多級口服藥物控釋系統的制作方法

專利名稱：多級口服藥物控釋系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種作為新型的用于控制藥物釋放的口服藥物傳遞系統的制劑，該制劑在服用后可通過逐步地控制藥物釋放而使藥物以恒速釋放，進而長時間地維持血藥濃度在一定水平。
背景技術：
能夠控制藥物釋放的給藥方式可以提高治療效果、減少副作用和給患者帶來方便，因此成為藥物治療的一個重要組成部分。這種藥物的控釋是通過設計一種含有藥物的系統實現的。藥物的控釋帶來很多治療上的好處，其中最重要的一點就是可以最大限度地減小血藥濃度水平的波動，長時間維持血藥濃度水平。相應地，使藥物以恒定速率從制劑中釋放是控釋制劑一個最重要的方面。具體而言，在通過胃腸道時，與身體消除量相等的藥物應該從制劑中釋放出來并不斷地被吸收。
迄今為止已開發的控釋制劑分為三類，即含藥顆粒(顆粒)包衣、主要基于聚合物的骨架型和基于滲透壓的一類。其中作為藥物傳遞系統，因為骨架型片劑易于生產，人們對它非常感興趣。與片劑相比，由于粒徑以及由此產生的表面積增加，顆粒劑崩解相對較快，導致藥物在體內釋放時間短的缺點。
大多數骨架型制劑通過擴散釋藥，已開發出許多應用于骨架型制劑的技術如在藥物分散于內的顆粒外包上水不溶性衣層等。由于包衣與骨架的材料不溶于體液，藥物的擴散受控于包衣或骨架的材料。藥物從這種制劑中的釋放是由滲入其中的水所帶來的藥物濃度梯度引起的。由于濃度梯度逐漸降低和擴散距離逐漸增加，這種類型的釋放在后期呈現下降趨勢。相應地，藥物的釋放速率也不能保持恒定水平而是隨時間逐漸降低，最終導致不能維持恒定血藥濃度水平。
這種簡單的骨架片僅僅延長了藥物釋放的時間，卻顯示出其本身固有的限制，即只能以一級動力學或正比于(時間)0.5的速率釋藥。人們嘗試通過改變以前的骨架型劑型以達到恒速釋放。代表性的例子是通過包衣來減少起始藥物釋放、用制劑的形態學方法達到零級釋放速率及結合上述兩種方法。另一種方法是通過采用可溶蝕、溶脹型聚合物作為主要骨架材料使得擴散距離隨時間減小，從而維持恒定的釋放速率。
大多數試圖由包衣完善骨架型片劑的方法除控制釋放速度外還有特別的目的如腸溶衣片及藥物在結腸中的延遲釋放。作為用于制劑的形態學方法最好的例子，可以列舉通過在含藥層兩側引入親水層或疏水層來控制釋放面積的方法和暴露包衣片上固定面積的方法。
骨架型劑型主要含有藥物及生物相容性聚合物，特別是在控釋制劑中，聚合物扮演了非常重要的角色。具有溶脹、溶蝕特征的聚合物骨架含有溶脹層、擴散層、溶蝕層，還具有藥物釋放速率可基于溶脹層和溶蝕層的移動速率而調節至一固定水平的優點。但是同樣由于溶蝕性聚合物的應用，釋放面積隨時間消失從而導致伴隨釋放面積減少釋放速率同時下降這一典型骨架型釋放機制模式。為了糾正這種釋藥模式，引入了包衣及一種能夠控制溶脹的因素。第6,156,343號美國專利用聚乙烯醇作為骨架片心材料，還通過加入鹽和進行包衣來阻滯溶脹及初始釋放。
但是，除簡單的溶蝕性聚合物骨架系統外，包含如硝基纖維素等水不溶性聚合物包衣的非溶蝕性制劑依然具有隨時間延長釋放減少的缺點，滲透型制劑具有系統復雜、成本高的缺點。
為了克服隨時間延長藥物釋放的減少，DE 1,767,765開發了一種多層片，其中每層上含不同濃度的藥物；DE 2,651,176設計了一種藥物濃度由外層向中心增加的片劑。但是同滲透型制劑一樣，多層片也有一些缺點需要特殊的工具、生產過程復雜化。
第4,252,786號美國專利設計了一種水滲透進入使片心水不溶性溶脹型聚合物溶脹而導致包衣破裂的制劑。這種脈沖式釋藥是首過效應可被飽和的藥物提高生物利用度所希望的，并且發現藥物從制劑中的釋放對胃腸道的pH值更不敏感。該制劑可以自由地控制藥物初始釋放的延遲，但包衣破裂后的藥物釋放依然依靠藥物濃度梯度。
第4,610,870號美國專利(Jain等)公開了一種表現出零級釋放速率的包衣片劑。該制劑的片心含有羥丙基甲基纖維素和/或甲基纖維素，一種或多種不溶脹和/或蠟質粘合劑，一種或多種惰性填充劑或賦形劑，及一種或多種潤滑劑。
Weiss等人的第4,252,786號美國專利通過在溶脹型骨架片心上包一種可以破裂的疏水性薄膜衣解決了溶脹、溶蝕型劑型初始釋放迅速的問題。這種制劑中，藥物通過下述過程釋放擴散通過初始時沒有破裂的包衣，片心隨外界溶液不斷滲入而膨脹，導致包衣的破裂。其后，溶脹的骨架片心控制了藥物的釋放。基于這種對初始釋放的控制，總體的藥物釋放是連續的，并且可以實現零級釋放。
盡管上述兩件專利解決了溶脹、溶蝕型骨架片中藥物非線性釋放的問題，但它還只是簡單的包衣片，因此不能克服溶脹、溶蝕型骨架的特征及根本的局限性。并且，在高水溶解度藥物的情況下，它們并不足以延長釋放至24小時以上。
第4,309,404和4,248,857(DeNeale等)號美國專利用羧基聚亞甲基為片心，并在其上引入封閉包衣及糖衣；第4,309,405(Guley等)號美國專利公開了與上述專利相似的劑型，其片心結合使用羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和疏水性聚合物。這兩種劑型顯示出12小時以上的零級釋放趨勢，但只是在1小時迅速的初始釋放之后。
第4,610,870號美國專利公開了一種可零級釋放8-12小時以上的包衣片，此片劑的包衣阻止了初始的迅速釋放，并且在片心層溶脹作用下逐漸消失，之后藥物隨片心的溶蝕而釋放。
第5,464,633美國專利以壓制層代替包衣包于溶脹、溶蝕型片心骨架片之上來調節藥物釋放的速率，從而阻止了藥物初始的迅速釋放，同時帶來了更長時間的緩釋效果。在這種多層片中，為了消除包衣片包衣的不便采用了壓制層，但對于壓制的多層片劑，特殊的設備及釋放面積的復雜計算仍是必須的。
第6,083,532號美國專利通過結合使用pH依賴性物質及非pH依賴性聚合物作為片心骨架材料來補償藥物溶解度對pH的依賴性行為。該調節釋放的嘗試意欲使釋放不受單個患者生理條件的影響，并可作為最大化藥物作用的方法應用。這種制劑只能應用于具有特定pH依賴性的特定藥物，并且當外界液體不斷滲透進入骨架中時，其對胃腸道pH反應敏感，因此很難得到持續穩定的藥物釋放。
第4,610,870號美國專利應用羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素混合物作為凝膠形成物，還在片心上引入含親水性和疏水性物質的包衣。基于上述嘗試，設計了一種零級釋放鹽酸普魯卡因8-12小時以上的制劑。
第6,068,859號美國專利公開了一種阿奇霉素控釋制劑，為達到控制時間依賴性的藥物釋放，將藥物分散并嵌入含有4種含水膠態凝膠形成物質的片心骨架中，藥物通過骨架的溶蝕釋放，需要時還可以包衣。作為另一種方法，在同一膠囊或片劑中引入包衣顆粒及不包衣顆粒的混合物，以使藥物通過不包衣顆粒形成的通道釋放。這種制劑試圖通過組合具有諸如多微粒系統的不同特性的每一部分來達到釋藥的全面性持續，但是必須控制每一部分及其混合比例，因此需要大量時間和努力。
WO 99/47128涉及一種兩階段緩釋傳遞系統的片劑或膠囊，其中含有親水性藥物及疏水性聚合物的顆粒分散于親水性聚合物之中。此系統應用于如鹽酸二甲雙胍的具有高水溶解度的藥物，可通過制劑的膨脹延長釋放時間及通過胃腸道上部的時間。盡管通過充分應用親水性及親脂性物質的不連續相控制藥物擴散從而達到了緩釋效果，但其仍基于濃度梯度。因此，其顯示出起始藥物迅速釋放的傾瀉效應及釋放速率隨時間降低的缺點。因此雖然對于高水溶解度藥物顯示出10小時左右的緩釋效果，但其仍為典型的骨架片釋放曲線，從而不足以維持24小時以上的藥物釋放及控制釋放速率。
現有技術由于諸如釋放面積隨時間減少、擴散距離隨時間增加等根本性問題，使其在需要長時間以恒定速率釋藥時面臨困境。對于基于滲透壓的制劑，雖然可以達到零級釋放，卻具有生產工藝復雜和生產成本高的問題。
本發明的目的是提供一種口服藥物控釋制劑，其具有對適用藥物最小的溶解度限制和更好的穩定性，可以在長時間內以恒定速率釋放藥物而沒有例如在滲透型制劑中生產工藝復雜和生產成本高的問題，也不存在時間依賴性的釋放面積減少和擴散距離增加的固有問題。

發明內容
本發明涉及一種作為新型口服控釋藥物傳遞系統的制劑，該制劑在服用后可以通過逐步地控制藥物釋放使藥物以恒定速度釋放，從而長時間地維持血藥濃度在一定水平。更具體地說，本發明涉及一種以顆粒從骨架中而藥物從顆粒中逐步釋放為特征的控釋制劑，其包括(1)粒徑為0.1～1毫米的包含藥物及載體物質的顆粒，該載體物質在藥物的水溶解度大于等于1mg/ml時為疏水性物質，而在藥物的水溶解度小于1mg/ml時為親水性物質；(2)顆粒嵌入其中的骨架，其包含溶脹和溶蝕型聚合物和溶脹調節物質；及
(3)含有疏水性釋放調節聚合物、親水性釋放調節聚合物、pH依賴性釋放調節聚合物或其混合物的釋放調節層。
一般而言，“非常易溶”一詞用于水溶解度為1mg/ml或更高的物質，且沒有溶解度上限。本發明的制劑可以應用于任意水溶解度為1mg/ml或更高的藥物，因此，也可應用于水溶解度約為1g/ml的藥物。
本發明制劑除了“非常易溶”的藥物外，還應用于水溶解度小于1mg/ml的藥物，并且沒有溶解度下限。該制劑可以應用于任意溶解度小于1mg/ml的藥物，因此也可應用于水溶解度為0.1ng/ml的藥物。
對本發明制劑優選的是，顆粒中藥物含量為50～100％，且其余存在于溶蝕型、溶脹型骨架或釋放調節層中，或者為直接分散形式存在于骨架和釋放調節層中。
本發明的控釋包衣溶脹型骨架口服制劑含有下列三種成分(1)含藥顆粒；(2)含藥顆粒嵌入其中的溶脹、溶蝕型骨架；(3)包圍骨架的包衣層。就藥物的釋放機理而言，包衣層提供一段初始滯后時間。這可以用于腸溶制劑或在身體特定部位釋放。更進一步地，包衣還起到抑制藥物釋放的傾瀉效應、提高藥物貯藏穩定性等作用。當該控釋制劑置于體液中時，包衣在一段時間后隨內部骨架的溶脹而消失，導致了起控制藥物釋放作用的骨架的溶脹和溶蝕。骨架的溶脹和溶蝕引起了嵌在骨架中的顆粒的控釋，隨后藥物得以從顆粒中控釋。就常規溶脹型骨架系統而言，藥物從內部骨架的直接釋放導致藥物釋放趨勢隨時間減小，而在本發明系統中，顆粒中的藥物直接釋放到骨架之中，與此同時含藥顆粒不斷地釋放以及藥物從顆粒中釋放構成多級控釋，因此由于顆粒的累積，藥物釋放面積隨時間增加，由此補償了由溶蝕骨架本身表面積減少導致的釋放速率降低，并最終使藥物得以恒速釋放。
本發明制劑的第一種組成為含有藥物及載體物質的顆粒，其中顆粒的粒徑為0.1～1毫米，載體物質在藥物的水溶解度為1mg/ml或更高時為疏水性物質，而在藥物的水溶解度小于1mg/ml時為親水性物質。
本發明制劑中，優選如果藥物的水溶解度在1mg/ml～100mg/ml范圍內，含藥顆粒由濕法制粒制備，如果藥物的水溶解度在100mg/ml或更高時，則將藥物分散于疏水性可熔融物質中形成顆粒來制備含藥顆粒。
此外，當藥物的水溶解度低于1mg/ml時，優選采用固體分散法來制備含藥顆粒。
如果藥物的水溶解度為1mg/ml或更高，該形成顆粒的疏水性物質優選采用至少一種選自以下組中的物質脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、甘油單、雙、三脂肪酸酯、蠟類、氫化蓖麻油、氫化植物油等。脂肪酸醇的實例包括十六醇十八醇混合物、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇等。脂肪酸酯的實例包括甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、乙酰單甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚精、十六烷基酯蠟、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯(Compritol 888 ATOTM)等。蠟類的實例包括蜂蠟、巴西棕櫚蠟、糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟等。
在藥物的水溶解度低于1mg/ml的情況下，本發明制劑優選形成顆粒的親水性載體物質為至少一種選自以下組的物質聚(亞烷基)二醇和羧乙烯基親水性聚合物。具體實例為分子量為1000～6000的聚乙二醇、卡泊姆(CarbopolTM)、羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素鈉。
本發明制劑中的顆粒還可進一步含有其他添加劑和賦形劑。例如，乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、二水合磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、微晶纖維素(AvicelTM)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮和鹽類。該顆粒可至少含有一種上述添加劑。如果有必要，其還可進一步含有交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯烷酮，它們可起到加速顆粒崩解的作用，而為了糾正藥物的pH依賴性，還可含有無機酸及其共軛堿或有機酸(如檸檬酸、酒石酸)及其共軛堿。按照上述方法制備的顆粒是最終控制藥物釋放及吸收的部分。如果是親水性藥物，藥物擴散通過形成顆粒的疏水性物質以達到控釋，而在疏水性藥物的情況下，形成顆粒的親水性物質、顆粒周圍形成的水合環境及增大的表面積改善了藥物的潤濕性和提高了其水溶性。
本發明制劑的第二種組成是含有嵌入其中的顆粒的骨架結構，其包含溶蝕和溶脹型聚合物及溶脹調節物質。
當溶脹、溶蝕型聚合物形成水凝膠骨架時，可采用至少一種選自以下組的物質羥烷基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚環氧烷、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉。特別地，優選采用至少一種選自以下組的物質羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉。
此外，骨架可進一步包含用于形成溶脹、溶蝕型骨架的佐劑，及可應用至少一種選自以下組中的物質交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、二水合磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、微晶纖維素(AvicelTM)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、滑石粉、安息香酸鈉、硼酸和膠態二氧化硅。骨架中還可含有一部分顆粒中包含的藥物。
骨架成分中的溶脹調節劑用于控制聚合物溶脹的程度和速度。交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯烷酮或其混合物可以作為溶脹調節劑應用。溶脹調節劑優選用量為骨架總重量的10重量％。溶脹、溶蝕型聚合物形成了骨架核心，通過溶脹提供了分散于骨架內部的顆粒周圍的水合環境。特別地，在顆粒含有疏水性藥物的情況下，其扮演了提高藥物溶解度的角色。進一步地說，其通過控制顆粒從溶蝕表面的釋放發揮二級藥物釋放控制的作用。
本發明制劑的第三種組成為釋放調節層，其包含至少一種選自以下組中的物質疏水性釋放調節聚合物、親水性釋放調節聚合物和pH依賴性釋放調節聚合物。
在該釋放調節層中，“調節”一詞指藥物從制劑中的釋放又受到該層即釋放調節層控制。
足以形成包衣層的疏水性釋放調節聚合物包括乙基纖維素、蟲膠和異丁烯酸銨共聚物(Eudragit RSTM或Eudragit RLTM)，并且可以采用至少其中一種。
作為足以形成包衣層的物質，親水性釋放調節聚合物可采用至少一種選自以下組的聚合物羥烷基纖維素和羥丙基烷基纖維素，并且優選為選自以下組的聚合物羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素。
作為適于形成包衣層的物質，pH依賴性釋放調節聚合物包括通常使用的腸溶性聚合物。具體而言，可以列舉下列聚合物羥烷基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、醋酞纖維素鈉、纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物。可采用其組中的至少一種。作為甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物的例子可舉Eudragit L和S。
上述釋放調節層還可進一步含有增塑劑，例如，其可為選自以下組中的成分蓖麻油、氫化蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酸酯及甘油酯、分子量為300～50,000的聚乙二醇及其衍生物。這種釋放調節層，即包衣層，起到了初步釋放控制及調節骨架片心零級釋放的作用。pH依賴性或疏水性聚合物包衣的應用使得系統具有靶向性。用于包衣層時，疏水性、親水性和pH依賴性聚合物單獨或混合使用。包衣液中包括占包衣材料5～50重量％的增塑劑。
上述釋放調節層優選占骨架總重量的1～20重量％。用水和有機溶劑制備包衣溶液，甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷或其混合物可作為適宜的有機溶劑應用。
本發明口服藥物控釋系統包括含有有效劑量藥物的顆粒、顆粒嵌入其中的溶脹溶蝕型聚合物骨架和包圍由顆粒和骨架組成的骨架片心的包衣。優選含藥顆粒達到制劑總重的50～80重量％。
可應用于本發明制劑的藥物實例如下治療尿失禁的藥物奧昔布寧、托特羅定以及它們的同等療效的鹽；鈣通道阻斷劑硝苯地平、維拉帕米、伊拉地平、尼伐地平、氟桂利嗪、尼莫地平、地爾硫卓、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平、cinarizin、和pendilin以及它們的同等療效的衍生物；β-腎上腺素能拮抗劑普萘洛爾、美托洛爾以及它們的同等療效的衍生物；血管緊張素轉化酶抑制劑卡托普利、依那普利、雷米普利、福辛普利、altiopril、貝那普利、賴苯普利、阿拉普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、賴諾普利、咪達普利、螺普利、倫唑普利、地拉普利、alindapril、indalapril、quinalapril以及它們的同等療效的鹽。
非甾體抗炎藥酮咯酸、酮咯芬、苯噁洛芬、卡洛芬、氟比洛芬(flubiprofen)、非諾洛芬、舒洛芬、芬布芬、布洛芬、吲哚洛芬、萘普生、咪洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、吡洛芬、thiaprofenic acid、氟洛芬、阿明洛芬、布氯酸、阿氯芬酸阿西美辛、阿司匹林、吲哚美辛、異丁芬酸、伊索克酸、profenac、芬替酸、環氯茚酸、oxpinac、舒林酸、托美丁、佐美酸、齊多美辛、tenclofenac、硫平酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、甲氧芬那酸、托芬那酸、diflufenisal、伊索昔康、舒多昔康以及它們的同等療效的鹽。
呼吸道疾病治療藥茶堿、沙丁胺醇、氨茶堿、右美沙芬、偽麻黃堿以及它們的同等療效的鹽；
鎮痛藥曲馬多、對乙酰氨基酚、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、右丙氧芬以及它們的同等療效的鹽；精神神經藥物氟西汀、帕羅西汀、丁螺環酮、安非他酮、carmabazepine、carvidopa、左旋多巴、利他林、曲唑酮、丙戊酸、阿米替林、卡馬西平、二氫麥角堿、氟哌啶醇、勞拉西泮以及它們的同等療效的鹽；抗生素二水合阿奇霉素、頭孢類抗生素、克拉霉素、多西環素、呋喃妥因以及它們的同等療效的鹽；抗高脂血藥苯扎貝特、非諾貝特、ethofibrate、洛伐他汀以及它們的同等療效的鹽；抗糖尿病藥格列本脲、格列吡嗪、二甲雙胍以及它們的同等療效的鹽；及環苯扎林、favotidin、尼扎替丁、普羅帕酮、氯硝西泮、莨菪堿、苯海拉明、olistat、多沙唑嗪以及它們的同等療效的鹽。
如果是水可溶性藥物，優選用濕法制粒制備顆粒。比如，將藥物、上述形成顆粒的物質及至少一種添加劑混合，加入含親水性聚合物的粘合劑溶液和水或有機溶劑如變性無水乙醇作為制粒液進行粘合。加入制粒液直到形成濕混合物，將其通過6～18目篩，并在24～60℃的烘箱中干燥12～24小時。干燥顆粒用10～24目篩整粒。
若藥物的水溶解度大于等于50mg/ml，為了有效延緩釋放，可以通過熔融制粒法用疏水性物質覆蓋藥物顆粒。在最低為傳遞系統成分熔點的溫度下，將藥物及其他添加劑混合，分散并緩慢冷卻，得到傳遞系統的固體，通過粉碎及整粒得到顆粒。
若為疏水性藥物，優選將藥物、上述顆粒成分及最少一種添加劑混合，在顆粒成分的熔點下融化以得到固體分散體。比如，將顆粒生成添加劑加入生成的固體分散體中知道生成顆粒。將顆粒通過6～18目篩整粒，置于烘箱中24～60℃下干燥12～24小時。干燥顆粒用10～24目篩整粒。將用上述方法制備的顆粒與溶脹溶蝕型聚合物及最少一種添加劑混合以形成骨架。將潤滑劑加入到混合物中，將最終混合物制備成沒有包衣層的片心骨架壓制片。單獨或混合使用疏水性聚合物、親水型聚合物和腸溶性或pH依賴性物質形成包衣。將至少一種形成包衣的聚合物和增塑劑分散于水或有機溶劑中準備好，然后將分散液噴在所制備的片心骨架上。最后，包衣片置于40～50℃的烘箱中干燥。為提高制劑的穩定性和著色，可以包封閉衣。為了使血藥濃度能夠迅速達到有效水平，包衣中可以直接含有1～20％藥物。
本發明多級控釋系統中的藥物釋放由三個步驟控制。
第一步，包衣層，即釋放調節層有目的地將釋放延遲一段時間。如果包衣中僅含有親水性聚合物，整個釋放曲線不受影響，而只有片心骨架本身的釋放模式得以維持，這使得可以維持零級釋放曲線8～24小時或更長。如果親水性或腸溶性聚合物與疏水性聚合物一起使用，在維持釋放延遲一段時間后，外部液體通過親水性或腸溶性聚合物和親水性增塑劑的溶解形成的孔道滲透，滲入的液體開始使片心骨架溶脹。片心骨架溶脹的溶脹壓使包衣消失并導致藥物的零級釋放。當用腸溶性聚合物包衣時，在pH低于4.0時無釋放，在pH大于等于4.0時，隨著包衣的減少開始釋放。
第二步，片心骨架的溶脹經歷了包衣的崩解和溶解，并導致在嵌入骨架中的顆粒周圍形成水合環境。伴隨著溶脹骨架表面的骨架成分開始溶蝕，顆粒將以恒速釋放。
本發明的制劑中優選通過骨架表面的溶蝕在0～4小時內釋放顆粒總量的0～20％，0～8小時釋放0～50％，0～16小時釋放0～70％，0～24小時釋放0～100％。
第三步，最終，藥物通過顆粒內部形成的孔道及與外部液體的滲透壓差釋放。
片心骨架本身即可維持藥物以零級速率釋放，而包衣層的引入帶來一段時間的時滯，有目的地造成了二階段零級釋放模式的表面現象。釋放速率可由多方調節構成系統的顆粒成分的比例和顆粒的用量、溶脹型聚合物的用量及溶脹型聚合物同顆粒的比例及構成包衣層的疏水性、親水性或腸溶性聚合物的比例及用量。
按照本發明所制備的系統是口服多級控釋系統，其適用于制備一日服用1或2次，長時間地、為達到治療目的靶向于特定部位而控制釋放的口服藥物傳遞系統。藥物從顆粒中釋放，顆粒由于溶脹和溶蝕得以從骨架中釋放，累積釋放的顆粒允許藥物釋放的表面積維持在恒定水平，并因此補償了由于骨架的溶蝕藥物釋放隨表面積的減少而減慢，使得藥物在更長的時間內以恒速釋放。零級釋放速率的維持使得血藥濃度長時間保持在穩定水平。
具體實施例方式
下面給出的實施例僅為對本發明的解釋，在任何情況下都不應被當作是對本發明的限制。考慮到發明的詳細的說明書及專利的權利要求書，對熟悉本領域的技術人員來說，這些實施例及與其等同的實例都是顯而易見的。
實施例實施例1～5奧昔布寧片心骨架片劑的制備奧昔布寧、甘油二十二烷酸酯、增塑劑、粘合劑、釋放調節劑和惰性填充劑在干燥狀態下混合10分鐘。向所得混合物中加入水，制粒5分鐘。將所形成的顆粒過18目篩整粒，在24～40℃烘箱中烘干12～24小時。烘干后的顆粒用20目篩整粒。將羥丙基甲基纖維素、粘合劑、溶脹調節劑及填充劑加入到整粒后的顆粒中，混合10分鐘。最后，加入潤滑劑并混合5分鐘。將混合物壓制成片。下表1為片心骨架片劑中的組成。
表1 奧昔布寧片心骨架片劑的組成

試驗例1實施例1～5所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例1～5中制備的片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度試驗方法在人工腸液(試液II，pH6.8)為溶出介質、槳法II、50轉/分鐘、介質體積900ml條件下測得，并按照時間測定溶出度水平。結果見表2溶出百分比與時間關系。
表2 溶出百分比(％)

基于實施例1～5所得本發明的控釋制劑的溶出度試驗結果，可以證實，用片心骨架片劑本身即可得到奧昔布寧的不同控釋趨勢，并且可通過調整溶脹、溶蝕型聚合物及甘油二十二烷酸酯的用量控制釋放的速率。實施例4表現出24小時的零級釋放趨勢，實施例5顯示出釋放趨勢可受骨架中溶脹調節劑用量的影響。
實施例6、7奧昔布寧片心骨架片劑的制備奧昔布寧、甘油二十二烷酸酯、增塑劑、粘合劑、釋放調節劑及惰性填充劑在干燥狀態下混合10分鐘。向所得混合物中加入水，制粒5分鐘。將所形成的顆粒過18目篩整粒，在24～40℃烘箱中烘干12～24小時。烘干后的顆粒用20目篩整粒。將聚環氧乙烷、粘合劑、溶脹調節劑和填充劑加入到整粒后的顆粒中，混合10分鐘。最后，加入潤滑劑并混合5分鐘。將混合物壓制成片。表3為片心骨架片劑中的組成。
表3 奧昔布寧片心骨架片劑的組成

試驗例2實施例6、7所制備制劑的溶出度試驗上述實施例6、7中制備的片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度試驗裝置在人工腸液(試液II，pH6.8)為溶出介質、槳法II、50轉/分鐘、介質體積900ml條件下測得，并按照時間測定溶出度水平。結果見表4溶出百分比與時間關系。
表4 溶出百分比(％)

實施例8～10奧昔布寧片心骨架片劑的包衣用親水性釋放調節聚合物和疏水性釋放調節聚合物即羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素的混合物對上述實施例2所制備的片心骨架片劑進行包衣。包衣液按照下表5所示成分制備。在包衣鍋中進行噴霧包衣，產物在40～50℃烘箱中干燥12～24小時。
表5 包衣液組成

*包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片劑重量的百分比。
試驗例3實施例8～10所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例8～10中制備的包衣片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度試驗裝置在pH4.0溶液為溶出介質、槳法II、50轉/分鐘、介質體積900ml條件下測得，并按照時間測定溶出度水平。結果見表6溶出百分比與時間關系。
表6 溶出百分比(％)

在實施例8～10中制備的包衣片心骨架片劑的溶出度試驗揭示出片心骨架顯示出的零級釋放速率可以受包衣中疏水性釋放調節物質的相對用量調節。
實施例11、12奧昔布寧片心骨架片劑的包衣用疏水性釋放調節聚合物和致孔劑即乙基纖維素和聚乙二醇(分子量300)的混合物對上述實施例4、5所制備的片心骨架片劑進行包衣。包衣液按照下表7所示成分制備。在包衣鍋中進行噴霧包衣，產物在40～50℃烘箱中干燥12～24小時。
表7 包衣液組成

*包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片劑重量的百分比。
試驗例4實施例11、12所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例11、12中制備的包衣片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度試驗裝置在人工腸液(試液II，pH6.8)為溶出介質、槳法II、50轉/分鐘、介質體積900ml條件下測得，并按照時間測定溶出度水平。結果見表8溶出百分比與時間關系。
表8 溶出百分比(％)

在實施例11、12中制備的包衣片心骨架片劑的溶出度試驗證明包衣的厚度以及親水性釋放調節聚合物即致孔劑可以調節具有零級釋放趨勢的片心骨架的藥物釋放速率。
實施例13～15奧昔布寧包衣片心骨架片骨架片心的制備過程同實施例1～5。實施例13包括在顆粒內部的檸檬酸，其為代替氯化鈉的在顆粒周圍的pH調節物質，還包括調節骨架溶脹壓力和溶脹速度的溶脹調節物質。就實施例14、15而言，溶脹調節物質在顆粒及骨架中都存在。應用蟲膠作為包衣材料，包衣液與片心骨架的組成見下面表9。
表9 奧昔布寧片心骨架片劑與包衣液的組成

*在處理過程中被除去。
+包衣增重百分比為包衣占未包衣片心骨架片劑重量的百分比。
試驗例5實施例13～14所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例13、14中制備的包衣片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度試驗裝置在人工腸液(試液II，pH6.8)為溶出介質、槳法II、50轉/分鐘、介質體積900ml條件下測得，并按照時間測定溶出度水平。結果見表10溶出百分比與時間關系。
表10 溶出百分比(％)

在實施例13、14中制備的包衣片心骨架片劑的溶出度試驗結果顯示通過控制蟲膠包衣的厚度來達到在一段時間內的釋放延遲會形成二級釋放趨勢。可以通過調節片心骨架中的溶脹調節劑的用量來達到釋放延遲及其后的藥物迅速釋放。
試驗例6實施例13～15所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例13～15中制備的包衣片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度測定法(槳法II，50rpm/900ml)測得。按照模擬胃腸法，試驗在人工胃液(試液I，pH1.2)中進行2小時，然后在人工腸液(試液II，pH6.8)中進行，測定24小時內隨時間的釋放度水平。結果見表11溶出百分比與時間關系。
表11 溶出百分比(％)

實施例16～18奧昔布寧包衣片心骨架片骨架片心的制備過程同實施例1～5。實施例16包括顆粒和骨架中的溶脹調節物質，其用于控制骨架的溶脹壓力和溶脹速度。在實施例17、18中，骨架中的溶脹、溶蝕型聚合物各自或升或降。以1∶1比例混合腸溶性聚合物，如羥丙基甲基纖維素酞酸酯，和蟲膠的混合物用作包衣材料。包衣液與片心骨架的組成見下面表12。
表12 奧昔布寧片心骨架片劑與包衣液的組成

*在處理過程中被除去。
+包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片劑重量的百分比。
試驗例7實施例16～18所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例16～18中制備的包衣片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度測定法(槳法II，50rpm/900ml)按照模擬胃腸法測得。試驗在人工胃液(試液I，pH1.2)中進行2小時，然后在人工腸液(試液II，pH6.8)中進行，測定24小時內隨時間的釋放度水平。結果見表13溶出百分比與時間關系。
表13 溶出百分比(％)

在實施例14～16中制備的包衣片心骨架片劑的溶出度試驗結果顯示藥物的pH依賴性釋放可以通過在包衣中引入具有pH依賴性的物質加以校正。滯留胃中時，藥物的釋放被阻止了2～3小時，隨后直到24小時，藥物的釋放顯示出零級釋放趨勢。
實施例19酮咯酸包衣片心骨架片酮咯酸氨丁三醇、甘油二十二烷酸酯、增塑劑、粘合劑、釋放調節劑及惰性填充劑在干燥狀態下混合10分鐘。向所得混合物中加入水，制粒5分鐘。將所形成的顆粒過18目篩整粒，在24～40℃烘箱中烘干12～24小時。烘干后的顆粒用20目篩整粒。將羥丙基甲基纖維素、粘合劑、溶脹調節劑和填充劑加入到整粒后的顆粒中，混合10分鐘。最后，加入潤滑劑混合5分鐘。將混合物壓制成片。將所得片心骨架片在包衣鍋中進行噴霧包衣，并在40～50℃烘箱中干燥12～24小時。包衣液與片心骨架的組成見下面表14。
表14 片心骨架片劑與包衣液的組成

由此可以推知，在38℃下由于升溫至α型和β’型結晶的熔點以上，所以α型和β’型結晶熔解了，但通過融解液介質轉變機制(參考文獻脂質的結構和動力學，佐藤清隆/小林雅通著，共立出版)生成了更穩定的晶型的β型結晶。
表5非調溫油脂混合類模型經調溫處理形成的結晶用XRD和DSC判定的結晶多晶型和熔點

實驗例6在與實驗例1所用相同的非調溫型油脂性糕點的面團中，添加混合1.8重量％的來源于高山萮酸系菜籽極度硬化油的高熔點甘油三酯類，或是添加混合1.6重量％的來源于高硬脂酸系菜籽極度硬化油的高熔點甘油三酯類，采用與實驗例5同樣的方法，對調溫處理過程中的結晶形成與否及其結晶進行DSC分析。結果表明，如表6所示，與油脂模型一樣，不添加的情況下經過20℃簡單冷卻和38℃升溫處理，也鐘。將所形成的顆粒過18目篩整粒，并在24～40℃烘箱中烘干12～24小時。烘干后的顆粒用20目篩整粒。將羥丙基甲基纖維素、粘合劑、溶脹調節劑和填充劑加入到整粒后的顆粒中，混合10分鐘。最后，加入硬脂酸鎂，混合5分鐘。將混合物壓制成片。將所得片心骨架片在包衣鍋中進行噴霧包衣，并在40～50℃烘箱中干燥12～24小時。包衣液與片心骨架的組成見下面表16。
表16 片心骨架片劑與包衣液的組成

*在處理過程中被除去。
+包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片劑重量的百分比。
試驗例9實施例18所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例18中制備的包衣片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度試驗方法在人工腸液(試液II，pH6.8)為溶出介質、槳法II、50轉/分鐘、介質體積900ml條件下測得，并按照時間測定溶出度水平。結果見表17溶出百分比與時間關系。
表17 溶出百分比(％)

實施例21卡托普利包衣片心骨架片按照本發明的卡托普利藥物組合物制備步驟如下首先，將卡托普利、甘油二十二烷酸酯、增塑劑、粘合劑、釋放調節劑及惰性填充劑在干燥狀態下混合10分鐘。向所得混合物中加入水，制粒5分鐘。將所形成的顆粒過18目篩整粒，并在24～40℃烘箱中烘干12～24小時。烘干后的顆粒用20目篩整粒。將羥丙基甲基纖維素、粘合劑、溶脹調節劑和填充劑加入到整粒后的顆粒中，混合10分鐘。最后，加入硬脂酸鎂，混合5分鐘。將混合物壓制成片。將所得片心骨架片在包衣鍋中進行噴霧包衣，并在40～50℃烘箱中干燥12～24小時。包衣液與片心骨架的組成見下面表18。
表18 片心骨架片劑與包衣液的組成

*在處理過程中被除去。
+包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片劑重量的百分比。
試驗例10實施例21所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例19中制備的包衣片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度試驗方法在人工腸液(試液II，pH6.8)為溶出介質、槳法II、50轉/分鐘、介質體積900ml條件下測得，并按照時間測定溶出度水平。結果見表19溶出百分比與時間關系。
表19 溶出百分比(％)

實施例22地爾硫卓片心骨架片劑的制備按照本發明的地爾硫卓藥物組合物制備步驟如下首先，將鹽酸地爾硫卓、甘油二十二烷酸酯、增塑劑、粘合劑、釋放調節劑及惰性填充劑在干燥狀態下混合10分鐘。向所得混合物中加入水，制粒5分鐘。將所形成的顆粒過18目篩整粒，并在24～40℃烘箱中烘干12～24小時。烘干后的顆粒用20目篩整粒。將羥丙基甲基纖維素、粘合劑、溶脹調節劑和填充劑加入到整粒后的顆粒中，混合10分鐘。最后，加入硬脂酸鎂，混合5分鐘。將混合物壓制成片。片心骨架的組成見下面表20。
表20 地爾硫卓片心骨架片的組成

*在處理過程中被除去。
試驗例11實施例22所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例22中制備的包衣片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度試驗方法在人工腸液(試液II，pH6.8)為溶出介質、槳法II、50轉/分鐘、介質體積900ml條件下測得，并按照時間測定溶出度水平。結果見表21溶出百分比與時間關系。
表21 溶出百分比(％)

實施例23茶堿片心骨架片劑的制備按照本發明的茶堿藥物組合物制備步驟如下首先，將鹽酸茶堿、甘油二十二烷酸酯、增塑劑、粘合劑、釋放調節劑及惰性填充劑在干燥狀態下混合10分鐘。向所得混合物中加入水，制粒5分鐘。將所形成的顆粒過18目篩整粒，并在24～40℃烘箱中烘干12～24小時。烘干后的顆粒用20目篩整粒。將羥丙基甲基纖維素、粘合劑、溶脹調節劑和填充劑加入到整粒后的顆粒中，混合10分鐘。最后，加入硬脂酸鎂，混合5分鐘。將混合物壓制成片。片心骨架的組成見下面表22。
表22 茶堿片心骨架片的組成

*在處理過程中被除去。
試驗例12實施例23所制備制劑的溶出度試驗在上述實施例23中制備的包衣片心骨架片劑的釋放曲線系由USP溶出度試驗方法在人工腸液(試液II，pH6.8)為溶出介質、槳法II、50轉/分鐘、介質體積900ml條件下測得，并按照時間測定溶出度水平。結果見表23溶出百分比與時間關系。
表23 溶出百分比(％)

本發明通過藥物從骨架中直接釋放以及從顆粒中釋放，而顆粒從骨架中釋放，再通過調節骨架中加入的溶脹調節物質的用量，提供了8～24小時或更長時間的恒速釋放。進一步地說，本發明通過根據藥物的水溶解度選擇合適的生產方法及顆粒組成，最大程度地減小了藥物的水溶解度限制。
工業應用本發明提供了口服藥物控釋制劑。該制劑具有與藥物作用特征相適應的緩釋效果，通過有效保持藥物釋放面積在一定水平實現了藥物的零級釋放，并通過釋放調節層的引入共同增加了制劑的穩定性。
權利要求
1.一種控釋口服制劑，其特征為顆粒從骨架、藥物從顆粒逐步釋放，其中該制劑包括(1)粒徑在0.1～1mm的包含藥物和載體物質的顆粒，該載體物質當藥物的水溶解度大于等于1mg/ml時是疏水性物質，而在藥物的水溶解度小于1mg/ml時是親水性物質；(2)顆粒嵌入其中的骨架，含有溶蝕、溶脹型聚合物及溶脹調節劑；及(3)釋放調節層，其包括疏水性釋放調節聚合物、親水性釋放調節聚合物、pH依賴性釋放調節聚合物或它們的混合物。
2.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中50～100％的藥物存在于顆粒中，其余的藥物存在于骨架或釋放調節層中，或者以直接分散的形式存在于骨架和釋放調節層中。
3.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中藥物的水溶解度在1mg/ml～100mg/ml范圍內，且含藥顆粒通過濕法制粒制備。
4.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中藥物的水溶解度至少為100mg/ml，且含藥顆粒通過將藥物分散于熔融的顆粒成分中制備成顆粒狀。
5.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中藥物的水溶解度小于1mg/ml，且含藥顆粒通過固體分散法制備。
6.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中疏水性物質為至少一種選自以下組中的成分脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、甘油單、雙、三脂肪酸酯、蠟類、氫化蓖麻油和氫化植物油。
7.如權利要求6所述的控釋口服制劑，其中脂肪酸醇為至少一種選自以下組中的成分十六醇十八醇混合物、硬脂醇、月桂醇和肉豆蔻醇；脂肪酸酯為至少一種選自以下組中的成分甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、乙酰單甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚精、十六烷基酯蠟、棕櫚酰硬脂酸甘油酯和甘油二十二烷酸酯；蠟類為至少一種選自以下組的成分蜂蠟、巴西棕櫚蠟、糖蠟和蓖麻蠟。
8.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中親水性物質為至少一種選自以下組的物質聚亞烷基二醇和羧乙烯基親水性聚合物，且藥物固體分散于該親水性聚合物中。
9.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中溶脹、溶蝕型聚合物為至少一種選自以下組的聚合物羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和羧甲基纖維素鈉。
10.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中所述溶脹調劑物質是至少一種選自以下組的物質交聯羧甲基纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮。
11.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中用于形成釋放調節層的所述疏水性釋放調節聚合物為至少一種選自以下組的聚合物乙基纖維素、蟲膠和異丁烯酸銨共聚物；所述親水性釋放調節聚合物為至少一種選自以下組的聚合物羥烷基纖維素和羥丙基烷基纖維素；及所述pH依賴型釋放調節聚合物為至少一種選自以下組的聚合物羥烷基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、醋酞纖維素鈉、纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯及甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物。
12.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中所述釋放調節層占骨架總重的1～20重量％，而含藥顆粒占制劑總重的50～80重量％。
13.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中藥物選自以下組治療尿失禁的藥物奧昔布寧、托特羅定以及它們的同等療效的鹽；鈣通道阻斷劑硝苯地平、維拉帕米、伊拉地平、尼伐地平、氟桂利嗪、尼莫地平、地爾硫卓、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平、cinarizin、和pendilin以及它們的同等療效的衍生物；β-腎上腺素能拮抗劑普萘洛爾、美托洛爾以及它們的同等療效的衍生物；血管緊張素轉化酶抑制劑卡托普利、依那普利、雷米普利、福辛普利、altiopril、貝那普利、賴苯普利、阿拉普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、賴諾普利、咪達普利、螺普利、倫唑普利、地拉普利、alindapril、indalapril、quinalapril以及它們的同等療效的鹽；非甾體抗炎藥酮咯酸、酮咯芬、苯噁洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、舒洛芬、芬布芬、布洛芬、吲哚洛芬、萘普生、咪洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、吡洛芬、thiaprofenic acid、氟洛芬、阿明洛芬、布氯酸、阿氯芬酸阿西美辛、阿司匹林、吲哚美辛、異丁芬酸、伊索克酸、profenac、芬替酸、環氯茚酸、oxpinac、舒林酸、托美丁、佐美酸、齊多美辛、tenclofenac、硫平酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、甲氧芬那酸、托芬那酸、diflufenisal、伊索昔康、舒多昔康以及它們的同等療效的鹽；呼吸道疾病治療藥茶堿、沙丁胺醇、氨茶堿、右美沙芬、偽麻黃堿以及它們的同等療效的鹽；鎮痛藥曲馬多、對乙酰氨基酚、嗎啡、氫嗎啡酮、羥考酮、右丙氧芬以及它們的同等療效的鹽；精神神經藥物氟西汀、帕羅西汀、丁螺環酮、carmabazepine、carvidopa、左旋多巴、利他林、曲唑酮、丙戊酸、阿米替林、卡馬西平、二氫麥角堿、氟哌啶醇、勞拉西泮以及它們的同等療效的鹽；抗生素二水合阿奇霉素、頭孢類抗生素、克拉霉素、多西環素、呋喃妥因以及它們的同等療效的鹽；抗高脂血藥苯扎貝特、非諾貝特、ethofibrate、洛伐他汀以及它們的同等療效的鹽；抗糖尿病藥格列本脲、格列吡嗪、二甲雙胍以及它們的同等療效的鹽；以及環苯扎林、favotidin、尼扎替丁、普羅帕酮、氯硝西泮、莨菪堿、苯海拉明、olistat、多沙唑嗪以及它們的同等療效的鹽。
14.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中藥物在服用制劑后可達到至少8～24小時零級釋放。
15.如權利要求1所述的控釋口服制劑，其中由于骨架表面溶蝕的作用，0～4小時釋放所有顆粒的0～20％，0～8小時釋放0～50％，0～16小時釋放0～70％，0～24小時釋放0～100％。
全文摘要
本發明涉及一種作為新型的用于控制藥物釋放的口服藥物傳遞系統的制劑，該制劑在服用后可通過逐步地控制藥物釋放而使藥物以恒速釋放，進而長時間地維持血藥濃度在一定水平。
文檔編號A61K47/32GK1625390SQ03803154
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月29日 優先權日2002年2月1日
發明者樸晉佑, 裴竣浩, 金正鑄 申請人:株式會社太平洋