax、AUC最后和AUC0-初始的等效性。另外，全部四種劑型都是安全的并能很好地被耐受。根據這些結果，據信，300mg膠囊是血漿(暴露量)等效的并產生了與200mgI.M.注射劑類似的功效和安全曲線。
實施例2300mg曲美芐胺膠囊溶解曲線的試驗計劃本試驗計劃涉及Tigan 300mg膠囊溶解曲線的繪制。在12個獨立膠囊單元上用15、30、45和60分鐘時間點得到的數據繪制曲線。每個膠囊數據集合單獨繪制成曲線，如圖1所示。曲線使用的產品批號為C002。膠囊配方列于表2。
每個容器內放入約900ml水。平衡介質到約37±0.5℃。在每個裝置1(籃)內放入1個膠囊，并立即以約100rpm速度使裝置運轉。在約15、30、45和60分鐘時間點從每個容器內取出相同的等分試樣。過濾每個等分試樣。
精確稱量大約50mg USP鹽酸曲美芐胺參比標準物或等價物，并借助水轉移入100ml容量瓶中。用水充滿至刻度線并混合。取出約2.0ml溶液等分試樣并轉移到100ml容量瓶中。用水充滿至刻度線并混合。
取出約3.0ml溶解樣品的過濾部分并轉移到100ml容量瓶中。用水充滿至刻度線并混合。
由樣品制備物和標準制備物在約258nm最大吸光度波長處紫外吸光度的比較確定溶解的鹽酸曲美芐胺的量。
計算Au/As×C×100mL/3mL×900mL/300mg×100＝％鹽酸曲美芐胺其中Au＝樣品吸光度As＝標準吸光度C＝標準濃度(mg/mL)注調整計算以考慮在初始時間點后取出的每份等分試樣。
對于獨立的時間點沒有接受判據。方法說明顯示在45分鐘內溶解了NLT75％(Q)。
12個獨立膠囊數據集合有利地彼此類似。所有膠囊在45分鐘內具有大于75％(Q)的效力測定數據。換句話說，全部12種膠囊表現出類似的溶解曲線，即全部12個膠囊(300mg)的曲美芐胺濃度強度中超過約75％(Q)在約45分鐘內溶解了。更具體地說，大約70％或更多在約15分鐘內溶解，大約95％或更多在約30分鐘內溶解，大約97％或更多在約45分鐘內溶解，在60分鐘內幾乎全部溶解。數據和曲線參考圖1。
實施例3300mg鹽酸曲美芐胺膠囊分析取出約3.0ml溶解樣品的過濾部分并轉移到100ml容量瓶中。用水充滿至刻度線并混合。
在試驗中，由用溶解介質適當稀釋的溶液的過濾部分在約258nm最大吸光度波長處的紫外吸光度確定溶解的C21H28N2O5.HCl的量，如果需要，與在同樣介質中的USP鹽酸曲美芐胺RS濃度已知的標準溶液比較。
計算 其中Au＝樣品吸光度As＝標準吸光度C＝標準濃度(mg/mL)單獨地精確稱量10個膠囊，注意保持每個膠囊的同一性。通過適當的方式除去每個膠囊的內含物。單獨地精確稱量空殼，并通過從各自的總重中減去殼重計算每個膠囊內含物的凈重。根據按本文指導得到的分析結果計算每個膠囊中活性成分的含量，假定活性成分均勻分布。
用膠囊內含物的平均重量除以目標重量并乘以100。
為制備膠囊樣品，盡可能完全地將不少于20個300mg曲美芐胺膠囊的內含物轉移到合適的配衡容器內，并測定每個膠囊的平均重量。混合合并的內含物，并將精確稱量的相當于約50mg鹽酸曲美芐胺的粉末部分轉移到100ml容量瓶中。加入約50ml稀鹽酸(1/120)，振蕩混合物幾分鐘，然后加入稀鹽酸(1/120)至刻度線，混合。通過小的截留濾紙(Whatman#3或等價物)或0.45μm尼龍注射過濾器過濾，棄去最初的20ml濾液。將約4.0ml隨后的濾液轉移到100ml容量瓶中，加入稀鹽酸(1/120)至刻度線，充分混合。
使用稀鹽酸(1/120)作為空白樣品，同時測定膠囊樣品和標準制備物的吸光度。
計算 其中Au＝樣品吸光度As＝標準吸光度C＝標準濃度(mg/mL)根據實施例3，本發明的300mg鹽酸曲美芐胺膠囊具有理論上300mg的約90％至約110％效力。
實施例4分析-鹽酸曲美芐胺和降解物使用由高壓泵、注射器、可變波長UV檢測器和數據處理系統組成的合適的HPLC系統。
色譜條件柱 MetaChem Inertsil，4.6×250mm柱或等價物流動相 乙腈∶緩沖液(20∶80)，三乙胺3ml/1000ml，最終pH3.4+/-0.05流速約1.0ml/min波長258nm注射體積100μl溫度室溫大致運行時間 60分鐘相對保留時間 鹽酸曲美芐胺-1.0TMB氧化產物-1.4
3，4，5-三甲氧基苯甲酸-約1.9柱洗滌每次運行后，依次使用如下HPLC級溶劑以至少1.5ml/min的流速洗滌柱使用HPLC級水，至少10分鐘使用80/20的乙腈/水，至少30分鐘使用20/80的乙腈/水，至少10分鐘溶液穩定性標準室溫下5天樣品室溫下12天流動相對于約1000ml，合并約200ml HPLC級乙腈、800ml緩沖液(見下面)和3ml三乙胺。充分混合，用約85％的磷酸調節pH至約3.4+/-0.05，過濾，并脫氣。
緩沖液(約20mM磷酸二氫鈉)對于約1000ml，合并約2.76g磷酸二氫鈉和約1000ml HPLC級水，混合至溶解。
鹽酸曲美芐胺(TMB)原料的標準制備物精確稱量約30mg鹽酸曲美芐胺參比標準，并轉移到50ml容量瓶中。用HPLC級水稀釋至刻度線，并混合直至完全溶解。
3，4，5-三甲氧基苯甲酸(TMBA)原料精確稱量約30mg 3，4，5-三甲氧基苯甲酸參比標準，并轉移到250ml容量瓶中。用HPLC級水稀釋至刻度線，超聲處理直至溶解(這可能需要約30分鐘或更長)，并充分混合。用移液管將約5ml該溶液轉移到200ml容量瓶中，用HPLC級水稀釋至刻度線，并充分混合。
工作標準
用移液管吸取約10ml鹽酸曲美芐胺原料和約10ml 3，4，5-三甲氧基苯甲酸原料到100ml容量瓶中，用HPLC級水稀釋至刻度線，并充分混合。
樣品制備初始樣品溶液盡可能完全地將不少于20個鹽酸曲美芐胺膠囊的內含物轉移到合適的配衡容器內，并測定平均膠囊內含物重量。混合合并的內含物，并將精確稱量的大致相當于標稱的鹽酸曲美芐胺的粉末部分轉移到200ml容量瓶中。加入約100ml HPLC級水，超聲處理約15分鐘。冷卻至室溫，用HPLC級水稀釋至刻度線，并充分攪拌。將部分樣品轉移到離心管，并在足夠的速度下離心約20分鐘，以將樣品內的顆粒制成球狀。使用上清液制備工作樣品。
工作樣品用移液管吸取約4ml初始樣品溶液到100ml容量瓶中，用HPLC級水稀釋至刻度線，并充分混合。
系統適用性用色譜分析工作標準注射物，重復5次，測量鹽酸曲美芐胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酸的峰面積。鹽酸曲美芐胺的相對標準偏差不超過約2.0％，或者3，4，5-三甲氧基苯甲酸的相對標準偏差不超過約5.0％。
按下式計算，鹽酸曲美芐胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酸的峰拖尾因子(T)不超過約2.0T=W0.052(f)]]>其中W0.05＝5％峰高處測得的峰寬f＝5％峰高處峰頂點到峰前沿的距離步驟將100ul工作標準和工作樣品的等分試樣注射入適當平衡的液相色譜中，并記錄峰面積響應。
計算 注如果計算結果小于0.14％的TMBA極限量，則記為LT0.14％。
其中Arw＝工作樣品中TMB的峰面積Ara＝工作樣品中TUBA的峰面積Aro＝工作樣品中TMB氧化產物的峰面積Ars＝工作標準中TMB平均峰面積Art＝工作標準中TMBA平均峰面積Cs＝TMB工作標準濃度，mg/mlCt＝TMBA工作標準濃度，mg/mlCCW＝膠囊內含物重量，mgSW＝樣品重量，mg此實施例4為指示穩定性的色譜法。它說明了如何計算曲美芐胺和曲美芐胺降解物成分即3，4，5-三甲氧基苯甲酸和曲美芐胺氧化產物的效力。根據此實施例4，鹽酸曲美芐胺膠囊(300mg)表現出在約90％和110％之間的效力，與實施例3一致，并且存在的3，4，5-三甲氧基苯甲酸濃度小于曲美芐胺標記含量的約0.5％，以及存在最低限度痕量的曲美芐胺氧化產物，從而證明了純度和效力至少持續約24個月。
實施例5生產鹽酸曲美芐胺膠囊的方法下面表7中列出了可用于生產300mg和其它濃度的曲美芐胺膠囊的標準生產配方或主混合料，批量大小為約120Kg。
表7. 標準生產配方(主混合料)成分 數量單位每克數量鹽酸曲美芐胺USP 81888 g 0.6824g乳糖NF 11676 g 0.0973g淀粉NF 24816 g 0.2068g硬脂酸鎂NF 1620 g 0.0135g純水USP 7370 g ---*干燥時總重 120000g 1.0000g*用于造粒，不出現在最終產品中將88188g鹽酸曲美芐胺USP轉移到Pony Mixer-Single或TubFast、Blade Fast或其它合適的混合器中，混合大約5至10分鐘。繼續混合，并用約7370ml純水USP粒化混合的鹽酸曲美芐胺USP。應非常緩慢地加入純水。繼續混合直至得到合適的顆粒。如果未得到合適的顆粒，就非常緩慢地逐漸加入適量純水USP直至得到合適的顆粒。
將顆粒均勻地散布到聚乙烯襯里的Lydon干燥器托盤上或其它合適的盤式干燥器上。在干燥器內于約115°F±5°F下干燥過夜。
通過Fitzmill#1-A(0040)多孔板、高速刀篩選大約81888g的粒狀鹽酸曲美芐胺USP連同大約24816g的淀粉NF、大約1620g的硬脂酸鎂NF和大約11676g的乳糖NF形成預混合主混合料。
稱量并記錄預混合的主混合料。此時，生產過程中的預混合主混合料應為約120000g重。
將大約120000g的預混合主混合料轉移到Ribbon混合器或其它合適的混合器，混合約20分鐘形成主混合料，即上面表7中列出的標準生產配方。將大約120000g的主混合料轉移到配衡的聚乙烯襯里容器中。
為了制備本發明的口服膠囊，在螺旋式裝填的膠囊裝填機上將標準生產配方裝入膠囊內。
使用裝有所選的尺寸可換的部件的螺旋式裝填封囊機，所述尺寸可換的部件對應于被選擇裝填的膠囊尺寸，如膠囊尺寸#1，通過以下步驟進行裝配打開膠囊，按表8所示使用預定量的表7的標準生產配方裝填膠囊，然后密閉膠囊以生產具有所需曲美芐胺濃度的口服膠囊。
表8.曲美芐胺膠囊特征曲美芐胺 標準生產配方膠囊批量 膠囊尺寸 每個膠囊中膠囊濃度 (主混合料)表7 大小數目 和顏色主混合料表7300mg 120000g 270270 #1，深紫色#5 0.4440g325mg 120000g 249480 #1，#1EI或#0 0.4810g深紫色#5350mg 120000g 231660 #1，#1EI或#0 0.5180g深紫色#5375mg 120000g 216216 #1，#1EI或#0 0.5550g深紫色#5400mg 120000g 202702 #0，深紫色#5 0.5920g425mg 120000g 190779 #0，#0EI或#00 0.6290g深紫色#5450mg 120000g 180180 #0，#0EI或#00 0.6660g深紫色#5
為了生產300mg鹽酸曲美芐胺膠囊，要使用大約120000g表7中列出的標準生產配方(主混合料)和270270個膠囊如大小為#1、膠囊顏色為深紫色#5的膠囊。每個#1大小、深紫色#5的膠囊在裝填時將含有約0.4440g標準生產配方和約300mg鹽酸曲美芐胺。如果需要不同的膠囊濃度，如400mg，就再次使用約120000g標準生產配方(主混合料)和202702個膠囊，如大小為#0、膠囊顏色為深紫色#5的膠囊。在這種情況下，每個#0大小、深紫色#5的膠囊在裝填時將含有約0.592g標準生產配方和約400mg鹽酸曲美芐胺。
為生產劑量濃度為約120mg的兒科鹽酸曲美芐胺膠囊，再次使用約120000g標準生產配方(主混合料)和675675個膠囊，如#4大小的膠囊。在這種情況下，每個#4大小的膠囊在裝填時將含有大約0.1776g標準生產配方和約120mg鹽酸曲美芐胺。見表9。如果需要不同的膠囊濃度如150mg，就再次使用大約120000g標準生產配方(主混合料)和540540個膠囊，如#3或#4大小的膠囊等。在這種情況下，每個#3或#4大小的膠囊在裝填時將含有約0.2220g標準生產配方和約150mg鹽酸曲美芐胺。見表9。
表9兒科曲美芐胺膠囊特征兒科曲美芐 標準生產配方 膠囊批量膠囊尺寸 每個膠囊中(主混合料)大小數量 主混合料胺膠囊濃度表7 表7120mg 120,000g 675,675 #4 0.1776g125mg 120,000g 648,648 #3，#4 el，#4 0.1850g130mg 120,000g 623,700 #3，#4 el 0.1924g150mg 120,000g 540,540 #3，#4 el 0.2220g175mg 120,000g 463,320 #2，#3 el，#3 0.2590g200mg 120,000g 405,405 #2，#3 el 0.2960g因此，應認識到已通過實施例公開了本發明的實施方案，因而對于本領域的那些技術人員來說，只要不脫離附加權利要求中的精神和范圍就能進行其它修改和替換。因此，本文描述的發明延伸到對本領域熟悉的讀者來說是顯而易見的所有這種修改和變更，而且還延伸到本說明書和附圖1中特征的組合和子組合。
還應認識到，盡管已在附圖1和前面的詳細說明以及實施例中描述了本發明的優選實施方案，但本發明不限制于公開的實施方案，而是能在不脫離由以下權利要求闡明并限定的本發明精神的情況下進行大量的重新組合、修改和替換。
權利要求
1.一種治療和控制兒童惡心和/或嘔吐的兒科口服曲美芐胺組合物，該組合物包括曲美芐胺和合適的藥物賦形劑，其中所述兒科口服曲美芐胺組合物與以約100mg劑量施用的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型至少近似等效，以治療和控制惡心和/或嘔吐。
2.如權利要求1所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述曲美芐胺的含量大于120mg。
3.如權利要求2所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述曲美芐胺的含量選自約125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、175mg、180mg和200mg。
4.如權利要求1所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述曲美芐胺為鹽酸曲美芐胺。
5.如權利要求1所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述兒科口服曲美芐胺組合物的平均PK參數大于以約100mg劑量施用的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型的平均PK參數。
6.如權利要求1所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述兒科口服曲美芐胺組合物通過以下工藝生產粒化曲美芐胺，和混合所述藥物賦形劑與粒狀曲美芐胺。
7.如權利要求1所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述兒科口服曲美芐胺組合物通過以下工藝生產混合曲美芐胺與所述藥物賦形劑。
8.如權利要求1所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述兒科口服曲美芐胺組合物含有多于一種的藥物賦形劑。
9.如權利要求8所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述兒科藥物賦形劑為淀粉、乳糖和硬脂酸鎂。
10.一種治療和控制兒童惡心和/或嘔吐的兒科口服曲美芐胺組合物，該組合物包括曲美芐胺和合適的藥物賦形劑，其中所述口服曲美芐胺組合物近似生物等效于以約100mg劑量施用的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型，以治療和控制惡心和/或嘔吐。
11.如權利要求10所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述曲美芐胺的含量為約120mg。
12.如權利要求10所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述曲美芐胺為鹽酸曲美芐胺。
13.如權利要求10所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述組合物的平均PK參數近似等于以約100mg劑量施用的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型的平均PK參數。
14.如權利要求10所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述兒科口服曲美芐胺組合物通過以下工藝生產粒化曲美芐胺，和混合所述藥物賦形劑與粒狀曲美芐胺。
15.如權利要求10所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述兒科口服曲美芐胺組合物通過以下工藝生產混合曲美芐胺與所述藥物賦形劑。
16.如權利要求10所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述兒科口服曲美芐胺組合物含有多于一種的藥物賦形劑。
17.如權利要求16所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述藥物賦形劑為淀粉、乳糖和硬脂酸鎂。
18.一種治療和控制兒童惡心和/或嘔吐的兒科口服曲美芐胺組合物，所述組合物包括曲美芐胺，和藥物可接受的賦形劑，其中在對溫血動物口服給藥后，所述口服曲美芐胺組合物能達到如下血漿(暴露量)水平，其至少近似等于或大于以約100mg劑量對溫血動物肌內施用的FDA批準的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型所達到的那些血漿(暴露量)水平。
18.如權利要求1所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述曲美芐胺的含量為約120mg。
19.如權利要求10所述的兒科口服曲美芐胺組合物，其中所述曲美芐胺的含量大于約120mg。
全文摘要
本發明公開了治療和控制在溫血動物尤其是人(包括兒童)中惡心和/或嘔吐的兒科口服曲美芐胺組合物和方法。本發明的兒科口服曲美芐胺組合物和方法被認為與以約100mg劑量施用的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型至少同樣有效。另外，含有約1 20mg鹽酸曲美芐胺的兒科口服組合物被認為與以約100mg劑量施用的200mg鹽酸曲美芐胺肌內(I.M.)注射劑型獨特地近似生物等效。
文檔編號A61K31/165GK1627937SQ03803425
公開日2005年6月15日 申請日期2003年2月6日 優先權日2002年2月6日
發明者杰斐遜·J·格雷戈里, 羅伯特·G·布倫斯, 迪恩·R·希洛塔, 托馬斯·K·羅杰斯三世, 查爾斯·L·潘普林三世 申請人:王者制藥有限公司