含有固體藥物分散體的即刻釋放劑型的制作方法

專利名稱：含有固體藥物分散體的即刻釋放劑型的制作方法
本申請要求2002年2月1日提交的臨時申請順序號60/353,840的優先權。
背景技術：
低溶解度藥物通常表現出極差的生物利用度或不規則吸收，而不規則性的程度受諸如劑量水平、患者進食狀態和藥物劑型這樣的因素影響。提高低溶解度藥物的生物利用度已經成為眾多研究的主題。提高生物利用度取決于改善藥物在溶液中的溶解的濃度以改善吸收。
眾所周知能夠以晶體或無定形存在的低溶解度藥物的無定形形式可以暫時提供相對于通過在應用環境中溶解藥物獲得的平衡濃度而言較高的藥物水中濃度。這類無定形可以由單獨的無定形藥物、藥物在基質材料中的分散體或吸附在基質上的藥物組成。認為這類無定形藥物可以比晶體形式更快速地溶解，通常溶解得比藥物可以從溶液中沉淀得快。結果是無定形可以暫時提供高于平衡濃度的藥物。
盡管這類無定形可以在應用環境中表現出最初提高的藥物濃度，但是對濃度的改善通常是短期的。一般來說，最初藥物濃度的提高僅是暫時的且迅速回到較低的平衡濃度。
提高低溶解度藥物的生物利用度的一種手段包括使用聚合物形成藥物的無定形分散體。為通過用聚合物形成藥物分散體而提高藥物濃度的所作嘗試的實例包括Nakamichi等的美國專利US 5,456,923和Curatolo等的EP 0901786A2。
當將這類固體無定形分散體配制成用于對應用環境、諸如動物、例如人的胃腸道口服給藥的即刻釋放劑型時，通常需要使分散體在劑型中的量達到最大。這就要求將達到所需劑量所要求的固體劑型的大小減小到最低限度。隨藥物劑量的不同，通常需要固體無定形分散體占所述固體劑型的至少30wt％、優選至少40wt％且更優選至少50wt％或50wt％以上。這類固體劑型中的高藥物載量將劑型的大小減小到最低限度，從而使患者更易于吞咽且趨向于改善患者的依從性。
就理想的即刻釋放劑型而言，該劑型應具有高強度和以固態存在的耐久性，而當攝入時，片劑應快速崩解并分散藥物。如何獲得常用晶體散裝藥物的耐久性和快速崩解性是眾所周知的。然而，固體無定形分散體的物理特性與常用晶體散裝藥物極為不同，導致難以使含有分散體的劑型具有這類特性。
特別在固態下，固體無定形分散體在壓制成片劑時發生塑性形變而不是破碎。這一情況可以產生不可接受的片劑低孔隙率。此外，當壓制時，固體無定形分散體因其塑性流動性和強表面相互作用而比常用晶體散裝藥物粘著得更好。當將固體無定形分散體壓制成片劑時，使用常規壓片制備方法制備得到的低孔隙率使水毛細入片劑緩慢，也使得片劑崩解得緩慢。另外，當對應用的水環境給藥時，固體無定形分散體可以形成穩固的水凝膠，由此抑制片劑快速崩解。
本發明者已經發現配制即刻釋放劑型的常用方法不適于配制固體無定形分散體的即刻釋放劑型。特別當使用用于形成常規即刻釋放劑型的常用量壓片賦形劑配制包括低溶解度藥物和提高濃度的聚合物的固體無定形分散體的即刻釋放片時，該劑型崩解得過于緩慢和/或在溶液中過于緩慢得達到最大濃度。這一問題隨片劑中固體無定形分散體的量的增加而增加，特別當片劑中高度無定形分散體的含量達到約總片重的30-50％時更為明顯。結果是不能將常規片劑配方用于得到含有高載量這類固體無定形分散體的即刻釋放劑型。
含有特定低溶解度藥物和提高濃度的聚合物的固體無定形分散體的劑型公開在2001年3月14日提交的一般轉讓的未審美國專利申請09/808,559中。然而，沒有提供用于形成即刻釋放劑型的賦形劑的選擇指導。
Butler的美國專利US 5,985,326中公開了用聚合物形成含有兩種特別難溶的藥物的固體分散體的劑型，其中所述的分散體通過藥物于聚合物的共沉淀形成。使用常用量的常規壓片賦形劑制備包括至多40wt％該分散體的片劑。Butler未提及藥物從這些劑型中的崩解率或溶解率。
因此，本領域中存在對含有大量不易碎的固體無定形分散體而同時表現出藥物快速崩解和溶解的即刻釋放劑型存在需求。
發明概述本發明通過提供含有大量具有高強度和耐久性且在對應用水環境給藥時快速崩解和/或釋放藥物的即刻釋放劑型而克服了上述現有技術的缺陷。
固體無定形分散體包括低溶解度藥物和提高濃度的聚合物。該聚合物的含量足以使藥物在應用環境中的濃度比基本上由等量的單獨藥物組成的對照組合物提供的濃度得到提高。
本發明在一個方面中提供了包括至少30wt％通過噴霧干燥形成的固體無定形藥物分散體、至少5wt％的崩解劑和porosigen的即刻釋放劑型，它在導入崩解介質后10分鐘以內崩解或在導入溶解介質后15分鐘內釋放至少70％的藥物。
本發明在第二個方面中提供了包括至少50wt％的固體無定形藥物分散體、至少5wt％的崩解劑和porosigen的即刻釋放劑型，其中該劑型具有與上述相同的崩解和藥物釋放特性。
本發明還在第三個方面中提供了適于用以即刻釋放劑型給藥的藥物活性劑治療的疾病或疾患的治療方法，該方法包括根據對這類治療的需要對動物、包括人給予上述類型的即刻釋放劑型，該劑型含有有效量的所述藥物活性劑，應理解該藥物活性劑可以為本文公開的任意藥物或特定藥物類型。
給予的特定藥物的用量必須根據本領域眾所周知的原理改變，考慮的因素諸如有所關注的特定藥物、所治療的疾病或疾患的嚴重程度和患者的大小和年齡。一般來說，給藥應達到接受有效劑量的目的，其中根據對所關注的特定藥物已知的安全和有效范圍來測定所述的有效劑量。
本發明的劑型能夠以較小的劑型將多于常用劑型量的固體無定形分散體轉運至所需應用環境且它們在所述應用環境中比常用劑型崩解得更快且釋放藥物更為迅速。
在考慮到本發明的上述具體描述并結合附圖時更易于理解本發明的上述和其它目的、特征和優點。
附圖簡述附

圖1是用于評價本發明劑型中所用賦形劑的動態力學分析儀(DMA)測試設備的示意圖。
附圖2表示對用于本發明劑型評價的各種賦形劑的DMA測試結果。
發明詳述本發明提供了特別用于對應用環境提供固體無定形分散體形式的低溶解度藥物即刻釋放的劑型。所謂″即刻釋放″指的是劑型滿足下列要求之一。首先，該劑型在導入崩解介質后10分鐘或10分鐘以內崩解，其中使用例如Erweka ZT-71崩解測試儀按照USP XXIV崩解試驗步驟測定崩解時間。第二，該劑型在導入溶解介質后15分鐘內釋放至少70wt％的藥物。如果劑型滿足這些要求之一或兩者均滿足，那么認為該劑型屬于本發明的范圍。
所謂″應用環境″可以指體內液體，諸如動物、包括人的胃腸道內的液體；或體外液體，諸如本文所述的測試介質。″導入″應用環境包括通過攝取或吞咽進入體內應用環境或置于應用環境為體外的測試介質中。如果不需使藥物釋放入胃，而要求藥物在十二指腸或小腸即刻釋放，那么所述的應用環境也可以是十二指腸或小腸。在這類情況中，″導入″應用環境在于當劑型離開胃并進入十二指腸時的時間點。
下面更具體地討論用于固體無定形分散體的適宜低溶解度藥物和提高濃度的聚合物以及形成所述分散體的方法和制備即刻釋放劑型的賦形劑和方法。
藥物術語″藥物″是常用的在對動物、尤其是人給藥時顯示出具有有益預防和/或治療特性的化合物。該藥物不必為得益于本發明而是低溶解度藥物，不過，低溶解度藥物代表了用于本發明的優選類型。如果添加提高濃度的聚合物可以減小治療功效所需的劑量大小或增加需要藥物功效快速發作情況中藥物的吸收比例，那么甚至在所需應用環境中表現出可預計的溶解度的藥物仍然可以得益于本發明能夠產生的溶解度/生物利用度的提高。
本發明特別適合于制備固體分散體并提高“低溶解度藥物”的溶解度，即藥物可以是“基本上不溶于水的”、也就是說藥物在與生理相關的pH(例如pH 1-8)下具有的最低水溶性小于0.01mg/mL；“難溶于水的”，即具有的水溶性至多約為1-2mg/mL；乃至具有約1mg/mL到高至20-40mg/mL的水溶性的低-中等水溶性。本發明發現了當藥物溶解度增加時的更多的應用。因此，本發明的組合物優選用于具有低于10mg/mL溶解度的低溶解度藥物、更優選用于具有低于1mg/mL溶解度的低溶解度藥物且甚至更優選用于具有低于0.1mg/mL溶解度的低溶解度藥物。一般認為藥物具有的劑量與水溶解度之比大于10mL且更一般的情況為大于100mL，其中藥物的溶解度(mg/mL)是在任何與生理相關的水溶液(例如那些具有pH值1-8的溶液)、包括USP人工胃和人工腸液緩沖液中觀察到的最低值且劑量以mg計。因此，可以通過用劑量(按mg計)除以溶解度(按mg/mL計)計算劑量與水溶解度之比。
本發明者認為本文稱作″疏水性″藥物的亞類藥物尤其充分適用于本發明的劑型。該亞類藥物基本上不溶于水、高度疏水且特征在于一組物理特性。該亞類藥物的疏水性不僅使水溶性極低、而且傾向于使藥物難以濕潤和溶解緩慢，進一步降低其溶解和從胃腸道吸收的趨向。使用這些藥物制備的固體無定形分散體表現出在水中的濃度和生物利用度顯著提高，且通常具有難以基于藥物性質預計的特性。結果是通常不能使用本領域中公知的常規技術將使用該亞類藥物制備的固體無定形分散體配制成即刻釋放劑型。
該亞類的基本上不溶于水的疏水性藥物的第一個特性為極低的水溶性。所謂″極低的水溶性″指的是在與生理相關的pH(pH為1-8)下的最低水溶性低于約10ug/mL且優選低于約1ug/mL。
第二個特性在于極高的劑量與溶解度之比。極低的溶解度通常導致當以常規方式口服給予藥物時，藥物從胃腸道液體中的吸收差或緩慢。就極低溶解度的藥物而言，吸收差一般隨劑量(口服給予的藥物量)的增加而逐步變得更為困難。因此，該亞類的基本上不溶的疏水性藥物的第二個特性在于高劑量(以mg計)與溶解度(以mg/mL計)之比(以mL計)。所謂″極高的劑量與溶解度之比″指的是劑量與溶解度之比具有至少500mL且優選至少1,000mL的值。
該亞類基本上不溶的疏水性藥物的第三個特性在于它們極端疏水。所謂極端疏水指的是藥物的Clog P值具有至少3.0的值、優選至少4.0的值且更優選至少5.0的值。Clog P是廣泛接受的疏水性測定值，將其定義為藥物在辛醇中的溶解度與藥物在水中的溶解度之比的以10為底的對數。
作為這三種特性中的某些或全部的結果，該亞類藥物一般主要具有極低的絕對生物利用度。特別地，該亞類的藥物在以未分散狀態口服給藥時的絕對生物利用度低于約25％且更通常的情況是低于約10％。
優選的藥物類型包括、但不限于高血壓藥、抗焦慮藥、抗凝藥、抗驚厥藥、降血糖藥、減充血藥、抗組胺藥、鎮咳藥、抗腫瘤藥、β阻斷劑、消炎藥、抗精神病藥、認知增強藥、抗動脈粥樣硬化藥、降膽固醇藥、減肥藥、自身免疫病活性劑、抗陽痿藥、抗菌藥和抗真菌藥、催眠藥、抗帕金森病藥、抗阿爾茨海默病藥、抗生素、抗抑郁藥、抗病毒藥、糖原磷酸化酶抑制劑和膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑。
應理解每種命名的藥物包括藥物的中性形式、藥物上可接受的鹽和前體藥物。抗高血壓藥的具體實例包括哌唑嗪、硝苯地平、阿羅地平磺酸鹽、曲馬唑嗪和多沙唑嗪；降血糖藥的具體實例為格列吡嗪和氯磺丙脲；抗陽瘺藥的具體實例為西地那非和枸櫞酸西地那非；抗腫瘤藥的具體實例包括苯丁酸氮芥、洛莫司汀和棘霉素；咪唑類抗腫瘤藥的具體實例為托布氯唑(tubulazole)；抗高膽固醇血癥藥的具體實例為阿托伐他汀鈣；抗焦慮藥的具體實例包括鹽酸羥嗪和鹽酸多塞平；消炎藥的具體實例包括倍他米松、潑尼松龍、阿司匹林、吡羅昔康、伐地考昔、卡洛芬、塞來考昔、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]12-環戊烯-1-基}-N-羥基脲；巴比妥類的具體實例為苯巴比妥；抗病毒藥的具體實例包括阿昔洛韋、奈非那韋(nelfinavir)和三唑核苷(virazole)制劑；維生素/營養藥的具體實例包括維生素A和維生素E；β阻斷劑的具體實例包括噻嗎洛爾和納多洛爾；催吐藥的具體實例為阿撲嗎啡；利尿藥的具體實例包括氯喹酮和螺內酯；抗凝藥的具體實例包括雙香豆素；強心藥的具體實例包括地高辛和洋地黃毒苷；雄激素的具體實例包括17-甲睪酮和睪酮；鹽皮質激素類藥的具體實例為去氧皮質酮；類固醇安眠藥/麻醉藥的具體實例為阿法沙龍；同化激素類藥(anaboli cagent)的具體實例包括氟甲睪酮和methanstenolone；抗抑郁藥的具體實例包括舒必利、[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺、3，5-二甲基-4-(3’-戊氧基)-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基)吡啶、pyroxidine、氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛和舍曲林；抗生素的具體實例包括芐茚西林鈉、鹽酸巴氨西林、醋竹桃霉素、鹽酸多西環素、氨芐西林和青霉素G；抗感染藥的具體實例包括苯扎氯銨和氯己定；冠狀血管擴張藥的具體實例包括硝酸甘油和米氟嗪；安眠藥的具體實例為依托咪酯；碳酸酐酶抑制藥的具體實例包括乙酰唑胺和chlorzolamide；抗真菌藥的具體實例包括益康唑、特康唑、氟康唑、伏立康唑和灰黃霉素；抗原生動物藥的具體實例為甲硝唑；驅腸蟲藥的具體實例包括噻苯達唑和奧芬達唑和莫侖太爾；抗組胺藥的具體實例包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪、decarboethoxyloratadine和桂利嗪；抗精神病藥的具體實例包括齊拉西酮、奧氮平(olanzepine)、鹽酸替沃噻噸、氟司必林、利培酮和五氟利多；胃腸藥的具體實例包括洛哌丁胺和西沙必利；5-羥色胺拮抗劑的具體實例包括酮色林和米安色林；麻醉藥的具體實例為利多卡因；降血糖藥的具體實例為醋酸己脲；止吐藥的具體實例為荼苯海明；抗菌藥的具體實例為(cotrimoxazole)；多巴胺能藥的具體實例為L-DOPA；抗阿爾茨海默病藥的具體實例為THA和多奈哌齊；抗潰瘍藥/H2拮抗劑的具體實例為法莫替丁；鎮靜藥/安眠藥的具體實例包括氯氮和三唑侖；血管舒張藥的具體實例為前列地爾；血小板抑制劑的具體實例為前列環素；ACE抑制劑/抗高血壓藥的具體實例包括enalaprilic acid、喹那普利和賴諾普利；四環素類抗生素的具體實例包括土霉素和米諾霉素；大環內酯類抗生素的具體實例包括紅霉素、克拉霉素和螺旋霉素；氮雜內酯類抗生素的具體實例為阿奇霉素；糖原磷酸化酶抑制劑的具體實例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羥基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-芐基-(2R)-羥基-3-((3R，4S)-二羥基-吡咯烷-1-基)-3-氧丙基]酰胺；CETP抑制劑的具體實例包括[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉甲酸異丙酯、[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。
提高濃度的聚合物適用于本發明方法劑型中所用的固體藥物分散體的提高濃度的聚合物應是惰性的，即它們在化學上不以不利方式與藥物發生反應。該聚合物可以是中性的或可離子化的且在至少pH 1-8中的部分范圍內具有至少0.1mg/mL的水溶性。
優選提高濃度的聚合物實際上是“兩親的”，即該聚合物帶有疏水和親水部分。優選兩親聚合物，因為認為這類聚合物傾向于與藥物具有相對強的相互作用且可以促進各種類型的聚合物/藥物組合在溶液中形成。
特別優選類型的兩親聚合物是那些可離子化的聚合物，這類聚合物的可離子化部分構成至少部分聚合物的的親水部分。例如，盡管不希望受到具體理論的限制，但是這類聚合物/藥物組合可以包括由帶有向內達到藥物的聚合物疏水區和向外達到水環境的聚合物親水區的提高濃度的聚合物包圍的疏水藥物簇。另一方面，隨藥物的具體化學性質的不同，聚合物的離子化官能基例如可以通過離子配對或氫鍵與藥物的離子或極性基團連接。就可離子化聚合物的情況而言，聚合物的親水區可以包括離子化官能基。此外，這類聚合物的離子化基團的相似電荷的排斥(其中聚合物是可離子化的)可以用于將聚合物/藥物組合的大小限制到納米或亞微米等級。這類溶液中藥物/提高濃度的聚合物的組合可以充分裝配帶電荷的聚合物膠束-樣結構。本發明者觀察到在任意情況中，已經證實這類兩親聚合物、特別是如下所列的可離子化纖維素類聚合物與藥物發生相互作用以便在含水的應用環境中維持較高濃度的藥物，而與作用機制無關。
適用于本發明的另一類聚合物包括非離子化或中性非纖維素類聚合物。典型的聚合物包括帶有至少一種選自羥基、烷酰氧基和環酰氨基組成的組的取代基的烯類聚合物和共聚物；帶有至少部分未水解(乙烯基乙酸酯)形式的重復單元的聚乙烯醇類；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物；和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
優選類的中性非纖維素類聚合物是由含至少一種親水性羥基重復單元和含至少一種疏水性烷基或芳基重復單元組成的乙烯系共聚物。這類中性乙烯系共聚物可以稱作“含羥基官能基的兩親乙烯系共聚物”。認為含羥基官能基的兩親乙烯系共聚物可使濃度顯著提高，這是因為這些共聚物的兩親性可以提供足夠的與疏水性低溶解度藥物相互作用的疏水基團且還可以提供為良好溶解具有足夠水溶性的親水基團。含羥基官能基的兩親乙烯系共聚物的共聚結構還使得其親水性和疏水性得到調節而使特定的低溶解度藥物的性能達到最佳。
優選的共聚物具有如下一般結構
其中A和B分別代表含親水性羥基和疏水取代基且n和m分別代表每個聚合物分子中親水乙烯基重復單元的平均數和疏水乙烯基重復單元的平均數。共聚物可以為嵌段共聚物或它們可以具有這兩個端值之間的任意結構。n與m之和一般約為50-約20,000且由此這些聚合物具有約2,500-約1,000,000道爾頓的分子量。
含親水羥基的重復單元A可以單純為羥基(-OH)或它們可以為連接有一個或多個羥基的任意短鏈烷基(含1-6個碳)。羥基取代的烷基可以通過碳-碳或醚鍵與乙烯基主鏈連接。因此，典型的“A”結構除羥基本身外還包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥基甲氧基、羥基乙氧基和羥基丙氧基。
疏水取代基B可以單純為氫(-H)，其中疏水重復單元為乙烯基；至多含12個碳的通過碳-碳鍵連接的烷基或芳基取代基，諸如甲基、乙基或苯基；至多含12個碳的通過醚鍵連接的烷基或芳基取代基，諸如甲氧基、乙氧基或苯氧基；至多含12個碳的通過酯鍵連接的烷基或芳基取代基，諸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯或苯甲酸酯。可以通過用于制備取代的乙烯系共聚物的任意常規方法合成本發明含羥基官能基的兩親乙烯系共聚物。某些取代的乙烯系共聚物、諸如聚乙烯醇/聚乙酸乙烯酯是眾所周知的且是商購的。
用于合成的特別常用的亞類含羥基官能基的兩親乙烯系共聚物是這樣一些共聚物，其中疏水取代基“B”包括親水取代基“A”，與之連接的烷基化物或芳基化物通過酯鍵與A的一個或多個羥基連接。可以通過首先形成帶有取代基B的疏水乙烯基重復單元的均聚物、隨后水解酯基的一部分而將疏水重復單元的一部分轉化成帶有取代基A的含羥基的親水重復單元來合成這類共聚物。例如，部分水解均聚物聚乙烯丁酸酯得到乙烯醇/乙烯基丁酸酯共聚物，其中A為羥基(-OH)且B為丁酸酯(-OOC-CH2CH2CH3)。
對所有類型的共聚物而言，n值必須比m值足夠大以使所得共聚物至少部分是水溶性的。盡管比值n/m隨A和B同一性的不同而改變，但是一般至少約為1且更一般的情況約為2或2以上。該比值n/m可以高至200。當通過水解疏水均聚物形成共聚物時，n與m的相對值一般以“水解百分比”報導，它是可水解或羥基形式的共聚物總重復單元中的部分(表示為百分比)。將水解百分比H定為H=100×(nn+m)]]>因此，具有水解百分比為75％的乙烯基丁酸酯/乙烯醇共聚物(通過水解部分丁酸酯部分形成)具有的n/m比值為3。
特別優選族的含羥基官能基的兩親乙烯系共聚物是A是羥基且B是乙酸酯的那些共聚物。這類共聚物稱作乙烯基乙酸酯/乙烯醇共聚物。某些商品級有時還單純稱作聚乙烯醇。然而，實際的聚乙烯醇均聚物不是兩親的且幾乎完全不溶于水。優選的乙烯基乙酸酯/乙烯醇共聚物是H約為67％-99.5％或n/m具有約2-200的值的那些共聚物。優選平均分子量約為2500-1,000,000道爾頓且更優選約3000-約100,000道爾頓。
另一類用于本發明的聚合物包括可離子化的非纖維素類聚合物。典型的聚合物包括羧酸-官能化烯類聚合物，諸如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯類和聚丙烯酸酯類，諸如由Massachusetts的Malden的RohmTech Inc.生產的EUDRAGIT系列；胺-官能化的聚丙烯酸酯類和聚甲基丙烯酸酯類；蛋白質，諸如明膠和白蛋白；和羧酸官能化的淀粉，諸如羥基乙酸淀粉。
屬于兩親的非纖維素類聚合物是相對親水和相對疏水單體組成的共聚物。實例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，諸如EUDRAGIT系列。
優選類的聚合物包括帶有至少一種酯-和/或醚-連接的取代基的(i)可離子化的和(ii)中性或非離子化纖維素類聚合物，其中該聚合物對每種取代基具有的“取代度”至少為0.05。“取代度”指的是每個已經取代的纖維素上的糖重復單元中的三個羥基的平均數。例如，如果纖維素鏈上的所有羥基均被鄰苯二甲酸酯取代，那么鄰苯二甲酸酯的取代度為3。應注意在本文所用的聚合物命名法中，將醚連接的取代基作為與醚基連接的部分描述在“纖維素”前；例如“乙基苯甲酸纖維素”帶有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，將酯連接的取代基作為羧酸酯描述在“纖維素”后，例如“鄰苯二甲酸纖維素”在每個與聚合物連接的鄰苯二甲酸酯部分中帶有一個甲酸、而另一個甲酸未參與反應。
還應注意諸如“乙酸鄰苯二甲酸纖維素”(CAP)這樣的聚合物名稱指的是帶有通過酯鍵與大部分纖維素聚合物羥基連接的乙酸酯和鄰苯二甲酸酯部分的任意族纖維素類聚合物。一般來說，每一取代基的取代度可以在0.05-2.9的范圍，條件是滿足聚合物的其它標準。每種聚合物族類型中還包括帶有相對少量添加的基本上不會改變該聚合物特性的其它取代基。
兩親纖維素類包括母體纖維素類聚合物已經在每一糖重復單元上存在的任意或所有3個羥基位置上被至少一個相對疏水的取代基取代的聚合物。疏水取代基可以主要是任意的取代基，如果取代水平足夠高或取代度足夠高，那么這些取代基可以使所述的纖維素類聚合物基本上不溶于水。疏水取代基的實例包括醚連接的烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯連接的烷基，諸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和醚-和/或酯-連接的芳基，諸如苯基、苯甲酸酯或苯醚。聚合物的親水區可以是那些相對未被取代的部分，因為未被取代的羥基自身相對親水；或那些被親水取代基取代的區。親水取代基包括醚-或酯-連接的非離子化基團、諸如羥基烷基取代基羥乙基、羥丙基和烷基醚部分、諸如乙氧基乙氧基或甲氧基甲氧基。特別優選的親水取代基是那些醚-或酯-連接的可離子化基團，諸如羧酸類、硫代羧酸類、取代的苯氧基、胺類、磷酸酯類或磺酸酯類。
用于本發明的一類纖維素聚合物包括中性聚合物，即聚合物在水溶液中基本上是非離子化的。這類聚合物含有非離子化取代基，它們可以是醚連接或酯連接的。典型的醚連接的非離子化取代基包括烷基，諸如甲基、乙基、丙基、丁基等；羥基烷基，諸如羥甲基、羥乙基、羥丙基等；和芳基，諸如苯基。典型的酯連接的非離子化取代基包括烷基，諸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，諸如苯醚。然而，當包括芳基時，聚合物可能需要包括足量的親水取代基以便聚合物在與生理相關的pH 1-8下具有至少一定的水溶性。
可以用作所述聚合物的典型非離子纖維素類聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙酸羥乙基纖維素和羥乙基乙基纖維素。
優選的一組中性纖維素類聚合物是那些屬于兩親的聚合物。典型的聚合物包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素乙酸酯，其中具有相對高于未取代羥基或羥丙基取代基的數量的甲基或乙酸酯取代基的纖維素重復單元構成了相對于聚合物上其它重復單元而言疏水的區。
優選類的纖維素聚合物包括在與生理相關pH下至少部分可離子化且包括至少一種可以是醚連接或酯連接的可離子化取代基的聚合物。典型的醚連接的可離子化取代基包括羧酸類，諸如乙酸、丙酸、苯甲酸、水楊酸；烷氧基苯甲酸類，諸如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸；烷氧基鄰苯二甲酸的各種異構體，諸如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基異鄰苯二甲酸；烷氧基煙酸的各種異構體，諸如乙氧基煙酸；和吡啶甲酸的各種異構體，諸如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸類，諸如硫代乙酸；取代的苯氧基，諸如羥基苯氧基等；胺類，諸如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等；磷酸酯類，諸如磷酸乙氧基酯；和磺酸酯類，諸如磺酸乙氧基酯。典型的酯連接的可離子化取代基包括羧酸類，諸如琥珀酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯、異鄰苯二甲酸酯、苯三酸酯和吡啶二甲酸的各種異構體等；硫代羧酸類，諸如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基，諸如氨基水楊酸；胺類，諸如天然或合成氨基酸，諸如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯類，諸如磷酸乙酰酯；和磺酸酯類，諸如磺酸乙酰酯。對還具有必不可少的水溶性的芳香取代的聚合物而言，還需要足夠的親水基團、諸如羥丙基或羧酸官能基與聚合物連接以使該聚合物至少在任意可離子化基團電離的pH值下具有水溶性。在某些情況中，芳香取代基自身可以是離子化的，諸如鄰苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
在與生理相關的pHs下至少部分電離的典型纖維素類聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、乙酸苯三酸纖維素、甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、丙酸苯三酸纖維素、丁酸苯三酸纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸異鄰苯二甲酸纖維素、乙酸吡啶二甲酸纖維素、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
滿足帶有親水和疏水區的兩親定義的典型可離子化的纖維素類聚合物包括諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙酸苯三酸纖維素這樣的聚合物，其中帶有一個或多個乙酸酯取代基的纖維素重復單元相對于不含乙酸酯取代基或帶有一個或多個離子化鄰苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基的那些重復單元而言是疏水的。
特別理想的纖維素類可離子化聚合物的亞類是那些帶有羧酸官能基的芳香取代基和烷基化物取代基且由此是兩親的聚合物。典型的聚合物包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、乙酸苯三酸纖維素、甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、丙酸苯三酸纖維素、丁酸苯三酸纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸異鄰苯二甲酸纖維素、乙酸吡啶二甲酸纖維素、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
另一亞類特別理想的可離子化纖維素類聚合物是那些帶有非芳香羧酸酯取代基的聚合物。典型的聚合物實例包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯和羧甲基乙基纖維素。
在上述與生理相關的pHs下至少部分離子化的纖維素類聚合物中，本發明者已經發現下列纖維素類聚合物是最優選的羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸苯三酸纖維素(CAT)和羧甲基乙基纖維素(CMEC)。最優選HPMCAS。
另一種類優選的聚合物由中和的酸性聚合物組成。所謂“中和的酸性聚合物”指的是任意酸性聚合物，其中大部分“酸性部分”或“酸性取代基”已經被中和，即以其脫質子化形式存在。所謂“中和的酸性纖維素類聚合物”指的是大部分“酸性部分”或“酸性取代基已經被“中和”的任意纖維素類“酸性聚合物”。所謂“酸性聚合物”指的是帶有大量酸性部分的任意聚合物。一般來說，大量酸性部分可以大于或等于約0.1毫當量酸性部分/克聚合物(meq/g)。“酸性部分”包括在與水接觸或溶于水時可以至少部分給水提供氫陽離子且由此增加氫離子濃度的具有足夠酸性的任意官能基。該定義包括在官能基與具有小于約10的pKa的聚合物共價結合時所稱作的任意官能基或“取代基”。包括在上述定義中的典型類官能基包括羧酸類、硫代羧酸類、磷酸酯類、酚基和磺酸酯類。這類官能基可以形成如聚丙烯酸這樣的聚合物原結構，而更一般的情況是與母體聚合物主鏈共價結且由此稱作“取代基”。中和的酸性聚合物更具體地描述在一般轉讓的2001年6月22日提交的美國專利申請順序號60/300,255中，將該文獻的相關內容引入作為參考。
盡管已經討論了適用于本發明劑型的具體聚合物，但是這類聚合物的摻合物也適用。因此，術語“提高濃度的聚合物”用以包括聚合物摻合物和單一種類的聚合物。
存在于固體藥物分散體中的提高濃度的聚合物的量與藥物的量之比取決于所述藥物和提高濃度的聚合物且可以在0.01-5的藥物與聚合物重量比或約1-約80％wt藥物范圍內廣泛改變。然而，在大部分情況中，當除外藥物劑量極低、例如25mg或25mg以下時，優選藥物與聚合物之比大于0.05且小于2.5(約5-約70wt％)，且通常在藥物與聚合物之比為1(約50％wt藥物)或1以下或對某些藥物而言甚至在0.2(約17wt％藥物)或0.2以下時觀察到了藥物濃度或相對生物利用度的提高。在藥物劑量約為25mg或25mg以下的情況中，藥物與聚合物的重量比可以明顯小于0.05。一般來說，藥物濃度或相對生物利用度的提高隨藥物與聚合物的重量比的下降而增加，與劑量無關。然而，由于存在需要保持片劑、膠囊或混懸劑的總質量的實際限制，所以只要獲得令人滿意的效果，則通常需要使用相對高的藥物與聚合物之比。產生令人滿意效果的最大藥物聚合物之比因藥物與藥物的不同而改變且在下述體外和/或體內溶解試驗中可以得到最佳測定。
含固體藥物的分散體用于制備本發明高載量即刻釋放劑型的藥物分散體包括藥物的固體分散體和至少一種提高濃度的聚合物。提高濃度的聚合物在用于本發明的分散體中的含量足以使藥物在應用環境中的濃度比對照組合物得到改善。在最低限度上，用于本發明的分散體提供了比由單獨的晶體藥物組成的對照品提高的濃度。因此，提高濃度的聚合物的含量應足以使在將分散體對應用環境給藥時，該分散體可提供比由等量晶體藥物組成、但不含提高濃度的聚合物的對照品改善的藥物濃度。
優選至少該分散體中的大部分藥物是“無定形的”，即單純指的是藥物是非晶態。本文所用的術語“大部分”藥物指的是分散體中至少60％的藥物是無定形的而不是晶形的。所謂“無定形”單純指藥物是非晶體狀態的。優選分散體中的藥物基本上是“無定形的”，即晶形藥物的量不超過約25％。更優選分散體中的藥物為“幾乎完全是無定形的”，即晶形藥物的量不超過約10％。可以通過X射線粉末衍射(PXRD)、掃描電子顯微鏡(SEM)分析、差示掃描量熱法(DSC)或任意其它標準定量測定法測定晶體藥物的量。
固體分散體可以含有約1-約80wt％的藥物，這取決于藥物的劑量和提高濃度的聚合物的有效性。一般對低藥物濃度、一般低于約25-約40wt％的藥物濃度提高藥物在水中的濃度和生物利用度是最佳的。然而，由于劑型大小的實際限制，所以通常優選較高的藥物濃度且在許多情況中進行得良好。
無定形藥物可以在固體無定形分散體內作為純相存在，即作為藥物均勻分布在整個聚合物中的固溶體或任意這些狀態或屬于它們之間的中間體狀態的組合形式存在。優選元定形藥物盡可能均勻地分散在整個聚合物中以使分散體是“基本上均勻的”，即存在于固體分散體內相對純的無定形區中的藥物級分相對較少、約低于藥物總量的20％且優選低于藥物總量的10％。
盡管本發明方法形成的分散體可以帶有一定富含藥物的區，但是優選該分散體自身具有單一玻璃化轉變溫度(Tg)，這證實該分散體基本上是均勻的。這一結果與一般表現出兩種不同的Tgs的純無定形藥物顆粒和純無定形聚合物顆粒的單一物理混合物相反，在所謂兩種不同的Tgs中，一種是藥物的Tg，而另一種是聚合物的Tg。本文所用的Tg是玻璃狀物質在逐步加熱時發生從玻璃態到橡膠態的相對快速(即在10秒到100秒內)物理改變的特征溫度。可以通過幾種技術、包括用動態力學分析儀(DMA)、膨脹計、介電分析儀和通過DSC測定諸如聚合物、藥物或分散體這樣無定形物質的Tg。每種技術測定的確切值可以稍有改變，但通常彼此在10-30℃的范圍。不考慮所用的技術，當無定形分散體表現出單一Tg時，表明該分散體基本上是均勻的。基本上均勻的分散體與非均勻分散體相比一般在物理特性上更為穩定且具有改善的濃度提高特性且由此具有改善的生物利用度。
用于分散體的聚合物為″提高濃度的聚合物″，即它滿足下列條件中的至少一個且優選兩者均滿足。
第一個條件是與由等量未分散藥物組成且含提高濃度的聚合物的對照組合物相比提高濃度的聚合物增加藥物在應用環境中的最大藥物濃度(MDC)。即一旦將組合物導入應用環境，則與對照組合物相比所述聚合物就會增加藥物在水中的溶解度。應理解對照組合物含加溶劑或實質上影響藥物溶解度的其它成分且藥物在對照組合物中為固體形式。優選所述聚合物使藥物在水溶液中的DMC至少比對照組合物增加1.25倍、更優選至少增加2倍且最優選至少增加3倍。
第二個條件是提高濃度的聚合物使藥物在應用環境中的濃度-時間曲線下的面積(AUC)比由為分散藥物組成、但不含聚合物的對照組合物增加。AUC的計算是制藥領域中眾所周知且例如描述在Welling的“Pharmacokinetics Processes and Mathematics，”ACS Monograph 185(1986)中。更具體的說，包括藥物和提高濃度的聚合物的組合物在導入應用環境后的約0分鐘-約270分鐘之間的任意90分鐘期限提供的AUC至少為上述對照組合物的1.25倍。優選由本發明組合物提供的AUC至少為對照組合物的2倍、更優選至少為其3倍。
如上所述的“應用環境”可以是哺乳動物、特別是人體內胃腸道環境或體外測試溶液、諸如磷酸緩沖鹽水(PBS)溶液或模擬禁食十二指腸(MFD)溶液的環境。
用于本發明劑型的固體藥物分散體在體外溶解試驗中對溶解藥物提供了提高的濃度。經測定藥物濃度在體外溶解試驗的MFD溶液或PBS溶液中的提高是體內性能和生物利用度的良好指示劑。適宜的PBS溶液為包括20mM Na2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl和0.2mM KCl的用NaOH調節至pH 6.5的水溶液。適宜的MFD溶液為相同的PBS溶液，其中還含有7.3mM牛磺膽酸鈉和1.4mM的1-棕櫚酰基-2-油基-sn-甘油基-3-膽堿磷酸。特別地，可以通過將本發明方法形成的組合物加入到MFD或PBS溶液中并攪拌以促進溶解來對該組合物進行溶解測試。
通過下列步驟進行體外試驗以便評價水溶液中藥物濃度的提高(1)在攪拌的同時向體外測試介質、諸如MFD或PBS溶液中加入足量的對照組合物、一般為未分散的單獨的藥物以便達到該藥物的平衡濃度；(2)在攪拌的同時在相同測試介質中加入足量的測試組合物(例如藥物和聚合物)，使得如果全部藥物溶解，那么藥物濃度的理論值可以超過該藥物平衡濃度至少2倍且優選超過該藥物平衡濃度至少10倍；和(3)將在測試介質中測定的測試組合物的MDC和/或水溶液AUC與平衡濃度和/或與對照組合物的水中的AUC進行比較。在進行這類溶解試驗的過程中，所用的測試組合物或對照組合物的量是使得如下結果出現的用量，即如果全部藥物溶解，那么藥物濃度至少可以為平衡濃度的2倍且優選至少為其10倍。實際上，對某些極其難溶的藥物而言，為了確定獲得的MDC，必需使用使得如下結果出現用量的測試組合物，即如果全部藥物溶解，那么藥物濃度至少可以為該藥物平衡濃度的100倍乃至100倍以上。
一般將溶解藥物的濃度測定為時間的函數，測定步驟如下對測試介質取樣并將測試介質中的藥物濃度與時間作圖以便確定MDC。在測試期限過程中取測定的溶解藥物的最大值作為MDC。通過對將所述組合物導入含水應用環境時(當時間為0時)到導入應用環境后270分鐘時(當時間等于270分鐘時)之間的任意90分鐘時間期限內的濃度與時間曲線進行積分來計算水溶液的AUC。一般來說，當所述組合物快速達到其MDC時，即在30分鐘以內，用于計算AUC的時間間隔為等于0時的時間至等于90分鐘的時間。然而，如果在上述任意90分鐘時間期限內組合物的AUC滿足本發明的標準，那么認為形成的該組合物屬于本發明的范圍。
為了避免產生錯誤測定值的大藥物顆粒出現，將測試溶液過濾或離心。一般將“溶解藥物”視為通過0.45μm注射濾器的物質或為離心后保留在上清液中的物質。可以使用由Scientific Resources在TITAN商標下銷售的13mm、0.45μm polyvinylidine difluoride注射濾器進行過濾。一般使離心以13,000G在聚丙烯微量離心管內進行60秒。可以使用其它類似的過濾或離心方法且可以獲得有用的結果。例如，使用其它類型的微型過濾器可以產生稍高于或稍低于(±10-40％)使用上述具體濾器獲得的值，但仍然可以確定為優選的分散體。應認識到溶解藥物的定義不僅包括單體溶劑化藥物分子、而且包括諸如具有亞微米大小的聚合物/藥物組合這樣廣泛的種類，諸如藥物聚集體、聚合物與藥物混合物的聚集體、膠束、聚合物膠束、膠粒或納米晶體、聚合物/藥物復合物和其它存在于具體溶解試驗的濾液或上清液中的含這類藥物的種類。
另一方面，當對人或其它動物進行口服給藥時，所述的固體藥物分散體提供的血藥濃度的AUC至少約為當給予由等量未分散藥物組成的對照組合物時觀察到的血藥濃度的AUC的1.25倍、優選至少為其2倍且更優選至少約為其3倍。注意到還可以認為這類組合物具有約1.25倍至約3倍于對照組合物的相對生物利用度。
可以使用進行這類測定的常規方法測試分散體中的藥物在動物或人體內的相對生物利用度。可以將諸如交叉研究這樣的體內試驗用于測定藥物與提高濃度的聚合物的組合物是否可以提供比如上所述的對照組合物提高的相對生物利用度。在體內交叉研究中，將藥物與聚合物的測試組合物對半數組的試驗受試者給藥且在間歇期(例如1周)后，對相同的受試者給予由作為測試組合物中的等量未分散藥物組成(不含聚合物)的對照組合物。首先對另一半組給予對照組合物，隨后給予測試組合物。通過用試驗組測定的血液(血清或血漿)中的濃度與時間曲線下的面積(AUC)除以對照組合物提供的血液中的AUC來確定相對生物利用度。優選對每位受試者測定這一試驗/對照比且然后對本研究中全部受試者的這些比值求平均值。可以通過將沿縱坐標(y-軸)的藥物的血清或血漿濃度與沿橫坐標(x-軸)的時間作圖來進行體內AUC測定。為了有利于給藥，可以將給藥用載體用于給予所述劑量。給藥載體優選水，不過，也可以含有用于懸浮測試或對照組合物的物質，條件是這些物質不會溶解該組合物或改變藥物在體內的溶解性。
分散體的制備可以按照使大部分(至少60％)的藥物呈非晶態的任意常規方法制備藥物和聚合物的固體無定形分散體。這類方法包括機械、熱和溶劑法。典型的機械方法包括研磨和擠壓；熔化法包括高溫熔融、溶劑改變的熔融和熔融-凍凝法；和溶劑法，包括非溶劑沉淀、噴霧包衣和噴霧干燥，例如，參見下列美國專利，將其相關的公開內容引入本文作為參考US5,456,923和US5,939,099，這兩篇文獻描述了通過擠壓法形成分散體；US 5,340,591和US 4,673,564，這兩篇文獻描述了通過研磨法形成分散體；以及US5,707,646和US4,894,235，這兩篇文獻描述了通過熔融凍凝法形成分散體。
在熔融-凍凝法或熔融-擠壓法中，將包括藥物和提高濃度的聚合物的熔融混合物快速冷卻以固化該熔融混合物而形成固體無定形分散體。所謂″熔融混合物″指的是包括藥物和提高濃度的聚合物的混合物得到充分加熱，使得它充分變成藥物基本上分散于一種或多種提高濃度的聚合物和其它賦形劑中的液體。一般來說，這一結果要求將所述混合物加熱至高于組合物中最低熔點賦形劑或藥物的熔點以上約10℃或10℃以上。藥物可以作為純相、作為藥物均勻分布在熔融混合物中的溶液或任意這些狀態或屬于其中間體的狀態的組合方式存在于熔融混合物中。所述的熔融混合物優選基本上是均勻的，使得藥物盡可能均勻地分散在整個熔融混合物中。當該熔融混合物的溫度處于藥物和提高濃度的聚合物的熔點以下時，優選熔融賦形劑、提高濃度的聚合物和藥物彼此充分溶解，使得大部分藥物分散于提高濃度的聚合物或賦形劑中。通常優選將該混合物加熱至高于提高濃度的聚合物和藥物中較低的熔點以上。
一般來說，加工溫度可以在50℃-約200℃或200℃以上之間改變，這取決于藥物和聚合物的熔點，后者是所選擇聚合物等級的功能。然而，加工溫度不應高至藥物和聚合物發生不可接受水平的降解的程度。在某些情況中，熔融混合物應在惰性氣體環境中形成以防止藥物和/或聚合物的加工溫度下降解。當使用相對高溫時，通常優選使為將降解減少到最低限度而處于升溫時的時間最短。
所述的熔融混合物還可以包括降低熔融混合物熔點的賦形劑，由此在較低的溫度下進行加工。當這類賦形劑具有低揮發性且在固化時基本上保留在混合物中時，它們一般可以包括至多30wt％的熔融混合物。例如，可以向該混合物中加入增塑劑以降低聚合物的熔點溫度。增塑劑的實例包括水、三乙基檸檬酸酯、三醋精和癸二酸二丁酯。還可以加入溶解或溶脹聚合物的揮發性溶劑、諸如丙酮、水、甲醇和乙酸乙酯以降低熔融混合物的熔點。當加入這類揮發性賦形劑時，至少部分、至多基本上全部這類賦形劑可以在加工熔融混合物的過程中或在熔融混合物轉化成固體混合物之后蒸發。在這類情況中，可以將所述的加工考慮為溶劑加工與熔融-凍凝或熔融-擠壓的組合。可以通過將熔融混合物破碎或霧化呈小液滴并使這些液滴接觸液體以冷卻并除去全部或部分揮發性賦形劑而從所述熔融混合物中除去這類揮發性賦形劑。可以加入到所述混合物中以降低加工溫度的其它賦形劑的實例包括低分子量聚合物或寡聚體，諸如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和伯洛沙姆類；脂肪和油，包括單酸甘油酯、二脂酰甘油酯和甘油三酯類；天然和合成的蠟，諸如巴西棕櫚蠟、蜂蠟、微晶蠟、蓖麻蠟和液體石蠟；長鏈醇類，諸如鯨蠟醇和十八烷醇；和長鏈脂肪酸類，諸如硬脂酸。如上所述，當加入的賦形劑為揮發性物質時，可以從混合物中將其除去，同時仍然可以熔化或在固化后形成固體無定形分散體。
實際上可以將任意方法用于形成熔融混合物。一種方法包括在容器中使提高濃度的聚合物熔融且然后將藥物加入到該熔融聚合物中。另一種方法包括在容器中使藥物熔融且然后加入提高濃度的聚合物。在另一種方法中，可以將藥物與提高濃度的聚合物的摻合物加入到容器中并加熱該摻合物而形成所述的熔融混合物。
一旦形成熔融混合物，則可以將其混合以確保藥物均勻分布在整個熔融混合物中。可以使用機械方式、諸如塔頂混合器、磁驅動的混合器和攪棒、行星式混合器和勻化器進行這類混合。在容器中形成熔融混合物時，可以任選將容器中的內含物泵至容器外并通過管線或靜態混合器且然后返回到容器內。用于混合熔融混合物的剪切量應最高高以確保藥物在熔融混合物中的均勻分布。可以將熔融混合物混合幾分鐘至幾小時，該混合時間隨混合物的粘度和藥物的溶解度以及在提高濃度的聚合物中存在的任選的賦形劑的不同而改變。
熔融混合物的另一種制備方法是使用兩個容器，在第一個容器中熔融藥物，而在第二個容器中熔融提高濃度的聚合物。然后將兩種熔融物泵過流水線上的靜態混合器或擠壓機以產生熔融混合物，然后使其快速固化。
熔融混合物的另一種制備方法通過使用擠壓機來進行，諸如單螺桿或雙螺桿擠壓機，這兩者在本領域中是眾所周知的。在這類裝置中，使組合物的固體進料進入擠壓機，其中熱和剪切力的組合產生均勻混合的熔融混合物，它然后可以快速固化成固體無定形分散體。可以使用本領域中用于獲得高含量均勻性的固體混合物的眾所周知的方法制備固體進料。另一方面，可以給擠壓機安裝兩個進料器，使藥物通過一個進料器到達擠壓機，而聚合物通過另一個進料器到達擠壓機。固體進料中可以包括如上所述用于降低加工溫度的其它賦形劑或在液體賦形劑、諸如水的情況中，可以使用本領域中眾所周知的方法將上述其它賦形劑注入擠壓機。
應對擠壓機進行設計，使得它產生藥物均勻分布在整個組合物中的熔融混合物。應使用本領域中眾所周知的步驟將擠壓機中各個區加熱至適宜溫度以得到所需的壓出物溫度和所需的混合或剪切程度。
當藥物在提高濃度的聚合物中具有高溶解度時，需要少量機械能形成分散體。在未分散藥物的熔點高于未分散的提高濃度的聚合物的熔點的情況中，加工溫度可以低于未分散藥物的熔點溫度，但高于聚合物的熔點，這是因為藥物溶于該熔融聚合物。當未分散藥物的熔點低于未分散的提高濃度的聚合物的熔點時，加工溫度可以高于未分散藥物的熔點，但低于未分散的提高濃度的聚合物的熔點，這是因為熔融的藥物溶于該聚合物或吸附入該聚合物。
當藥物在聚合物中可以低溶解度時，可能需要較高量的機械能來形成分散體。本文可以要求加工溫度高于藥物和聚合物的熔點。另一方面，如上所述，可以加入增加提高濃度的聚合物和藥物的熔點或共同溶解度的液體或低熔點賦形劑。還可能需要高量機械能以便將藥物和聚合物混合成分散體。一般來說，選擇最低的加工溫度和產生最低量機械能、即產生令人滿意的分散體(基本上無定形且基本上均勻)剪切的擠壓機設計以便使藥物接觸苛刻條件減小到最低限度。
一旦形成藥物與提高濃度的聚合物的熔融混合物，則應使噶混合物快速固化而形成固體無定形分散體。所謂″快速固化″指的是熔融混合物充分快速固化，使得藥物與聚合物的顯著相分離不會發生。一般來說，這意味著該混合物應在約10分鐘、優選約5分鐘且更優選約1分鐘內固化。如果該聚合物未快速固化，那么可能發生相分離，從而導致富含藥物和富含聚合物的相形成。
固化通常主要通過將熔融混合物冷卻至低于其熔點至少約10℃且優選至少約30℃來進行。如上所述，還可以通過蒸發一種或多種揮發性賦形劑或溶劑全部或部分來促進固化。為了促進快速冷卻和蒸發揮發性賦形劑，通常使熔融混合物形成高表面積形狀，諸如棒形或纖維形或液滴形。例如，可以促一個或多個小孔以形成使熔融混合物通過長細纖維或棒或可以進入諸如霧化器、諸如旋轉盤這樣可將該熔融混合物破碎成1um-1cm直徑液滴的裝置中。然后使液滴接觸相對冷卻的流體、諸如空氣或氮氣以促進冷卻和蒸發。
用于評價和選擇通過熔融-凍凝或熔融-擠壓法形成基本上均勻、基本上無定形的分散體的有用的工具為差示掃描量熱計(DSC)。盡管用DSC加熱和冷卻樣品的速率有限，但是它確實可以精確控制樣品的熱史。例如，可以將藥物和提高濃度的聚合物機械干燥摻合且然后將它們放入DSC樣品盤。隨后DSC按照程序以所需速率加熱樣品、將樣品保持在所需溫度下所需時間且然后將樣品快速冷卻至環境溫度或低溫下。隨后用DSC對樣品進行重新分析以驗證將其轉化成基本上均勻、基本上無定形的分散體(即樣品擠壓單一Tg)。使用該方法可以測定獲得指定藥物和提高濃度的聚合物的基本上均勻、基本上無定形分散體所需的溫度和時間。
另一種形成固體無定形分散體的方法是所謂的″溶劑加工″，它由藥物與一種或多種聚合物溶溶于常用溶劑的步驟組成。本文的″常用″指的是可以為化合物混合物的溶劑既溶解藥物又溶解聚合物。在藥物與聚合物溶解后，通過蒸發或通過與非溶劑混合而快速除去溶劑。典型的方法為噴霧干燥、噴霧包衣(盤式包衣、流化床包衣等)和通過將聚合物和藥物溶液與CO2、水或某些其它非溶劑混合的沉淀法。優選除去溶劑使基本上均勻的固體無定形分散體形成。在這類分散體中，藥物盡可能地均勻分布在整個聚合物中且可以認為藥物的固溶體分散在聚合物中，其中分散體為熱力學穩定的，即藥物在聚合物中的濃度處于其平衡值下或低于其平衡值；或可以將藥物考慮為過飽和的固溶體，其中藥物在分散體聚合物中的濃度高于其平衡值。
可以通過噴霧干燥除去溶劑。通常使用″噴霧干燥″且該項技術泛指包括將液體混合物破碎成小液滴(霧化)和用噴霧干燥設備從該混合物中快速除去溶劑的方法，在所述噴霧干燥設備中存在從液滴中蒸發溶劑的強驅動力。噴霧干燥方法和噴霧干燥設備一般描述在Perry的《化學工程手冊》(Chemical Engineers′Handbook)20-54至20-57頁(第6版，1984)中。對噴霧干燥方法和設備的更為詳細的描述在下列文獻中綜述Marshall，“霧化與噴霧干燥”(″Atomization andSpray-Drying，″)50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)；和Masters，《噴霧干燥手冊》(Spray Drying Handbook)(第4版，1985)。這種用于蒸發溶劑的強驅動力一般通過將噴霧干燥設備中溶劑的分壓維持在充分低于干燥液滴溫度下溶劑的蒸汽壓來提供。這一目的通過下列步驟達到(1)將噴霧干燥設備的壓力維持在部分真空壓力下(例如0.01-0.50atm)；或(2)將液滴與溫熱干燥氣體混合；或(3)合并步驟(1)和(2)。此外，可以通過加熱噴霧溶液來提供蒸發溶劑所需的部分熱量。
適合于噴霧干燥的溶劑可以為藥物和聚合物共溶的任意有機化合物。優選該溶劑還在150℃或150℃以下沸點下揮發。此外，該溶劑應具有相對低的毒性且可以從分散體中除去至The InternationalCommittee on Harmonization(ICH)標準可接受的水平。將溶劑除去至該水平可能要求諸如盤式干燥這樣的后續加工步驟。優選的溶劑包括醇類，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇；酮類，諸如丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮；酯類，諸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各種其它溶劑，諸如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。還可以使用諸如二甲基乙酰胺或二甲亞砜這樣的低揮發性溶劑。也可以使用溶劑混合物，諸如50％甲醇和50％丙酮；可以使用與水的混合物，條件是聚合物與藥物充分溶解而使噴霧干燥法切實可行。一般來說，由于低溶解度藥物的疏水性，所以優選非水溶劑，即該溶劑包括低于約10wt％的水。
可以在各種條件下對包括藥物和提高濃度的聚合物的含溶劑的進料進行噴霧干燥且仍然可以產生具有可接受特性的分散體。例如，可以將各種類型的噴嘴用于霧化噴霧溶液，由此將噴霧溶液導入噴霧干燥室作為小液滴收集。基本上可以使用任意類型的噴嘴噴霧溶液，條件是形成的液滴足夠小，使得它們充分干燥(因蒸發溶劑)至它們不會粘結或覆蓋在噴霧干燥室內壁上。
盡管最大液滴大小作為噴霧干燥器內大小、形狀和流型的函數廣泛改變，但是一般的液滴在離開噴嘴時的直徑應小于約500μm。可以用于形成分散體的噴嘴類型的實例包括二流噴嘴、自流型噴嘴、平扇型噴嘴、壓力噴嘴和旋轉霧化器。在優選的實施方案中，使用如具體公開在一般轉讓的2002年2月1日提交的未審美國臨時申請60/353,986(代理人代碼PC23203)中的壓力噴嘴，將該文獻的內容引入本文作為參考。
可以以寬范圍的溫度和流速將噴霧溶液轉運至噴嘴或多個噴嘴。一般來說，噴霧溶液的溫度可以在高于溶劑凝固點到高于環境壓力沸點(通過對溶液加壓)約20℃之間的任意范圍且某些情況中甚至更高。噴霧任意到達噴嘴的流速可以在寬范圍內改變，這取決于噴嘴的類型、噴霧干燥器的大小和噴霧干燥條件，諸如入口溫度和干燥氣體流速。一般來說，用噴霧干燥法從噴霧溶液中蒸發溶劑的能量主要來源于干燥氣體。
所述的干燥氣體主要為基本上任意的氣體。但出于安全原因和將分散體中藥物或其它物質的不需要的氧化減至最低限度，使用惰性氣體，諸如氮氣、富含氮氣的空氣或氬氣。一般將干燥氣體導入約60℃-約300℃溫度下且優選約80℃-約240℃的干燥室。
液滴的較大表面積與體積比和較大的蒸發溶劑的驅動力使液滴產生快速的固化時間。固化時間應小于約20秒、優選小于約10秒且更優選小于約1秒。這種快速固化對維持始終如一的均勻分散體而不分離成富含藥物和富含聚合物的相的顆粒而言通常是關鍵的。在優選的實施方案中，將噴霧干燥器的高度和體積調節至可提供使液滴在碰撞到噴霧干燥器內表面前有充分的時間干燥，正如具體公開在一般轉讓的2002年2月1日提交的未審美國臨時申請60/353,080(代理人代碼PC23195)中所述，將該文獻的內容引入本文作為參考。如上所述，為了使濃度和生物利用度顯著提高，通常必須得到盡可能均勻的分散體。
固化后，固體粉末一般停留在噴霧干燥室內約5-60秒，從而進一步從固體粉末中蒸發溶劑。固體分散體中最終的溶劑含量在它離開干燥器時應較低，因為這可以減少藥物分子在分散體中的運動，由此改善其穩定性。一般來說，分散體中的溶劑含量在它離開噴霧干燥室時應小于10wt％且優選小于2wt％。在形成后，可以使用合適的干燥法、諸如盤式干燥、流化床干燥、微波干燥、帶式干燥、旋轉干燥和本領域中公知的其它干燥方法干燥分散體以除去殘余的溶劑。
分散體通常為小顆粒形式。這些顆粒的直徑可以小于500μm或直徑小于100μm、直徑小于50μm或直徑小于25μm。當通過噴霧干燥形成分散體時，所得分散體為這類小顆粒的形式。當通過其它方法、諸如通過熔融-凍凝或擠壓方法形成分散體時，可以將所得分散體過篩、磨碎、或否則加工成多個小顆粒。
一旦形成包括藥物和提高濃度的聚合物的分散體，則可以將幾種加工操作用于促使該分散體混入劑型。這些加工操作包括干燥、成粒和研磨。
可以使分散體成粒以增加顆粒大小并改善該分散體的操作性，同時形成合適的劑型。優選顆粒的平均大小在50-1000μm的范圍。如上所述，可以在干燥組合物之前或之后進行這類成粒加工。干法成粒或濕法成粒均可以用于該目的。干燥成粒法的實例為滾壓。濕成粒法可以包括所謂的低剪切和高剪切成粒以及流化床成粒。在這些方法中，在將干燥成分摻合后將成粒液體與組合物混合以便有助于形成成粒的組合物。成粒液體的實例包括水、乙醇、異丙醇、正丙醇、各種丁醇的異構體及其混合物。
如果使用濕成粒法，通常在進一步加工前干燥成粒的組合物。使用的與濕法成粒相關的適宜干燥方法的實例與上述相同。如果通過溶劑法制備分散體，那么可以在除去殘余溶劑前使組合物成粒。在該干燥法過程中，從組合物中同時除去殘余溶劑和成粒液體。
一旦使組合物成粒，那么可以對其進行研磨而得到所需的顆粒大小。用于研磨組合物的適宜方法的實例包括錘磨、切磨和本領域中公知的其它研磨方法。
混入即刻釋放劑型一旦制成了所述分散體，則將其混入即刻釋放劑型。該即刻釋放劑型包括所述分散體、porosigen和崩解劑。該劑型為壓制片或本領域中公知使用壓制力形成劑型的其它固體劑型。
本發明的劑型含有高載量固體無定形分散體。劑型中的高載量分散體將劑型的大小減小到最低限度，使其對患者而言易于吞咽并改善患者的依從性。隨藥物劑量的不同，所述的即刻釋放劑型包括至少30wt％固體無定形分散體。更優選所述劑型包括至少40wt％且最優選至少50wt％的分散體。該劑型可以包括高至90wt％或90wt％以上的分散體且仍然滿足所述即刻釋放劑型的要求。
在一個實施方案中，本發明的劑型在導入崩解介質后10分鐘或10分鐘以內崩解。更優選噶該劑型在5分鐘或5分鐘以內且最優選在2分鐘或2分鐘以內崩解。根據USP XXIV崩解試測試步驟測定崩解時間。在該方法中，將劑型置于金屬絲線吊籃內部，該吊籃由具有1.8-2.2-mm篩孔和0.60-0.655mm金屬絲直徑的不銹鋼金屬絲布制成。以29-32個循環/分鐘的頻率在崩解介質中升降含有所述劑型的金屬絲吊籃。將崩解介質(一般為水)保持在37℃ 。用于進行這類試驗的適宜設備的實例為Erweka ZT-71崩解測試儀。″崩解時間″是使金屬絲吊籃上任意的劑型殘留物成為不具有可觸覺到的硬芯的軟團、但不包括不溶性的包衣層部分所需的時間。
在另一個實施方案中，本發明的劑型在導入溶解介質后15分鐘內釋放至少70wt％、更優選至少80wt％且最優選至少90wt％的低溶解度藥物。
體外試驗可以用于測定劑型是否提供了本發明范圍內的釋放分布(profile)。體內試驗是本領域中眾所周知的。一個實例為所謂的″直接″試驗，其中將劑型放入含有維持在37℃下的900mL溶解介質的攪拌的USP2型dissoette燒瓶中，所述的溶解介質諸如模擬胃環境的緩沖溶液(10mM HCl、100mM NaCl、pH 2.0、261 mOsm/kg)或上述PBS或MFD溶液。本領域技術人員可以理解在這類試驗中，溶解介質應起浸漬劑型中的藥物的作用。所謂″浸漬″指的是溶解介質的組成和體積足以使基本上劑型中的全部藥物在約4小時或4小時以內溶于溶解介質。在某些情況中，可以向溶解介質中加入諸如十二烷基硫酸鈉這樣的表面活性劑或其它賦形劑以確保溶解介質起到浸漬藥物的作用。將劑型置于金屬絲支持物上以保持劑型脫離燒瓶底部，使得其所有表面暴露在溶解介質中并使用以50rpm速率旋轉的槳式攪拌器攪拌該介質。使用帶有自動溶液替代物接受器的VanKel VK8000自動取樣dissoette在定期間隔取溶解介質樣品。然后使用高效液相色譜法(HPLC)、通過將樣品的UV吸收度與藥物標準品的吸收度相比確定溶解藥物在溶解介質中的濃度。隨后根據藥物在介質中的濃度和介質的體積計算藥物在溶解介質中溶解的質量，將該值結合考慮原始存在于劑型中的質量用于計算藥物從劑型中釋放的實際量。
盡管可以將體內試驗用于測定劑型是否提供了本發明范圍內的藥物釋放分布，且盡管最終的應用環境通常是人體胃腸道，但是由于體內試驗的內在困難和復雜性，所以優選將體外試驗用于評價劑型。
除分散體外，本發明的劑型中還包括崩解劑。崩解劑的實例包括羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯聚吡咯烷酮(polyvinylpolypyrrolidone)、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、聚克立林鉀(polacrilinpotassium)、淀粉、預凝膠化淀粉、藻酸鈉及其混合物。在它們中，優選聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉、低級烷基取代的羥丙基硝酸、甲基纖維素、聚克立林鉀及其混合物，最優選聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉及其混合物。在一個實施方案中，崩解劑包括50wt％的聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)和50wt％的交聯羧甲基纖維素鈉。劑型中包括的崩解劑的量取決于幾個因素，包括分散體的特性、porosigen的特性(下述)和選擇的崩解劑的特性。一般來說，崩解劑占劑型的1wt％-25wt％、優選5wt％-20wt％。
當導入應用的水環境中時，片劑快速溶于水，使崩解劑溶脹且片劑快速崩解，此后分散體聚合物可以形成水凝膠。應對崩解劑進行選擇，使得它(1)在導入應用環境中時快速溶脹且(2)具有極低的形成或促進形成水凝膠的趨向。本發明者已經發現崩解劑的溶脹速率與片劑崩解時間直接相關，即含有導致更快速溶脹的崩解劑的片劑在可比的崩解劑濃度下具有較快的崩解時間。
可以使用以附圖1中為典型的動態力學機械分析儀(DMA)測定因溶脹產生的功(work)W或溶脹能的量。適宜的DMA為來自Connecticut，Norwalk的Perkin Elmer的Model 7e。將稱重約50mg的崩解劑20壓緊物放入樣品容納器11并將90-150μm直徑的多個玻璃珠13放在其周圍且支撐液體儲蓄器12中的壓緊物，由此有利于壓緊物快速和均勻地接觸液體。加熱儲蓄器、珠和樣品并保持在37℃下，持續實驗中的期限。通過探頭14將約5N的恒力施加在樣品上。然后向液體儲蓄器12中加入水并將取代探頭14的改變測定為時間的函數。根據取代探頭14的這種改變計算壓緊物的體積改變。可以根據下列等式計算因壓緊物中崩解劑溶脹產生的溶脹能W＝P·ΔV其中W是崩解劑的功或溶脹能，P是由探頭施加的壓力，且ΔV是樣品體積改變 。為了比較崩解劑，使用溶脹能/崩解劑質量。優選崩解劑在水加入到液體儲蓄器中后約10分鐘內、優選在約7分鐘內且最優選在約5分鐘內產生至少0.05J/g的溶脹能。
本發明的劑型中還包括porosigen。″porosigen″是在當含有固體無定形分散體的制劑中存在時在將摻合物壓制成片劑后產生高孔隙率和高強度的物質。此外，優選的porosigens溶于酸性環境，其中在低于約5的pH下的水溶性一般大于1mg/mL。一般來說，porosigens在壓制條件下的主要形變機制為脆裂而非塑性流動。Porosigens的實例包括阿拉伯膠、碳酸鈣、硫酸鈣、硫酸鈣二水合物、可壓縮糖、二堿價磷酸鈣(無水和二水合物)、三堿價磷酸鈣、一堿價磷酸鈣、磷酸氫二鈉、乳糖、氧化鎂、碳酸鎂、二氧化硅、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甘露糖醇、甲基纖維素、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖、木糖醇及其混合物。在它們中，優選微晶纖維素、兩種形式的二堿價磷酸鈣(無水和二水合物)及其混合物。作為崩解劑的選擇，劑型中包括的porosigen的量取決于分散體的特性、選擇的崩解劑和porosigen。一般來說，porosigen占劑型的5-70wt％且優選占劑型的10-50wt％。
一般通過將分散體、崩解劑和porosigen與可選的賦形劑摻合且然后使用用于制備藥物劑型的各種壓制方法中的任意一種將粉末壓制成片劑。通常需要通過在壓制前添加或不添加賦形劑使組合物自身成粒。例如，可以通過機械方式、例如滾壓或″騰涌(slugging)″、隨后研磨成顆粒使分散體、崩解劑和porosigen成粒。該顆粒與未成粒的物質相比一般具有改善的流動性、操作性、摻合和壓制特性。還可以使用濕法成粒技術，條件是選擇的溶劑和方法不會改變固體無定形分散體的特性。可以通過包括如下所述的其它賦形劑獲得改善的濕潤、崩解、分散和溶解特性。
在通過壓制形成片劑后，需要分散體、崩解劑和porosigen產生具有至少5千克力(Kp)/cm2、優選至少10Kp/cm2″強度″的片劑。本文的″強度″是破碎由物質制成的片劑所需的破碎力、也稱作片劑″硬度″除以與該力成正比的最大截面面積。可以使用Schleuniger片劑硬度測試儀model 6D測定破碎力。為了獲得所需強度，應使用足夠的力壓制分散體、崩解劑和porosigen的混合物，同時形成片劑。獲得該強度所需的壓制力取決于片劑大小，不過一般大于約5kP/cm2。脆性是片劑耐表面磨耗的眾所周知的測定值，它用于確定使片劑進行標準化攪拌步驟后的重量減輕百分比。將0.8-1.0％的脆性值看作構成允許的上限。具有5kP/cm2強度的片劑一般極為堅硬，具有小于0.5％、優選小于0.1％的脆性。
然而，如果所用過高的壓制力，那么片劑的孔隙率就會減少，使水毛細入片劑的速率減緩，從而導致崩解時間和/或溶解速率增加。如下定義片劑孔隙率 通過片劑大小和形狀確定片劑的實際體積。通過下列等式確定片劑組分的體積
其中mi為片劑中所用的組分i的質量，而ρi為組分i的固有密度或真密度，即不含任何孔或孔隙率的物質密度。大部分賦形劑的固有密度由制造商提供。
為了確保片劑具有足夠的孔隙率以使水足量毛細入片劑而導致片劑快速崩解和/或藥物快速釋放，片劑的孔隙率應至少為0.15、更優選至少為0.20且最優選至少為0.25。因此，應對崩解劑和porosigen進行選擇，使得在將即刻釋放劑型導入應用環境中時，該劑型具有實現藥物快速崩解和/或釋放所需的高強度和高孔隙率。
在優選的實施方案中，所述的即刻釋放劑型包括固體無定形分散體、崩解劑和porosigen，所述的崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉、低級烷基取代的羥丙基纖維素及其混合物；而所述的porosigen選自微晶纖維素、二堿價磷酸鈣(無水和/或二水合物)及其混合物。制成片劑，使其具有至少5Kp/cm2的強度和至少0.15的孔隙率。
其它常用的制劑賦形劑可以用于本發明，包括本領域中眾所周知的那些賦形劑，例如它們描述在《Remington氏藥物科學》(Remington′sPharmaceutical Sciences)(第18版，1990)中。一般來說，諸如表面活性劑、pH調節劑、填充劑、基質材料、絡合劑、加溶劑、色素、潤滑劑、助流劑、調味劑等這樣的賦形劑可以用于常用目的且一般用量不會對組合物的特性產生不利影響。
一類極為有用的賦形劑為表面活性劑，優選含量為0-10wt％。合適的表面活性劑包括脂肪酸和烷基磺酸鹽；商品表面活性劑，諸如苯扎氯銨(HYAMINE1622，來自New Jersey，Fairlawn的Lonza，Inc.)；二辛基磺基琥珀酸鈉(DOCUSATE SODIUM，來自Missouri，St.Louis的Mallinckrodt Specialty Chemicals)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(TWEEN，來自Delaware，Wilmington 的 ICI Americas Inc.；LIPOSORBO-20，來自New Jersey Patterson的Lipochem Inc.；CAPMULPOE-0，來自Wisconsin Janesville的Abitec Corp.)；天然表面活性劑，諸如牛磺膽酸鈉、1-棕櫚酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-膽堿磷酸和其它磷脂類和以及單酸甘油酯和二脂酰甘油酯。這類物質可以通過例如促進濕潤而有利地用于增加溶解率，否則就是增加藥物從劑型中的釋放比例。
包含0-10wt％用量的pH調節劑、諸如酸、堿或緩沖劑也可能是有利的。當分散體聚合物為陰離子型時，酸性pH調節劑(例如諸如檸檬酸或琥珀酸這樣的酸)延緩了藥物組合物溶解。另一方面，堿性pH調節劑(例如乙酸鈉或胺類)提高了相同類型藥物組合物的溶解率。
基質材料、填充劑或稀釋劑的實例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、可壓縮糖、微晶纖維素、粉狀纖維素、淀粉、預膠化淀粉、葡萄糖結合劑、右旋糖酐、糊精、麥芽糖糊精、碳酸鈣、二堿價磷酸鈣、三堿價磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、伯洛沙姆類、聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素及其混合物。
表面活性劑的實例包括十二烷基硫酸鈉和多乙氧基醚80。
藥物絡合劑或加溶劑的實例包括聚乙二醇類、咖啡因、呫噸、2，5-二羥苯甲酸和環糊精。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鈣、硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。
助流劑的實例包括二氧化硅、滑石和玉米淀粉。
還可以使用本領域中眾所周知的步驟給片劑包薄膜衣。這些包衣層可以用于掩蓋劑型的味道、改善外觀或有利于吞咽。可以通過任意常規方式制備這類包衣層，包括流化床包衣、噴霧包衣、盤式包衣和使用水或有機溶劑進行的粉末包衣。
下面是形成本發明即刻釋放片劑的典型方法，這些片劑包括低溶解度藥物和提高濃度的聚合物的固體分散體。在這種方法中，例如，首先在V型摻合機中摻合約10-80wt％的固體無定形分散體、約5-約70wt％的無水二堿價磷酸鈣、約5-約70wt％的微晶纖維素和約5-約25wt％的聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)，隨后過篩防止結塊且然后添加約0.2-約2wt％的潤滑劑、諸如硬脂酸鎂且進一步摻合。然后使用滾壓機將摻合物壓實。隨后通過研磨成具有約100μm-400μm平均顆粒大小的顆粒來減小壓緊物的大小。然后向顆粒中再加入部分潤滑劑并摻合該混合物，此后進行壓片。接下來使用諸如Kilian T-100這樣的常用壓片機將該摻合物壓制成重約100-約1000mg的片劑。
包腸溶衣的劑型在某些情況中，為了避免藥物在酸性環境中的耐受性差或避免降解，要求固體無定形分散體不在胃中釋放。在這些情況中，還可以用制藥領域中通常稱作″腸溶″包衣材料的一種或多種pH-敏感性包衣組合物通過常規步驟給劑型進行外包衣以便延緩藥物釋放，直到它達到十二指腸或小腸。適合作為腸溶包衣材料的pH-敏感性聚合物包括某些在胃中pH下相對不溶且不可滲透、而在十二指腸和小腸pH下更易溶或可崩解或可滲透的聚合物。這類pH-敏感性聚合物包括聚丙烯酰胺類；鄰苯二甲酸衍生物，諸如碳水化合物的鄰苯二甲酸酯、乙酸鄰苯二甲酸直鏈淀粉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、其它鄰苯二甲酸纖維素酯類、鄰苯二甲酸纖維素醚、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPCP)、乙基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPECP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCAS、甲基纖維素(MCP)鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯(PVAcP)、 聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸氫酯、CAP鈉、淀粉酸鄰苯二甲酸酯、乙酸苯三酸纖維素(CAT)、苯乙烯-馬來酸二丁基鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-馬來酸/聚乙烯乙酸酯鄰苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯與馬來酸共聚物；聚丙烯酸衍生物，諸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯類、聚丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；蟲膠；和乙烯基乙酸酯與巴豆酸共聚物。
優選的一組pH-敏感性聚合物包括CAP、PVAcP、HPMCP、HPMCAS、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子型丙烯酸共聚物和丙烯酸與至少一種丙烯酸酯的共聚物。
為了給片劑包pH-敏感性包衣層，首先將pH-敏感性聚合物溶于適宜溶劑而形成包衣溶液。用于該目的的有用的溶劑包括酮類，諸如丙酮；醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇和丁醇的各種異構體；氯化烴類，諸如二氯甲烷；水；和這些溶劑的混合物。還可以將所述聚合物懸浮于溶劑中。包衣溶液還可以包括懸浮于水溶液中的pH-敏感性膠乳。
包衣溶液還可以含有一種或多種增塑劑，諸如聚乙二醇類、檸檬酸三乙酯、丙二醇類、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、三醋精和本領域中公知的其它增塑劑。包衣溶液還可以含有一種或多種乳化劑，諸如多乙氧基醚-80。按照常規方式、一般通過浸漬、噴霧包衣或盤式包衣進行包衣。
從下列用于解釋本發明而并非限定其范圍的實施例中顯然可以得出本發明的其它特征和實施方案。
實施例1將下列方法用于形成含有25wt％難溶于水的藥物4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(藥物1)和75wt％HPMCAS-HG(AQUOT-HG，來自Shin Etsu)的噴霧干燥分散體。
首先，如下形成含有2.5wt％藥物1(250g)、7.5wt％HPMCAS-HG(750g)和90wt％丙酮(9000g)的進料溶液。將HPMCAS和丙酮在容器內合并并混和2小時，使HPMCAS溶解。在加入全量聚合物后所得的混合物存在輕度渾濁。下一步將藥物1直接加入到該混合物中并將該混合物再攪拌2小時。然后將該混合物通過具有250μm篩號的濾器過濾以便從該混合物中除去任意較大不溶性物質，由此形成進料溶液。
使用高壓齒輪泵(Zenith Z-Drive 2000)將進料溶液泵至安裝了液體進料加工容器和壓力噴嘴(Model SK 71-16，來自SprayingSystems，Inc)的Niro PSD-1便攜式噴霧干燥器。另外給該干燥器安裝9-英寸干燥室延伸部分以增加該干燥室的長度和體積，增加干燥室內的停留時間，從而使產品到在到達干燥器收集室前干燥。該干燥器還安裝有用于將干燥氣體導入噴霧干燥室的氣體分散裝置。這種氣體分散裝置由與干燥室內共同延伸的板(約0.8m直徑)組成且帶有多個占板表面積的約1%的1.7mm的孔。這些孔均勻地分布在板上，但擴散器板中心0.2m處的孔密度約為擴散器板外部孔密度的25％。擴散器板的應用使干燥氣體通過干燥室產生有序活塞式流動并顯著減少了干燥器內產品的再循環。在運轉過程中壓力噴嘴與氣體分散器板齊平。在約100psig的壓力下以約195g/分鐘將噴霧溶液泵至噴霧干燥器。將氮氣干燥氣體輸送至入口溫度約為106℃的氣體分散器板。蒸發的溶劑和濕干燥氣體在45±4℃溫度下離開噴霧干燥器。在旋風分離器中收集通過該方法形成的噴霧干燥的分散體且具有的殘留溶劑含量為3.0wt％、堆積比容約為5cm3/g且平均顆粒直徑約為80μm。
使應用上述步驟形成的分散體在40℃下運轉的Gruenberg單程轉化盤式干燥機中進行第二次干燥，時間約為3小時。干燥后，使該分散體與環境溫度和濕度平衡。
實施例2由實施例1的噴霧干燥分散體形成含有30mg和120mg活性藥物1的即刻釋放片劑。片劑含有60wt％實施例1的分散體、14.75wt％微晶纖維素(AVICELPH105)、10wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(POLYPLASDONE)、0.5wt％硬脂酸鎂和14.75wt％無水二堿價磷酸鈣(EMCOMPRESS，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NewJersey)。將下列步驟用于形成片劑。將所述分散體、微晶纖維素和交聯聚維酮在雙壁攪拌機中混和15分鐘。然后向該攪拌機中加入一半硬脂酸鎂并再混合5分鐘。所得摻合物具有的比容為4.2-5.0cc/g。
然后使用應用光滑輥、4rpm轉速、25-30kg/cm2輥背壓和25-30rpm螺旋速度的TF-小型壓制機將該摻合物壓制成條。將壓制的物質在12-目(1680μm)篩上除塵且然后使用安裝了磨銼桿和0.033-英寸(20目，840μm)Conidur磨銼板的Fitzpatrick M5A研磨機研磨。研磨旋轉以500rpm沿刀口方向進行。通過對成粒的物質進行篩析得到的平均顆粒大小為223μm且比容為2.2cc/g。
將成粒的物質加入到雙壁攪拌機中并加入無水二堿價磷酸鈣且將該混合物摻合15分鐘。加入最終用量的硬脂酸鎂并將顆粒再摻合5分鐘。這種最終成粒的物質的平均顆粒大小為161-188μm且比容為1.8-2.0cc/g。
將KilianT-100旋轉式壓片機用于制備含有30mgA藥物1(″mgA″指的是以毫克計的活性藥物用量)的片劑，其中應用5/16″標準圓凹形(SRC)刀具。為了形成片劑，將200mg最終成粒的物質置于壓片機內。使用約2kN的預壓制力并設定壓制力以轉運具有7千克力(kP)硬度的片劑，正如使用Schleuniger片劑硬度測試儀Model 6D所測定的。通過將片劑的硬度除以片劑的最大截面面積計算片劑的″強度″。就5/16-英寸SRC刀具而言，最大截面面積為0.495cm2。因此，片劑的強度為7kP÷0.495cm2或14.1kP/cm2。
如下按照USPXXIV崩解測試步驟、使用Erweka ZT-71崩解測試儀測定崩解時間。將一片置于籃架式組合的6管中的每一支管內并使用維持在37℃溫度下的去離子水作為崩解介質操作測試儀。將完全崩解定義為除不溶性包衣層部分外的任何片劑殘留物均保留在測試設備篩上的狀態為沒有可感覺到的硬芯的軟團。崩解時間極限經試驗確定且將其定義為18片至少中16片完全崩解的最少時間。在崩解時間極限結束時，使吊籃從水中升起并觀察片劑的崩解程度。確定片劑的平均崩解時間低于10秒。
將Kilian T-100旋轉式壓片機用于制備含有120mgA藥物1的片劑，其中應用具有1.197cm2截面面積的橢圓形(0.3437英寸×0.6875英寸)刀具。為了形成片劑，將800mg最終成粒的物質置于壓片機內。使用約2kN的預壓制力并設定壓制力以轉運具有16kP硬度的片劑。得到的片劑強度為13.4kP/cm2。經確定片劑的平均崩解時間低于15秒。
使用體外試驗測定藥物1從實施例2片劑中的溶解率。首先，通過將6.8g KH2PO4溶于750mL去離子水與85mL 0.2M NaOH制備由人工腸液緩沖溶液組成的溶解介質。加入水至終體積為1L。使用0.2M NaOH將pH調節至6.8±0.1。下一步向該緩沖液中加入0.5wt％的十二烷基硫酸鈉。將900mL該溶液樣品加入到帶有自動取樣的VanKel溶解測試儀內的兩容器中的每一個中。將溶液溫度維持在37℃并以100rpm的槳式攪拌速度攪拌。該溶解介質起浸漬120mgA片劑的作用。在平衡至37℃下后，將實施例2的片劑加入到含有所述緩沖溶液的每一容器內，得到130μgA/mL的藥物1的濃度，推定全部藥物溶解。在5、15、20、35、45、60、75、90、120和180分鐘時收集樣品且然后通過使用WatersSymmetry C8柱的HPLC進行分析。流動相由15/85(vol/vol)比例的0.2vol％H3PO4(水溶液)/甲醇組成。通過將256nm處的吸收度與藥物1標準品的吸收度相比計算藥物1的濃度。將結果(兩次試驗的平均值)報導在表1中。
表1
這些數據證實實施例2的劑型在15分鐘內釋放了87wt％的藥物1。
實施例3-6這些實施例證實可以在維持令人滿意的片劑特性的同時增加即刻釋放片劑中分散體的量。制備含有50wt％、65wt％、70wt％和75wt％分散體的片劑并測試硬度和崩解時間。
就實施例3而言，制備含有50wt％實施例1的分散體、12.0wt％微晶纖維素(AVICEL PH200)、12.5wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、0.5wt％硬脂酸鎂和25.0wt％無水二堿價磷酸鈣的即刻釋放片劑。將除硬脂酸鎂外的全部組分在Turbula摻合機中混合20分鐘。然后向該摻合機中加入一半硬脂酸鎂并再混合5分鐘。使用F-Press將所得混合物制成壓緊物并使用研缽和研杵研磨壓緊物至全部顆粒通過20-目篩。向磨碎的混合物中加入另一半硬脂酸鎂并在Turbula摻合機中摻合5分鐘。將帶有具有0.713cm2截面面積的平斜(FB)刀具(tooling)的Kilian T-100旋轉式壓片機用于制備250mg片劑。
就實施例4而言，制備含65wt％實施例1的分散體、10.0wt％微晶纖維素、10.0wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、0.5wt％硬脂酸鎂和14.5wt％無水二堿價磷酸鈣的即刻釋放片劑。
就實施例5而言，如實施例3所述制備含有70wt％實施例1的分散體、10.0wt％微晶纖維素(AVICEL PH200)、10.0wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、0.5wt％硬脂酸鎂和9.5wt％無水二堿價磷酸鈣的即刻釋放片劑。
就實施例6而言，如實施例3所述制備含有75wt％實施例1的分散體、7.5wt％微晶纖維素(AVICEL PH200)、7.5wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、0.5wt％硬脂酸鎂和9.5wt％無水二堿價磷酸鈣的即刻釋放片劑。
使用Kilian壓片機測定的不同壓制力制成實施例3-6的片劑。用Schleuniger片劑硬度測試儀Model 6D測試每種壓制力下制備的片劑。如實施例2中所述測定崩解時間。將對實施例3-6片劑的壓制力、硬度、強度和崩解測定值報導在表2中。
表2
實施例7-9在實施例7-9中，檢驗不同porosigens對片劑特性的作用。用20％微晶纖維素超級顆粒(AVICEL PH102)、20％微晶纖維素與膠態二氧化硅的混合物(PROSOLV 90)或20％無水二堿價磷酸鈣(EMCOMPRESS)配制實施例1的分散體，均為不含潤滑劑的干顆粒摻合物。如上所述測定片劑的硬度、崩解時間和孔隙率。
就實施例7而言，制備含70wt％實施例1的分散體、20.0wt％微晶纖維素和10.0wt％交聯聚維酮崩解劑的即刻釋放片劑。為了形成片劑，將實施例1的分散體與聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)在Turbula摻合機中摻合10分鐘。然后用F-Press將該混合物制成壓緊物。用研缽和研杵研磨該壓緊物。向顆粒中加入微晶纖維素并在Turbula摻合機中混合5分鐘。然后將顆粒分成250mg樣品并用應用3/8-英寸FB刀具的Killian壓片機壓制樣品。
就實施例8而言，如實施例7所述制備含有70wt％實施例1的分散體、20.0wt％Prosolv 90、10.0wt％交聯聚維酮的即刻釋放片劑。
就實施例9而言，如實施例7所述制備含有70wt％實施例1的分散體、20.0wt％無水二堿價磷酸鈣、10.0wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)的即刻釋放片劑。
使用不同壓制力制成實施例7-9的片劑且如實施例3-6中所述測試崩解時間。將對實施例3-6片劑的壓制力、硬度、強度、崩解和孔隙率，結果報導在表3中。使用上述給出的等式計算片劑孔隙率。
表3
正如從表3中報導的數值顯而易見的，實施例7-9的所有片劑在水的應用環境中均快速崩解。還觀察到了孔隙率與崩解時間的相關性，即孔隙率越低，則崩解時間越長。
實施例10-11在實施例10-11中，檢驗崩解劑對片劑特性的作用。用10wt％交聯羧甲基纖維素鈉(AcDiSol)或10wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(POLYPLASDONE)將實施例1的分散體配制成不含潤滑劑的干顆粒的二元摻合物。如上述實施例中所述測定片劑的硬度和崩解時間。
就實施例10而言，制備含有90wt％實施例1分散體和10wt％AcDiSol的即刻釋放片劑。為了形成片劑，將實施例1的分散體與AcDiSol崩解劑在Turbula摻合機中混合10分鐘。然后用F-Press將該混合物制成壓緊物。用研缽和研杵研磨該壓緊物。將研磨的顆粒在Turbula摻合機中混合4分鐘。然后將顆粒分成250mg樣品并用應用3/8-英寸FB刀具的Killian壓片機壓制樣品。
就實施例11而言，如實施例10所述制備含有90wt％實施例1的分散體和10wt％POLYPLASDONE的即刻釋放片劑。
使用不同壓制力制成實施例10-11的片劑且如上述對實施例3-6中所述進行測試。將測定的壓制力、硬度、強度和崩解測定值報導在表4中。
表4
正如從表4中的數值顯而易見的，兩種摻合物的片劑壓制力/硬度分布和孔隙率相似，而實施例11片劑崩解得較快。
實施例12實施例12證實測定由崩解劑產生的溶脹力的實驗結果。含有導致更快速溶脹的崩解劑的片劑在可比的崩解劑水平上具有更快的崩解時間。
為了測定不同崩解劑的溶脹力，使用附圖1中所示的動態力學分析試驗儀10。用帶有1/4-英寸刀具的Carver壓制機制備僅含等同濃度崩解劑的壓緊物20，然后將其放入樣品儲蓄器11并將90-150μm直徑的玻璃珠13放在其周圍且支撐液體儲蓄器12中的壓緊物，由此有利于壓緊物快速和均勻地接觸液體。通過探頭14將約5N的恒力施加在樣品上。然后向液體儲蓄器中加入水并將取代探頭的改變測定為時間的函數。根據上述數學表達式計算崩解劑溶脹產生的工作或溶脹能，以J/g崩解劑計。
使用上述方法測試四種崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉(AcDiSol)；低級烷基取代的羥丙基纖維素(LHPC-LH21)、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(POLYPLASDONE)和羥基乙酸淀粉鈉(EXPLOTAB)。四種崩解劑中的每一種均具有唯一和可再現的溶脹能曲線。結果如附圖2中所示。作為崩解劑類型函數的片劑崩解時間與溶脹速率具有相同的趨向，即崩解劑使溶脹能產生得越快，則片劑崩解得越快。這些結果定量地支持了在等同崩解劑濃度下使用聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(POLYPLASDONE)制備的片劑崩解得比用交聯羧甲基纖維素鈉(AcDiSol)制備的片劑快的觀察結果。
實施例13制備含有10wt％難溶于水的藥物3-[(4-O-{4，6-雙(2-氟苯基氨基甲酰基)]-β-D-吡喃葡糖基)-β-D-flucopyranosyl]基-(3β，5α，25R)-螺甾烷-12-酮(藥物2)和90wt％HPMCAS-HG的噴霧干燥分散體。首先，制成含有1.0wt％藥物2(742g)、9.0wt％HPMCAS-HG(6519g)、72wt％丙酮(52,150g)和18wt％甲醇(13,038g)的進料溶液。用含有設定在2.6巴的氮氣干燥氣流的Niro二流外部混合噴嘴對進料溶液進行噴霧干燥并使其以192g/分鐘進料速度進入Niro PSD-1噴霧干燥器的干燥室。將干燥氣體的入口溫度維持在140℃，而干燥氣體和蒸發溶劑以51℃離開干燥器。
通過旋風分離器收集所得固體無定形分散體，然后在Gruenberg溶劑盤架干燥器中通過使所述分散體鋪展在聚乙烯襯墊的盤架上至厚度不超過1cm，然后在40℃下將其加熱16小時而進一步干燥。在經過這種盤架干燥后，固體分散體含有10％的藥物2。
實施例14-17在實施例14-17中，對含有藥物2分散體的片劑檢驗崩解劑對片劑特性的作用。就實施例14而言，制備含有65wt％實施例13分散體、19.0wt％AVICEL PH102、15wt％AcDiSol和1.0wt％硬脂酸鎂的即刻釋放片劑。將該分散體、AVICEL和AcDiSol在Turbula摻合機中混合10分鐘。然后向該摻合物中加入一半硬脂酸鎂并再混合4分鐘。然后用F-Press將該混合物制成壓緊物并用研缽和研杵研磨該壓緊物，直到全部顆粒通過20-目篩。然后向磨碎的混合物中加入另一半硬脂酸鎂并在Turbula摻合機中摻合4分鐘。然后將所得顆粒分成250mg樣品并用應用5/16-英寸FB刀具的Killian壓片機壓制樣品。
就實施例15而言，如實施例14所述制備含有65wt％實施例13的分散體、19.0wt％AVICEL PH102、15wt％POLYPLASDONE和1.0wt％硬脂酸鎂的即刻釋放片劑。
就實施例16而言，如實施例14所述制備含有65wt％實施例13的分散體、19.0wt％AVICEL PH102、15wt％EXPLOTAB和1.0wt％硬脂酸鎂的即刻釋放片劑。
就實施例17而言，如實施例14所述制備含有65wt％實施例13的分散體、19.0wt％Avicel PH102、15wt％LHPC-LH21和1.0wt％硬脂酸鎂的即刻釋放片劑。
使用四種不同的壓制力形成實施例14-17的片劑并如實施例7-9中所述進行測試且將壓制力、硬度、強度、崩解和孔隙率的數值報導在表5中。
表5
使用POLYPLASDONE作為崩解劑制備的片劑(實施例15)在指定壓制力下獲得了高于實施例14、16或17片劑的強度且比上述實施例片劑的崩解時間更快。
對照1為了比較實施例14-17中所述的片劑，使用常用的即刻釋放劑型壓片賦形劑制成對照1的片劑。制備含有62.5wt％的實施例13的藥物2的分散體、20.0wt％高流速乳糖(ForemosWan Water and Rogers，Baraboo，Wisconsin)、13.5wt％AVICEL PH102、3.0wt％AcDiSol和1.0wt％硬脂酸鎂的片劑。將該分散體、乳糖、AVICEL、AcDiSol和一半硬脂酸鎂在Turbula摻合機中混合10分鐘。用F-Press將所得混合物制成壓緊物并用研缽和研杵將該壓緊物磨碎，直到全部顆粒通過20-目篩。向磨碎的混合物中加入另一半硬脂酸鎂并在Turbula摻合機中摻合4分鐘。然后將所得顆粒分成250mg樣品并用應用5/16-英寸FB刀具的Killian壓片機壓制樣品。
使用三種不同的壓制力形成對照1的片劑并如實施例7-9中所述進行測試且將對照1片劑的壓制力、硬度、強度和崩解測定值報導在表6中。
表6
正如顯而易見的，使用常用賦形劑制備的對照1的片劑表現出遠長于實施例14-17相似硬度的片劑的崩解時間。
本文使用上述說明書中所用的術語和表達方式是作為描述性術語使用而非起限定作用，而這類術語和表達方式的使用并不排除本文所示和所述的等同特征或其部分，認為本發明的范圍僅由下面的權利要求來定義和限定。
權利要求
1.高載量即刻釋放劑型，包括(a)至少30wt％通過噴霧干燥形成的固體分散體，所述的分散體包括低溶解度藥物和提高濃度的聚合物，所述聚合物在所述分散體中的含量足以使所述藥物在應用環境中的濃度比基本上由等量單獨的所述藥物組成的對照組合物得到提高；(b)至少5wt％的崩解劑；和(c)porosigen；其中所述劑型在導入崩解介質后10分鐘或10分鐘以內崩解。
2.高載量即刻釋放劑型，包括(a)至少30wt％通過噴霧干燥形成的固體分散體，所述的分散體包括低溶解度藥物和提高濃度的聚合物，所述聚合物在所述分散體中的含量足以使所述藥物在應用環境中的濃度比基本上由等量單獨的所述藥物組成的對照組合物得到提高；(b)至少5wt％的崩解劑；和(c)porosigen；其中所述劑型在導入溶解介質后15分鐘內釋放至少70％的所述藥物。
3.高載量即刻釋放劑型，包括(a)至少50wt％的固體分散體，所述的分散體包括低溶解度藥物和提高濃度的聚合物，所述聚合物在所述分散體中的含量足以使所述藥物在應用環境中的濃度比基本上由等量單獨的所述藥物組成的對照組合物得到提高；(b)至少5wt％的崩解劑；和(c)porosigen；其中所述劑型在導入崩解介質后10分鐘或10分鐘以內崩解。
4.高載量即刻釋放劑型，包括(a)至少50wt％的固體分散體，所述的分散體包括低溶解度藥物和提高濃度的聚合物，所述聚合物在所述分散體中的含量足以使所述藥物在應用環境中的濃度比基本上由等量單獨的所述藥物組成的對照組合物得到提高；(b)至少5wt％的崩解劑；和(c)porosigen；其中所述劑型在導入溶解介質后15分鐘內釋放至少70％的所述藥物。
5.權利要求1-4中任意一項所述的劑型，其中所述的porosigen的含量至少為10wt％。
6.權利要求1-4中任意一項所述的劑型，其中所述的崩解劑在導入應用環境后約10分鐘內提供至少約0.05J/g的溶脹能。
7.權利要求1或2所述的劑型，其中所述的固體分散體的含量至少為50wt％。
8.權利要求1-4中任意一項所述的劑型，其中所述的劑型在所述應用環境中提供的最大濃度至少為所述對照組合物提供的所述藥物的平衡濃度的1.25倍。
9.權利要求1-4中任意一項所述的劑型，其中所述的劑型在所述應用環境中提供的從導入所述應用環境時至導入所述應用環境后約270分鐘之間任意至少90分鐘期限的藥物濃度對時間曲線下的面積至少約為所述對照組合物所提供該面積的1.25倍。
10.權利要求1-4中任意一項所述的劑型，其中所述的劑型提供的相對生物利用度至少為所述對照組合物的所提供的相對生物利用度的1.25倍。
11.權利要求1-4中任意一項所述的劑型，其中所述的提高濃度的聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸苯三酸纖維素、帶有至少部分可水解形式的重復單元的聚乙烯醇類、聚乙烯吡咯烷酮、伯洛沙姆類及其摻合物。
12.權利要求1-4中任意一項所述的劑型，其中所述的藥物選自抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗凝藥、抗驚厥藥、降血糖藥、減充血藥、抗組胺藥、鎮咳藥、抗腫瘤藥、β阻斷劑、抗炎藥、抗精神病藥、認知增強藥、抗動脈粥樣硬化藥、降膽固醇藥、減肥藥、自身免疫病活性劑、抗陽痿藥、抗菌藥和抗真菌藥、催眠藥、抗帕金森病藥、抗阿爾茨海默病藥、抗生素、抗抑郁藥、抗病毒藥、糖原磷酸化酶抑制劑和膽固醇酯轉運蛋白抑制劑組成的組。
13.權利要求1-4中任意一項所述的劑型，其中所述的藥物選自[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯、[2R，4S]-4-[3，5-雙-三氟甲基-芐基]-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯。
14.用藥物治療需要治療的動物的方法，包括給予所述動物權利要求1-4中任意一項所述的含有有效量的適宜的治療藥物劑型。
全文摘要
本發明公開了含有至少30wt％的固體藥物分散體、至少5wt％的崩解劑和porosigen的表現出極佳強度和水溶性的高載量即刻釋放劑型。
文檔編號A61K9/16GK1688291SQ03803045
公開日2005年10月26日 申請日期2003年1月28日 優先權日2002年2月1日
發明者B·C·漢考克, S·J·謝德勒, L·E·阿佩爾, J·E·拜爾斯, M·D·克魯, D·T·弗里森 申請人:輝瑞產品公司