氨基烷基－取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶與氮雜環(huán)庚烷的酰胺的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：氨基烷基－取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶與氮雜環(huán)庚烷的酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的氨基烷基-取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶與氮雜環(huán)庚烷的酰胺，涉及這些化合物作為藥物組合物的用途，涉及包含這些化合物的藥物組合物，還涉及采用這些化合物和組合物的方法。本發(fā)明化合物對(duì)組胺H3受體顯示較高的選擇性結(jié)合親和性，表明具有組胺H3受體拮抗、反激動(dòng)或激動(dòng)活性。其結(jié)果是，這些化合物可用于治療涉及組胺H3受體的疾病和障礙。
背景技術(shù)：
若干年前早已知道組胺H3受體的存在，該受體是目前新藥物開(kāi)發(fā)的興趣所在。最近，人類(lèi)組胺H3受體已被克隆。組胺H3受體是一種突觸前自身受體，位于中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和器官中，例如肺、腸，主要是脾和胃腸道。最近有證據(jù)提示，H3受體顯示內(nèi)在的組成型活性，體外以及體內(nèi)均是如此(也就是說(shuō)在沒(méi)有激動(dòng)劑的存在下也是有活性的)。充當(dāng)反激動(dòng)劑的化合物能夠抑制這種活性。組胺H3受體已被證明調(diào)節(jié)組胺以及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，例如血清素和乙酰膽堿。組胺H3受體拮抗劑或反激動(dòng)劑因此將被預(yù)期增加這些神經(jīng)遞質(zhì)在腦中的釋放。相反，組胺H3受體激動(dòng)劑引起組胺生物合成的抑制和組胺以及其他神經(jīng)遞質(zhì)釋放的抑制，例如血清素和乙酰膽堿。這些發(fā)現(xiàn)提示了組胺H3受體激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和拮抗劑可能是神經(jīng)元活動(dòng)的重要介質(zhì)。因此，組胺H3受體是新治療劑的重要目標(biāo)。
以前已經(jīng)制備過(guò)與本發(fā)明化合物相似的化合物，也已經(jīng)研究過(guò)它們的生物學(xué)性質(zhì)，參見(jiàn)WO 00/59880、WO 00/39081。不過(guò)，這些參考文獻(xiàn)既沒(méi)有公開(kāi)、也沒(méi)有提示這些化合物可能具有組胺H3受體拮抗或激動(dòng)活性。
若干出版物公開(kāi)了組胺H3激動(dòng)劑和拮抗劑的制備和用途。它們大多數(shù)是咪唑衍生物。不過(guò)，最近已經(jīng)描述過(guò)一些組胺H3受體的無(wú)咪唑配體(例如參見(jiàn)Linney et al.，J.Med.Chem.2000，43，2362-2370；US 6,316,475，WO 01/66534和WO 01/74810)。不過(guò)，這些化合物在結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明化合物。
鑒于本領(lǐng)域?qū)M胺H3受體激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和拮抗劑的興趣，新穎的相互作用于組胺H3受體的化合物將對(duì)本領(lǐng)域作出非?？扇〉呢暙I(xiàn)。本發(fā)明基于下列發(fā)現(xiàn)而為本領(lǐng)域提供這樣一種貢獻(xiàn)，即一類(lèi)新穎的氨基烷基-取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶與氮雜環(huán)庚烷的酰胺對(duì)組胺H3受體具有較高的特異性親和性。
由于它們與組胺H3受體的相互作用，本發(fā)明化合物可用于治療廣泛的病癥和障礙，其中與組胺H3受體的相互作用是有益的。因而，這些化合物例如可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病。
定義在這里和本說(shuō)明書(shū)全文所給出的結(jié)構(gòu)式中，下列術(shù)語(yǔ)具有所示含義。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示F、Cl、Br或I。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷基”代表飽和的直鏈或支鏈烴基，具有1至6個(gè)碳原子。典型的C1-6-烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C2-6-烯基”代表直鏈或支鏈烴基，具有2至6個(gè)碳原子和至少一條雙鍵。這類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C2-6-炔基”代表直鏈或支鏈烴基，具有2至6個(gè)碳原子和至少一條叁鍵。這類(lèi)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C3-6-亞烷基”代表飽和的二價(jià)直鏈或支鏈烴基，具有3至6個(gè)碳原子。典型的C3-6-亞烷基包括但不限于1，2-亞丙基、1，3-亞丙基、亞丁基、亞異丁基、亞戊基、亞己基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C3-6-亞烯基”代表二價(jià)直鏈或支鏈烴基，具有3至6個(gè)碳原子和至少一條雙鍵。典型的C3-6-亞烯基包括但不限于亞正丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷氧基”表示原子團(tuán)-O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷硫基”表示原子團(tuán)-S-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲硫基、乙硫基、異丙硫基、正丙硫基、丁硫基、戊硫基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷基亞磺?；北硎驹訄F(tuán)-S(＝O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、異丙基亞磺酰基、正丙基亞磺?；⒍』鶃喕酋；⑽旎鶃喕酋；?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷基磺酰基”表示原子團(tuán)-S(＝O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲基磺酰基、乙基磺?；?、異丙基磺?；?、正丙基磺?；?、丁基磺?；?、戊基磺酰基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-7-烷?；北硎驹訄F(tuán)-C(＝O)H或-C(＝O)C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲酰基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、戊?；⒓乎；?、庚?；?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷基氨甲酰基”表示原子團(tuán)-C(＝O)NH-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有甲基氨甲酰基、乙基氨甲?；?、異丙基氨甲?；?、正丙基氨甲酰基、丁基氨甲?；?、戊基氨甲?；?、己基氨甲?；?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“二-C1-6-烷基氨甲?；北硎驹訄F(tuán)-C(＝O)N(C1-6-烷基)2，其中C1-6-烷基是如上所定義的。應(yīng)當(dāng)被理解的是，C1-6-烷基可以是相同的或不同的。代表性實(shí)例有二甲基氨甲?；⒓滓一奔柞；⒍一奔柞；⒍惐奔柞；?、二正丙基氨甲酰基、二丁基氨甲?；?、二戊基氨甲?；?、二己基氨甲酰基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C3-8-環(huán)烷基”代表單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，具有3至8個(gè)碳原子。代表性實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C5-8-環(huán)烯基”代表單環(huán)碳環(huán)的非芳族基團(tuán)，具有5至8個(gè)碳原子和至少一條雙鍵。代表性實(shí)例有環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C3-8-環(huán)烷?；北硎驹訄F(tuán)-C(＝O)-C3-8-環(huán)烷基，其中C3-8-環(huán)烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有環(huán)丙?；h(huán)丁酰基、環(huán)戊?；h(huán)己?；?、環(huán)庚酰基、環(huán)辛酰基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C3-8-環(huán)烷基氨甲?；北硎驹訄F(tuán)-C(＝O)NH-C3-8-環(huán)烷基，其中C3-8-環(huán)烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有環(huán)丙基氨甲?；h(huán)丁基氨甲?；h(huán)戊基氨甲?；?、環(huán)己基氨甲?；h(huán)庚基氨甲酰基、環(huán)辛基氨甲酰基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C3-8-環(huán)烷氧基羰基”表示原子團(tuán)-C(＝O)-O-C3-8-環(huán)烷基，其中C3-8-環(huán)烷基是如上所定義的。代表性實(shí)例有環(huán)丙氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、環(huán)庚氧基羰基、環(huán)辛氧基羰基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”打算包括碳環(huán)芳族環(huán)系，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基等。芳基也打算包括上面列舉的碳環(huán)系統(tǒng)的部分氫化衍生物。這類(lèi)部分氫化衍生物的非限制性實(shí)例有1，2，3，4-四氫萘基、1，4-二氫萘基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”表示原子團(tuán)-O-芳基，其中芳基是如上所定義的。非限制性實(shí)例有苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基、芴氧基、茚氧基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳?；北硎驹訄F(tuán)-C(＝O)-芳基，其中芳基是如上所定義的。非限制性實(shí)例有苯甲?；?、萘甲酰基、蒽基羰基、菲基羰基、芴基羰基、茚基羰基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳硫基”表示原子團(tuán)-S-芳基，其中芳基是如上所定義的。非限制性實(shí)例有苯硫基、萘硫基、蒽硫基、菲硫基、芴硫基、茚硫基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基亞磺?；北硎驹訄F(tuán)-S(＝O)-芳基，其中芳基是如上所定義的。非限制性實(shí)例有苯基亞磺?；?、萘基亞磺酰基、蒽基亞磺酰基、菲基亞磺?；?、芴基亞磺酰基、茚基亞磺?；?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；北硎驹訄F(tuán)-S(＝O)2-芳基，其中芳基是如上所定義的。非限制性實(shí)例有苯基磺酰基、萘基磺?；?、蒽基磺酰基、菲基磺?；?、芴基磺?；④峄酋；?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”打算包括雜環(huán)芳族環(huán)系，含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基等。雜芳基也打算包括上面列舉的雜環(huán)系統(tǒng)的部分氫化衍生物。這類(lèi)部分氫化衍生物的非限制性實(shí)例有2，3-二氫苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氫茚基、二氫吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧氮雜基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳?；北硎驹訄F(tuán)-C(＝O)-雜芳基，其中雜芳基是如上所定義的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳氧基”表示原子團(tuán)-O-雜芳基，其中雜芳基是如上所定義的。
某些上述所定義的術(shù)語(yǔ)可能在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，在這種情況下每一術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)彼此獨(dú)立地被定義。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可選被取代的”意味著有關(guān)基團(tuán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)所指定的取代基取代。當(dāng)有關(guān)基團(tuán)被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，取代基可以是相同的或不同的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”表示出于對(duì)抗疾病、障礙或病癥的目的而對(duì)患者所作的管理和護(hù)理。該術(shù)語(yǔ)打算包括疾病、障礙或病癥進(jìn)展的延緩、癥狀與并發(fā)癥的減輕或緩解、和/或疾病、障礙或病癥的治愈或消除。所要治療的患者優(yōu)選地是哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)。
發(fā)明說(shuō)明本發(fā)明涉及通式(I)化合物 其中m是1、2或3，n是0、1、2或3，R1和R2獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素和羥基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，或者R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-6-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基，R11和R12獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素和羥基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基，X是
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、-NR15R16、羥基、氨甲?；?、羧基、-CF3、-OCF3、羧基、脒基、胍基或硝基，C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-7-烷酰基、C1-6-烷基氨甲?；?、二-C1-6-烷基氨甲酰基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基亞磺酰基、C1-6-烷基磺?；⒎蓟⒎减；⒎佳趸⒎佳趸驶?、芳硫基、芳基亞磺酰基或芳基磺?；?，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基和-NR15R16，R15和R16獨(dú)立地是氫或氨甲酰基，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素、羥基、氰基和氨基，C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、C1-6-烷基氨甲?；⒍?C1-6-烷基氨甲?；駽1-6-烷氧基羰基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，或者R15和R16一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-6-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基，或者兩個(gè)或多個(gè)R3與R4、R4與R5、R5與R6、R6與R7、R7與R8、R8與R9、R9與R6和R8與R10一起構(gòu)成選自-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-和C3-5-亞烷基的橋，或者R11與R3、R11與R7或R11與R10一起構(gòu)成選自-O-、-S-、-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-NR13-、-OCH2-和-CH2O-的橋，R13是氫，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素、羥基、氰基和氨基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，
-Y-是-CH2-、-C(＝O)-、-NR14-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-或-CH(OH)-，R14是氫，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素、羥基、氰基和氨基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基和氨基，R17是氫、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，R18和R19獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一種實(shí)施方式中，R17、R18和R19都是氫。
在另一種實(shí)施方式中，m是1。
在另一種實(shí)施方式中，n是1。
在另一種實(shí)施方式中，R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
在一種實(shí)施方式中，R1和R2一起構(gòu)成C4-亞烷基橋，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R1和R2一起構(gòu)成C4-亞烷基橋。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R11是氫。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，R12是氫。
在另一種實(shí)施方式中，X是 其中R3、R4、R5、R6和R7是如式(I)所定義的。
在一種實(shí)施方式中，R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、-CF3和C1-6-烷氧基。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，取代基R3、R4、R5、R6和R7有四個(gè)是氫，其余取代基選自鹵素、-CF3和C1-6-烷氧基。
應(yīng)當(dāng)被理解的是，當(dāng)n是2或3時(shí)，R19基團(tuán)可以是相同或不同的。
在另一方面，本發(fā)明提供通式(II)化合物 其中m是1、2或3，n是0、1、2或3，R1和R2獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素和羥基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，或者R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-6-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基，R11和R12獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素和羥基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基，X是

R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、-NR15R16、羥基、氨甲?；?、羧基、-CF3、-OCF3、羧基、脒基、胍基或硝基，C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-7-烷?；1-6-烷基氨甲酰基、二-C1-6-烷基氨甲酰基、C1-6-烷氧基羰基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷酰基、C3-8-環(huán)烷基氨甲?；?、C3-8-環(huán)烷氧基羰基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基亞磺酰基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基磺?；?O-、芳基、芳?；⒎佳趸⒎佳趸驶?、芳硫基、芳基硫烷基、芳基硫烷基、雜芳基、雜芳酰基或雜芳氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基和-NR15R16，R15和R16獨(dú)立地是氫或氨甲酰基，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素、羥基、氰基和氨基，或C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、C1-6-烷基氨甲?；?、二-C1-6-烷基氨甲?；駽1-6-烷氧基羰基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，或者R15和R16一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-6-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基，或者兩個(gè)或多個(gè)R3與R4、R4與R5、R5與R6、R6與R7、R7與R8、R8與R9、R9與R6和R8與R10一起構(gòu)成選自-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-和C3-5-亞烷基的橋，或者R11與R3、R11與R7或R11與R10一起構(gòu)成選自-O-、-S-、-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-NR13-、-OCH2-和-CH2O-的橋，R13是氫，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素、羥基、氰基和氨基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，-Y-是-CH2-、-C(＝O)-、-NR14-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-或-CH(OH)-，R14是氫，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素、羥基、氰基和氨基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基和氨基，R17是氫、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，R18和R19獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一種實(shí)施方式中，R1是氫，可選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6-烷基，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素和羥基，或者R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-6-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是C1-6-烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-6-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是C1-6-烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是
C1-6-烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成C4-5-亞烷基橋，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是C1-6-烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成C4-5-亞烷基橋。
在另一種實(shí)施方式中，R1和R2一起構(gòu)成C4-5-亞烷基橋。
在另一種實(shí)施方式中，R1和R2一起構(gòu)成C4-亞烷基橋。
在另一種實(shí)施方式中，R1和R2一起構(gòu)成C5-亞烷基橋。
在另一種實(shí)施方式中，m是1。
在另一種實(shí)施方式中，n是1或2。
在另一種實(shí)施方式中，n是1。
在另一種實(shí)施方式中，X是 其中R3、R4、R5、R6和R7是如權(quán)利要求1所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，-Y-是-O-或-S-。
在另一種實(shí)施方式中，-Y-是-O-。
在另一種實(shí)施方式中，X是 其中R3、R4、R5、R6和R7是如權(quán)利要求1所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-NR15R16、-CF3、-OCF3或硝基，其中R15和R16是如權(quán)利要求1所定義的，
C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷基羰基、芳基、雜芳基、C3-8-環(huán)烷?；1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺?；?O-，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，或者R4和R5一起構(gòu)成-OCH2O-橋，或者R11和R3一起構(gòu)成選自-O-或-S-的橋。
在另一種實(shí)施方式中，R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-CF3或-OCF3，C1-6-烷氧基、1，2，4-三唑基、環(huán)丙烷?；駽1-6-烷基磺酰基-O-，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，或者R4和R5一起構(gòu)成-OCH2O-橋，或者R11和R3一起構(gòu)成選自-O-或-S-的橋。
在另一種實(shí)施方式中，R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-CF3或-OCF3，-O-CH3、1，2，4-三唑基、-O-CH2CH3或CH3-磺酰基-O-，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，或者R11和R3一起構(gòu)成選自-O-或-S-的橋。
在另一種實(shí)施方式中，R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-CF3或-OCF3，-O-CH3、-O-CH2CH3、CH3-磺酰基-O-或CF3-磺?；?O-，或者R11和R3一起構(gòu)成選自-O-或-S-的橋。
在另一種實(shí)施方式中，R11是氫。
在另一種實(shí)施方式中，R12是氫或C1-6-烷基。
在另一種實(shí)施方式中，R12是氫或甲基。
在另一種實(shí)施方式中，R15是氫。
在另一種實(shí)施方式中，R16是氫。
在另一種實(shí)施方式中，R17、R18和R19都是氫。
本發(fā)明化合物可以是手性的，任意所分離的對(duì)映體、純凈或部分純凈的對(duì)映體或其外消旋混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，當(dāng)在分子中存在雙鍵或者完全或部分飽和的環(huán)系或者一個(gè)以上不對(duì)稱(chēng)中心或者旋轉(zhuǎn)性受限的鍵時(shí)，可以生成非對(duì)映體。任意所分離的非對(duì)映體、純凈或部分純凈的非對(duì)映體或其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，一些本發(fā)明化合物可以存在不同的互變形式，任意化合物所能夠生成的互變形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這類(lèi)鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨與烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。適合的無(wú)機(jī)酸的代表性實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適合的有機(jī)酸的代表性實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對(duì)-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等。藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的進(jìn)一步實(shí)例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列舉的藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考文獻(xiàn)。金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂的鹽等。銨與烷基化銨鹽的實(shí)例包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥乙基銨、二乙基銨、丁基銨、四甲基銨鹽等。
作為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽還包括本發(fā)明化合物所能夠生成的水合物。
酸加成鹽可以作為化合物合成的直接產(chǎn)物而獲得。在替代方式中，可以將游離堿溶于含有適當(dāng)?shù)乃岬倪m合的溶劑，蒸發(fā)溶劑或者分開(kāi)鹽與溶劑，從而分離鹽。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，本發(fā)明化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)的低分子量溶劑生成溶劑化物。這類(lèi)溶劑化物也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的前體藥物，它們?cè)诮o藥后，在變?yōu)榛钚运幚韺W(xué)物質(zhì)之前經(jīng)歷代謝過(guò)程的化學(xué)轉(zhuǎn)化。一般而言，這類(lèi)前體藥物將是本發(fā)明化合物的功能衍生物，它們?nèi)菀左w內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需式(I)化合物。適合的前體藥物衍生物的常規(guī)選擇與制備工藝?yán)缑枋鲈凇錎esignof Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物相互作用于組胺H3受體，因此可用于治療多種病癥和障礙，其中組胺H3受體相互作用是有益的。
因此，本發(fā)明在另一方面涉及用作藥物組合物的通式(I)化合物及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式，包括它們的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，包含作為活性成分的至少一種式(I)化合物或其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式，包括它們的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
此外，本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療涉及組胺H3受體的障礙和疾病。
本發(fā)明在另一方面涉及涉及組胺H3受體的疾病和障礙的治療方法，該方法包含在需要時(shí)對(duì)受治療者給以有效量的式(I)化合物及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者包含它們的藥物組合物。
本發(fā)明在一方面涉及具有組胺H3受體拮抗活性或反激動(dòng)活性的化合物，它們因此可以用于治療多種病癥和障礙，其中組胺H3受體阻滯是有益的。
本發(fā)明在另一方面涉及具有組胺H3受體激動(dòng)活性的化合物，它們因此可以用于治療多種病癥和障礙，其中組胺H3受體活化是有益的。
在優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備降低體重的藥物組合物。
在優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備治療超重或肥胖的藥物組合物。
在另一種優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備抑制食欲或誘發(fā)飽滿感的藥物組合物。
在進(jìn)一步優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療涉及超重或肥胖的障礙和疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、IGT(葡萄糖耐量異常)、糖尿病(尤其是2型糖尿病(NIDDM(非胰島素依賴(lài)型糖尿病)))、血脂異常、冠心病、膽囊疾病、骨關(guān)節(jié)炎和各種類(lèi)型的癌癥(例如子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺和結(jié)腸癌癥)。
在更進(jìn)一步優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療進(jìn)食障礙的藥物組合物，例如食欲過(guò)盛和暴飲暴食。
在進(jìn)一步優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備治療IGT的藥物組合物。
在進(jìn)一步優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物用于制備治療2型糖尿病的藥物組合物。這類(lèi)治療尤其包括出于延緩或預(yù)防IGT發(fā)展為2型糖尿病以及延緩或預(yù)防非胰島素需求的2型糖尿病進(jìn)展為胰島素需求的2型糖尿病的目的的治療。
本發(fā)明化合物還可以用于治療氣道障礙，例如氣喘，用作抗腹瀉劑，用于調(diào)制胃酸分泌。
此外，本發(fā)明化合物可以用于治療與睡眠-蘇醒調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病和治療嗜眠癥和注意渙散癥。
而且，本發(fā)明化合物可以用作CNS刺激劑或鎮(zhèn)靜劑。
本發(fā)明化合物還可以用于治療與癲癇有關(guān)的病癥。另外，本發(fā)明化合物可以用于治療暈動(dòng)病和眩暈。此外，它們可以用作下丘腦-垂體分泌調(diào)節(jié)劑、抗抑郁劑、腦循環(huán)調(diào)制劑，用于治療腸易激綜合征。
此外，本發(fā)明化合物可以用于治療癡呆和阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明化合物還可以用于治療變應(yīng)性鼻炎、潰瘍或食欲缺乏。
本發(fā)明化合物此外可以用于治療偏頭痛，參見(jiàn)McLeod et al.，TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287(1998)，43-50，用于治療心肌梗塞，參見(jiàn)Mackins et al.，Expert Opinion onInvestigational Drugs 9(2000)，2537-2542。
在進(jìn)一步的發(fā)明方面，用本發(fā)明化合物治療患者是與飲食和/或鍛煉相結(jié)合的。
在進(jìn)一步的發(fā)明方面，本發(fā)明化合物是與一種或多種其他活性物質(zhì)按任意適合比例聯(lián)合給藥的。這類(lèi)其他活性劑可以選自治肥胖藥、抗糖尿病劑、抗血脂異常劑、抗高血壓劑、由糖尿病所致或與之有關(guān)的并發(fā)癥的治療劑、和由肥胖所致或與之有關(guān)的并發(fā)癥與障礙的治療劑。
因而，在進(jìn)一步的發(fā)明方面，本發(fā)明化合物是與一種或多種治肥胖藥或食欲調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥的。
這類(lèi)藥物可以選自下組CART(可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄)激動(dòng)劑、NPY(神經(jīng)肽Y)拮抗劑、MC4(melanocortin 4)激動(dòng)劑、MC3(melanocortin3)激動(dòng)劑、orexin拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)激動(dòng)劑、CRF(促皮質(zhì)素釋放因子)激動(dòng)劑、CRF BP(促皮質(zhì)素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗劑、urocortin激動(dòng)劑、β3腎上腺素能激動(dòng)劑(例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140)、MSH(促黑激素)激動(dòng)劑、MCH(黑素細(xì)胞濃縮激素)拮抗劑、CCK(縮膽囊肽)激動(dòng)劑、血清素再攝取抑制劑(例如氟西汀、seroxat或西酞普蘭)、血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合型血清素與去甲腎上腺素能化合物、5HT(血清素)激動(dòng)劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、神經(jīng)節(jié)肽拮抗劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)因子(例如促乳素或胎盤(pán)催乳素)、生長(zhǎng)激素釋放化合物、TRH(促甲狀腺素釋放激素)激動(dòng)劑、UCP2或3(解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)制劑、苗條蛋白激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR(過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體)調(diào)制劑、RXR(類(lèi)視黃酸X受體)調(diào)制劑、TRβ激動(dòng)劑、AGRP(刺豚鼠相關(guān)性蛋白)抑制劑、類(lèi)阿片拮抗劑(例如納曲酮)、exendin-4、GLP-1和睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。
在一種發(fā)明實(shí)施方式中，治肥胖藥是苗條蛋白。
在另一種實(shí)施方式中，治肥胖藥是右苯丙胺或苯丙胺。
在另一種實(shí)施方式中，治肥胖藥是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一種實(shí)施方式中，治肥胖藥是西布曲明。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，治肥胖藥是奧利司他。
在另一種實(shí)施方式中，治肥胖藥是馬吲哚或芬特明。
在另一種實(shí)施方式中，治肥胖藥是苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯或ecopipam。
在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明化合物是與一種或多種抗糖尿病劑聯(lián)合給藥的。
有關(guān)的抗糖尿病劑包括胰島素、胰島素類(lèi)似物與衍生物，例如公開(kāi)在下列文獻(xiàn)中的那些EP 0 792 290(Novo Nordisk A/S)，例如NεB29-十四烷酰des(B30)人胰島素；EP 0 214 826和EP 0 705 275(NovoNordisk A/S)，例如AspB28人胰島素；US 5,504,188(Eli Lilly)，例如LysB28ProB29人胰島素；EP 0 368 187(Aventis)，例如Lantus，它們都引用在此作為參考文獻(xiàn)；GLP-1衍生物，例如公開(kāi)在WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，引用在此作為參考文獻(xiàn)，以及口服有效的降血糖劑。
口服有效的降血糖劑優(yōu)選地包含咪唑啉類(lèi)；磺酰脲類(lèi)；雙胍類(lèi)；meglitinides；噁二唑烷二酮類(lèi)；噻唑烷二酮類(lèi)；胰島素致敏劑；α-糖苷酶抑制劑；作用于ATP依賴(lài)型β-細(xì)胞鉀通道的藥物，例如鉀通道開(kāi)放劑，例如公開(kāi)在WO 97/26265、WO 99/03861和WO 00/37474(NovoNordisk A/S)中的那些，引用在此作為參考文獻(xiàn)；mitiglinide；或鉀通道阻滯劑，例如BTS-67582、nateglinide；胰高血糖素拮抗劑，例如公開(kāi)在WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S and AgouronPharmaceuticals，Inc.)中的那些，引用在此作為參考文獻(xiàn)；GLP-1激動(dòng)劑，例如公開(kāi)在WO 00/42026(Novo Nordisk A/S and AgouronPharmaceuticals，Inc.)中的那些，引用在此作為參考文獻(xiàn)；DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑；PTP酶(蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶)抑制劑；參與糖異生和/或糖原分解調(diào)節(jié)的肝酶抑制劑；葡萄糖攝取調(diào)制劑；GSK-3(糖原合成激酶-3)抑制劑；改變脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗血脂異常劑；降低食物攝取的化合物；PPAR(過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體)；RXR(類(lèi)視黃酸X受體)激動(dòng)劑，例如ALRT-268、LG-1268或LG-1069。
在一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與胰島素或胰島素類(lèi)似物或衍生物聯(lián)合給藥的，例如NεB29-十四烷酰des(B30)人胰島素、AspB28人胰島素、LysB28ProB29人胰島素、Lantus或者包含一種或多種它們的混合制備物。
在進(jìn)一步的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種磺酰脲聯(lián)合給藥的，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齊特或格列本脲(glyburide)。
在另一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種雙胍聯(lián)合給藥的，例如甲福明。
在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種meglitinide聯(lián)合給藥的，例如瑞格列奈或nateglinide。
在另一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種噻唑烷二酮胰島素致敏劑聯(lián)合給藥的，例如曲格列酮、西格列酮、吡格列酮、羅格列酮、伊格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T 174或者公開(kāi)在WO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
在另一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以與一種胰島素致敏劑聯(lián)合給藥，例如GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或者公開(kāi)在WO 99/19313、WO 00/50414、WO00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(Dr.Reddy′s ResearchFoundation)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)，引用在此作為參考文獻(xiàn)。
在進(jìn)一步的發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合給藥的，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖。
在另一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種作用于ATP依賴(lài)型細(xì)胞鉀通道的藥物聯(lián)合給藥的，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、BTS-67582或瑞格列奈。
在另外一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以與nateglinide聯(lián)合給藥。
在另外一種發(fā)明實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是與一種抗血脂異常劑聯(lián)合給藥的，例如考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊、氯貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素。
在發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物是與一種以上上述化合物聯(lián)合給藥的，例如甲福明與一種磺酰脲，例如格列本脲；一種磺酰脲與阿卡糖；nateglinide與甲福明；阿卡波糖與甲福明；一種磺酰脲、甲福明與曲格列酮；胰島素與一種磺酰脲；胰島素與甲福明；胰島素、甲福明與一種磺酰脲；胰島素與曲格列酮；胰島素與洛伐他汀；等等。
此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種抗高血壓劑聯(lián)合給藥。抗高血壓劑的實(shí)例是β-阻滯劑，例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾；ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴(lài)諾普利、喹那普利和雷米普利；鈣通道阻滯劑，例如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、依拉地平、尼莫地平、地爾硫和維拉帕米；和α-阻滯劑，例如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪。進(jìn)一步可以參考RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，MackPublishing Co.，Easton，PA，1995。
應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物和可選的一種或多種進(jìn)一步的藥理活性物質(zhì)的任意適合的組合都被視為屬于本藥物組合物本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或者與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑聯(lián)合給藥，分單劑或多劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以這樣配制，按照常規(guī)技術(shù)，例如公開(kāi)在RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中的那些，使用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任意其他已知的助劑和賦形劑。
藥物組合物可以被特定配制成用于借助任意適合途徑給藥，例如口服、直腸、鼻、肺、局部(包括頰和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途徑，口服途徑是優(yōu)選的。將被領(lǐng)會(huì)的是，優(yōu)選的途徑將依賴(lài)于受治療者的一般條件與年齡、所治療病癥的屬性和所選擇的活性成分。
用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊劑、片劑、糖錠劑、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒劑。在適當(dāng)時(shí)，它們可以帶有包衣，例如腸溶衣，或者它們可以按照本領(lǐng)域熟知的方法被這樣配制，以提供活性成分的控制釋放，例如持續(xù)或延長(zhǎng)的釋放。
用于口服給藥的液體劑型包括溶液、乳液、混懸液、糖漿劑和酏劑。
用于腸胃外給藥的藥物組合物包括無(wú)菌的水性與非水性可注射溶液、分散體、混懸液或乳液，以及無(wú)菌的粉劑，在使用前再生為無(wú)菌的可注射溶液或分散體。藥庫(kù)注射制劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
其他適合的給藥劑型包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼劑、植入物等。
典型的口服劑量在約0.001至約100mg/kg體重每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.01至約50mg/kg體重每天，更優(yōu)選約0.05至約10mg/kg體重每天，分一劑或多劑給藥，例如1至3劑。精確的劑量將依賴(lài)于給藥的頻率與方式、受治療者的性別、年齡、體重與一般條件、所治療病癥和所治療伴發(fā)疾病的屬性與嚴(yán)重性和本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其他因素。
借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，制劑可以適宜地呈現(xiàn)單位劑型。典型的用于口服給藥的單位劑型每天一或多次，例如每天1至3次，可以含有0.05至約1000mg、優(yōu)選約0.1至約500mg、更優(yōu)選約0.5mg至約200mg。
就腸胃外途徑而言，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和相似的給藥，典型的劑量是口服給藥所采用的劑量的大約一半。
本發(fā)明化合物一般采用游離物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。一個(gè)實(shí)例是具有游離堿實(shí)用性的化合物的酸加成鹽。當(dāng)式(I)化合物含有游離堿時(shí)，這類(lèi)鹽是按照常規(guī)方式制備的，將式(I)游離堿的溶液或混懸液用化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸處理，例如無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。代表性實(shí)例在上文提到過(guò)。具有羥基的化合物的生理學(xué)上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適合陽(yáng)離子的組合，例如鈉或銨離子。
就腸胃外給藥而言，可以采用新穎的式(I)化合物在無(wú)菌水溶液、含水丙二醇或者芝麻或花生油中的溶液。如果必要的話，這類(lèi)水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖，液體稀釋劑首先被足量鹽水或葡萄糖賦予等滲性。水溶液特別適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)注射。所采用的無(wú)菌水性介質(zhì)都是容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的工藝所獲得的。
適合的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。固體載體的實(shí)例有乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚。液體載體的實(shí)例有糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯或水。類(lèi)似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何持續(xù)釋放材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單獨(dú)的或者與一種蠟混合。將新穎的式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合在一起所構(gòu)成的藥物組合物然后容易以多種適合于所公開(kāi)的給藥途徑的劑型給藥。借助藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法，制劑可以適宜地呈現(xiàn)單位劑型。
適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以呈現(xiàn)離散的單元，例如膠囊或藥片，每一單元含有預(yù)定量的活性成分，并且可以包括適合的賦形劑。這些制劑可以是粉劑或顆粒劑、在水性或非水性液體中的溶液或混懸液或者水包油型或油包水型乳劑。
如果使用固體載體用于口服給藥，那么制備物可以是藥片、以粉末或顆粒形式置于硬明膠膠囊中或者它可以是糖錠劑或錠劑的形式。固體載體的量將各不相同，但是通常將是約25mg至約1g。
如果使用液體載體，那么制備物可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑或無(wú)菌可注射液體的形式，例如水性或非水性液體混懸液或溶液。
典型的片劑可以借助常規(guī)壓片技術(shù)制備，可以含有片心活性化合物(游離化合物或其鹽) 5.0mg乳糖Ph.Eur. 67.8mg
微晶纖維素(Avicel) 31.4mgAmberliteIRP88*1.0mg硬脂酸鎂Ph.Eur. q.s.
包衣羥丙基甲基纖維素 約9mgMywacett 9-40T**約0.9mg*Polacrillin鉀NF，片劑崩解劑，Rohm and Haas**酰化甘油單酯，用作膜衣增塑劑如果需要的話，本發(fā)明化合物組合物可以包含式(I)化合物與進(jìn)一步的藥理活性物質(zhì)的組合，例如上文所述那些。
實(shí)施例NMR光譜是在Bruker 300MHz和400MHz儀器上記錄的。HPLC-MS是在Perkin Elmer儀器(API 100)上進(jìn)行的。
HPLC(方法A)反相分析是利用214與254nm下的UV檢測(cè)、在218TP54 4.6mm×150mm C-18二氧化硅柱上進(jìn)行的，在42℃下按1ml/min洗脫。將柱子用5％乙腈、85％水和10％的0.5％三氟乙酸水溶液平衡，用5％乙腈、85％水與10％的0.5％三氟乙酸溶液至90％乙腈與10％的0.5％三氟乙酸溶液的線性梯度洗脫，歷經(jīng)15分鐘。
HPLC(方法B)RP分析是利用裝有Waters 2487雙波段檢測(cè)器的Alliance Waters2695系統(tǒng)進(jìn)行的。UV檢測(cè)是利用Symmetry C18，3.5μm，3.0mm×100mm柱收集的。用5-90％乙腈、90-0％水與5％三氟乙酸(1.0％)水溶液的線性梯度洗脫，歷經(jīng)8分鐘，流速1.0mL/min。
一般工藝(A)根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物可以按照一般工藝(A)制備
步驟A通式(I)化合物是從通式(II)N-保護(hù)的氨基醇制備的。保護(hù)基團(tuán)可以選自本領(lǐng)域已知的和文獻(xiàn)所述的保護(hù)基團(tuán)(T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective groups in organic synthesis，2ndedition，JohnWiley&Sons Inc.，New York，1991)。借助本領(lǐng)域已知的適合方法氧化通式(II)氨基醇，例如使用草酰氯和二甲基亞砜或者二環(huán)己基碳二亞胺和二甲基亞砜，得到通式(III)醛。
步驟B使通式(III)醛與通式(IV)胺在酸性或中性條件下與還原劑反應(yīng)，例如乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，得到通式(V)胺。
步驟C借助本領(lǐng)域已知的和文獻(xiàn)所述的方法除去保護(hù)基團(tuán)(T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective groups in organic synthesis，2ndedition，John Wiley&Sons Inc.New York，1991)，得到通式(VI)胺，為游離堿或鹽。
步驟D使通式(VI)胺——游離堿或鹽——與式(VII)酸和偶聯(lián)劑反應(yīng)，偶聯(lián)劑例如1-羥基-7-氮雜苯并三唑與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的組合或者3-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的組合，可選地在胺堿的存在下，例如三乙胺或乙基二異丙胺，或者與式(VII)酸的活化衍生物反應(yīng)，例如酰氯、?；溥蚧蚍有王?，得到通式(I)化合物。
一般工藝(B)根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物也可以借助一般工藝(B)制備步驟A通式(I)化合物是從通式(VIII)N-保護(hù)的氨基酸合成的。保護(hù)基團(tuán)可以選自本領(lǐng)域已知的和文獻(xiàn)所述的保護(hù)基團(tuán)(例如T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective groups in organic synthesis，2ndedition，JohnWiley&Sons Inc.New York，1991)。使通式(IV)胺——游離堿或鹽——與通式(VIII)N-保護(hù)的氨基酸和偶聯(lián)劑反應(yīng)，偶聯(lián)劑例如1-羥基-7-氮雜苯并三唑與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的組合或者3-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的組合，可選地在胺堿的存在下，例如三乙胺或乙基二異丙胺，或者與通式(VIII)酸的活化衍生物反應(yīng)，例如酰氯、酰基咪唑或酚型酯，得到通式(IX)化合物。
步驟B將酰胺(IX)用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原，例如硼烷、硼氫化鈉與碘的組合或者硼氫化鈉與硫酸的組合，得到通式(V)胺。
步驟C和步驟D這些步驟等同于一般工藝(A)的步驟C和D。
一般工藝(C)步驟A該步驟等同于一般工藝(B)的步驟A。
步驟B借助本領(lǐng)域已知的方法除去胺的保護(hù)基團(tuán)(例如T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective groups in organic Synthesis，2ndedition，JohnWiley&Sons Inc.New York，1991)，得到通式(X)酰胺，為游離堿或鹽。
步驟C將酰胺(X)用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原，例如氫化鋁鋰，得到通式(VI)胺。
步驟D該步驟等同于一般工藝(A)的步驟D。
一般工藝(D) 步驟A使金屬化定向基團(tuán)DG(例如2-四氫吡喃基)連接于(XI)型酚，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知或者文獻(xiàn)所述(例如T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective groups in organic synthesis，2ndedition，John Wiley&Sons Inc.New York，1991)，得到(XII)型化合物。
步驟B將(XII)型化合物用烷基金屬試劑處理，例如正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰，使用或者不用螯合劑，例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺，在適當(dāng)?shù)臏囟认?，例如?78℃與室溫之間的溫度下，歷時(shí)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間(5分鐘-16小時(shí))。加入適合的親電試劑，例如N，N-二甲基甲酰胺。在操作期間或者利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或文獻(xiàn)所述的方法除去定向基團(tuán)(例如T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective groups in organicsynthesis，2ndedition，John Wiley&Sons Inc.New York，1991)，得到(XIII)型醛。
步驟C使(XIII)型醛與適合的2-鹵代酸酯反應(yīng)，例如溴代丙二酸二乙酯，在適當(dāng)?shù)膲A的存在下，例如碳酸鉀，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如甲乙酮，在適當(dāng)?shù)臏囟认?，例如?℃與200℃之間，得到(XIV)型酯。
步驟D將(XIV)型酯用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或文獻(xiàn)所述的方法皂化(例如T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective groups in organic synthesis，2ndedition，John Wiley&Sons Inc.New York，1991)，例如使用氫氧化鉀在甲醇中的溶液或者氫氧化鋰在二噁烷與水混合物中的溶液，得到(XV)型酸。
步驟E該步驟等同于一般工藝(A)的步驟D。
一般工藝(E)步驟A使適合的halogenarene、例如通式(XVI)溴或碘化合物與通式(XVII)烷基丙烯酸酯反應(yīng)，在適合的催化劑的存在下，例如鈀催化劑，例如乙酸鈀(II)，在適合的配體和適合的堿的存在下，前者例如三苯膦，后者例如胺堿，例如三乙胺或乙基二異丙胺，得到通式(XVIII)烷基丙烯酸酯。
步驟B將(XVIII)型酯用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或文獻(xiàn)所述的方法皂化(例如T.W.Greene，P.G.Wuts，Protective groups in organicsynthesis，2ndedition，John Wiley&Sons Inc.New York，1991)，例如使用氫氧化鉀在甲醇中的溶液或者氫氧化鋰在二噁烷與水混合物中的溶液，得到(XIX)型酸。
步驟C該步驟等同于一般工藝(A)的步驟D，得到通式(Ib)化合物。
實(shí)施例1(一般工藝(A))(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 步驟A(S)-2-甲?；量┩?1-羧酸叔丁基酯 在-78℃下，將二甲基亞砜(7.06ml，0.099mol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到草酰氯(6.40ml，0.075mol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌20分鐘。加入(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷甲醇(10g，0.050mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌20分鐘。加入三乙胺(27.7ml，0.199mol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。?0％硫酸氫鈉水溶液(60ml)洗滌。水相用二氯甲烷(30ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到11.2g粗的(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，無(wú)需純化即可用于下一步。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.50(m，9H)；1.75-2.20(m，4H)；3.20-4.00(m，3H)；4.05 and 4.20(both t，together 1H)；9.50 and 9.60(both s，together 1H).
步驟B(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
將三乙酰氧基硼氫化鈉(35.7g，0.168mol)加入到粗的(S)-2-甲?；量┩?1-羧酸叔丁基酯(11.2g，0.056mol)、吡咯烷(5.16ml，0.062mol)與分子篩(10g)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中。加入乙酸(6.42g，0.112mol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾除去沉淀。濾液用1N氫氧化鈉水溶液(100ml)和叔丁基甲基醚(100ml)洗滌。分離各相。水相用叔丁基甲基醚萃取(3×80ml)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)二氧化硅(90g)快速色譜純化，使用乙酸乙酯/庚烷/三乙胺(1∶1，5％)作為洗脫劑，得到9.23g(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(s，9H)；1.80-2.10(m，8H)；2.50-3.70(m，8H)；3.90 and 4.00(both m，together 1H)；HPLC(方法A)洗脫時(shí)間10.70min.
MS[M+H]+計(jì)算值255；實(shí)測(cè)值255.
步驟C(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷 將3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(470ml，1.5mol)加入到(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(9.23g，0.036mol)的乙酸乙酯(100ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)。在真空中除去溶劑，得到10.30g(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷的二鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.60-2.30(m，8H)；3.10(m，2H)；3.25(m，2H)；3.55(m，1H)；3.70(m，3H)；3.90(m，1H)；9.80(br，2H)；11.20(br，1H).
步驟D；在0℃下，將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽加入到(E)-4-溴肉桂酸(0.50g，2.20mmol)與3-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(0.36g，2.20mmol)在二氯甲烷(6ml)與N，N-二甲基甲酰胺(6ml)混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。加入(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷二鹽酸鹽(0.50g，2.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝亍⑵溆靡宜嵋阴?100ml)稀釋?zhuān)名}水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)二氧化硅(40g)快速色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水作為洗脫劑，得到340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.70-2.20(m，8H)；2.45-2.80(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.20 and 4.40(both m，together 1H)；7.70 and 7.90(both d，together1H)；7.40(m，2H)；7.50(m，2H)；7.65(d，1H)；HPLC方法A洗脫時(shí)間9.19min.
MS[M+H]+計(jì)算值363；實(shí)測(cè)值363.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
C18H23BrN2O·HCl·3H2O(363.30·36.46·3 18.02)Calcd.C 47.64；H 6.66；N 6.17；FoundC 47.41；H 6.68；N 7.39.
實(shí)施例2(一般工藝(A))(E)-3-(5-溴-2-乙氧基苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-5-溴-2-乙氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成300mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(t，3H)；1.80-2.20(m，8H)；2.45-2.80(m，6H)；1.60and 1.70(both m，together 2H)；4.05(q，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.75(d，1H)；6.85 and 6.95(both d，together 1H)；7.35(d，1H)；7.60(dd，1H)；7.85 and 7.95(bothd，together 1H)；HPLC(方法A)洗脫時(shí)間9.89min.
MS[M+H]+計(jì)算值407；實(shí)測(cè)值407.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
C20H27BrN2O2·HCl·H2O(407.35·36.46·18.02)Calcd.C 52.02；H 6.55；N 6.07；FoundC 51.55；H 6.42；N 6.60.
實(shí)施例3(一般工藝(A))(E)-3-(4-氯苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮
使用(E)-4-氯肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成310mg標(biāo)題化合物。
HPLC(方法A)洗脫時(shí)間9.04minMS[M+H]+計(jì)算值319；實(shí)測(cè)值319.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
1H-NMR(DMSO-d6，2組信號(hào))δ1.80-2.15(m，8H)；3.10，3.20，3.30，3.45，and 3.55-3.85(m，together 8H)；4.40 and 4.75(both m，together 1H)；7.05 and 7.15(both d，together1H)；7.50(m，3H)；7.80 and 7.90(both d，together 2H)；10.2(br，1H).
實(shí)施例4(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酮 使用(E)-4-(三氟甲基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成160mg標(biāo)題化合物。
HPLC(方法A)洗脫時(shí)間9.58min；MS[M+H]+計(jì)算值353；實(shí)測(cè)值353.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
1H-NMR(DMSO-d6，2組信號(hào))δ1.80-2.15(m，8H)；3.10，3.25，3.30，3.45，and 3.55-3.80(all m，together 8H)；4.40 and 4.80(both m，tpgether 1H)；7.20 and 7.30(both d，together 1H)；7.70 and 7.75(both d，together 1H)；7.75 and 7.80(both d，together 2H)；7.95 and 8.10(both d，together 2H)；10.25(br，1H).
實(shí)施例5(一般工藝(A))(E)-3-(3-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3-溴肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成290mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.70-1.85(m，4H)；1.90-2.20(m，5H)；2.40-2.75(m，6H)；3.60(t，1H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.95(both d，together 1H)；7.45(m，2H)；7.60(d，1H)；7.80(t，1H)；HPLC(方法A)洗脫時(shí)間9.10min.
MS[M+H]+計(jì)算值363；實(shí)測(cè)值363.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例6(一般工藝(A))(E)-3-(2-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-2-溴肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成250mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.50-1.90(m，4H)；1.90-2.20(m，4H)；2.50-2.85(m，6H)；3.55-3.80(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.65 and 6.85(both d，together1H)；7.10-7.40(m，2H)；7.50-7.70(m，2H)；8.05(d，1H)；HPLC(方法A)洗脫時(shí)間8.89min.
MS[M+H]+計(jì)算值363；實(shí)測(cè)值363.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例7(一般工藝(A))(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮
使用(E)-4-甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.80(m，4H)；1.90-2.10(m，3H)；2.20(m，2H)；2.45-2.80(m，5H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；3.85(s，3H)；4.15 and 4.40(both m，to-gether 1H)；6.60 and 6.75(both d，together 1H)；6.90(m，2H)；7.48(d，2H)；7.64 and 7.65(both d，together 1H)；HPLC(方法A)洗脫時(shí)間7.91min.
MS[M+H]+計(jì)算值315；實(shí)測(cè)值315.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例8(一般工藝(A))(E)-3-(3-甲氧基苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3-甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成420mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.80(m，4H)；1.90-2.20(m，5H)；2.45-2.80(m，5H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；3.85(s，3H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.85(both d，together 1H)；6.90(dd，1H)；7.05(s，1H)；7.15(d，1H)；7.30(m，1H)；7.70(d，1H)；HPLC(方法A)洗脫時(shí)間7.99min.
MS[M+H]+計(jì)算值315；實(shí)測(cè)值315.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例9(一般工藝(A))(E)-3-(4-溴苯基)-1-((R)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(R)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷甲醇代替(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯甲醇，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成520mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.70-2.20(m，8H)；2.45-2.80(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；7.70 and 7.90(both d，together1H)；7.40(m，2H)；7.50(m，2H)；7.65(d，1H)；HPLC(方法A)洗脫時(shí)間9.05min.
MS[M+H]+計(jì)算值363；實(shí)測(cè)值363.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例10(一般工藝(A))
(E)-1-((R)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酮 使用(R)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯烷甲醇代替(S)-1-(叔丁氧羰基)-2-吡咯甲醇，用(E)-4-三氟甲基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成352mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.80(m，4H)；1.90-2.20(m，4H)；2.45-1.85(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.80 and 7.00(both d，together 1H)；7.65(AB，4H)；7.70(d，1H)；HPLC(方法A)洗脫時(shí)間9.33min.
MS[M+H]+計(jì)算值353；實(shí)測(cè)值353.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例11(一般工藝(A))(E)-3-(3-氯苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3-氯肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.15(m，4H)；2.40-2.75(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.75 and 6.90(both d，together 1H)；7.20-7.40(m，3H)；7.50(s，1H)；7.65(d，1H).
HPLC(方法A)洗脫時(shí)間8.82min.
MS[M+H]+計(jì)算值319；實(shí)測(cè)值319.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例12(一般工藝(A))(E)-3-(3-氟苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3-氟肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成210mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.90-2.10(m，4H)；2.45-2.75(m，7H)；3.60 and 3.67(t and d，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.90(both d，together 1H)；7.05(dt，1H)；7.20(d，1H)；7.25-7.40(m，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.07min.
MS[M+H]+計(jì)算值303；實(shí)測(cè)值303.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例13(一般工藝(A))(E)-3-(4-氟苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮
使用(E)-4-氟肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成280mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.80(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.75(m，6H)；3.55-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.65 and 6.80(both d，together 1H)；7.05(m，2H)；7.50(m，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.05min.
MS[M+H]+計(jì)算值303；實(shí)測(cè)值303.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例14(一般工藝(A))(E)-3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.80(m，4H)；1.90-2.30(m，4H)；2.45-2.80(m，6H)；3.55-3.75(m，2H)；4.15-4.40(both m，together 1H)；6.00(s，2H)；6.55 and 6.70(both d，together 1H)；6.80(dd，1H)；7.00(d，1H)，7.02(s，1H)；7.60(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間7.86min.
MS[M+H]+計(jì)算值329；實(shí)測(cè)值329.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例15(一般工藝(A))(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3，4-二甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成240mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.45-2.75(m，6H)；3.55-3.75(m，2H)；3.90(s，6H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.55 and 6.70(bothd，together 1H)；6.85(dd，1H)；7.05(d，1H)；7.10(dd，1H)；7.55(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間7.60min.
MS[M+H]+計(jì)算值345；實(shí)測(cè)值345.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例16(一般工藝(A))(E)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-2，4-二甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成320mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.45-2.75(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；3.82(s，3H)；3.85(s，3H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.45(m，2H)；6.75 and 6.90(both d，together 1H)；7.45(dd，1H)；7.85 and 7.90(both d，together 1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.47min.
MS[M+H]+計(jì)算值345；實(shí)測(cè)值345.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例17(一般工藝(A))(E)-3-(4-溴-2-氟苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-4-溴-2-氟肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成390mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.35-2.75(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.85 and 7.05(both d，together 1H)；7.25-7.45(m，3H)；7.65 and 7.70(both d，together 1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.27min.
MS[M+H]+計(jì)算值381；實(shí)測(cè)值381.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例18(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酮 使用(E)-4-三氟甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成98mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.80(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.80(m，6H)；3.55-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.85(both d，together 1H)；7.20(d，2H)；7.55(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.75min.
MS[M+H]+計(jì)算值369；實(shí)測(cè)值369.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例19(一般工藝(A))
(E)-3-(4-(二甲氨基)苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-4-(二甲氨基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成74mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.50-2.15(m，8H)；2.45-2.80(m，6H)；3.00(s，6H)；3.60 and 3.65(both m，together 2H)；4.15 and 4.45(both m，together 1H)；6.50 and 6.65(both d，together 1H)；6.67(m，2H)；7.40(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間7.23min.
MS[M+H]+計(jì)算值328；實(shí)測(cè)值328.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例20(一般工藝(A))(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 步驟11-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶
使用哌啶代替吡咯烷，如(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷所述合成8.3g 1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3，游離堿)δ1.30(m，1H)；1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.75(m，2H)；1.90(m，1H)；2.30(m，2H)；2.35(m，2H)；2.50(m，2H)；2.65(br，1H)；2.90(m，1H)；3.00(m，1H)；3.25(m，1H).
步驟2使用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((2S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成520mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；2.85-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.55-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.95(bothd，together 1H)；7.40(d，2H)；7.50(d，2H)；7.60(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.48min.
MS[M+H]+計(jì)算值377；實(shí)測(cè)值377.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例21(一般工藝(A))(E)-3-(4-氯苯基)-1-((S)-((2-哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，用(E)-4-氯肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成220mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；1.80-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.90(bothd，together 1H)；7.35(d，2H)；7.45(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.37min.
MS[M+H]+計(jì)算值333；實(shí)測(cè)值333.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例22(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酮 使用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，用(E)-4-(三氟甲基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成130mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.80-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.55-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.80 and 7.05(bothd，together 1H)；7.60(m，4H)；7.70(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.87min.
MS[M+H]+計(jì)算值367；實(shí)測(cè)值367.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例23(一般工藝(A))(E)-3-(3-溴苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，用(E)-3-溴肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成140mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.60(m，4H)；1.80-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.95(bothd，together 1H)；7.25(m，1H)；7.45(m，1H)；7.60 and 7.61(both d，together 1H)；7.70(m，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.60min.
MS[M+H]+計(jì)算值377；實(shí)測(cè)值377.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例24(一般工藝(A))(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮
使用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，用(E)-4-甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成160mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；1.85-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.55-3.75(m，2H)；3.85(s，3H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.60and 6.75(both d，together 1H)；6.90(m，2H)；7.50(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.61min.
MS[M+H]+計(jì)算值329；實(shí)測(cè)值329.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例25(一般工藝(A))(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，用(E)-3，4-二甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成190mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.80-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；3.90(s，6H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.55and 6.75(both d，together 1H)；6.85(m，1H)；7.10(AB，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.00min.
MS[M+H]+計(jì)算值359；實(shí)測(cè)值359.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例26(一般工藝(A))(E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，用(E)-4-氯-3-硝基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成200mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；1.85-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.55-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.75 and 7.05(bothd，together 1H)；7.50-7.70(m，2H)；8.00 and 8.05(both s，together 1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.19min.
MS[M+H]+計(jì)算值377；實(shí)測(cè)值377.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例27(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酮 使用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，用(E)-4-(三氟甲氧基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成370mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；1.85-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.90(bothd，together 1H)；7.20(d，2H)；7.55(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間10.11min.
MS[M+H]+計(jì)算值383；實(shí)測(cè)值383.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例28(一般工藝(A))(E)-3-(聯(lián)苯-4-基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3-(聯(lián)苯-4-基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成180mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.70-2.20(m，8H)；2.45-2.80(m，6H)；3.60 and 3.70(tand m，together 2H)；4.20 and 4.40(both m，together 1H)；6.75 and 6.90(both d，together 1H)；7.30-7.50(m，3H)；7.60(m，6H)；7.75(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間10.26min.
MS[M+H]+計(jì)算值361；實(shí)測(cè)值361.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例29(一般工藝(A))4-[(E)-3-氧代-3-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]芐腈 使用(E)-4-氰基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成180mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.75(m，6H)；3.55-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.80 and 7.00(both d，together 1H)；7.55-7.70(m，5H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間7.46min.
MS[M+H]+計(jì)算值310；實(shí)測(cè)值310.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例30(一般工藝(A))(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-((S)--2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮 使用3-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成130mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ11.35-2.15(m，8H)；2.20-3.00(m，6H)；3.30-3.80(m，2H)；4.5-4.55(m，1H)；7.45(m，2H)；7.80(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.82min.
MS[M+H]+計(jì)算值349；實(shí)測(cè)值349.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例31(一般工藝(A))(3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮 使用3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成310mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40-2.95(m，14H)；3.45-3.75(m，2H)；4.05(s，3H)；4.25-4.55(m，1H)；7.40(m，2H)；7.75(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.55min.
MS[M+H]+計(jì)算值345；實(shí)測(cè)值345.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例32(一般工藝(A))(苯并[b]噻吩-2-基)-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮 使用苯并[b]噻吩-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成130mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.55-1.85(m，4H)；1.85-2.15(m，4H)；2.60(m，5H)；2.80(m，1H)；3.85(m，2H)；4.55(m，1H)；7.40(m，2H)；7.70(m，1H)；7.85(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.35min.
MS[M+H]+計(jì)算值315；實(shí)測(cè)值315.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例33(一般工藝(A))
(5-氯苯并呋喃-2-基)-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮 使用5-氯苯并[b]呋喃-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成400mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.70(m，4H)；1.85-2.90(m，10H)；3.65-4.10(m，2H)；4.50 and 4.85(both m，together 1H)；7.30-7.50(m，3H)；7.65(s，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.62min.
MS[M+H]+計(jì)算值333；實(shí)測(cè)值333.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例34(一般工藝(A))(7-(乙氧基)苯并呋喃-2-基)-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮 使用7-(乙氧基)苯并[b]呋喃-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.50(t，3H)；1.60-1.85(m，4H)；1.85-2.15(m，4H)；2.15-2.90(m，6H)；3.70(m，1H)；3.90 and 4.05(both m，together 1H)；4.20(m，2H)；4.50and 5.00(both m，together 1H)；6.85(d，1H)；7.10-7.30(m，2H)；7.30-7.55(m，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.67min.
MS[M+H]+計(jì)算值343；實(shí)測(cè)值343.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例35(一般工藝(A))(E)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 步驟1(E)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)丙烯酸乙基酯 將叔丁醇鉀(10.96g，98mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液滴加到膦酰乙酸三乙酯(21.91g，98mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌40分鐘。滴加4-(甲基磺?；?苯甲醛(Acros no.42490-0025；10.0g，54mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將其用乙酸乙酯(500ml)稀釋?zhuān)?N鹽酸(300ml)洗滌。水相用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)乙酸乙酯/庚烷結(jié)晶純化，得到4.3g(E)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)丙烯酸乙基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)；3.10(s，3H)；4.30(q，2H)；6.55(d，1H)；7.70(m，3H)；7.95(d 2H).
步驟2(E)-4-甲基磺?；夤鹚?將(E)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)丙烯酸乙基酯與氫氧化鋰的二噁烷/水(100ml/100ml)溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。將其用叔丁基甲基醚(200ml)洗滌。水相用10％硫酸氫鈉水溶液酸化至pH 2。過(guò)濾分離沉淀，在真空中干燥。將殘余物懸浮在乙醇(100ml)中。除去溶劑。后一工藝重復(fù)一次，得到2.74g粗的(E)-4-甲基磺酰基肉桂酸，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.25(s，3H)；6.70(d，1H)；7.65(d，1H)；7.95(AB，4H)；12.60(br，1H).
步驟3使用(E)-4-甲基磺酰基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2-45-2.80(m，6H)；3.05(s，3H)；3.55-3.80(m，2H)；4.10 and 4.40(both m，together 1H)；6.85 and 7.05(bothd，together 1H)；7.65(m，3H)；7.95(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間6.58min.
MS[M+H]+計(jì)算值363；實(shí)測(cè)值363.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例36(一般工藝(A))(E)-3-(4-氯苯基)-1-(2-((吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙烯酮 使用(E)-4-氯肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用2-甲?；哙?1-羧酸叔丁基酯代替(S)-2-甲?；量┩?1-羧酸叔丁基酯，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成140mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.35-1.95(m，10H)；2.40-2.90 and 3.20(both m，to-gether 7H)；3.90 and 4.25(both m，together 1H)；4.60 and 5.05(both m，together 1H)；6.90(d，1H)；7.35(d，2H)；7.45(d，2H)；7.55(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間12.39min.
MS[M+H]+計(jì)算值333；實(shí)測(cè)值333.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例37(一般工藝(A))(E)-3-(4-溴苯基)-1-(2-((吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙烯酮
使用2-甲?；哙?1-羧酸叔丁基酯代替(S)-2-甲?；量┩?1-羧酸叔丁基酯，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成90mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.35-1.90(m，10H)；2.40-2.90(m，7H)；3.90 and 4.25(both m，together 1H)；4.60 and 5.05(both m，together 1H)；6.95(d，1H)；7.35(d，2H)；7.45-7.65(m，3H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.28min.
MS[M+H]+計(jì)算值377；實(shí)測(cè)值377.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例38(一般工藝(A))(E)-1-(2-((吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酮 使用(E)-4-(三氟甲基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯代替(S)-2-甲?；量┩?1-羧酸叔丁基酯，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成130mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40-1.95(m，10H)；2.45-2.85(m，7H)；3.90-4.25(bothm，together 1H)；4.60 and 5.00(both m，together 1H)；7.00(d，1H)；7.55-7.65(m，5H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.44min.
MS[M+H]+計(jì)算值367；實(shí)測(cè)值367.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例39(一般工藝(A))(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-((吡咯烷-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙烯酮 使用(E)-4-氯肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用2-甲?；哙?1-羧酸叔丁基酯代替(S)-2-甲?；量┩?1-羧酸叔丁基酯，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成100mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.30-1.95(m，10H)；2.40-3.20(m，7H)；3.85(s，3H)；4.00 and 4.25(both m，together 1H)；4.60 and 5.00(both m，together 1H)；6.80(d，1H)；6.90(d，2H)；7.45(d，2H)；7.60(d，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間3.79min.
MS[M+H]+計(jì)算值329；實(shí)測(cè)值329.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例40(一般工藝(A))(E)-1-((S)-((2-吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙烯酮
使用(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成160mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.80(m，4H)；1.85-2.15(m，4H)；2.35-2.75(m，6H)；3.50-3.70(m，2H)；4.10 and 4.35(both m，together 1H)；6.52 and 6.65(both d，together 1H)；7.05(m，1H)；7.20(m，1H)；7.30(m，1H)；7.80(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間7.34min.
MS[M+H]+計(jì)算值291；實(shí)測(cè)值291.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例41(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(噻吩-3-基)丙烯酮 使用(E)-3-(噻吩-3-基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成100mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.80(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.55 and 6.70(both d，together 1H)；7.20-7.35(m，2H)；7.45(m，1H)；7.70(dd，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間7.32min.
MS[M+H]+計(jì)算值291；實(shí)測(cè)值291.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例42(一般工藝(A))(E)-3-(呋喃-2-基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3-(呋喃-2-基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成78mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.70(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.80(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.45(m，1H)；6.55(m，1H)；6.65and 6.75(both d，together 1H)；7.45(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間6.78min.
MS[M+H]+計(jì)算值275；實(shí)測(cè)值275.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例43(一般工藝(A))(E)-3-(呋喃-3-基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮
使用(E)-3-(呋喃-3-基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成190mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.75(m，6H)；3.45-3.70(m，2H)；4.10 and 4.35(both m，together 1H)；6.45 and 6.55(d and m，together 2H)；7.40(s，1H)；7.55-7.65(m，together 2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間6.66min.
MS[M+H]+計(jì)算值275；實(shí)測(cè)值275.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例44(一般工藝(A))甲磺酸4-[(E)-3-氧代-3-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]苯基酯 步驟1甲磺酸4-甲?；交?在0℃下，將甲磺酰氯(9.51ml，0.123mol)加入到4-羥基苯甲醛(15g，0.123mol)的吡啶(12.91ml，0.160mol)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，在室溫下放置16小時(shí)。將其倒在濃鹽酸/冰(200ml/200ml)上。混合物用乙酸乙酯萃取(4×300ml)。合并有機(jī)層，用5％碳酸氫鈉水溶液(3×200ml)和鹽水(100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到22.87g粗的甲磺酸4-甲酰基苯基酯，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)δ13.22(s，3H)；7.45(d，2H)；8.00(d，2H)；10.02(s，1H).
步驟2(E)-3-(4-(甲磺酰氧基)苯基)丙烯酸 將丙二酸(7.80g，74.92mmol)加入到前步合成的粗的甲磺酸4-甲?；交?10g，49.95mmol)與哌啶(0.7ml，7.09mmol)的吡啶(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至90℃達(dá)2.5小時(shí)。將其冷卻至室溫。加入濃鹽酸/冰(400ml/100ml)。濾出沉淀，用10％乙酸水溶液(200ml)洗滌。在真空中干燥，得到6.95g(E)-3-(4-(甲磺酰氧基)苯基)丙烯酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.40(s，3H)；6.55(d，1H)；7.40(d，2H)；7.60(d，1H)；7.80(d，2H).
步驟3使用(E)-3-(4-(甲磺酰氧基)苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成150mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.80(m，5H)；3.15(s，3H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(m，1H)；6.70 and 6.85(both d，together 1H)；7.30(m，2H)；7.55(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間7.50min.
MS[M+H]+計(jì)算值379；實(shí)測(cè)值379.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例45(一般工藝(A))三氟甲磺酸4-[(E)-3-氧代-3-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]苯基酯 步驟1(E)-3-(4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)丙烯酸使用三氟甲磺酸酐代替甲磺酰氯，如(E)-3-(4-(甲磺酰氧基)苯基)丙烯酸所述合成13.4g(E)-3-(4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)丙烯酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.60(d，1H)；7.55(d，2H)；7.65(d，1H)；7.90(d，2H).
步驟2使用(E)-3-(4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成130mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.15(m，4H)；2.40-2.80(m，5H)；3.55-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.90(both d，together 1H)；7.30(d，2H)；7.60(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.97min.
MS[M+H]+計(jì)算值433；實(shí)測(cè)值433.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例46(一般工藝(A))
3-[(E)-3-氧代-3-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]芐腈 步驟1(E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸使用3-氰基苯甲醛(商業(yè)上可從Aldrich獲得)代替甲磺酸4-甲?；交?，如(E)-3-(4-(甲磺酰氧基)苯基)丙烯酸所述合成11.3g(E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.70(d，1H)；7.60(m，2H)；7.85(d，1H)；8.05(d，1H)；8.25(s，1H)；12.50(br，1H).
步驟2使用(E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成220mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(三氟乙酸鹽，CDCl3)δ1.90(m，1H)；2.00-2.30(m，7H)；3.05-3.20(m，2H)；3.25(m，1H)；3.65(m，1H)；3.70-3.90(m，3H)；4.15(m，1H)；4.50(m，1H)；6.75(d，1H)；7.55(t，1H)；7.65(d，1H)；7.70(d，1H)；7.75(d，1H)；7.85(s，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間7.37min.
MS[M+H]+計(jì)算值310；實(shí)測(cè)值310.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例47(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酮
使用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，用(E)-3-(三氟甲基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成310mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.80-2.15(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.80 and 7.05(both d，together 1H)；7.45-7.85(m，together 5H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.73min.
MS[M+H]+計(jì)算值367；實(shí)測(cè)值367.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例48(一般工藝(A))3-[(E)-3-氧代-3-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]芐腈 使用(E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成370mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.85-2.15(m，4H)；2.15-2.55(m，5H)；2.65(m，1H)；3.60 and 3.75(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.75 and 7.05(both d，together 1H)；7.50(t，1H)；7.60-7.75(m，4H)；7.85(d，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間3.10min.
MS[M+H]+計(jì)算值324；實(shí)測(cè)值324.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例49(一般工藝(A))4-[(E)-3-氧代-3-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]芐腈 使用(E)-4-氰基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成150mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.30-1.65(m，6H)；1.95-2.15(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.80 and 7.05(both d，together 1H)；7.50-7.70(m，5H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間3.05min.
MS[M+H]+計(jì)算值324；實(shí)測(cè)值324.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例50(一般工藝(A))(E)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-4-甲基磺酰基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成190mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.50-1.70(m，4H)；1.85-2.15(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.10(s，3H)；3.65 and 3.75(both m，together 2H)；4.20 and 4.40(bothm，together 1H)；6.85 and 7.10(both d，together 1H)；7.70(m，3H)；7.95(d，2H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間2.60min.
MS[M+H]+計(jì)算值377；實(shí)測(cè)值377.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例51(一般工藝(A))甲磺酸4-[(E)-3-氧代-3-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]苯基酯
使用(E)-3-(4-(甲磺酰氧基)苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成230mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；1.70-2.15(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.15(s，3H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.35(both m，to-gether 1H)；6.70 and 6.90(both d，together 1H)；7.30(d，2H)；7.55(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間3.17min.
MS[M+H]+計(jì)算值393；實(shí)測(cè)值393.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例52(一般工藝(A))三氟甲磺酸4-[(E)-3-氧代-3-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]苯基酯 使用(E)-3-(4-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成190mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.30-2.70(m，16H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.95(both d，together 1H)；7.30(d，2H)；7.60(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.45min.
MS[M+H]+計(jì)算值447；實(shí)測(cè)值447.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例53(一般工藝(A))2-氟-5-[(E)-3-氧代-3-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]芐腈 步驟1(E)-3-(3-氰基-4-氟苯基)丙烯酸 使用4-氟-3-氰基苯甲醛(商業(yè)上可從Aldrich獲得)代替甲磺酸4-甲?；交?，如(E)-3-(4-(甲磺酰氧基)苯基)丙烯酸所述合成5.52g(E)-3-(3-氰基-4-氟苯基)丙烯酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.60(d，1H)；7.55(m，2H)；8.15(m，1H)；8.35(dd，1H)；12.50(br，1H).
步驟2使用(E)-3-(3-氰基-4-氟苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成300mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；2.85-2.10(m，4H)；2.15-2.55(m，5H)；2.65(m，1H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 7.00(both d，together 1H)；7.20(m，1H)；7.60(dd，1H)；7.70(m，1H)；7.80(m，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間MS[M+H]+計(jì)算值342；實(shí)測(cè)值342.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例54(一般工藝(A))(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 步驟1(E)-2-氟-4-(三氟甲基)肉桂酸 使用2-氟-4-三氟甲基苯甲醛(商業(yè)上可從Aldrich獲得)代替甲磺酸4-甲酰基苯基酯，如(E)-3-(4-(甲磺酰氧基)苯基)丙烯酸所述合成5.12g(E)-2-氟-4-(三氟甲基)肉桂酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.70(d，1H)；7.65(m，2H)；7.80(d，1H)；8.10(t，1H).12.00(br，1H).
步驟2使用(E)-2-氟-4-(三氟甲基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成220mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.75-2.15(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.95 and 7.15(both d，together 1H)；7.30-7.45(m，2H)；7.60m，1H)；7.65-7.80(m，2H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.54min.
MS[M+H]+計(jì)算值385；實(shí)測(cè)值385.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例55(一般工藝(A))(一般工藝(C))(E)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 步驟1(S)-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 在0℃下，將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(17.81g，93mmol)加入到(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-1-羧酸(20.0g，93mmol)與3-羥基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(15.2g，93mmol)在二氯甲烷(150ml)與N，N-二甲基甲酰胺(150ml)混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘。連續(xù)加入吡咯烷(7.76ml，93mmol)和三乙胺(91ml，650mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。將其用乙酸乙?500ml)稀釋?zhuān)盟c飽和碳酸氫鈉水溶液混合物(250ml/250ml)洗滌。水溶液經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)二氧化硅(90g)快速色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇/25％氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑，得到5.9g(S)-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40 and 1.45(both s，together 9H)；1.75-2.25(m，8H)；3.35-3.80(m，6H)；4.35 and 4.50(both dd，together 1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.35min.
MS[M+H]+計(jì)算值269；實(shí)測(cè)值269.
步驟2(吡咯烷-1-基)-((S)-吡咯烷-2-基)甲酮 將(S)-2-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(5.90g，22mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入三氟乙酸(30ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌50分鐘。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于飽和碳酸鉀水溶液(200ml)。將其用二氯甲烷萃取(3×100ml)。將水相用氯化鈉飽和，用二氯甲烷萃取(3×200ml)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到4.89g粗的(吡咯烷-1-基)-((S)-吡咯烷-2-基)甲酮，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
1H-NMR(CDCl3)δ1.90(m，7H)；2.25(m，1H)；3.10-3.70(m，6H)；4.10(m，1H)；4.60br，1H).
步驟3(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷
將1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(87ml，87mmol)滴加到粗的(吡咯烷-1-基)-((S)-吡咯烷-2-基)甲酮(4.89g，29mmol)的四氫呋喃(90ml)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)6小時(shí)。冷卻至室溫。小心地加入水(3.6ml)。小心地加入1N氫氧化鈉溶液(3.6ml，3.6mmol)。加入水(10.7ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。濾出沉淀。在真空中除去溶劑，得到2.67g(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-2.00(m，8H)；2.30-2.70(m，6H)；2.85(m，1H)；3.00(m，1H)；3.20(m，1H).
步驟4使用(E)-2-氟-4-(三氟甲基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如制備(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮步驟4所述合成220mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45-1.85(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.75(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.95 and 7.15(both d，together 1H)；7.40(m，2H)；7.60(m，1H)；7.75(m，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.31min.
MS[M+H]+計(jì)算值371；實(shí)測(cè)值371.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例56(一般工藝(A))2-氟-5-[(E-3-氧代-3-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯基]芐腈
使用(E)-3-(3-氰基-4-氟苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成250mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.55-2.15(m，8H)；2.40-2.75(m，6H)；3.85 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.95(both d，together1H)；7.25(t，1H)；7.60(d，1H)；7.70(m，1H)；7.80(m，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間3.59min.
MS[M+H]+計(jì)算值328；實(shí)測(cè)值328.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例57(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯酮 使用(E)-3-(三氟甲基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成320mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.25(m，4H)；2.45-2.80(m，6H)；3.60 and 3.75(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.80 and 7.00(both d，together 1H)；7.45-7.80(m，5H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.16min.
MS[M+H]+計(jì)算值353；實(shí)測(cè)值353.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例58(一般工藝(A))(E)-3-(4-叔丁基苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-4-叔丁基肉桂酸(商業(yè)上例如可從Emkachem獲得)代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40(s，9H)；1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.75(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.85(both d，together 1H)；7.40(m，2H)；7.50(d，2H)；7.70(d，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.76min.
MS[M+H]+計(jì)算值341；實(shí)測(cè)值341.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例59(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酮
使用(E)-3-(三氟甲氧基)肉桂酸(商業(yè)上例如可從Lancaster獲得)代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成340mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.80(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.80(m，6H)；3.65 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.75 and 6.90(both d，together 1H)；7.20(m，1H)；7.40(m，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.30min.
MS[M+H]+計(jì)算值369；實(shí)測(cè)值369.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例60(一般工藝(A))(E)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-4-氯-3-(三氟甲基)肉桂酸(商業(yè)上例如可從Interchim，F(xiàn)rance獲得)代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成210mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.40-2.75(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.75 and 6.95(both d，together 1H)；74.5-7.60(m，2H)；7.65(d，1H)；7.85(m，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.50min.
MS[M+H]+計(jì)算值387；實(shí)測(cè)值387.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例61(一般工藝(A))(E)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3-氟-5-(三氟甲基)肉桂酸(商業(yè)上例如可從Interchim，F(xiàn)rance獲得)代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成290mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.75(m，4H)；1.85-2.15(m，4H)；2.45-2.75(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；7.80 and 7.00(both d，together 1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，1H)；7.55(m，1H)；7.65(dd，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.29min.
MS[M+H]+計(jì)算值371；實(shí)測(cè)值371.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例62(一般工藝(C))(E)-1-((S)-2-(二乙氨基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酮
步驟1N，N-二乙基-N-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺 使用N，N-二乙胺代替吡咯烷，如(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷所述合成N，N-二乙基-N-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00(t，6H)；1.35(m，1H)；1.75(m，2H)；1.85(m，1H)；2.35(m，2H)；2.55(m，4H)；2.85(m，1H)；3.00(m，1H)；3.20(m，1H).
步驟2使用(E)-4-三氟甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用N，N-二乙基-N-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成170mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.05(m，6H)；1.85-2.15(m，4H)；2.15-2.80(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.10 and 4.30(both m，together 1H)；6.70 and 6.90(both d，together 1H)；7.20(d，2H)；7.55(d，2H)；7.65 and 7.66(both d，together 1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.54min.
MS[M+H]+計(jì)算值371；實(shí)測(cè)值371.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例63(一般工藝(C))
(E)-1-((S)-2-(二乙氨基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酮 使用(E)-4-三氟甲基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用N，N-二乙基-N-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成310mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.00(m，6H)；1.85-2.15(m，4H)；2.20-2.80(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.10 and 4.30(both m，together 1H)；6.80and 7.00(both d，together 1H)；7.60(AB，2H)；7.70 and 7.71(both d，together 1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.39min.
MS[M+H]+計(jì)算值355；實(shí)測(cè)值355.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例64(一般工藝(C))(E)-1-((S)-2-(二乙氨基甲基)吡咯烷-1-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酮
使用(E)-3，4-二甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用N，N-二乙基-N-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成190mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.05(m，6H)；1.85-2.15(m，4H)；2.15-2.80(m，6H)；3.60 and 3.75(both m，together 2H)；3.90(s，6H)；4.10 and 4.35(both m，together 1H)；6.60 and 6.75(both d，together 1H)；6.85(d，1H)；7.03 and 7.05(both s，together 1H)；7.10(d，1H)；7.65 and 7.66(both d，together 1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間3.47min.
MS[M+H]+計(jì)算值347；實(shí)測(cè)值347.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例65(一般工藝(C))(E)-1-((R)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酮 步驟11-(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶 使用(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-1-羧酸代替(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-1-羧酸，如(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷所述合成1-(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(m，1H)；1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.70(m，3H)；1.85(m，1H)；2.25-2.60(m，6H)；2.80(m，1H)；3.00(m，1H)；3.25(m，1H).
步驟2使用(E)-4-三氟甲氧基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成185mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.60(m，4H)；1.80-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.70 and 6.90(bothd，together 1H)；7.20(d，2H)；7.55(d，2H)；7.65(d，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.61min.
MS[M+H]+計(jì)算值383；實(shí)測(cè)值383.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例66(一般工藝(C))(E)-1-((R)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酮 使用(E)-4-三氟甲基肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成479mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；1.85-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.50-3.75(m，2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.80 and 7.05(bothd，together 1H)；7.65(AB，4H)；7.70(d，1H).
HPLC方法B洗脫時(shí)間4.44min.
MS[M+H]+計(jì)算值367；實(shí)測(cè)值367.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例67(一般工藝(D))((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲酮 步驟12-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吡喃 將4-(三氟甲基)苯酚(2.44g，15mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到3，4-二氫-2H-吡喃(4.10ml，45mmol)與3.6M氯化氫的乙酸乙酯溶液(0.015ml，0.05mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將其用乙酸乙酯(100ml)稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液(100ml)洗滌。水相用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)二氧化硅(90g)快速色譜純化，使用乙酸乙酯/庚烷1∶10作為洗脫劑，得到3.09g 2-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吡喃。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65(m，3H)；1.85(m，2H)；2.00(m，1H)；3.60(m，1H)；3.85(m，1H)；5.45(t，1H)；7.15(d，2H)；7.55(d，2H).
步驟22-羥基-5-(三氟甲基)苯甲醛 在-15℃下，將1.6N正丁基鋰的己烷溶液(7.20ml，11.5mmol)加入到N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(1.72ml，11.4mmol)中。將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌10分鐘。加入2-(4-(三氟甲基)苯氧基)四氫吡喃(2.0g，8.12mmol)。將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌2小時(shí)。加入N，N-二甲基甲酰胺(0.88ml，11.4mmol)。將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌15分鐘。將其倒在6M鹽酸上。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。分離有機(jī)層，干燥。在真空中除去溶劑。借助二氧化硅(90g)快速色譜從粗混合物中分離659mg 2-羥基-5-(三氟甲基)苯甲醛，使用乙酸乙酯/庚烷1∶10作為洗脫劑。
1H-NMR(CDCl3)δ7.10(d，1H)；7.80(d，1H)；7.90(s，1H)；9.90(s，1H)；11.30(s，1H).
步驟35-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙基酯 將碳酸鉀(4.00g，8.6mmol)、溴代丙二酸二乙酯(1.43ml，8.4mmol)、2-羥基-5-(三氟甲基)苯甲醛(638mg，3.40mmol)與甲乙酮(15ml)的混合物加熱至回流達(dá)16小時(shí)。冷卻至室溫。濾出固體，用丙酮洗滌。從濾液中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)二氧化硅(40g)快速色譜純化，使用乙酸乙酯/庚烷1∶5作為洗脫劑，得到747mg 5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(t，3H)；4.50(q，2H)；7.60(s，1H)；7.70(s，2H)；8.00(s，1H).
步驟45-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸 將氫氧化鋰(78mg，3.7mmol)的水(6ml)溶液加入到5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸乙基酯(705mg，2.73mmol)的1，4-二噁烷(6ml)溶液中。加入1，4-二噁烷，直至得到澄清的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將其用1N氫氧化鈉水溶液稀釋?zhuān)檬宥』谆严礈?2×30ml)。水溶液用10％硫酸氫鈉水溶液酸化，直至得到pH 3。將其用乙酸乙酯萃取(3×40ml)。合并乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到粗的5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(s，1H)；7.85(d，1H)；7.95(d，1H)；8.25(s，1H)；13.80(br，1H).
使用5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成180mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.80(br，6H)；2.00(br，2H)；2.30(br，2H)；2.55(br，2H)；3.60-4.10(br，2H)；4.50 and 4.85(both br，together 1H)；7.35-7.70(br，3H)；8.00(s，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.55min.
MS[M+H]+計(jì)算值381；實(shí)測(cè)值381.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例68(一般工藝(E))(E)-3-(4-(環(huán)丙烷羰基)苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 步驟1(E)-3-(4-(環(huán)丙烷羰基)苯基)丙烯酸甲基酯 在密封的反應(yīng)小瓶中，將(4-溴苯基)-(環(huán)丙基)甲酮(0.450g，2.00mmol)、乙酸鈀(49mg，0.220mmol)、三苯膦(55mg，0.21mmol)、丙烯酸甲酯(0.43g，2.50mmol)和三乙胺(10ml，72mmol)的混合物加熱至100℃達(dá)48小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過(guò)濾除去固體。相液體加入冰與1N鹽酸的混合物。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯萃取(2×150ml)。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)二氧化硅(40g)快速色譜純化，使用二氯甲烷/乙酸乙酯/庚烷混合物(1∶1∶1)作為洗脫劑，得到217mg(E)-3-(4-(環(huán)丙烷羰基)苯基)丙烯酸甲基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.05(m，2H)；1.25(m，2H)；2.65(m，1H)；3.85(s，3H)；6.55(d，1H)；7.62(d，2H)；7.75(d，1H)；8.05(d，2H).
步驟2(E)-3-(4-(環(huán)丙烷羰基)苯基)丙烯酸
將氫氧化鋰(27mg，1.1mmol)的水(2.00ml)溶液加入到(E)-3-(4-(環(huán)丙烷羰基)苯基)丙烯酸甲基酯(217mg，0.94mmol)的1，4-二噁烷(2.00ml)溶液中。加入1，4-二噁烷，直至得到澄清的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將其用1N氫氧化鈉水溶液(50ml)稀釋?zhuān)檬宥』谆严礈?2×40ml)。水溶液用10％硫酸氫鈉水溶液酸化，直至得到pH 3。將其用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，得到170mg粗的(E)-3-(4-(環(huán)丙烷羰基)苯基)丙烯酸，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(m，4H)；2.95(m，1H)；6.70(d，1H)；7.65(d，1H)；7.85(d，2H)；8.05(d，2H)；12.60(br，1H).
步驟3使用(E)-3-(4-(環(huán)丙烷羰基)苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成130mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào)，寬峰信號(hào))δ1.05(m，2H)；1.25(m，2H)；1.80(m，4H)；1.90-2.15(m，4H)；2.40-2.80(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and4.40(both m，together 1H)；6.85 and 7.00(both d，together 1H)；7.40(d，2H)；7.75(d，1H)；8.00(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間8.48min.
MS[M+H]+計(jì)算值353；實(shí)測(cè)值353.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例69(一般工藝(D))((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-(5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-基)甲酮
步驟15-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-羧酸 使用4-(三氟甲氧基)苯酚代替4-(三氟甲基)苯酚，如5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸所述制備93mg 5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-羧酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(d，1H)；7.70(s，1H)；7.85(m，2H)；13.80(br，1H).
使用5-(三氟甲氧基)苯并呋喃-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成69mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào)，寬峰信號(hào))δ1.75(m，5H)；1.90-2.30(m，5H)；2.30-2.90(m，6H)；3.60-4.10(m，2H)；4.50 and 4.85(both m，together 1H)；7.30(m，1H)；7.35-7.60(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.51min.
MS[M+H]+計(jì)算值383；實(shí)測(cè)值383.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例70(一般工藝(D))((S)-2-((二乙氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-(6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲酮
步驟16-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸 使用3-(三氟甲基)苯酚代替4-(三氟甲基)苯酚，如5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸所述制備93mg 6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，1H)；7.80(s，1H)；8.05(d，1H)；8.20(s，1H)；13.90(br，1H).
使用6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用N，N-二乙基-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成220mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ0.90 and 1.05(both m，together 6H)；1.90-2.15(m，4H)；2.20-2.90(m，6H)；3.75，3.90，and 4.05(all m，together 2H)；4.50 and 4.85(both m，to-gether 1H)；7.40-7.60(m，2H)；7.70-7.85(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間10.18min.
MS[M+H]+計(jì)算值369；實(shí)測(cè)值369.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例71(一般工藝(D))((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-(6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲酮 使用6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成71mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.20-1.70(m，6H)；1.90-2.20(m，4H)；2.20-2.85(m，6H)；3.60-3.95 and 3.95-4.15(both m，together 2H)；4.55 and 4.85(both m，together 1H)；7.40-7.60(m，2H)；7.65-7.90(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.74min.
MS[M+H]+計(jì)算值381；實(shí)測(cè)值381.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例72(一般工藝(D))((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-(6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲酮 使用6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成150mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.70(m，4H)；1.90-2.20(m，4H)；2.20-2.90(m，6H)；3.60-4.10(m，2H)；4.55 and 4.85(both m，together 1H)；7.40-7.60(m，2H)；7.70-7.90(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.39min.
MS[M+H]+計(jì)算值367；實(shí)測(cè)值367.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例73(一般工藝(C))(E)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-4-氯-3-(三氟甲基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成220mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.30-1.70(m，6H)；1.80-2.15(m，4H)；2.15-2.75(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.75 and7.00(both d，together 1H)；7.45-7.70(m，3H)；7.80 and 7.85(both s，together 1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間10.41min.
MS[M+H]+計(jì)算值401；實(shí)測(cè)值401.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例74(一般工藝(C))(E)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮 使用(E)-3-氟-5-(三氟甲基)肉桂酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成210mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.25-1.70(m，6H)；1.80-2.15(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.15 and 4.40(both m，together 1H)；6.75 and7.05(both d，together 1H)；7.20-7.45(m，2H)；7.45-7.70(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.74min.
MS[M+H]+計(jì)算值385；實(shí)測(cè)值385.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例75(一般工藝(D))((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲酮
使用5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成210mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.
HPLC方法A洗脫時(shí)間MS[M+H]+計(jì)算值如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例76(一般工藝(D))((S)-2-(二乙氨基甲基)吡咯烷-1-基)-(5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)甲酮 使用5-(三氟甲基)苯并呋喃-2-羧酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用N，N-二乙基-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)胺代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成110mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào)，寬峰信號(hào))δ0.80-1.20(m，6H)；1.65 and 2.00(bothm，together 4H)；2.20-2.90(m，6H)；3.75，3.90，and 4.05(all m，together 2H)；4.45 and 4.80(both m，together 1H)；7.40-7.70(m，3H)；8.00(s，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間9.31min.
MS[M+H]+計(jì)算值369；實(shí)測(cè)值369.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例77(一般工藝(A))(E)-1-(((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯-1-酮 步驟1(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酸 使用1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮代替4-(甲基磺?；?苯甲醛，如(E)-4-甲基磺?；夤鹚崴鲋苽?.85g(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)；6.20(s，1H)；7.80(s，4H).
步驟2使用(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成240mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào)，寬峰信號(hào))δ1.65-1.85(m，4H)；1.85-2.15(m，4H)；2.35-2.80(m，6H)；2.50(s，3H)；3.40-3.70(m，2H)；4.05 and 4.40(both m，together 1H)；6.25 and 6.50(both s，together 1H)；7.55(m，2H)；7.65(d，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間10.43min.
MS[M+H]+計(jì)算值367；實(shí)測(cè)值367.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例78(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯-1-酮 使用(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成110mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào)，寬峰信號(hào))δ1.30-1.65(m，6H)；2.80-2.10(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；2.45(s，3H)；3.40-3.70(m，2H)；4.00 and 4.35(both m，together 1H)；6.25 and 6.50(both s，together 1H)；7.50-7.65(m，4H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間10.69min.
MS[M+H]+計(jì)算值381；實(shí)測(cè)值381.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例79(一般工藝(A))
(E)-3-(4-(異丁基)苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 步驟1(E)-3-(4-(異丁基)苯基)丁-2-烯酸 使用1-(4-異丙基)苯基)乙酮代替4-(甲基磺酰基)苯甲醛，如(E)-4-甲基磺酰基肉桂酸所述制備0.91g(E)-3-(4-(異丁基)苯基)丁-2-烯酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(d，6H)；1.85(m，1H)；2.50(m，5H)；6.10(s，1H)；7.20(d，2H)；7.45(d，2H)；12.15(br，1H).
步驟2使用(E)-3-(4-(異丁基)苯基)丁-2-烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成250mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào)，寬峰信號(hào))δ0.95(d，6H)；1.65-1.80(m，4H)；1.80-2.15(m，5H)；2.40-2.80(m，6H)；2.45(s，3H)；2.50(d，2H)，3.45-3.60(m，2H)；4.05 and4.40(both m，together 1H)；6.25 and 6.45(both s，together 1H)；7.15(d，2H)；7.40(m，2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間11.19min.
MS[M+H]+計(jì)算值355；實(shí)測(cè)值355.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例80(一般工藝(A))(E)-3-(4-(異丁基)苯基)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 使用(E)-3-(4-(異丁基)苯基)丁-2-烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成130mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào)，寬峰信號(hào))δ0.90(d，6H)；1.30-1.65(m，6H)；1.70-2.10(m，5H)；2.10-2.70(m，6H)；2.45(s，3H)；2.50(d，2H)；3.35-3.65(m，2H)；4.05 and4.40(both m，together 1H)；6.25 and 6.45(both s，together 1H)；7.15(d，2H)；7.35 and 7.45(both d，together 2H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間11.63min.
MS[M+H]+計(jì)算值369；實(shí)測(cè)值369.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例81(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙烯酮
步驟1(E)-3-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙烯酸 使用4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲醛代替甲磺酸4-甲酰基苯基酯，如(E)-3-(4-(甲磺酰氧基)苯基)丙烯酸所述制備1.9g(E)-3-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙烯酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.60(d，1H)；7.65(d，1H)；7.90(AB，4H)；8.30(s，1H)；9.40(s，1H)；12.50(br，1H).
步驟2使用(E)-3-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成74mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.80(m，4H)；1.85-2.20(m，4H)；2.45-2.80(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.20 and 4.40(both m，together 1H)；6.80 and 6.95(both m，together 1H)；7.70(m，5H)；8.10(s，1H)；8.60(s，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間2.96min.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
實(shí)施例82(一般工藝(A))(E)-1-((S)-2-((哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙烯酮 使用(E)-3-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)丙烯酸代替(E)-4-溴肉桂酸，用1-(((S)-吡咯烷-2-基)甲基)哌啶代替(S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷，如(E)-3-(4-溴苯基)-1-((S)-2-((吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙烯酮所述合成165mg標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3，2組信號(hào))δ1.40(m，2H)；1.55(m，4H)；1.80-2.15(m，4H)；2.15-2.70(m，6H)；3.60 and 3.70(both m，together 2H)；4.20 and 4.40(both m，together 1H)；6.75 and 7.00(both d，together 1H)；7.70(m，5H)；8.10(s，1H)；8.60(s，1H).
HPLC方法A洗脫時(shí)間3.15min.
如下將標(biāo)題化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽，將其溶于乙酸乙酯(5ml)。加入3.2M氯化氫的乙酸乙酯溶液(5ml)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙醇(50ml)。在真空中除去溶劑。
下列體外結(jié)合測(cè)定法能夠測(cè)定化合物相互作用于組胺H3受體的能力。
結(jié)合測(cè)定法I將大鼠腦皮質(zhì)在冰冷的K-Hepes，5mM MgCl2pH 7.1緩沖液中均質(zhì)化。兩次差別離心后，將后一吐棄塊重新懸浮在含有1mg/ml桿菌肽的新鮮Hepes緩沖液中。將膜懸液的等分試樣(400μg/ml)在25℃下與30pM[125I]-iodoproxifan(一種已知的組胺H3受體拮抗劑)和不同濃度供試化合物培育60分鐘。培育是這樣終止的，用冰冷的培養(yǎng)基稀釋?zhuān)^之以迅速通過(guò)用0.5％聚乙烯亞胺預(yù)處理1小時(shí)的Whatman GF/B濾器過(guò)濾。利用Cobra II自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾器上所保留的放射性。濾器的放射性與供試化合物的結(jié)合親和性間接成比例。借助非線性回歸分析，分析結(jié)果。
結(jié)合測(cè)定法II將H3受體激動(dòng)劑配體R-α-甲基[3H]組胺(RAMHA)與離體大鼠皮質(zhì)細(xì)胞膜在25℃下培育1小時(shí)，繼之以通過(guò)Whatman GF/B濾器過(guò)濾。利用β計(jì)數(shù)器測(cè)量濾器上所保留的放射性。
將雄性Wistar大鼠(150-200g)斬首，快速切取腦皮質(zhì)，立即冷凍在干冰上。將組織保存在-80℃下直至膜制備。在膜制備期間，將組織一直保存在冰上。利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器將大鼠腦皮質(zhì)在10體積(w/w)冰冷的Hepes緩沖液(20mM Hepes，5mM MgCl2pH 7.1(KOH)+1mg/ml桿菌肽)中均質(zhì)化30秒。將組織勻漿在140g下離心10分鐘。將上清液轉(zhuǎn)移至新的試管，在23,000g下離心30分鐘。將吐棄塊重新懸浮在5-10ml Hepes緩沖液中，均質(zhì)化，在23,000g下離心10分鐘。這種短離心步驟重復(fù)兩次。最后一次離心后，將吐棄塊重新懸浮在2-4ml Hepes緩沖液中，測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。將膜用Hepes緩沖液稀釋至蛋白質(zhì)濃度為5mg/ml，等分，貯存在-80℃下備用。
在試管中混合50μl供試化合物、100μl膜(200μg/ml)、300μl Hepes緩沖液和50μl R-α-甲基[3H]組胺(1nM)。將所要測(cè)試的化合物溶于DMSO，進(jìn)一步在H2O中稀釋至所需濃度。將放射性配體和膜稀釋在Hepes緩沖液+1mg/ml桿菌肽中。將混合物在25℃下培育60分鐘。培育是這樣終止的，加入5ml冰冷的0.9％NaCl，繼之以迅速通過(guò)用0.5％聚乙烯亞胺預(yù)處理1小時(shí)的Whatman GF/B濾器過(guò)濾。將濾器用2×5ml冰冷的NaCl洗滌。向每只濾器加入3ml閃爍雞尾酒試劑，利用PackardTri-Carbβ計(jì)數(shù)器測(cè)量所保留的放射性。利用Windows程序GraphPadPrism，GraphPad Software，USA，借助結(jié)合曲線(最少6個(gè)點(diǎn))的非線性回歸分析計(jì)算IC50值。
結(jié)合測(cè)定法III借助PCR克隆人H3受體，亞克隆至pcDNA3表達(dá)載體中。通過(guò)轉(zhuǎn)染H3表達(dá)載體至H3-HEK 293克隆體，并且使用G418選擇H3克隆體，生成穩(wěn)定表達(dá)H3受體的細(xì)胞。在37℃和5％CO2下，將人H3-HEK 293克隆體培養(yǎng)在含有g(shù)lutamax、10％胎牛血清、1％青霉素/鏈霉抗生物素和1mg/ml G418的DMEM(GIBCO-BRL)中。在收獲前，將融合細(xì)胞用PBS清洗，與Versene(蛋白酶，GIBCO-BRL)培育大約5分鐘。將細(xì)胞用PBS和DMEM沖洗，將細(xì)胞懸液收集在試管中，在Heraeus Sepatech Megafuge1.0中、在1500rpm下離心5-10分鐘。將吐棄塊重新懸浮在10-20體積Hepes緩沖液(20mM Hepes，5mM MgCl2，pH 7.1(KOH))中，利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器均質(zhì)化10-20秒。將組織勻漿在23,000g下離心30分鐘。將吐棄塊重新懸浮在5-10ml Hepes緩沖液中，利用Ultra-Turrax均質(zhì)化5-10秒，在23,000g下離心10分鐘。在該離心步驟之后，將膜吐棄塊重新懸浮在2-4ml Hepes緩沖液中，利用注射器或特氟隆均質(zhì)化器均質(zhì)化，測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。將膜用Hepes緩沖液稀釋至蛋白質(zhì)濃度為1-5mg/ml，保存在-80℃下備用。
將膜懸液的等分試樣在25℃下與30pM[125I]-iodoproxifan(一種對(duì)H3受體具有高親和性的已知化合物)和不同濃度供試化合物培育60分鐘。培育是這樣終止的，用冰冷的培養(yǎng)基稀釋?zhuān)^之以迅速通過(guò)用0.5％聚乙烯亞胺預(yù)處理的Whatman GF/B濾器過(guò)濾。利用Cobra II自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾器上所保留的放射性。濾器的放射性與供試化合物的結(jié)合親和性間接成比例。借助非線性回歸分析，分析結(jié)果。
在測(cè)試時(shí)，本發(fā)明式(I)化合物一般對(duì)組胺H3受體顯示高結(jié)合親和性。
優(yōu)選地，正如一項(xiàng)或多項(xiàng)測(cè)定法所測(cè)定的，根據(jù)本發(fā)明的化合物的IC50值小于10μM，更優(yōu)選小于1μM，進(jìn)而更優(yōu)選小于500nM，例如小于100nM。
功能測(cè)定法I采用表達(dá)人H3受體的HEK 293細(xì)胞膜，借助體外功能測(cè)定法測(cè)定化合物相互作用于組胺H3受體、充當(dāng)激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和/或拮抗劑的能力。
借助PCR克隆H3受體，亞克隆至pcDNA3表達(dá)載體中。通過(guò)轉(zhuǎn)染H3表達(dá)載體至HEK 293細(xì)胞中，并且使用G418選擇H3克隆體，生成穩(wěn)定表達(dá)H3受體的細(xì)胞。在37℃和5％CO2下，將人H3-HEK 293克隆體培養(yǎng)在含有g(shù)lutamax、10％胎牛血清、1％青霉素/鏈霉抗生物素和1mg/mlG418的DMEM中。
將H3受體表達(dá)細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌一次，用Versene(GIBCO-BRL)收獲。加入PBS，將細(xì)胞在188g下離心5分鐘。將細(xì)胞吐棄塊重新懸浮在刺激緩沖液中至濃度為1×106細(xì)胞/ml。利用FlashPlatecAMP測(cè)定法(NENTMLife Science Products)測(cè)量cAMP的蓄積。測(cè)定一般是如廠商所述進(jìn)行的。簡(jiǎn)而言之，向Flashplate每孔加入50μl細(xì)胞懸液，其中還含有25μl 40μM異丙腎上腺素以刺激cAMP的生成，和25μl供試化合物(單獨(dú)的激動(dòng)劑或反激動(dòng)劑，或者激動(dòng)劑與拮抗劑的組合)。測(cè)定可以按照“激動(dòng)劑模式”進(jìn)行，這意味著加入向細(xì)胞加入單獨(dú)的遞增濃度的供試化合物，測(cè)量cAMP。如果cAMP上升，那么它是一種反激動(dòng)劑；如果cAMP沒(méi)有改變，那么它是一種中性拮抗劑；如果cAMP下降，那么它是一種激動(dòng)劑。測(cè)定也可以按照“拮抗劑模式”進(jìn)行，這意味著加入遞增濃度的供試化合物以及遞增濃度的已知H3激動(dòng)劑(例如RAMHA)。如果化合物是一種拮抗劑，那么它的遞增濃度導(dǎo)致H3激動(dòng)劑劑量響應(yīng)曲線向右偏移。每孔中的最終體積為100μl。將供試化合物溶于DMSO，用H2O稀釋。將混合物搖動(dòng)5分鐘，在室溫下放置25分鐘。用每孔100μl“檢測(cè)混合物”終止反應(yīng)。然后將平板用塑料密封，搖動(dòng)30分鐘，放置過(guò)夜，最后在Cobra II自動(dòng)γTop計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)放射性。利用GraphPad Prism，借助劑量響應(yīng)曲線(最少6個(gè)點(diǎn))的非線性回歸分析計(jì)算EC50值。借助Schild圖分析計(jì)算Kb值。
功能測(cè)定法II借助名為[35S]GTPγS測(cè)定法的功能測(cè)定法測(cè)定化合物與人H3受體結(jié)合和相互作用、充當(dāng)激動(dòng)劑、反激動(dòng)劑和/或拮抗劑的能力。該測(cè)定法通過(guò)催化α-亞單位上鳥(niǎo)苷5’-二磷酸(GDP)被鳥(niǎo)苷5’-三磷酸(GTP)置換，測(cè)量G蛋白的活化。與GTP結(jié)合的G蛋白離解為兩個(gè)亞單位，GαGTP和Gβγ，它們繼而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶和離子通道。GTP被Gα亞單位(GTP酶)迅速水解，G蛋白失活，準(zhǔn)備進(jìn)入新的GTP置換周期。
為了研究配體誘導(dǎo)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)因G蛋白的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸置換增加而活化，測(cè)定了[35S]-鳥(niǎo)苷-5 ’-O-(3-硫代)三磷酸[35S]GTPγS的結(jié)合，它是GTP的非水解類(lèi)似物。如下可以體外監(jiān)測(cè)該過(guò)程，將含有G蛋白偶聯(lián)受體H3的細(xì)胞膜與GDP和[35S]GTPγS培育。細(xì)胞膜是從穩(wěn)定表達(dá)人H3受體的CHO細(xì)胞獲得的。將細(xì)胞用PBS洗滌兩次，用PBS+1mM EDTA，pH 7.4收獲，在1000rpm下離心5分鐘。利用Ultra-Turrax均質(zhì)化器將細(xì)胞吐棄塊在10ml冰冷的Hepes緩沖液(20mM Hepes，10mMEDTA pH 7.4(NaOH))中均質(zhì)化30秒，在20,000rpm下離心15分鐘。在該離心步驟之后，將膜吐棄塊重新懸浮在10ml冰冷的Hepes緩沖液(20mM Hepes，0.1mM EDTA pH 7.4(NaOH))中，如上所述均質(zhì)化。該工藝重復(fù)兩次，最后一次均質(zhì)化步驟除外，測(cè)定蛋白質(zhì)濃度，將膜稀釋至蛋白質(zhì)濃度為2mg/ml，等分，保存在-80℃下備用。
為了研究反激動(dòng)劑/拮抗劑的存在和效力，加入H3受體激動(dòng)劑配體R-α-甲基組胺(RAMHA)。測(cè)量供試化合物抵消RAMHA作用的能力。在研究激動(dòng)劑的作用時(shí)，不向測(cè)定介質(zhì)加入RAMHA。將供試化合物在測(cè)定緩沖液(20mM HEPES，120mM NaCl，10mM MgCl2pH 7.4(NaOH))中稀釋至不同濃度，繼之以加入10-8nM RAMHA(僅在檢查反激動(dòng)劑/拮抗劑的情況下)、3μM GDP、2.5μg膜、0.5mg SPA珠粒和0.1nM[35S]GTPγS，在室溫下輕微搖動(dòng)培育2小時(shí)。將平板在1500rpm下離心10分鐘，利用Top計(jì)數(shù)器測(cè)量放射性。借助非線性回歸分析結(jié)果，測(cè)定IC50值。
RAMHA和其他H3激動(dòng)劑刺激[35S]GTPγS與表達(dá)H3受體的膜的結(jié)合。在拮抗劑/反激動(dòng)劑試驗(yàn)中，測(cè)量遞增量供試化合物抑制10-8M RAMHA增加[35S]GTPγS結(jié)合的能力，表現(xiàn)為放射性信號(hào)的減少。所測(cè)定的拮抗劑IC50值是這種化合物抑制10-8M RAMHA作用達(dá)50％的能力。在激動(dòng)劑試驗(yàn)中，測(cè)量遞增量供試化合物的能力，表現(xiàn)為放射性信號(hào)的增加。所測(cè)定的激動(dòng)劑EC50值是這種化合物增加10-5M RAMHA所得最大信號(hào)達(dá)50％的能力。
優(yōu)選地，正如一項(xiàng)或多項(xiàng)測(cè)定法所測(cè)定的，根據(jù)本發(fā)明的拮抗劑和激動(dòng)劑的IC50/EC50值小于10μM，優(yōu)選小于1μM，進(jìn)而更優(yōu)選小于500nM，例如小于100nM。
開(kāi)放籠子的計(jì)劃飼喂大鼠模型利用體內(nèi)開(kāi)放籠子的計(jì)劃飼喂大鼠模型測(cè)定本發(fā)明化合物減少體重的能力。
從Mollegard Breeding and Research Centre A/S(Denmark)購(gòu)買(mǎi)Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠，大小約1.5至2月齡，體重月200-250g。在到達(dá)后，允許它們適應(yīng)幾天，然后單獨(dú)放置在開(kāi)放的塑料籠子中。使它們習(xí)慣于每天食物(Altromin pelleted rat chow)在籠子中僅存在7個(gè)小時(shí)，從07.30至14.30，歷時(shí)一周。水是自由獲取的。隨著食物的消耗在7至9天后達(dá)到穩(wěn)定，動(dòng)物準(zhǔn)備投入使用。
每只動(dòng)物僅用一次，以避免處置之間的延時(shí)效應(yīng)。在試驗(yàn)期間，在開(kāi)始前30分鐘將化合物腹膜內(nèi)或口服給藥。向一組動(dòng)物給以不同劑量的供試化合物，向?qū)φ战M動(dòng)物給以載體。在給藥后1、2和3小時(shí)監(jiān)測(cè)食物和水的攝取。
任何副作用都可以被迅速發(fā)現(xiàn)(桶狀滾動(dòng)、灌木狀毛等)，因?yàn)閯?dòng)物被限制在透明的塑料籠子中，能夠進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)測(cè)。
權(quán)利要求
1.通式(II)化合物 其中m是1、2或3，n是0、1、2或3，R1和R2獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素和羥基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，或者R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-6-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基，R11和R12獨(dú)立地是氫，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素和羥基，或C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基，X是 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、-NR15R16、羥基、氨甲?；?、羧基、-CF3、-OCF3、羧基、脒基、胍基或硝基，C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-7-烷?；?、C1-6-烷基氨甲酰基、二-C1-6-烷基氨甲酰基、C1-6-烷氧基羰基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷酰基、C3-8-環(huán)烷基氨甲酰基、C3-8-環(huán)烷氧基羰基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基亞磺?；?、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基磺?；?O-、芳基、芳酰基、芳氧基、芳氧基羰基、芳硫基、芳基硫烷基、芳基硫烷基、雜芳基、雜芳?；螂s芳氧基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基和-NR15R16，R15和R16獨(dú)立地是氫或氨甲酰基，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素、羥基、氰基和氨基，或C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、C1-6-烷基氨甲?；?、二-C1-6-烷基氨甲?；駽1-6-烷氧基羰基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，或者R15和R16一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-8-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基，或者兩個(gè)或多個(gè)R3與R4、R4與R5、R5與R6、R6與R7、R7與R8、R8與R9、R9與R6和R8與R10一起構(gòu)成選自-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-和C3-5-亞烷基的橋，或者R11與R3、R11與R7或R11與R10一起構(gòu)成選自-O-、-S-、-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-NR13-、-OCH2-和-CH2O-的橋，R13是氫，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素、羥基、氰基和氨基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基和C2-6-炔基，-Y-是-CH2-、-C(＝O)-、-NR14-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-或-CH(OH)-，R14是氫，C1-6-烷基，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素、羥基、氰基和氨基，C3-8-環(huán)烷基或C5-8-環(huán)烯基，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基和氨基，R17是氫、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6炔基，R18和R19獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，及其任意非對(duì)映體或?qū)τ丑w或互變形式、包括它們的混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，可選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C1-6-烷基，取代基選自C3-8-環(huán)烷基、C5-8-環(huán)烯基、鹵素和羥基，或者R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-6-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是C1-6-烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋或C3-6-亞烯基橋，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R1是C1-6-烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成C3-6-亞烷基橋，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1是C1-6-烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成C4-5-亞烷基橋，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素和羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1是C1-6-烷基，或者R1和R2一起構(gòu)成C4-5-亞烷基橋。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成C4-5亞烷基橋。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成C4-亞烷基橋。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成C5-亞烷基橋。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的化合物，其中m是1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的化合物，其中n是1或2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中n是1。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至1 2任意一項(xiàng)的化合物，其中X是 其中R3、R4、R5、R6和R7是如權(quán)利要求1所定義的。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任意一項(xiàng)的化合物，其中-Y-是-O-或-S-。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中-Y-是-O-。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中X是 其中R3、R4、R5、R6和R7是如權(quán)利要求1所定義的。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任意一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-NR15R16、-CF3、-OCF3或硝基，其中R15和R16是如權(quán)利要求1所定義的，C1-6-烷氧基、C3-6-環(huán)烷基羰基、芳基、雜芳基、C3-8-環(huán)烷酰基、C1-6-烷基磺?；駽1-6-烷基磺?；?O-，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，或者R4和R5一起構(gòu)成-OCH2O-橋，或者R11和R3一起構(gòu)成選自-O-或-S-的橋。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-CF3或-OCF3，C1-6-烷氧基、1，2，4-三唑基、環(huán)丙烷?；駽1-6-烷基磺?；?O-，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，或者R4和R5一起構(gòu)成-OCH2O-橋，或者R11和R3一起構(gòu)成選自-O-或-S-的橋。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-CF3或-OCF3，-O-CH3、1，2，4-三唑基、-O-CH2CH3或CH3-磺?；?O-，它們可以可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，或者R11和R3一起構(gòu)成選自-O-或-S-的橋。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-CF3或-OCF3，-O-CH3、-O-CH2CH3、CH3-磺?；?O-或CF3-磺酰基-O-，或者R11和R3一起構(gòu)成選自-O-或-S-的橋。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20任意一項(xiàng)的化合物，其中R11是氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21任意一項(xiàng)的化合物，其中R12是氫或C1-6-烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R12是氫或甲基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23任意一項(xiàng)的化合物，其中R15是氫。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24任意一項(xiàng)的化合物，其中R16是氫。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25任意一項(xiàng)的化合物，其中R17、R18和R19都是氫。
27.根據(jù)在先權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物作為藥物組合物的用途。
28.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物作為活性成分、以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物組合物，為單位劑型，包含約0.05mg至約1000mg、優(yōu)選約0.1mg至約500mg、尤其優(yōu)選約0.5mg至約200mg根據(jù)權(quán)利要求1至25任意一項(xiàng)的化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療涉及組胺H3受體的障礙和疾病。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療其中H3組胺受體的抑制具有有益效果的疾病和障礙。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物具有組胺H3拮抗活性或組胺H3反激動(dòng)活性。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于減少體重。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療超重或肥胖。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于抑制食欲或誘發(fā)飽滿感。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于預(yù)防和/或治療涉及超重或肥胖的障礙和疾病。
37.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于預(yù)防和/或治療進(jìn)食障礙，例如食欲過(guò)盛和暴飲暴食。
38.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療IGT。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療2型糖尿病。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于延緩或預(yù)防IGT發(fā)展為2型糖尿病。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于延緩或預(yù)防非胰島素需求的2型糖尿病發(fā)展為胰島素需求的2型糖尿病。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療其中H3組胺受體的刺激具有有益效果的疾病和障礙。
43.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物具有組胺H3激動(dòng)活性。
44.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療變應(yīng)性鼻炎、潰瘍或食欲缺乏。
45.根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療阿爾茨海默氏病、嗜眠癥或注意渙散癥。
46.涉及H3組胺受體的障礙或疾病的治療方法，該方法包含在需要時(shí)對(duì)受治療者給以有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至26任意一項(xiàng)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求28或29的藥物組合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中該化合物的有效量在約0.05mg至約2000mg的范圍內(nèi)、優(yōu)選約0.1mg至約1000mg、尤其優(yōu)選約0.5mg至約500mg每天。
全文摘要
新穎的氨基烷基－取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶與氮雜環(huán)庚烷的酰胺、這些化合物作為藥物組合物的用途、包含這些化合物的藥物組合物和采用這些化合物與組合物的治療方法。這些化合物對(duì)組胺H3受體顯示較高的選擇性結(jié)合親和性，表明具有組胺H3受體拮抗、反激動(dòng)或激動(dòng)活性。其結(jié)果是，這些化合物可用于治療涉及組胺H3受體的疾病和障礙。
文檔編號(hào)A61K31/4025GK1625554SQ03803088
公開(kāi)日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月1日
發(fā)明者B·佩施克, I·彼得松 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司