專利名稱：用于預防心力衰竭及其他年齡相關性器官功能障礙、年齡相關性疾病并延長壽命的Na的制作方法
技術領域：
本發明描述了細胞Na+-H+交換抑制劑卡立泊來德(Hoe 642)與ACE抑制劑雷米普利的聯合，并且描述了它們在醫學和獸醫學中的用途，用于預防心力衰竭及其他年齡相關性功能紊亂和身體器官的功能失調并且用于預防年齡相關性疾病并且在保持生命質量改善的同時延長壽命。
在WO 00/38661中描述了Na+-H+交換抑制劑(NHE)在用于預防年齡相關性的功能障礙、年齡相關性的疾病以及用于延長壽命的藥物(制備中的用途。在該文獻中，所描述的細胞Na+-H+交換抑制劑用于制備用于預防年齡相關性的功能紊亂和身體器官中的功能障礙并且預防年齡相關性的疾病并且在保證改善生命質量的同時延長壽命的藥物。所提到的NHE抑制劑的典型代表為卡立泊來德類以及它們藥學上可接受的鹽，如下式的卡立泊來德甲磺酸鹽 在下文中，術語卡立泊來德包括卡立泊來德游離堿以及它們藥學上可接受的鹽(包括卡立泊來德甲磺酸鹽)。
在WO 00/38661中公布了對血壓正常的健康大鼠的生物學發現。
在年老的血壓正常的大鼠中，血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑(如雷米普利)相對于NHE抑制劑在所述的年齡相關性的器官病理改變上根本沒有保護作用。而且，在WO 00/38661中，為了利用NHE抑制劑除了抗老化的保護作用外，可能還具有降低由降壓藥引起的對血壓影響的益處，發明人考慮將NHE抑制劑與降低血壓的藥物(如ACE抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等)聯合。但是，未預期會產生增強延長壽命的作用或年齡相關性器官病理改變的保護作用。
近來從文獻中獲知，具有式 的雷米普利明顯延長了患有自發性高血壓病而短壽的大鼠的壽命。
在本試驗中發現，NHE抑制劑本身以及它們與ACE抑制劑的聯合同樣在患有自發性高血壓的大鼠(SHR)中可以產生壽命明顯延長的作用以及年齡相關性器官病理改變的保護作用。為了消除ACE抑制劑雷米普利降低血壓的作用對延長壽命的作用產生任何可能的副作用，在低于降低血壓的閾劑量下應用雷米普利。此外，令人驚奇地是在NHE抑制劑卡立泊來德與ACE抑制劑雷米普利的聯合治療中，明顯具有更佳的年齡保護作用，而同時沒有降低血壓的副作用。顯然，該聯合治療優于兩者分別使用。
在大鼠中，不降低血壓的雷米普利的閾劑量范圍通常為每天每公斤體重1-50μg。在人中，體重約70kg的人給予雷米普利亞閾劑量的范圍通常為每人每天0.1-1.0mg，優選每人每天0.3-0.7mg，如每人每天0.625mg。
為了試驗，對年老患有自發性高血壓的大鼠(18月齡)用NHE抑制劑卡立泊來德、不降血壓的亞閾劑量的ACE抑制劑雷米普利或者用相當的兩種活性成分的聯合進行治療。這種高血壓大鼠的模型通常被認為代表人自發性高血壓。每個試驗組采用18月齡的高血壓大鼠27只。治療開始的3個月后，當在安慰劑對照組中存活動物的數量僅為7時，對每組7只動物進行中期分析。用小劑量雷米普利治療的SHR的心臟相對于安慰劑對照組顯示心肌收縮力量的顯著降低。與此相反，卡立泊來德和雷米普利/卡立泊來德的聯合顯著改善了心臟功能。
同樣地，經由卡立泊來德單一治療以及經由雷米普利/卡立泊來德聯合治療使與心臟衰竭相關的心肌纖維變性顯著減少。在明顯降低了心臟的重量的同時，雷米普利/卡立泊來德聯合和卡立泊來德也顯示出抗纖維變性作用，使心臟衰竭的惡化受到抑制。
相對于安慰劑治療組，雷米普利和卡立泊來德均可提高存活率。在此情況下，發現用雷米普利和卡立泊來德治療存活率沒有顯著性差異。但是，令人驚奇地是，就存活率而言，雷米普利/卡立泊來德的聯合相對于各單獨的化合物所產生的作用則出現明顯的增加。
因此，根據本發明，可以以便利的方式將卡立泊來德與雷米普利一起用作動物用藥，優選哺乳動物用藥，尤其人用。本發明涉及雷米普利和卡立泊來德聯合用作人用藥物和獸用藥物(如狗用)。可通過在一種藥物(聯合產品)中同時給予雷米普利和卡立泊來德或者采用同時或任意先后給予一種含有活性成分卡立泊來德的藥物以及另一種含有活性成分雷米普利的藥物這樣的方式將這兩種活性成分聯合。先后給藥包括為了達到較佳的效果在不同時間及通過不同方法給予各自藥物的聯合。然而，也可以首先給予適當劑量的一種藥物、隨后如通過輸注給予另一種藥物，直到出現所需的聯合效果，如改善了心臟功能。根據個體情況的不同，較佳的方式為給予定量含有兩種活性成分雷米普利和卡立泊來德的藥物聯合形式，或者分別給予它們各自的單一藥物。在后一種情況下，兩種活性成分的量的比例可以改變，可以將兩種產品分別包裝于適當的初包裝中，然后將它們在包裝于一個包裝中，如果需要，其中可以包括根據本發明的使用說明，或者在獨立包裝中，每個獨立包裝中均包括根據本發明的使用說明。本發明包括所用這些藥物及形式。
在本發明聯合中，雷米普利與卡立泊來德的重量比通常為1∶0.0001-1∶1的范圍內，優選1∶0.0001-1∶0.1，如1∶0.0005-1∶0.01。
此外，本發明還涉及藥物制劑，除了包括常用藥學上可接受的載體和賦形劑外，該制劑也包括卡立泊來德和雷米普利作為活性成分。所述藥物制劑通常包括0.01-90％重量的卡立泊來德和雷米普利。通過本身已知的方法，可以進行生產藥物制劑。為此，將活性成分與一種或多種固體或液體藥物載體和/或賦形劑一起轉變成適當的給藥形式或劑型，使它在人醫學或獸醫學中用作藥物。相關闡述也適用于包括分別的活性成分卡立泊來德和雷米普利的藥物制劑以及根據本發明的應用。
本發明尤其涉及卡立泊來德和雷米普利聯合產品，可以在人醫學或獸醫學中用于抑制年齡相關性疾病惡化，用于抑制年齡相關性器官損傷惡化，用于延長壽命和/或預防或抑制心臟衰竭的進一步加重以及疾病的局部衰竭的。
本發明也涉及卡立泊來德和雷米普利在藥物制劑生產中的用途以及其在人醫學或獸醫學中作為抑制年齡相關性疾病惡化、抑制年齡相關性器官損傷惡化、延長壽命和/或預防或抑制心臟衰竭的進一步加重以及疾病的部分復發的藥物的用途。
根據個體情況決定給予活性成分卡立泊來德和雷米普利的劑量，并且應當具體患者所處的環境對劑量加以調整，以獲得最佳效果。因此，該劑量當然不僅要根據給藥的頻率以及在每種情況中治療或預防所用的藥物制劑的性質，而且還要根據所治療疾病的種類和嚴重性，以及根據人或動物的性別、年齡、體重和對治療的個體反應，并且還要根據是急性治療還是慢性治療或者是預防目的。在本發明作為動物(優選哺乳動物，更優選人)用藥使用時，雷米普利的劑量可以在每人(體重約70kg)每天0.1-10mg范圍內變化，優選每人每天0.1-5mg，特別優選每人每天0.2-2.5mg。也可以給予雷米普利亞閾劑量范圍為每人每天0.1-1mg，優選每人每天0.3-0.7mg。卡立泊來德的劑量可以在每人每天50mg-1g的范圍內變化，優選每人每天100-500mg。例如可以每人每天給予雷米普利0.625mg劑量，每人每天給予卡立泊來德200mg劑量。
應用本發明聯合治療時，相對于僅僅給予兩種活性成分的一種，有可能給予更低劑量的卡立泊來德和雷米普利。
應用本發明聯合治療時，也可將全部日劑量的活性成分一次給藥，也可以將它分成多次給藥，如兩次、三次或四次。
含有卡立泊來德和雷米普利的本發明的聯合藥物可通過口服、胃腸外(如經靜脈)、直腸、經皮或局部給藥，可以根據個體情況決定優選的給藥方式。
所需的藥物制劑的適當賦形劑對本領域技術人員而言是熟悉的，可以由技術人員根據其專業知識決定。除了溶劑、凝膠形成劑、栓劑基質、片劑賦形劑以及其他活性成分載體外，也可使用抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防沫劑、掩蔽劑、防腐劑、增溶劑、儲存劑、緩沖物質或著色劑。
對于用于口服的劑型而言，可將活性化合物與適當的添加劑(如載體、穩定劑或惰性稀釋劑)混合，并通過常用方法將得到的混合物轉化為適當的給藥形式，如片劑、包衣片劑、硬凝膠膠囊、水溶液、醇或油溶液。可用的惰性載體的例子為阿拉伯樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。優選的制劑既可以為干的也可以為濕的顆粒劑。適當的油載體或溶劑的例子為如向日葵油或魚肝油的植物油或動物油。用于水溶液或醇溶液的適當溶劑的例子為水、乙醇或糖溶液或者它們的混合物。用于其他給藥形式的另外的賦形劑的例子為聚乙二醇和聚丙二醇。
用于皮下或靜脈給藥時，可將活性化合物配制為溶液、混懸液或乳液，如果需要，還可加入通常用于該目的的物質，如增溶劑、乳化劑或其它賦形劑。適當溶劑的例子為水、生理鹽水或醇類(如乙醇、丙醇、甘油)，以及糖溶液(如葡萄糖)或甘露醇溶液，或者所提及的各種溶劑的混合物。
試驗數據研究雷米普利和卡立泊來德聯合對患有遺傳性高血壓的大鼠的存活率、纖維變性以及心臟重量上的影響。
為此，對年老患有自發性高血壓的大鼠(18月齡)用NHE抑制劑卡立泊來德、不降血壓的亞閾劑量的ACE抑制劑雷米普利或者兩種活性成分相應的聯合進行治療。使用四種治療方法，每種治療27只患有高血壓的大鼠(18月齡)。每天經由飼料(在大鼠的標準食譜中含有0.6％的卡立泊來德)給予卡立泊來德，400mg/每公斤體重，并經由飲水給予雷米普利10μg/每公斤體重。治療開始3個月后，當在安慰劑對照組中存活動物的數量n僅為7時，對每組7只動物進行中期分析。每組剩余的依舊存活的大鼠從第18個月開始繼續進行上述治療方法。為了證明雷米普利不降低血壓，通過尾套的方式規律地測量大鼠的血壓，在四個治療組中均未發現顯著性差異。
因而，用20只(18月齡)大鼠研究每個試驗組的存活率(表1)。表2顯示觀察結果。
表1試驗組
表2存活大鼠數目
觀察研究藥物組相對于安慰劑組是否有可檢測的存活率的改進，并觀察聯合用藥組相對于單一藥物組是否有可檢測的存活率的改進。
描述性分析
圖1詳細地顯示了所有治療組存活率的概況。在試驗僅進行了3-4個月后，在安慰劑組與藥物組之間以及單一藥物組和聯合藥物組之間就出現了明顯的不同。
在整個試驗過程中，聯合治療組的試驗結果最好。同樣明顯地是安慰劑對照組是所有治療中最差的。
統計學分析表3顯示了每兩個治療組中兩兩比較的結果。試驗結果以多元顯著性水平5％表示。
表3Holm校正的時序檢驗(Holm-adjusted log rank test)
*代表具有顯著性差異，n.s.＝無顯著性在統計學上所有的藥物組均明顯地不同于安慰劑組，結合圖1，可將這些治療理解為治療有效。圖1還表明，聯合藥物相對于單一藥物顯示出明顯的優勢。
平均存活時間表4顯示中間遺落時間的估計值，在此時間試驗動物中的存活率恰恰為50％。
表4平均存活時間
由上述結果可以看出，在安慰劑組中存活動物的比例僅在1.5個月后就降至50％，而在聯合治療組直到8個月后也未觀測到該結果。
單一藥物組的平均存活時間為4個月，比聯合藥物組少一半多的時間。統計方法采用SAS/STAT程序LIFETEST進行統計分析[SAS Institute Inc(1989)SAS/STAT User’s Guide，第二卷，Version 6，4th Edition；Cary，NC；SAS Institrte Inc.]。將每兩個試驗組中兩兩進行時序檢驗，并且根據S.Holm(1979)A Simple Sequentially Rejective Multiple Test Pricedure；Scand.J.Statist.；6，pp.65-70，將時序檢驗進行校正得到多元顯著性水平為5％。
關于存活率的結論相對于安慰劑治療，單一藥物雷米普利和卡立泊來德在統計學上使存活率得到顯著的提高。從所選的顯著性水平看，用卡立泊來德和雷米普利進行治療，存活率無顯著性差異。聯合治療顯著優于兩個單一藥物。
在年老的自發性高血壓動物中，慢性高血壓使心肌組織出現轉化過程，它基本上相當于在人的心肌組織中所發生的(在早期(10-15月齡)為伴有肥大的代償性心臟衰竭(NYHA I-II期)，而在晚期(16-21月齡)為伴有心室擴張和纖維變性的代償失調性心臟衰竭(NYHA III-IV期)。
如上所述，試驗開始的3個月后，當安慰劑對照組中存活的剩余動物僅為7只時，對每組中7只動物進行中期分析。測定標志心肌纖維變性的心臟總重量和左右心室重量以及心臟組織中羥脯氨酸與精氨酸的摩爾比(由HPLC測定)。重要的是，先前存在的纖維變性可因卡立泊來德而不是雷米普利的晚期治療而減輕，并觀察到用雷米普利/卡立泊來德聯合使纖維變性更減輕(圖2)。這些作用也反映在心臟重量上(圖3)。
圖中所用的標題和說明如下圖1Kaplan-Meier存活時間Y軸存活率(1＝100％)X軸從治療開始起以月計算的時間(治療開始＝0，相當于第18月齡)圖2在年老的自發性高血壓大鼠中，用卡立泊來德和雷米普利晚期治療心肌纖維變性的影響Y軸藥物組X軸作為纖維變性標志的羥脯氨酸與精氨酸的比hyp/arg*相對于安慰劑組，平均值p＜0.05每組n＝7圖3用卡立泊來德和雷米普利晚期治療自發性高血壓大鼠對心臟重量的影響Y軸藥物組X軸鎂100g體重心臟重量的mg數
整個心臟 左心室 右心室*相對于安慰劑組，p＜0.05每組n＝7結果總結上述結果表明，用NHE1抑制劑卡立泊來德和雷米普利聯合治療具有延長壽命的作用并且抑制了年齡相關性器官損傷的惡化或部分復發，尤其晚期治療心臟衰竭和/或高血壓疾病。
權利要求
1.卡立泊來德和雷米普利聯合產品。
2.如權利要求1的卡立泊來德和雷米普利聯合產品，在人醫學和獸醫學中用于抑制年齡相關性疾病的惡化。
3.如權利要求1和2中一項和兩項所述的卡立泊來德和雷米普利聯合產品，在人醫學或獸醫學中用于抑制年齡相關性器官損傷的惡化。
4.如權利要求1、2和3中一項和多項所述的卡立泊來德和雷米普利聯合產品，在人醫學或獸醫學中用于延長壽命。
5.如權利要求1、2和3中一項和多項所述的卡立泊來德和雷米普利聯合產品，在人醫學或獸醫學中用于預防或抑制心臟衰竭的進一步惡化以及疾病的部分復發。
6.卡立泊來德和雷米普利聯合在制備用于在人醫學或獸醫學中抑制年齡相關性疾病惡化的藥物中的用途。
7.如權利要求6所述的卡立泊來德和雷米普利聯合的用途，用于制備在人醫學或獸醫學中抑制年齡相關性器官損傷惡化的藥物。
8.如權利要求6和/或7所述的卡立泊來德和雷米普利聯合的用途，用于制備在人醫學或獸醫學中用于延長壽命的藥物。
9.如權利要求6和/或7所述的卡立泊來德和雷米普利聯合的用途，用于制備預防或抑制心臟衰竭的進一步惡化以及疾病的部分復發的藥物。
10.產品，該產品包括與雷米普利聯合的卡立泊來德，在人醫學或獸醫學中同時、分別或先后給藥用于抑制年齡相關性疾病惡化、抑制年齡相關性器官損傷惡化、延長壽命和/或預防或抑制心臟衰竭的進一步加重以及疾病的部分復發。
全文摘要
本發明涉及卡立泊來德和雷米普利的聯合制劑，該制劑用于預防或延遲或影響年齡相關性功能失調(尤其是心臟衰竭)、年齡相關性疾病的惡化、疾病的部分復發以及用于延長壽命。本發明也涉及所述的聯合制劑的用途。
文檔編號A61P43/00GK1694697SQ03803185
公開日2005年11月9日 申請日期2003年1月22日 優先權日2002年2月4日
發明者W·林茨, U·辛德勒 申請人:安萬特醫藥德國有限公司