作為npy拮抗劑的喹啉衍生物的制作方法

專利名稱：作為npy拮抗劑的喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作神經肽Y(NPY)受體配體、特別是神經肽Y(NPY)拮抗劑的新喹啉衍生物。
本發明尤其涉及通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類 其中R1和R2獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基羰基、環烷基羰基、環烷基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、雜環基烷基羰基、碳環基、碳環基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、雜環基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選含有第二個選自氮或氧的雜原子的5-元-10-元雜環，且其中該雜環任選被一個或多個獨立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；R3為氫、烷基、氨基或鹵素；R4為氫、鹵素、雜環基、氨基或烷基；A為含有與喹啉環連接的氮原子和任選第二個選自氧、硫或氮的雜原子的5-7-元飽和雜環，且其中環A任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基、烷氧基、羥基、氨基、乙酰氨基、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷氧基和環烷基烷氧基烷基。
通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類是新的且具有有價值的藥理特性。它們為神經肽配體，例如神經肽受體拮抗劑；且尤其是，它們是選擇性神經肽類YY5受體拮抗劑。
神經肽Y為廣泛分布于中樞神經系統和外周神經系統中的36個氨基酸的肽。該肽通過其不同受體亞型介導大量生理作用。動物研究表明神經肽Y是攝食的強有力刺激物且已經證實神經肽YY5受體活化導致飲食過量和產熱減少。因此，拮抗Y5受體亞型上的神經肽Y的化合物代表了治療進食障礙(eating disorders)，諸如肥胖和飲食過量的一種途徑。
目前方法的目的在于藥物干預以誘發減體重或預防體重增加。通過干擾由證實可控制攝食的重要大腦區域下丘腦介導的食欲控制來達到上述目的。在此，已經證實神經肽Y(NPY)是幾種動物種類中最強有力的攝食中樞介體之一。NPY水平上升使攝食顯著增加。已經描述各種神經肽Y(NPY)受體在食欲控制和體重增加方面起作用。干擾這些受體能夠減少食欲和由此產生的體重增加。減少和長期維持體重還可以對共-相關的(conassociated)危險因素、諸如關節炎、心血管疾病、糖尿病和腎衰竭產生有益的后果。
因此，通式I的化合物、其鹽和酯類可以用于預防或治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙和肥胖。
本發明的目的是通式I的化合物及其上述鹽和酯類本身及其作為治療活性物質的應用、所述化合物、中間體的制備方法、包括所述化合物、其藥物上可接受的鹽和酯類的藥物組合物、藥物、所述化合物、鹽和酯類在預防和/或治療疾病、尤其是治療或預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙、諸如飲食過量且特別是肥胖中的應用和所述化合物、鹽和酯類在生產用于治療或預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙(eating disorders)和肥胖的藥物中的應用。
在本說明書中，術語″烷基″，單獨或以組合方式，表示含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、優選含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基且特別優選含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構的戊基、異構的己基、異構的庚基和異構的辛基，優選甲基和乙基且最優選甲基。
術語″環烷基″，單獨或以組合方式，表示含有3-8個碳原子的環烷基且優選含有3-6個碳原子的環烷基。C3-C8環烷基的實例為環丙基、甲基-環丙基、二甲基環丙基、環丁基、甲基-環丁基、環戊基、甲基-環戊基、環己基、甲基環己基、二甲基-環己基、環庚基和環辛基，優選環丙基且特別是環戊基。
術語″烷氧基″，單獨或以組合方式，表示通式烷基-O-的基團，其中術語″烷基″具有上述給出的含義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基，優選甲氧基和乙氧基且最優選甲氧基。
術語″芳基″，單獨或以組合方式，表示苯基或萘基，優選任選攜帶一個或多個、特別是1-3個取代基的苯基，所述的取代基各自獨立地選自鹵素、三氟甲基、氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、氰基、氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基、亞甲二氧基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、羥基、硝基(nitrol)等。芳基、優選苯基的優選取代基獨立地選自鹵素、三氟甲基、烷基、烷氧基、氰基和硝基。芳基的實例為苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、氟苯基和甲基苯基。
術語″芳烷基″，單獨或以組合方式，表示如上所述被一個或多個、優選一個或兩個、特別優選一個芳基取代的烷基或環烷基且術語芳基如上所述。實例為芐基、被羥基、烷氧基或鹵素、優選氟取代的芐基。
術語″雜環基″，單獨或以組合方式，表示含有一個或多個、優選一個或兩個選自氮、氧和硫、其中優選氧且特別優選氮的雜原子的飽和、部分不飽和或芳香4--10-元雜環。如果需要，它可以在一個或多個碳原子上被鹵素、烷基、烷氧基、氧代、烷氧基烷基、羥基烷基等取代和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基、環烷基、芳烷氧羰基、烷酰基、苯基或苯基烷基取代或在叔氮原子(即＝N-)上被氧(oxido)取代、優選鹵素、烷基、環烷基和烷氧基。這類雜環基的實例為吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、3，4-二氫-1H-異喹啉基、噻吩基和氮雜環庚烷基，其中這些環中的每一個均可以任選被一個或多個、優選一個獨立地選自烷基和鹵素的取代基取代。特別優選吡咯烷基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和氯-吡啶基。
術語″碳環基″，單獨或以組合方式，表示部分不飽和的4--10-元碳環，其中一個或多個碳原子任選被鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、氧代、芳基、優選烷基取代。碳環基的實例為2，3-二氫化茚基。
術語″氨基″，單獨或以組合方式，表示通過氮原子連接的伯氨基、仲氨基或叔氨基，其中仲氨基上攜帶烷基或環烷基取代基且叔氨基上攜帶兩個相似或不同的烷基或環烷基取代基或兩個氮取代基彼此形成環，諸如例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、吡咯烷基或哌啶子基等。特別優選伯氨基。
術語″環烷基烷基″，單獨或以組合方式，表示被一個或多個、優選一個環烷基取代的烷基且其中術語烷基和環烷基具有上述給出的含義。
術語″環烷基烷基羰基″，單獨或以組合方式，表示環烷基烷基-C(O)-，其中環烷基烷基如上述所定義。
術語″環烷基烷氧基″，單獨或以組合方式，表示被一個或多個、優選一個環烷基取代的烷氧基且其中術語烷氧基和環烷基具有上述給出的含義。
術語″環烷基烷氧基烷基″，單獨或以組合方式，表示被一個或多個、優選一個環烷基烷氧基取代的烷基且其中術語烷基和環烷基烷氧基具有上述給出的含義。
術語″雜環基烷基羰基″，單獨或以組合方式，表示雜環基烷基-C(O)，其中雜環基烷基如上述所定義。
術語″芳烷基羰基″，單獨或以組合方式，表示芳烷基-C(O)-，其中芳烷基如上述所定義。
術語″烷基羰基″，單獨或以組合方式，表示烷基-(CO)-，其中術語烷基具有上述給出的含義。
術語″環烷基羰基″，單獨或以組合方式，表示環烷基-(CO)-，其中術語環烷基具有上述給出的含義。
術語″芳基羰基″，單獨或以組合方式，表示芳基-(CO)-，其中術語芳基具有上述給出的含義。
術語″烷氧基烷基″，單獨或以組合方式，表示被一個或多個、優選一個烷氧基取代的烷基且其中術語烷基和烷氧基具有上述給出的含義。
術語″羥基烷基″，單獨或以組合方式，表示被一個或多個、優選一個羥基取代的烷基且其中術語烷基和羥基具有上述給出的含義。
術語″雜環基烷基″，單獨或以組合方式，表示被一個或多個、優選一個雜環基取代的烷基且其中術語烷基和雜環基具有上述給出的含義。
術語″雜環基羰基″，單獨或以組合方式，表示雜環基-(CO)-，其中術語雜環基具有上述給出的含義。
術語″碳環基烷基”，單獨或以組合方式，表示被一個或多個、優選一個碳環基取代的烷基且其中術語烷基和碳環基具有上述給出的含義。
術語″鹵素″表示氟、氯、溴或碘且優選氟、氯或溴且特別是氯。
術語″氰基″，單獨或以組合方式，表示-CN。
術語″硝基″，單獨或以組合方式，表示-NO2。
術語″羥基″，單獨或以組合方式，表示-OH。
術語″羰基″指的是通式-C(O)-的基團。
通式I化合物的藥物上可接受的鹽的實例為與生理上相容的無機酸諸如鹽酸、硫酸或磷酸或與有機酸諸如甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、水楊酸和草酸形成的鹽。優選鹽酸鹽。含有游離羧基的通式I的化合物還可以與生理上相容的堿成鹽。這類鹽的實例為堿金屬、堿土金屬、銨和烷基銨鹽，諸如Na、K、Ca鹽或四甲基銨鹽。通式I的化合物還可以以兩性離子的形式存在。
通式I的化合物還可以溶劑化、例如水化。可以在制備過程中進行這種溶劑化或這種溶劑化例如可以作為通式I起始的無水化合物的吸濕特性(水化)的結果發生。術語藥物上可接受的鹽也包括藥物上可用的溶劑合物。
術語通式I化合物的藥物上可接受的酯類指的是可以衍生通式(I)化合物上的官能基而產生能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。這類化合物的實例包括生理上可接受的和代謝上不穩定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯類、甲硫基甲酯類和新戊酰氧基甲酯類。另外，與代謝上不穩定的酯類相似的能夠在體內產生一般通式(I)的母體化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等價物均屬于本發明的范圍。
更具體地說，例如，可以酯化通式I化合物上的COOH基。烷基和芳烷基酯類為合適的酯類的實例。甲酯類、乙酯類、丙酯類、丁酯類和芐酯類是優選的酯類。尤其優選甲酯類和乙酯類。藥物上可用的酯類的其它實例為其中的羥基可以被酯化的通式I的化合物。這類酯的實例為甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、異戊酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。優選的酯類為乙酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。
術語″脂酶抑制劑″指的是能夠抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用的化合物。例如，描述在美國專利US4,598,089中的奧利司他(orlistat)和一制胰脂菌素(lipstatin)是脂酶的有效抑制劑。一制胰脂菌素是來源于微生物的天然產物，而奧利司他是一制胰脂菌素的氫化產物。其它脂酶抑制劑包括通常稱作panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術語″脂酶抑制劑″還指的是例如描述在國際專利申請WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的聚合物結合的脂酶抑制劑。這些聚合物的特征在于它們被抑制脂酶的一個或多個基團取代。術語“脂酶抑制劑”還包括這些化合物的藥物上可接受的鹽。術語″脂酶抑制劑″優選指的是奧利司他。
奧利司他是用于控制或預防肥胖和高脂血癥的已知化合物。參見1986年7月1日授權的美國專利US4,598,089，該文獻中還公開了奧利司他的制備方法，而美國專利US6,004,996中公開了適宜的藥物組合物。其它合適的藥物組合物例如描述在國際專利申請WO00/09122和WO00/09123中。奧利司他的其它制備方法公開在歐洲專利申請公開號185,359、189,577、443,449和524,495中。
優選口服給予60-720mg/天奧利司他，每天分2-3次劑量給藥。優選對受試者給予180-360mg/天、最優選360mg/天的脂酶抑制劑，優選每天分2次劑量或特別是分3次劑量給藥。受試者優選是肥胖或超重的人，即體重指數為25或25以上的人。一般來說，優選在攝取含有脂肪的膳食的約1或2小時內給予脂酶抑制劑。一般來說，就給予如上所述的脂酶抑制劑而言，優選的是對有肥胖的強家族史且體重指數為25或25以上的人給予治療。
可以對人給予常用的口服組合物形式的奧利司他，諸如片劑、包衣片、硬膠囊和軟膠囊、乳劑或混懸劑。可以用于片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊的載體實例為乳糖、其它糖類和糖醇類，如山梨醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精或其它填充劑；表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、Brij96或Tween80；崩解劑，如羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉或其衍生物；聚合物，如聚維酮、交聯聚維酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。用于軟膠囊的適宜載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇類等。此外，所述的藥物制劑可以含有防腐劑、加溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價值的物質。這些制劑可以有利地以單位劑型的形式存在且可以通過制藥領域中公知的任意方法制備。優選分別按照實施例和美國專利No.6,004,996中所示的制劑形式給予奧利司他。
通式I的化合物可以含有幾個不對稱中心且可以以旋光純對映體、對映體混合物的形式存在，諸如例如外消旋物、旋光純非對映異構體、非對映異構體混合物、非對映異構外消旋物或非對映異構外消旋物的混合物。
在用于本申請中的命名法，將喹啉環上的環原子編號如下 其中R3與2-位連接且R4與6-位連接。
優選通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽。特別優選通式I的化合物。
進一步優選通式I的化合物，其中R1和R2獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基羰基、環烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、碳環基、碳環基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、雜環基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選含有第二個選自氮或氧的雜原子的5--10-元雜環，且其中該雜環任選被一個或多個獨立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；且A為含有與喹啉環連接的氮原子和任選第二個選自氧、硫或氮的雜原子的5-7-元飽和雜環，且其中環A任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基、烷氧基、羥基、氨基、乙酰氨基、氰基、羥基烷基和烷氧基烷基。
優選通式I的化合物，其中R3為氫或烷基。優選通式I的化合物，其中R3為氫。進一步優選這樣一些化合物，其中R3為烷基。特別優選通式I的化合物，其中R3為甲基。
另外優選通式I的化合物，其中R4為氫或烷基。進一步優選這樣一些通式I的化合物，其中R4為氫或甲基。特別優選通式I的化合物，其中R4為氫。
本發明另一個優選的方面為通式I的化合物，其中R4為氨基，特別是吡咯烷基。
另外優選通式I的化合物，其中A為任選被烷基、烷氧基烷基或羥基烷基取代的吡咯烷或氮雜環庚烷。特別優選通式I的化合物，其中A為任選被羥甲基或甲氧基甲基取代的吡咯烷。
優選通式I的化合物，其中A為任選被烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或烷氧基取代的吡咯烷或氮雜環庚烷。
另外優選通式I的化合物，其中A為任選被烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羥基烷基取代的吡咯烷或氮雜環庚烷。特別優選通式I的化合物，其中A為任選被羥甲基、甲氧基甲基、甲氧基或乙氧基取代的吡咯烷。
本發明另一個優選的方面為通式I的化合物，其中R1和R2之一為氫或烷基，而另一個獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基羰基、環烷基羰基、苯基、萘基、苯基烷基、萘基烷基、苯基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、呋喃基烷基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、呋喃基烷基、2，3-二氫化茚基、碳環基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、噻吩基-SO2-、吡啶基-SO2-、呋喃基-SO2-或氨基-SO2-，且其中苯基和萘基任選被1-3個獨立地選自烷基、氰基、鹵素、烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選被1-3個獨立地選自烷基和烷氧基的取代基取代的氮雜環庚烷-、3，4-二氫-1H-異喹啉-、哌啶-、吡咯烷-或嗎啉環。
優選通式I的化合物，其中R1和R2之一為氫或甲基，而另一個獨立地選自烷基羰基、環烷基羰基、氰基苯基、烷氧基芐基(benyl)、氰基苯基羰基、氟苯基羰基、噻吩基烷基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、烷基-SO2-、吡啶基-SO2-、吡啶基和環烷基羰基。
本發明特別優選的方面為通式I的化合物，其中R1和R2之一為氫或甲基，而另一個獨立地選自烷基羰基、環烷基羰基、氰基苯基、烷氧基芐基(benyl)、氰基苯基羰基、氟苯基羰基、噻吩基烷基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、烷基-SO2-和吡啶基-SO2-。
優選通式I的化合物，其中R1和R2之一為氫。特別優選這樣一些化合物，其中R1和R2之一為氫，而另一個不為氫。
通式I的優選化合物的實例為1.(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；2.(2-甲氧基-乙基)-甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；3.(R)-環丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺；4.(R，S)-環丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基]-胺；5.(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；6.環丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；7.環丙基甲基-(4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；8.2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；9.環丁烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；10.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基-胺；11.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-胺；12.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-芐腈；13.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；14.3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺；15.(2-甲氧基-乙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；16.異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；
17.呋喃-2-甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；18.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；19.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(2-三氟甲基-芐基)-胺；20.(2，3-二甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；21.[2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；22.環丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；23.(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；24.茚滿-1-基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；25.甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-胺；26.4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-甲基]-芐腈；27.(4-氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；28.4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；29.(2-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；30.(2，6-二氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；31.二苯甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；32.乙基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺；33.呋喃-2-基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；34.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺；35.7-氮雜環庚烷-1-基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；36.2-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；37.4-甲氧基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；38.4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；39.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-異煙酰胺；40.(4-氮雜環庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺；41.(2-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；42.(3，5-二甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；43.(4-氮雜環庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺；44.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-萘-1-基甲基-胺；45.[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；46.N-(2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-乙酰胺鹽酸鹽；
47.2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基胺鹽酸鹽；48.(4-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；49.甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺；50.(3-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；51.(2，4-二氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；52.(4-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；53.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺；54.7-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；55.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺；56.(2-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；57.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺；58.(4-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；59.2-甲基-7-哌啶-1-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；60.2-甲基-4，7-二-吡咯烷-1-基-喹啉；61.2-甲基-7-嗎啉-4-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；62.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-胺；63.(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；64.N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；65.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；66.N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺；67.4-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺；68.吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；69.5-氯-噻吩-2-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和70.N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺。
71.(2-氯-吡啶-3-基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；72.(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；73.(R)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；74.(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺；75.(R)-4-氟-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；76.(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；77.(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基氨基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；78.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；79.(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；80.(S)-環丙烷甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；81.(S)-4-氰基-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；82.(S)-4-氟-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；83.(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；84.(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；85.(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；86.(S)-4-氰基-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；87.(S)-環丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；88.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；89.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；90.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；91.(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基胺；92.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；93.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-4-氟-苯甲酰胺；94.(S)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；95.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；96.(S)-2-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺；97.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺；98.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；99.(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；
100.(S)-4-[4-(2-甲氧基-甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；101.(S)-(4-氟-苯基)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺；102.(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；103.(S)-環丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；104.(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；105.(S)-環丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺；106.(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；107.(S)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；108.(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺；109.(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；110.(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；111.(R/S)-4-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氨基]-芐腈；112.(S)-4-[4-(2-環丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；113.(S)-[4-(2-環丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；114.(R)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺；115.(S)-N-[4-(3-環丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；116.呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和117.N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺。
特別優選的通式I化合物的實例為環丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；
2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-芐腈；3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺；異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；(2-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺；4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-異煙酰胺；(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺；吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；(S)-環丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；(S)-環丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺。
制備通式I化合物的方法是本發明的目的之一。
除非另有說明，下面對方法的描述中所用的取代基和符號具有上述給出的含義。
可以按照合成方案1由含有上述定義的R3和R4取代基和A的通式Ia的化合物(Hal指的是Cl、Br或I)獲得一般通式I的化合物，該方案通過下列步驟來進行在Buchwald條件下Pd催化的由相應的胺類或酰胺類磺酰胺類與例如作為催化劑的Pd(OAc)2、作為膦配體的BINAP(2，2-雙(二苯基膦基)-1，1-聯萘)或Xanthphos或與其它鈀催化劑、諸如SK-CC01-A(來自Solvias的商品)和與NaOtBu或作為堿的碳酸銫在諸如甲苯或二噁烷這樣的溶劑中和升溫條件下進行偶聯反應(S.L.Buchwald在下列文獻中所述《美國化學協會雜志》(J Am.Chem.Soc.)1996，p.10333；Acc.ChemRes.1998，p805；《有機通訊》(Org Lett.)，2000，2，1104)。
另一方面，可以按照與J.A.Ragan(《合成》(Synthesis)1998，p1599)且更新的通過S.L.Buchwald(《美國化學協會雜志》(J Am.Chem.Soc.)，2001，7727)所述的類似的方式通過與例如氯化銅(I)或碘化銅(I)在諸如二噁烷或DMF這樣溶劑中的Ullman-型反應來進行該偶聯。
合成方案1 另一方面，可以按照合成方案2、通過在有諸如氫化鈉這樣堿存在的THF或DMSO中與相應烷基鹵化物的適當順序的烷基化反應或通過使用Buchwald-型Pd催化的C/N鍵形成反應或與如上所述的芳基和雜芳基胺類的Ullaman-型偶聯而由Ib獲得通式I的化合物—在這些情況中R1、R2等于芳基和雜芳基)。可以通過由相應的酰鹵類或磺酰氯類在有諸如DMAP三乙胺這樣堿存在的情況下和諸如THF或DMF或二氯甲烷這樣的溶劑中的酰化(或磺化)反應而由Ib制備含有R1、R2等于烷基羰基、芳基羰基、雜環基羰基芳基-、雜芳基-或烷基磺酰基的化合物。合成方案2中的Hal指的是氯、溴或碘。
合成方案2 另一種可選擇的方案是由在按照下述合成方案使通式I化合物的制備的主鏈(scaffold)上已經引入相應的取代基組成。
可以在Pd催化的Buchwald偶聯(由相應的胺類或N-雜環)中由Ic(合成方胺案3)或按照基本上如文獻中已知的Stille-、Suzuki-或Negishi-型交叉偶聯或由R4-M(M指的是Sn(Bu)3或B(OH)2或Li和Mg鹽)制備含有具有如上所述定義的R4的化合物或按照下述反應順序將R4引入主鏈。
合成方案3 另一方面，可以按照合成方案4使通式1d的化合物與相應的胺或N-雜環在諸如THF或DMSO這樣適宜的溶劑(Hal指的是F、Cl、Br或I)中反應或通過如上所述Pd催化的鍵形成反應引入作為R4(雜環基、氨基)的取代基而得到Ie(Hal指的是Cl、Br或I)。通過使用基本上如文獻中已知的例如SnCl2作為還原劑進行還原將1e轉化成1b。可選的順序由例如通過SnCl2還原、隨后是如上所述的鈀催化的交叉偶聯反應組成。
合成方案4 可以如下制備一般通式Ia-f的化合物按照合成方案5、以文獻中已知或可以通過本領域中公知步驟步驟制備的適宜苯胺類IIIa作為原料來制備通式Ia1的化合物，其中R3為氫或烷基。因此，在有對甲苯磺酸存在的回流環己烷且在俘獲水的條件下的該反應中產生與相應烷氧羰基酮類或醛類的縮合，得到一般通式IV的烯胺衍生物。隨后在250℃下的高沸點溶劑、諸如Dowtherm A中加熱進行環合而得到一般通式V的化合物。在回流狀態下用POCl3處理、即一種文獻中已知的標準方法來對通式VI的氯喹啉衍生物進行轉化。隨后使用大量過量的不含溶劑的胺與如上所述的相應胺類反應或在有催化量的NaI存在的諸如N-甲基吡咯烷酮、木糖醇、乙醇或THF這樣的適宜溶劑中與2-倍過量的相應胺類并與作為堿的吡啶反應，從而得到通式Ia1的化合物。
合成方案5
R3為氫或烷基；R′為甲基或乙基。
還可以按照合成方案6、以通式IIIb-f的適當取代物苯胺類作為原料經如合成方案5概括使用的相應轉化來制備化合物Ib1-If1。
合成方案6 IIIbR′指的是NH2；R4如上所述；IIIcR′指的是NR1R2、R4指的是Hal；IIIdR′指的是NO2，R4指的是Hal；
IIIeR′指的是NO2，R4如上所述；IIIFR′指的是NH2，R4指的是Hal；可以按照合成方案7、通過與氰基乙酸烷基酯的縮合、環合和隨后如上所述的官能基轉化由通式IIIa的苯胺類制備通式Ia2的化合物，其中R3等于NH2、烷氨基、二烷氨基或氯。例如，可以通過選擇性N-烷基化由中間體VIII或Ia2(R3指的是NH2)得到含有烷氨基或二烷氨基作為R3的相應化合物。可以通過重氮化(diazoniation和與CuCl2的Sandmeyer反應由Ia2(R3指的是NH2)得到R3指的是Cl的化合物。
合成方案7 R3指的是NH2、烷氨基或二烷氨基；R′是甲基或乙基；可以按照與合成方案7類似的順序以通式IIIb-f的適宜苯胺類作為原料得到通式Ib2-If2的化合物(R3指的是NH2-或烷氨基或二烷氨基或氯)。
一般通式Ia2化合物的另一種制備方法包括使通式IIIa的苯胺類與丙二酸酯類縮合而得到通式IX的化合物。隨后的環合得到一般通式X的2，4-二羥基喹啉類。隨后用POCl3氯化而得到通式XI的2，4-二氯-喹啉類，可以按照與文獻中已知反應類似的方式通過與相應胺類的依次取代反應而將通式XI的2，4-二氯-喹啉類選擇性轉化成Ia2類化合物。由此可以如上述概括的由IIIb-f制備化合物Ib2-If2。
合成方案8 R3為NH2、烷氨基、二烷氨基或氯R′、R″為甲基或乙基優選的方法為合成方案1、2、3和5。
可以通過用無機酸、例如諸如鹽酸或氫溴酸這樣的氫鹵酸、硫酸、硝酸或磷酸等或用有機酸、諸如乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或對甲苯磺酸處理將通式I的化合物轉化成藥物上可接受的鹽。
例如，通過用縮合試劑、諸如苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)或N，N-二環己基碳化二亞胺(DCC)處理含有羧酸、諸如乙酸的分子上存在的適宜氨基或羥基而得到羧酸酯或羧酸酰胺將通式I的化合物轉化成可用的酯類或酰胺類。
優選的中間體為a)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉b)(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉c)7-碘-4-吡咯烷-1-基-喹啉d)4-氮雜環庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉e)(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇f)(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽g)(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉
h)(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽i)(S)-4-(2-環丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽j)(R)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇k)(R)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽l)(S)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇m)(S)-4-(3-環丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉n)7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉用作為治療活性物質的如上所述的通式I化合物是本發明的另一個目的。
本發明的另一個目的是用于生產預防和治療由與NPY受體相關的紊亂導致的疾病的藥物、特別是用于生產預防和治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙和肥胖的藥物的如上所述的化合物。
同樣，本發明的一個目的是包括上述通式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發明的另一個目的是如上所述的化合物在生產藥物，尤其是用于預防和治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙和肥胖的藥物中的應用。
本發明的另一個目的包括按照上述方法之一制備的化合物。
本發明的另一個目的為治療和預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙和肥胖的方法，其中給予有效量的上述化合物。
本發明的另一個方面提供了治療需要該治療人的肥胖的方法，該方法包括對人給予治療有效量的通式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別優選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。本發明的另一個目的為上述方法，其中所述的給藥同時、分別或依次進行。
本發明的另一個實施方案為通式I的化合物在制備用于治療和預防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應用，特別優選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
通式I化合物的優選制備方法包括下列反應之一a)使通式Ia的化合物在有通式XII化合物存在的情況下反應而得到通式I的化合物
其中R1-R4和A如上述中所定義且Hal指的是氯、溴或碘。在優選的方面中，在Buchwald條件下通過Pd催化的偶聯反應進行該反應。另一方面，優選在有Cu(I)鹽、優選氯化Cu(I)或碘化Cu(I)存在的條件下進行上述反應。
b)使通式Ib的化合物在通式R1-Hal和R2-Hal化合物之一或兩者都存在的情況下反應而得到通式I的化合物 其中R1-R4和A如上述所定義且Hal指的是氯、溴或碘。
c)使通式Ic的化合物在有至少一種選自R4-Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2、LiR4和HalMgR4，優選R4-Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2的化合物的存在的情況下反應而得到通式I的化合物
其中R1-R4和A如上述所定義且Hal指的是氯、溴或碘。
用作為治療活性物質的上述通式I化合物是本發明的另一個目的。
本發明的另一個目的是用于生產預防和治療由與NPY受體相關的紊亂導致的疾病、特別是用于生產預防和治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙和肥胖的藥物的上述的化合物。
同樣，本發明的目的是包括上述通式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。優選該組合物進一步包括治療有效量的脂酶抑制劑。特別優選上述組合物，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
本發明的目的還有上述化合物在生產藥物、特別是用于治療和預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙和肥胖的藥物中的應用。
本發明的另一個目的包括按照上述方法之一制備的化合物。
本發明的另一個目的是通過給予治療有效量的通式I的化合物而治療和預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙和肥胖的方法。
本發明的另一個目的是提供治療需要該治療人肥胖的方法，該方法包括對人給予治療有效量的通式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑的步驟，特別優選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。本發明的另一個目的為上述方法，其中所述的給藥同時、分別或依次進行。
本發明的另一個實施方案為通式I的化合物在制備用于治療和預防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應用，特別優選其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
試驗步驟小鼠NPY5受體cDNAs的克隆使用基于公開的序列設計的特異性引物和Pfu DNA-聚合酶(Stratagene)由小鼠大腦cDNA擴增編碼小鼠NPY5(mNPY5)受體的全長cDNA。使用EcoRI和XhoI限制位點將擴增產物亞克隆入哺乳動物表達載體pcDNA3。對陽性克隆測序并選擇編碼公開序列的一個克隆用于產生穩定的細胞克隆。
穩定轉染使用lipofectamine試劑(Gibco BRL)、按照制造商的說明書用10ugmNPY5 DNA轉染人胚腎293(HEK293)(ATCC No.CRL-1573)細胞。轉染后2天，啟動遺傳霉素選擇(1mg/ml)并分離幾種穩定的克隆。將一種克隆進一步用于藥理學表征。
放射性配體競爭結合通過在低滲Tris緩沖液(5mM，pH7.4，1mM MgCl2)中的三次冷凍/融化循環破碎表達重組小鼠NPY5-受體(mNPY5)的人胚腎293細胞(HEK293)、勻化并以72,000xg離心15分鐘。用含有25mM MgCl2和250mM蔗糖、0.1mM苯甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-菲咯啉(pheneanthrolin)的pH7.4的75mM Tris緩沖液將沉淀洗滌兩次、重新懸浮于相同緩沖液中并以等分部分儲存在-80℃下。按照Lowry的方法、使用血清清蛋白(BSA)作為標準品測定蛋白質。
在250ul 25mM Hepes緩沖液(pH7.4，2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、1％牛血清清蛋白和含有5ug蛋白質、100uM[125I]標記的肽YY(PYY)的0.01％NaN3以及含有逐步增加量的未標記的測試化合物的10uL DMSO]中進行放射性配體競爭結合試驗。在22℃下保溫1小時后，通過用玻璃纖維濾膜過濾分離結合與游離的配體。在有1μM未標記的PYY存在的情況下評價非特異性結合。將特異性結合定義為總結合與非特異性結合之差。將IC50值定義為置換50％的[125I]標記的神經肽Y結合的拮抗劑濃度。通過對結合數據進行logit/log轉化后的線性回歸分析測定該值。
使用本發明有代表性的化合物作為測試化合物進行的上述試驗獲得的結果如下表中所示
如上所述的優選化合物具有低于1000nM的IC50值；更優選的化合物具有低于100nM的IC50值、特別是低于10nM的IC50值。最優選的化合物具有低于1nM的IC50值。通過使用上述試驗獲得了這些結果。
通式I的化合物及其藥物上可用的鹽、溶劑合物和酯類可以用作藥物(例如藥物制劑形式)。可以經體內給予藥物制劑，諸如通過口服(例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式)、鼻部(例如以鼻部噴霧劑形式)或直腸(例如以栓劑形式)。然而，還可以通過非腸道給藥，諸如肌內或靜脈內(例如以注射液形式)。
可以用藥物惰性的無機或有機佐劑加工通式I的化合物及其藥物上可用的鹽、溶劑合物和酯類以便生產片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊。例如，可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、硬脂酸及其鹽用作這類片劑、錠劑和硬膠囊的佐劑。
用于軟膠囊的適宜佐劑例如為植物油、蠟、脂肪、半固體物質和液體多元醇類等。
用于生產溶液和糖漿劑的適宜佐劑例如為水、多元醇類、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用于注射液的適宜佐劑例如為水、醇類、多元醇類、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜佐劑例如為天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇類等。
此外，所述的藥物制劑可以含有防腐劑、加溶劑、增加粘度的物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價值的物質。
本發明通式I的化合物及其藥物上可用的鹽、溶劑合物和酯類可以用于預防和治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且特別是進食障礙和肥胖。劑量可以在寬限內改變且當然應適合于每種特定情況中的個體需求。一般來說，就口服給藥而言，約0.1mg-20mg/kg體重、優選約0.5mg-4mg/kg體重(例如約300mg/人)的每日劑量應是適合的，優選將其分成1-3個例如可以由相同用量組成的單個劑量。不過，顯然在當證實需要時可以超過上述給出的上限。
下文通過實施例來舉例說明本發明，但這些實施例不具有限定特性。
實施例實施例1a)在RT下用0.427g(6mmol)氨甲基環丙烷處理1.01g(3mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉、0.186g(0.3mmol)外消旋BINAP、33.7mg(0.15mmol)乙酸鈀(II)和0.87g(9mmol)叔丁酸鈉在甲苯(25ml)的混懸液且然后在氬氣環境中加熱至回流狀態下20小時。隨后通過用玻璃纖維濾紙抽吸過濾該反應混合物并使濾液分配在EtOAc和水之間。分離各層、用硫酸鈉干燥有機層且在真空中濃縮。使殘余物上硅膠柱，將CH2Cl2/MeOH/NH4OH(15∶1∶0.2)用作洗脫劑。合并純化的級分并在真空中濃縮而得到253mg(30％)所需的環丙基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡黃色泡沫。ISP質譜，m/e282.2(M+1 C18H23N3O計算值282)。
原料的制備b)用1.28g(18.0mmol)吡咯烷、吡啶(0.2ml)和50mg(0.3mmol)碘化鉀依次處理2g(6.59mmol)4-氯-7-碘-2-甲基喹啉(EP497371)在乙醇(20ml)的混懸液并將所得混合物回流24小時。在真空中濃縮后，將殘余物溶于水(50ml)并通過添加2M氫氧化鈉水溶液堿化至pH12。通過過濾收集沉淀、用水(20ml)和乙醚(20ml)洗滌并在高度真空中干燥至得到1.95g(87％)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為灰白色固體，m.p.99-102℃。
實施例2按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與異丁胺反應而得到異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為灰白色固體。ISP質譜，m/e284.2(M+1 C18H25N3計算值284)。
實施例3按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2，2-二甲基丙胺反應而得到(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質譜，m/e298.4(M+1 C19H27N3計算值298)。
實施例4按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-甲氧基乙胺反應而得到(2-甲氧基-乙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質譜，m/e286.2(M+1 C17H23N3O計算值286)。
實施例5按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與N-(2-甲氧基乙基)甲胺反應而得到(2-甲氧基-乙基)-甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為非晶形棕色固體。ISP質譜，m/e300.4(M+1C18H25N3O計算值300)。
實施例6按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與哌啶反應而得到2-甲基-7-哌啶-1-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質譜，m/e296.4(M+1 C19H25N3計算值296)。
實施例7按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與吡咯烷反應而得到2-甲基-4，7-二-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質譜，m/e282.2(M+1 C18H23N3計算值282)。
實施例8按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與嗎啉反應而得到2-甲基-7-嗎啉-4-基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質譜，m/e298.4(M+1 C18H23N3O計算值298)。
實施例9按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與六亞甲基亞胺反應而得到7-氮雜環庚烷-1-基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質譜，m/e310.3(M+1 C20H27N3計算值310)。
實施例10a)按照與實施例1a)類似的方式使(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與環丙基甲胺反應而得到(R)-環丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺，為非晶形棕色固體。ISP質譜，m/e326.4(M+1 C20H27N3O計算值326)。
原料的制備b)按照與實施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(商購)反應得到(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，為灰白色固體，m.p.61-64℃。
實施例11a)按照與實施例1a)類似的方式使(R，S)-7-碘-2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉與環丙基甲胺反應而得到(R，S)-環丙基甲基-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基]-胺，為非晶形棕色固體。ISP質譜，m/e396.4(M+1 C19H25N3計算值296)。
原料的制備b)按照與實施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(R，S)-(2-甲基)吡咯烷(商購)反應而得到(R，S)-7-碘-2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉，為淡棕色固體，m.p.36-40℃。
實施例12a)按照與實施例1a)類似的方式使7-碘-4-吡咯烷-1-基-喹啉與環丙基甲胺反應而得到環丙基甲基-(4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為粘性油狀物。ISP質譜，m/e268.4(M+1 C17H21N3計算值268)。
原料的制備b)按照與實施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-喹啉(制備Surrey等，JACS，68，p113，1946)與吡咯烷反應而得到7-碘-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e325.2(M+1 C13H13N2計算值325)。
實施例13按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-氨基吡啶反應而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基-胺，為棕色固體。ISP質譜，m/e305.3(M+1 C19H20N4計算值305)。
實施例14按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與苯胺反應而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-3-基-胺，為棕色固體。ISP質譜，m/e304.3(M+1 C20H21N3計算值304)。
實施例15按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氨基芐腈反應而得到4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-芐腈，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e329.4(M+1 C21H20N4計算值329)。
實施例16按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-三氟甲基-芐胺反應而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(2-三氟甲基-芐基)-胺，為淡棕色泡沫。ISP質譜，m/e386.3(M+1 C22H22F3N3計算值386)。
實施例17按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2，3-二甲基芐胺反應而得到(2，3-二甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色泡沫。ISP質譜，m/e346.4(M+1 C23H27F3N3計算值346)。
實施例18按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氰基-芐胺反應而得到4-[(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-甲基]-芐腈，為淡棕色非晶形固體。ISP質譜，m/e343.3(M+1 C22H22N4計算值343)。
實施例19按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氟-芐胺反應而得到(4-氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色固體。ISP質譜，m/e336.2(M+1 C21H22F4N3計算值335)。
實施例20按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-甲氧基-芐胺反應而得到(2-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色固體。ISP質譜，m/e348.5(M+1 C22H25N3O計算值348)。
實施例21按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2，2-二氟芐胺反應而得到(2，6-二氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e 354.3(M+1 C21H21F2N3計算值354)。
實施例22按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與二苯甲胺反應而得到二苯甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色油狀物。ISP質譜，m/e394.4(M+1 C27H27N3計算值394)。
實施例23按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與糠胺反應而得到呋喃-2-基甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色油狀物。ISP質譜，m/e308.3(M+1 C19H21N3O計算值308)。
實施例24按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-噻吩甲胺反應而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺，為棕色油狀物。ISP質譜，m/e324.3(M+1 C19H21N3S計算值324)。
實施例25a)按照與實施例1a)類似的方式使4-氮雜環庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉與4-三氟甲基芐胺反應而得到(4-氮雜環庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e414.3(M+1C24H26F3N3計算值414)。
原料的制備b)按照與實施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與六亞甲基亞胺反應而得到4-氮雜環庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉，為灰白色固體，m.p.90-93℃。
實施例26按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-甲基芐胺反應而得到(2-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色固體。ISP質譜，m/e332.3(M+1 C22H25N3計算值332)。
實施例27按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3，5-二甲基芐胺反應而得到(3，5-二甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色固體。ISP質譜，m/e346.4(M+1 C23H27N3計算值346)。
實施例28
按照與實施例1類似的方式使實施例25b)的產物4-氮雜環庚烷-1-基-7-碘-2-甲基-喹啉與3-(氨甲基)吡啶反應而得到(4-氮雜環庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺，為棕色粘性油狀物。ISP質譜，m/e347.5(M+1 C22H26N4計算值347)。
實施例29按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與1-萘甲胺反應而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-萘-1-基甲基-胺，為黃色固體。ISP質譜，m/e368.3(M+1 C25H25N3計算值368)。
實施例30按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與(R，S)-1-(4-氯苯基)-乙胺反應而得到(R，S)-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色固體。ISP質譜，m/e366.2(M+1C22H24ClN3計算值366)。
實施例31按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-甲基芐胺反應而得到(4-甲基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e332.3(M+1 C22H25N3計算值332)。
實施例32按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-甲氧基芐胺反應而得到(3-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e348.4(M+1 C22H25N3O計算值348)。
實施例33按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2，4-二氟-芐胺反應而得到(2，4-二氟-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色固體。ISP質譜，m/e354.3(M+1 C21H21F2N3計算值354)。
實施例34按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-甲氧基-芐胺反應而得到(4-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為黃色固體。ISP質譜，m/e348.4(M+1 C22H25N3O計算值348)。
實施例35按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-(氨甲基)-吡啶反應而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e319.4(M+1 C20H22N4計算值319)。
實施例36按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-(三氟甲基)-芐胺反應而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(4-三氟甲基-芐基)-胺，為黃色固體。ISP質譜，m/e386.3(M+1 C22H22F3N3計算值386)。
實施例37按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-氯-芐胺反應而得到(2-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e352.3(M+1 C21H22ClN3計算值352)。
實施例38按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-(氨甲基)-吡啶反應而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e319.4(M+1 C20H22N4計算值319)。
實施例39按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氯-芐胺反應而得到(4-氯-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e352,3(M+1 C21H22ClN3計算值352)。
實施例40按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與1-氨基茚滿反應而得到茚滿-1-基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質譜，m/e344.4(M+1 C23H25N3計算值344)。
實施例41按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與N-甲胺反應而得到甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯基-胺，為淡棕色泡沫。ISP質譜，m/e318.3(M+1 C21H23N3計算值318)。
實施例42按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-(乙氨基甲基)-吡啶反應而得到乙基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-4-基甲基-胺，為棕色粘性油狀物。ISP質譜，m/e347.4(M+1C22H26N4計算值347)。
實施例43按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-(甲氨基甲基)-吡啶反應而得到甲基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-吡啶-3-基甲基-胺，為棕色粘性油狀物。ISP質譜，m/e333.3(M+1C21H24N4計算值333)。
實施例44按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與1，2，3，4-四氫異喹啉反應而得到7-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，為棕色粘性油狀物。ISP質譜，m/e344.4(M+1 C23H25N3計算值344)。
實施例45按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-(2-氯苯基)-乙胺反應而得到[2-(2-氯-苯基)-乙基]-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質譜，m/e366.2(M+1 C22H24ClN3計算值366)。
實施例46按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-甲基噻吩-2-甲胺反應而得到(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-胺，為黃色泡沫。ISP質譜，m/e338.3(M+1 C20H23N3S計算值338)。
實施例47在150℃下(油浴溫度)和氬氣環境中將0.338mg(1mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉，0.81g(8mmol)三甲基乙酰胺、0.414g(3mmol)碳酸鉀(無水)和20mg(0.1mmol)碘化銅(I)在DMF(10ml)的混懸液加熱20小時。使該反應混合物分配在EtOAc和水之間，分離各層，用水將有機層洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。使殘余物上硅膠柱，將CH2Cl2/MeOH/NH4OH(20∶1∶0.2)用作洗脫劑。合并純化的級分并在真空中濃縮而得到175mg(50.4％)所需的2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e312.3(M+1 C19H25N3O計算值312)。
實施例48按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與環丁烷甲酰胺反應而得到環丁烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e310.3(M+1 C19H23N3O計算值310)。
實施例49按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與環丙烷甲酰胺反應而得到環丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e296.4(M+1 C18H21N3O計算值296)。
實施例50按照與實施例47類似的方式使實施例10b)的產物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與丙酰胺反應而得到(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，為棕色固體。ISP質譜，m/e328.4(M+1 C19H25N3O2計算值328)。
實施例51按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與丙酰胺反應而得到N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺，為棕色粘性油狀物。ISP質譜，m/e284.2(M+1 C17H21N3O計算值284)。
實施例52按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與異戊酰胺反應而得到3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺，為黃白色結晶固體。ISP質譜，m/e312.3(M+1 C19H25N3O計算值312)。
實施例53a)按照與實施例47類似的方式使(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與三甲基乙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，為非晶形黃白色固體。ISP質譜，m/e342.3(M+1 C20H27N3O2計算值342)。
原料的制備b)在100℃下(油浴溫度)和氬氣環境中將3.5g(11.5mmol)4-氯-7-碘-2-甲基喹啉和2.92g(28.8mmol)(S)-2-(羥甲基)吡咯烷溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)所得到的溶液加熱24小時。為使反應完全，加入2.2ml的(S)-2-(羥甲基)吡咯烷并將該溶液在100℃下和氬氣環境中再加熱24小時。然后在100℃下和真空(4mbar)中濃縮該溶液。使殘余物上硅膠柱，將CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95∶5∶0.2)用作洗脫劑。合并純化的級分并在真空中濃縮而得到2.7g(64％)所需的(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e369.1(M+1 C15H17N2O計算值369)。
實施例54按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-糠酰胺反應而得到呋喃-2-甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e322.3(M+1 C19H19N3O2計算值322)。
實施例55按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與煙酰胺反應而得到N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e333.3(M+1 C20H20N4O計算值333)。
實施例56按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氰基苯甲酰胺反應而得到4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e357.3(M+1 C22H20N4O計算值357)。
實施例57按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-氟苯甲酰胺而得到2-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e350.3(M+1 C21H20FN3O計算值350)。
實施例58按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-甲氧基苯甲酰胺反應而得到4-甲氧基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e362.4(M+1 C22H23N3O2計算值362)。
實施例59按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與4-氟苯甲酰胺反應而得到4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e350.3(M+1 C21H20FN3O計算值350)。
實施例60按照與實施例47類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與異煙酰胺反應而得到N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-異煙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e333.3(M+1 C20H20N4O計算值333)。
實施例61按照與實施例47類似的方式使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與煙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺，為灰白色固體。ISP質譜，m/e363.3(M+1 C21H22N4O2計算值363)。
實施例62按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與N-甲基煙酰胺、作為膦的Xantphos(不是外消旋BINAP)、作為堿的碳酸銫(不是叔丁酸鉀)在作為溶劑的1，4-二噁烷中反應(一般標準Buchwald等《有機通訊》(Org.Lett.)，2000，2，1104)而得到N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺，為黃色固體。ISP質譜，m/e347.4(M+1C21H22N4O計算值347)。
實施例63按照與實施例47類似的方式使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與呋喃酰胺反應而得到(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為淡黃色。ISP質譜，m/e352.4(M+1 C20H21N3O3計算值352)。
實施例64b)在充滿氬氣的干燥還原瓶中和RT下用5.7mg(0.05mmol)反式-二氨基環己烷處理169mg(0.5mmol)7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉和57mg(0.6mmol)甲磺酰胺、325mg(1mmol)碳酸銫、1.9mg(0.01mmol)碘化銅(I)在1，4-二噁烷的混懸液并將該混合物在110℃(油浴溫度)下和氬氣環境中加熱48小時(一般方法Buchwald《美國化學協會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，p7727，2001)。然后將該反應混合物冷卻至RT、用二氯甲烷稀釋并過濾。在真空中濃縮濾液，使殘余物上硅膠柱，將CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9∶1∶0.5)用作洗脫劑。合并純化的級分并在真空中濃縮而得到29mg(25.5％)所需的N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺，使其從二氯甲烷中重結晶淡棕色固體。ISP質譜，m/e306.3(M+1 C15H19IN3O2S計算值306)。
實施例65按照與實施例64類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與(4-甲基苯基)-磺酰胺反應而得到4-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺，為灰白色固體。ISP質譜，m/e382.4(M+1 C21H23N3O3S計算值382)。
實施例66按照與實施例64類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與吡啶基-3-磺酰胺反應而得到吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為灰白色固體。ISN質譜，m/e367.1(M-1 C19H20N4O2S計算值367)。
實施例67按照與實施例64類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與2-氯-噻吩-2-磺酰胺反應而得到5-氯-噻吩-2-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為灰白色固體。ISN質譜，m/e406.3(M-1 C18H18ClN3O2S2計算值406)。
實施例68按照與實施例64類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與N-甲基苯磺酰胺反應而得到N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯磺酰胺，為灰白色固體。ISP質譜，m/e382.4(M+1 C21H23N3O2S計算值382)。
實施例69用0.1ml(1.08mmol)乙酐將實施例70的產物0.1g(0.27mmol 2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基胺鹽酸鹽(x1.58HCl)溶于乙酸(0.22ml)所得到的溶液處理19小時。在真空中濃縮該反應混合物，用濃氨水使該體系達到pH9且然后用CH2Cl2提取兩次。用水洗滌有機相、用鹽水飽和并用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，將殘余物與乙醚(10ml)一起研磨并用0.3ml 3N HCl的MeOH溶液逐滴處理。通過抽吸過濾出得到的棕色結晶固體并在高度真空中干燥而得到58.7mg(89％)的N-(2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-乙酰胺鹽酸鹽，為棕色固體。ISP質譜，m/e339.3(M+1C20H27N4O計算值339)。
實施例70a)用60mg的Pd/C(10％)處理0.28g(0.86mmol)2-甲基-7-硝基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉在MeOH(10ml)的混懸液且然后在RT下和H2氣環境中氫化2小時，直到反應完全。過濾出催化劑，在真空中濃縮濾液。將殘余物與乙醚(15ml)一起研磨并用1ml 3N HCl的MeOH溶液逐滴處理而得到209mg(97.4％)的2-甲基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基胺鹽酸鹽(x1.58HCl)，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e297.4(M+1 C18H24N4計算值297)。
原料的制備b)用在環己烯(35ml)的對-甲苯磺酸一水合物(0.24g)處理20g(156mmol)4-氟-3-硝基-苯胺、18.9ml(134mmol)乙酰乙酸乙酯并在回流狀態下和脫水漏斗中加熱9小時。在真空中除去溶劑，使殘余物上硅膠柱，將AcOEt/正己烷(1∶1))作為洗脫劑。合并純化的級分并在真空中濃縮而得到4.3g(12.5％)的3-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-丁-2-烯酸乙酯，為黃色晶體。ISN質譜，m/e267.2(M-1 C12H13FN2O4計算值267)。
c)將3.6g(13.42mmol)3-(4-氟-3-硝基-苯氨基)-丁-2-烯酸乙酯溶于Dowtherm A(10ml)所得到的溶液逐滴加入到在250℃下加熱的56mlDowtherm A中。持續加熱15分鐘，然后將該混懸液冷卻至RT，加熱庚烷，通過過濾收集沉淀，用庚烷洗滌且然后在高度真空中干燥而得到1.9g環合的淡棕色固體物質，為含有1.26g所需6-氟-2-甲基-7-硝基-喹啉-4-醇的兩種區域異構體混合物。EI質譜，m/e222.2(M C10H7N2O3計算值222)。將物質不經進一步純化用于下一步。
d)將上述物質(2.05g)在9.1ml POCl3中加熱1.5小時。在除去溶劑后，使殘余物上硅膠柱，將AcOEt/正己烷(3∶7))用作洗脫劑。合并純化的級分并在真空中濃縮而得到0.31g(13.8％)的4-氯-6-氟-2-甲基-7-硝基-喹啉，為棕色固體。EI質譜m/e240.1(M+1 C10H6FN2O2計算值240)。
e)將0.29g(1.21mmol)4-氯-6-氟-2-甲基-7-硝基-喹啉溶于吡咯烷(2ml，24mmol)所得到的溶液在80℃下加熱(浴溫度)18小時。在真空中除去過量的吡咯烷，將殘余物溶于二氯甲烷，用水、鹽水洗滌且然后在用硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑而得到0.34g(79％)所需的2-甲基-7-硝基-4，6-二-吡咯烷-1-基-喹啉，為深紅色固體。ISP質譜，m/e327.3(M+1C18H22N4O2計算值327)。
實施例71按照與實施例1類似的方式使7-碘-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與3-氨基-2-氯吡啶反應而得到(2-氯-吡啶-3-基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺，為棕色泡沫。ISP質譜，m/e339.3(M+1 C22H24ClN3計算值339)。
實施例72按照與實施例1類似的方式使實施例10b)的產物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氨基芐腈反應而得到(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e373.4(M+1 C23H24N4O0計算值373)。
實施例73按照與實施例64類似的方式使實施例10b)的產物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氰基苯甲酰胺反應而得到(R)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e401.5(M+1 C24H24N4O2計算值401)。
實施例74按照與實施例64類似的方式使實施例10b)的產物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與乙酰胺反應而得到(R)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e314.4(M+1 C18H23N3O2計算值314)。
實施例75按照與實施例64類似的方式使實施例10b)的產物(R)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氟苯甲酰胺反應并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(R)-4-氟-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質譜，m/e394.4(M+1C23H24FN3O2計算值394)。
實施例76按照與實施例1類似的方式使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與4-氨基芐腈反應而得到(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為黃色固體。ISP質譜，m/e359.3(M+1 C22H22N4O計算值359)。
實施例77按照與實施例1類似的方式使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與3-氨基吡啶反應而得到淡棕色固體(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基氨基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。ISP質譜，m/e335.3(M+1 C20H22N4O計算值335)。
實施例78按照與實施例47類似的方式使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與2-糠酰胺反應而得到(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e352.4(M+1 C20H21N3O3計算值352)。
實施例79按照與實施例1類似的方式使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與3-氨基-2-氯吡啶反應而得到(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇，為非晶形棕色固體。ISP質譜，m/e369.3(M+1 C20H21ClN4O計算值369)。
實施例80按照與實施例64類似的方式使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與環丙基甲酰胺反應而得到(S)-環丙烷甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為非晶形淡棕色固體。ISP質譜，m/e326.3(M+1 C19H23N3O2計算值326)。
實施例81按照與實施例64類似的方式使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與4-氰基苯甲酰胺反應而得到(S)-4-氰基-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e387.3(M+1 C23H22N4O2計算值387)。
實施例82按照與實施例64類似的方式使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇與4-氟苯甲酰胺反應而得到(S)-4-氟-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e380.4(M+1 C22H22FN3O2計算值380)。
實施例83a)按照與實施例1類似的方式使(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與3-氨基吡啶反應而得到(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，為棕色泡沫。ISP質譜，m/e335.4(M+1 C29H22N4O計算值335)。
原料的制備b)按照與實施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(S)-3-甲氧基-吡咯烷(2mole當量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中和140℃下反應并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質譜，m/e369.2(M+1 C15H17IN2O計算值369)。
實施例84按照與實施例64類似的方式使實施例83b)的產物(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與煙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e365.2(M+1 C21H22N4O2計算值365)。
實施例85
按照與實施例64類似的方式使實施例83b)的產物(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與丙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e314.4(M+1 C18H23N3O2計算值314)。
實施例86按照與實施例64類似的方式使實施例83b)的產物(S)-7-碘-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氰基苯甲酰胺反應而得到(S)-4-氰基-N-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為棕色固體。ISP質譜，m/e387.3(M+1 C23H22N4O2計算值387)。
實施例87a)按照與實施例64類似的方式使(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與環丙基甲酰胺反應而得到(S)-環丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e340.4(M+1 C20H25N3O2計算值340)。
原料的制備b)按照與實施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(S)-3-乙氧基-吡咯烷(2mole當量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中和140℃下反應并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e383.2(M+1 C16H19IN2O計算值383)。
實施例88按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與2-呋喃酰胺反應而得到(S)-呋喃-2-甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為白色固體。ISP質譜，m/e366.3(M+1 C21H23N3O2計算值366)。
實施例89按照與實施例1類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氨基芐腈反應而得到(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e373.5(M+1 C23H24N4O計算值373)。
實施例90按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與煙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e377.4(M+1 C22H24N4O2計算值377)。
實施例91按照與實施例1類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氨基吡啶反應而得到(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e349.5(M+1 C21H24N4O計算值349)。
實施例92按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與丙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e328.4(M+1 C19H25N3O2計算值328)。
實施例93按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與2-氟苯甲酰胺反應而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-4-氟-苯甲酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e394.4(M+1 C23H24FN3O2計算值394)。
實施例94按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氰基苯甲酰胺反應并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(S)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺鹽酸鹽，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e401.5(M+1C24H24N4O2計算值401)。
實施例95按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-三甲基乙酰胺反應并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺鹽酸鹽，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e356.4(M+1C21H29N3O2計算值356)。
實施例96按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與(4-氯苯基)-乙酰胺反應而得到(S)-2-(4-氯-苯基)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e424.5(M+1 C24H26N3O2Cl計算值424)。
實施例97按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與(3-吡啶基)乙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e391.2(M+1 C23H26N4O2計算值391)。
實施例98按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與(4-甲氧基苯基)-乙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e420.4(M+1 C25H29N3O3計算值420)。
實施例99按照與實施例64類似的方式使實施例87b)的產物(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與(3-三氟甲基-苯基)乙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e458.5(M+1 C25H26F3N3O2計算值458)。
實施例100a)按照與實施例1類似的方式使(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氨基芐腈反應而得到(S)-4-[4-(2-甲氧基-甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為棕色固體。ISP質譜，m/e373.4(M+1 C23H24N4O計算值373)。
原料的制備b)按照與實施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷反應而得到(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，為M米色固體。ISP質譜，m/e383.1(M+1 C16H19IN2O計算值383)。
實施例101按照與實施例1類似的方式使實施例100b)的產物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氟苯胺反應而得到(S)-(4-氟-苯基)-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺，為非晶形棕色固體。ISP質譜，m/e366.3(M+1 C22H24FN3O計算值366)。
實施例102按照與實施例1類似的方式使實施例100b)的產物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與3-氨基吡啶反應而得到(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e349.5(M+1 C21H24N4O計算值349)。
實施例103按照與實施例64類似的方式使實施例100b)的產物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與環丙基甲酰胺反應而得到(S)-環丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺，為非晶形棕色固體。ISP質譜，m/e340.3(M+1 C20H25N3O2計算值340)。
實施例104按照與實施例64類似的方式使實施例100b)的產物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與三甲基乙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e356.3(M+1 C21H29N3O2計算值356)。
實施例105按照與實施例1類似的方式使實施例100b)的產物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與環丙基甲胺反應而得到(S)-環丙基甲基-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-胺，為黃色泡沫。ISP質譜，m/e326.5(M+1 C20H27N3O計算值326)。
實施例106按照與實施例64類似的方式使實施例100b)的產物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與丙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺，為灰白色固體。ISP質譜，m/e328.4(M+1 C19H25N3O2計算值328)。
實施例107按照與實施例64類似的方式使實施例100b)的產物(S)-7-碘-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉與4-氰基芐腈反應而得到(S)-4-氰基-N-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-芐腈，為淡棕色非晶形固體。ISP質譜，m/e401.5(M+1 C24H24N4O2計算值401)。
實施例108a)按照與實施例1類似的方式使(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氟苯胺反應并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-(4-氟-苯基)-胺鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質譜，m/e380.3(M+1 C23H26FN3O計算值380)。
原料的制備b)在RT下用0.89g(7.88mmol)叔丁酸鉀處理實施例53b)的產物1.29g(3.5mmol)(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇溶于THF(40ml)所得到的溶液、攪拌30分鐘并逐滴加入0.636ml(7.88mmol)乙基碘。2.5小時后，加入0.25ml乙基碘并將該反應混合物在RT下攪拌12小時。使該混合物分配在EtOAc和水之間，分離各層，用硫酸鈉干燥有機層并在真空中濃縮。通過硅膠閃蒸塔色譜法純化殘余物，將3-5％MeOH的CH2Cl2用作洗脫劑。合并純化的級分、在真空中濃縮并將游離堿轉化成鹽酸鹽(通過用1.25M HCl的MeOH溶液處理)而得到910mg(60％)所需的(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e397.3(M+1 C17H21IN2O計算值397)。
實施例109按照與實施例1類似的方式使實施例108b)的產物(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉與3-氨基吡啶并制備其鹽酸鹽而得到(S)-[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺鹽酸鹽，為淡棕色非晶形泡沫。ISP質譜，m/e363.1(M+1 C22H26N4O計算值363)。
實施例110按照與實施例64類似的方式使實施例108b)的產物(S)-4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與2-呋喃酰胺反應并制備其鹽酸鹽而得到(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質譜，m/e380.3(M+1 C22H25N3O3計算值380)。
實施例111按照與實施例1類似的方式使(R/S)-7-氯-4-(2-甲基-1-吡咯烷基)-喹啉(《合成》(Synthesis)1995，p147)與4-氨基芐腈反應-其中使用鈀復合物SK-CC01-A(Solvias AG，Basel)而不是Pd(OAc)2/BINAP系統-得到(R/S)-4-[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氨基]-芐腈，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e329.3(M+1 C21H20N4計算值329)。
實施例112a)按照與實施例1類似的方式使(S)-4-(2-環丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氨基芐腈反應并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(S)-4-[4-(2-環丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈鹽酸鹽，為灰白色固體。ISP質譜，m/e413.5(M+1 C26H28N4O計算值413)。
原料的制備b)按照與實施例108b)類似的方式用(溴甲基)-環丙烷使實施例53b)的產物(S)-[1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇烷基化并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(S)-4-(2-環丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e423.3(M+1C19H23IN2O計算值423)。
實施例113a)按照與實施例1類似的方式使實施例112b)的產物(S)4-(2-環丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與3-氨基吡啶并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(S)-[4-(2-環丙基甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺鹽酸鹽，為棕色泡沫。ISP質譜，m/e389.2(M+1 C24H28N4O計算值389)。
實施例114a)按照與實施例64類似的方式使(R)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽與4-氰基苯甲酰胺反應而得到(R)-4-氰基-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-苯甲酰胺，為黃色固體。ISP質譜，m/e401.4(M+1 C24H24N4O2計算值401)。
原料的制備b)在140℃下按照與實施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(R)-3-羥基-吡咯烷(2.5mole當量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中反應而得到(R)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，為灰白色固體。ISP質譜，m/e355.2(M+1 C14H15IN2O計算值355)。
c)按照與實施例108b)類似的方式用乙基碘使(R)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇烷基化并將該游離堿轉化成鹽酸鹽而得到(R)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉鹽酸鹽，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e383.2(M+1 C16H19IN2O計算值383)。
實施例115a)按照與實施例64類似的方式使(S)-4-(3-環丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉與煙酰胺反應而得到(S)-N-[4-(3-環丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺，為淡黃色固體。ISP質譜，m/e403.5(M+1 C24H26N2O2計算值403)。
原料的制備b)在140℃下按照與實施例1b)類似的方式使4-氯-7-碘-2-甲基喹啉與(S)-3-羥基-吡咯烷(2.5mole當量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中反應而得到(S)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇，為淡棕色固體。ISP質譜，m/e355.2(M+1 C14H15IN2O計算值355)。
c)按照與實施例108b)類似的方式用(溴甲基)環丙烷使(S)-1-(7-碘-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇烷基化而得到(S)-4-(3-環丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-7-碘-2-甲基-喹啉，為橙色油狀物。ISP質譜，m/e409.2(M+1C18H21IN2O計算值409)。
實施例116a)按照與實施例64類似的方式使7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與呋喃-2-甲酰胺反應而得到呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺，為白色泡沫。ISP-MSm/e＝336.3([M+H]+)。
中間體b)4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉將3-碘-4-甲基苯胺(50.0g，215mmol)、乙酰乙酸乙酯(30.7g，236mmol)和甲苯-4-磺酸一水合物(430mg，2.15mmol)的混懸液在環己烷(100mL)中回流2小時，在迪安-斯達克榻分水器中收集形成的水，在冷卻后通過過濾除去不溶性物質并蒸發濾液。將殘余物溶于DowthermA(25mL)且逐滴加入到熱(約250℃)DowthermA中。15分鐘后，使該反應混合物達到室溫，然后加入庚烷(150mL)并通過過濾收集沉淀。將該物質在乙酸乙酯中研磨而得到7-碘-2，6-甲基-1H-喹啉-4-酮和5-碘-2，6-二甲基-1H-喹啉-4-酮(46.4g)的1∶1混合物，將其用磷酰氯(130mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)處理。將所得的溶液在50℃下攪拌20分鐘，然后謹慎傾倒在冰上并用25％氫氧化銨水溶液使該體系達到pH7。在用乙酸乙酯提取后，用鹽水洗滌有機層、干燥(MgSO4)并蒸發。使由此產生的(4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉和4-氯-5-碘-2，6-二甲基-喹啉)的產物混合物在己烷/乙酸乙酯9∶1(150mL)中重結晶而得到標題化合物(7.55g，11％)。淡棕色固體，ISP-MSm/e＝318.1([M+H]+)。
c)7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉將4-氯-7-碘-2，6-二甲基-喹啉(200mg，0.63mmol)在吡咯烷(1.5mL)中回流3小時。在蒸發出過量的吡咯烷后，將殘余物溶于乙酸乙酯并用2M氫氧化鈉水溶液洗滌。用鹽水洗滌有機層、干燥(MgSO4)并蒸發。進行色譜法(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.25)而得到標題化合物(193mg，87％)。
淺棕色固體，ISP-MSm/e＝353.2([M+H]+)。
實施例117按照與實施例64類似的方式使7-碘-2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉與丙酰胺反應而得到N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺，為淡黃色泡沫。ISP-MSm/e＝298.4([M+H]+)。
實施例A可以按照本身公知的方式使用通式I的化合物作為生產具有下列組成的片劑的活性組分每片活性組分 200mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉 25mg滑石 25mg羥丙基甲基纖維素20mg425mg實施例B可以按照本身公知的方式使用通式I的化合物作為生產具有下列組成的膠囊的活性組分
每粒膠囊活性組分100.0mg玉米淀粉20.0mg乳糖95.0mg滑石4.5mg硬脂酸鎂0.5mg220.0mg實施例C可以按照常規方式制備含有下列組分的片劑
實施例D可以按照常規方式制備含有下列組分的膠囊
實施例E注射液可以具有下列組成
權利要求
1.通式I的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類 其中R1和R2獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基羰基、環烷基羰基、環烷基烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、雜環基烷基羰基、碳環基、碳環基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、雜環基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選含有第二個選自氮或氧的雜原子的5-元-10-元雜環，且其中該雜環任選被一個或多個獨立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；R3為氫、烷基、氨基或鹵素；R4為氫、鹵素、雜環基、氨基或烷基；A為含有與喹啉環連接的氮原子和任選第二個選自氧、硫或氮的雜原子的5-7-元飽和雜環，且其中環A任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基、烷氧基、羥基、氨基、乙酰氨基、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷氧基和環烷基烷氧基烷基。
2.權利要求1的化合物，將中R1和R2獨立地選自氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基羰基、環烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、碳環基、碳環基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、雜環基-SO2-或氨基-SO2-或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選含有第二個選自氮或氧的雜原子的5-元-10-元雜環，且其中該雜環任選被一個或多個獨立地選自烷基和烷氧基的取代基取代；且A為含有與喹啉環連接的氮原子和任選第二個選自氧、硫或氮的雜原子的5-7-元飽和雜環，且其中環A任選被1-3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基、烷氧基、羥基、氨基、乙酰氨基、氰基、羥基烷基和烷氧基烷基。
3.權利要求1或2的化合物，其中R3為氫或烷基。
4.權利要求3的化合物，其中R3為甲基。
5.權利要求1-4中任意一項的化合物，其中R4為氫。
6.權利要求1-4中任意一項的化合物，其中R4為氨基。
7.權利要求1-4中任意一項的化合物，其中R4為吡咯烷基。
8.權利要求1-7中任意一項的化合物，其中A為任選被烷基、烷氧基烷基、羥基烷基或烷氧基取代的吡咯烷或氮雜環庚烷。
9.權利要求8的化合物，其中A為任選被羥甲基或甲氧基甲基取代的吡咯烷。
10.權利要求1-9中任意一項的化合物，其中R1和R2之一為氫或烷基，而另一個獨立地選自烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基羰基、環烷基羰基、苯基、萘基、苯基烷基、萘基烷基、苯基羰基、烷氧基烷基、羥基烷基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、呋喃基烷基、噻吩基羰基、吡啶基羰基、呋喃基烷基、2，3-二氫化茚基、碳環基烷基、氨基、烷基-SO2-、芳基-SO2-、噻吩基-SO2-、吡啶基-SO2-、呋喃基-SO2-或氨基-SO2-，且其中苯基和萘基任選被1-3個獨立地選自烷基、氰基、鹵素、烷氧基和三氟甲基的取代基取代；或R1和R2與它們所連接的N原子一起形成任選被1-3個獨立地選自烷基和烷氧基的取代基取代的氮雜環庚烷-、3，4-二氫-1H-異喹啉-、哌啶-、吡咯烷-或嗎啉環。
11.權利要求1-10中任意一項的化合物，其中R1和R2之一為氫或甲基，而另一個獨立地選自烷基羰基、環烷基羰基、氰基苯基、烷氧基芐基、氰基苯基羰基、氟苯基羰基、噻吩基烷基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、烷基-SO2-、吡啶基-SO2-、吡啶基和環烷基羰基。
12.權利要求1-11中任意一項的化合物，其中R1和R2之一為氫。
13.權利要求1-12中任意一項的化合物，選自環丙烷甲酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺；4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氨基)-芐腈；3-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丁酰胺；異丁基-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；(2，2-二甲基-丙基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；4-氰基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；(2-甲氧基-芐基)-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-胺；(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-噻吩-2-基甲基-胺；4-氟-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-苯甲酰胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-異煙酰胺；(S)-N-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-煙酰胺；N-甲基-N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-煙酰胺；(S)-呋喃-2-甲酸[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；N-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-甲磺酰胺；吡啶-3-磺酸(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；(S)-環丙烷甲酸[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氨基]-芐腈；(S)-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-吡啶-3-基-胺；(S)-N-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-丙酰胺；(S)-環丙烷甲酸[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基]-酰胺；呋喃-2-甲酸(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-酰胺；和N-(2，6-二甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基)-丙酰胺。
14.權利要求1-13中任意一項的化合物的制備方法，包括下列反應之一a)使通式Ia的化合物在有通式XII化合物存在的情況下反應而得到通式I的化合物 其中R1-R4和A如權利要求1中所定義且Hal指的是氯、溴或碘；b)使通式Ib的化合物在通式R1-Hal和R2-Hal化合物之一或者兩者都存在的情況下反應而得到通式I的化合物 其中R1-R4和A如權利要求1中所定義且Hal指的是氯、溴或碘；c)使通式Ic的化合物在有至少一種選自R4-Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2、LiR4和HalMgR4的化合物存在的情況下反應而得到通式I的化合物 其中R1-R4和A如權利要求1中所定義且Hal指的是氯、溴或碘。
15.用作治療活性物質的權利要求1-13中任意一項的化合物。
16.用于生產預防和治療由與NPY受體相關的紊亂導致的疾病的藥物的權利要求1-13中任意一項的化合物。
17.藥物組合物，包括權利要求1-13中任意一項的化合物和治療惰性載體。
18.權利要求1-13中任意一項的化合物在生產用于治療和預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭、進食障礙和肥胖的藥物中的應用。
19.按照權利要求14制備的權利要求1-13中任意一項的化合物。
20.治療和預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭、進食障礙和肥胖的方法，該方法包括給予有效量的權利要求1-13中任意一項的化合物。
21.治療需要該治療的人肥胖的方法，該方法包括對人給予治療有效量的權利要求1-13中任意一項的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑。
22.權利要求21所述的方法，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
23.權利要求21或22所述的方法，用于同時、分別或依次給藥。
24.權利要求1-13中任意一項的化合物在制備用于治療和預防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖的藥物中的應用。
25.權利要求24所述的應用，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
26.權利要求17所述的藥物組合物，進一步包括治療有效量的脂酶抑制劑。
27.權利要求26所述的藥物組合物，其中所述的脂酶抑制劑為奧利司他。
28.如上文所述的本發明。
全文摘要
通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽和酯類可以以藥物制劑形式用于治療或預防關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭、進食障礙和肥胖，其中R
文檔編號A61P43/00GK1627945SQ03803280
公開日2005年6月15日 申請日期2003年1月27日 優先權日2002年2月4日
發明者帕特里奧·馬太, 沃納·米勒, 沃納·雷德哈特, 馬撒斯·亨里奇·萊太科文, 菲利普·普夫勒格 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司