新穎芴羧酸酯,其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法

專(zhuān)利名稱(chēng)：新穎芴羧酸酯,其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)新穎通式1的芴羧酸酯 其中X-和A，R，R1，R2，R3，R3′，R4和R4′等基具有權(quán)利要求和說(shuō)明書(shū)中所給的含義；其制備方法及其作為藥物的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明有關(guān)通式1化合物 其中A是選自以下中的雙鍵基
和 X-為具有一個(gè)負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選為選自以下中的陰離子氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、馬來(lái)酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根和對(duì)-甲苯磺酸根；R 為氫、羥基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1和R2可相同或不同，是C1-C5-烷基，其視情況可被C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素所取代；或R1和R2一起表示-C3-C5-亞烷基橋接；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素。
優(yōu)選的通式1化合物為以下A表示選自下列中的雙鍵基 和 X-為具有一個(gè)負(fù)電荷的陰離子，它選自以下中的基氯離子、溴離子、4-甲苯磺酸和甲烷磺酸根；R 表示羥基、甲基或氟；R1和R2可相同或不同，表示甲基，乙基或氟乙基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、羥基、-CF3、-CHF2或氟。
特別優(yōu)選的通式1化合物為以下，其中A表示選自下列中的雙鍵基 和 X-為具有一個(gè)負(fù)電荷的陰離子，它選自下列中的陰離子氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴離子。
R 表示羥基、甲基或氟，優(yōu)選為甲基或羥基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基，優(yōu)選為甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、-CF3、-CHF2或氟，優(yōu)選為氫或氟。
根據(jù)本發(fā)明特別重要的通式1化合物為以下，其中A表示選自下列中的雙鍵基 和 X-表示溴離子；R 表示羥基或甲基，優(yōu)選為甲基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基，優(yōu)選為甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫或氟。
本發(fā)明有關(guān)視情況呈各個(gè)光學(xué)異構(gòu)物體，各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物或外消旋物形式的式1化合物。
在通式b化合物中，R3，R4，R3′和R4′等基若不是氫時(shí)，于各個(gè)情況下可配置在相對(duì)于“-C-R”基的鄰位、間位或?qū)ξ?。若R3，R4，R3′和R4′等基中沒(méi)有一個(gè)是氫時(shí)，R3和R3′優(yōu)選以對(duì)位鍵結(jié)且R4和R4′優(yōu)選以鄰位或間位，最佳以間位鍵結(jié)。若R3和R4兩基中有一個(gè)且R3′和R4′兩基中有一個(gè)是氫，則另一基在各情況中優(yōu)選是以間位或?qū)ξ?，最佳以?duì)位鍵結(jié)。若R3，R4，R3′和R4′等基中沒(méi)有一個(gè)表示氫時(shí)，則R3，R4，R3′和R4′等基具有相同含義的式1化合物為本發(fā)明特別優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明具有特別意義的通式1化合物為其中酯取代基是在氮雙環(huán)基上呈α構(gòu)型。這些化合物對(duì)應(yīng)于通式1-α化合物
下列化合物為根據(jù)本發(fā)明具有特別含義的-9-羥基-芴-9-羧酸茛菪烯醇(tropenol)酯甲溴化物；-9-氟-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物；-9-羥基-芴-9-羧酸茛菪品(scopine)酯甲溴化物；-9-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物；-9-甲基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物；-9-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物。
所用的烷基，除非另有說(shuō)明，否則為具有1到5個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基。其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基等基，視情況也可縮寫(xiě)為Me，Et，Prop或Bu。除非另有說(shuō)明，否則丙基和丁基兩定義也包括其基的所有可能異構(gòu)體形式。例如，丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基，仲丁基和叔丁基等。
所用的亞烷基，除非另有說(shuō)明，為具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈雙鍵結(jié)的烷基橋接。其實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
所用的亞烷基鹵素基，除非另有說(shuō)明，為具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈雙鍵的烷基橋接，其可被鹵素一次，二次或三次，優(yōu)選二次取代。據(jù)此，除非另有說(shuō)明，否則亞烷基-OH基表示具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈雙鍵烷基橋接，其可經(jīng)羥基一次，二次或三次，優(yōu)選一次取代。
所用的烷基氧基，除非另有說(shuō)明，否則為通過(guò)氧原子鍵結(jié)的具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基。以下提出的實(shí)例有甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基視情況可縮寫(xiě)為MeO，EtO，PropO或BuO。除非另有說(shuō)明，否則丙基氧基和丁基氧基兩定義也包括其基的所有可能的異構(gòu)體形式。例如，丙基氧基包括正丙基氧基和異丙基氧基，丁基氧基包括異丁基氧基，仲丁基氧基和叔丁基氧基等。在本發(fā)明范圍內(nèi)烷氧基(alkoxy)一詞也可以烷基氧基(alkyloxy)使用。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基視情況也可稱(chēng)為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
所用的亞烷基-烷基氧基，除非另有說(shuō)明，否則為具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈雙鍵結(jié)烷基橋接，其可被烷基氧基一次，二次或三次，優(yōu)選為一次取代。
所用的-O-CO-烷基，除非另有說(shuō)明，否則為通過(guò)酯基鍵結(jié)的具有1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基。因此烷基直接鍵結(jié)到酯基的羰基碳上。-O-CO-烷基-鹵素一詞也有類(lèi)似的理解。-O-CO-CF3表示三氟乙酸根。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，鹵素為氟、氯、溴或碘。除非另有說(shuō)明，氟和溴為優(yōu)選的鹵素。CO基表示羰基。
如后文中要解說(shuō)本發(fā)明化合物可通過(guò)部分類(lèi)似于現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法而進(jìn)行制備(圖解1)。式3的羧酸衍生物是在現(xiàn)有技術(shù)中已知的或可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的合成方法得到。若只有適當(dāng)取代的羧酸是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，式3化合物也可由其通過(guò)以對(duì)應(yīng)的醇的酸-或堿-催化酯化或通過(guò)以對(duì)應(yīng)的鹵化劑進(jìn)行鹵化而直接得到。
圖解1從圖解1中可看出，可以使用式2化合物作為起始物以制備式1化合物。這些化合物都是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
從式2化合物開(kāi)始，通式4酯可以通過(guò)與式3羧酸衍生物反應(yīng)而得到，其中R′例如為氯或C1-C4-烷基氧基。當(dāng)R′等于C1-C4-烷基氧基時(shí)，這反應(yīng)可以在例如鈉熔融體內(nèi)在高溫，優(yōu)選約50-150℃，更佳在約90-100℃，低壓，優(yōu)選低于500毫巴，最佳低于75毫巴下進(jìn)行。另外，取代其中R′為C1-C4-烷基氧基的衍生物3，也可使用相應(yīng)的?；?R＝C1)。
這樣得到的式4化合物可通過(guò)與化合物R2-X(其中R2和X具有上述含義)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式1的標(biāo)的化合物。這合成也可以用類(lèi)似于WO 92/16528中所公開(kāi)的合成實(shí)施例進(jìn)行。在R1和R2一起形成一亞烷基橋接的情況下，如專(zhuān)業(yè)人員所明白，不需要再添加R2-X試劑。在這種情況下，式4化合物的含有一適當(dāng)取代的根據(jù)上述定義的R1基(例如-C3-C5-亞烷基鹵素)且式1化合物可通過(guò)胺的分子內(nèi)季銨化而制備。
另一種圖解1中所示的合成式4化合物的方法，其中氮雙環(huán)是一茛菪品衍生物的式4衍生物可以通過(guò)將其中氮雙環(huán)基為茛菪烯醇的式4衍生物進(jìn)行氧化(環(huán)氧化)而得到。根據(jù)本發(fā)明可以使用下述程式。將A表示-CH＝CH-的化合物4懸浮于一極性有機(jī)溶劑中，優(yōu)選為選自下列中的溶劑N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，優(yōu)選為二甲基甲酰胺，然后加熱到約30-90℃，優(yōu)選40-70℃的溫度。接著加入適當(dāng)?shù)难趸瘎┎⒃诤銣叵聰嚢杌旌衔?到8小時(shí)，優(yōu)選3-6小時(shí)。作為氧化劑優(yōu)選為混有H2O2的五氧化釩，最佳為組合五氧化釩的H2O2-脲復(fù)合物。以常用方式處理該混合物。其產(chǎn)物可根據(jù)其結(jié)晶化傾向而通過(guò)結(jié)晶或色層法進(jìn)行純化。
或者，式4中R表示鹵素的化合物也可以用圖解2中所示方法進(jìn)行制備。
圖解2對(duì)此，使用適當(dāng)?shù)柠u化劑將R表示羥基的式4化合物轉(zhuǎn)化成其中R表示鹵素的式4化合物。根據(jù)圖解2進(jìn)行的鹵化反應(yīng)所用方法是現(xiàn)有技術(shù)中熟知的。
如從圖解1所理解者，通式4的中間產(chǎn)物具有主要意義。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及式4的中間體
其中A，R，R1，R3，R3′，R4和R4′為上面所定義的，視需要可是其酸加成鹽形式。
酸加成鹽意指選自下列酸的鹽鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來(lái)酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、和對(duì)-甲苯磺酸氫鹽，優(yōu)選的為鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、富馬酸氫鹽和對(duì)-甲苯磺酸氫鹽。
如在通式1化合物中，在式4化合物中，R3，R3′，R4和R4′等基若不是氫時(shí)，在各個(gè)情況下也可配置成相對(duì)于“-C-R”基的鄰位、間位或?qū)ξ绘I接。若R3，R4，R3′和R4′等基沒(méi)有一個(gè)表示氫時(shí)，R3和R3′優(yōu)選以對(duì)位鍵接且R4和R4′優(yōu)選以鄰位或間位，最佳以間位鍵接。若R3和R4兩基中有一個(gè)且R3′和R4′兩基中有一個(gè)表示氫，則另一基于各情況下優(yōu)選以間位或?qū)ξ唬罴岩詫?duì)位鍵接。若R3，R4，R3′和R4′等基中沒(méi)有一個(gè)表示氫時(shí)，則對(duì)本發(fā)明特別優(yōu)選的通式4化合物為其中R3，R3′，R4和R4′等基具有相同含義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是使用呈α構(gòu)型形式的通式4化合物作為起始物。這些α構(gòu)型化合物因而為根據(jù)本發(fā)明特別重要的且相對(duì)于通式4-α 本發(fā)明的另一方面涉及通式2化合物在制備通式4化合物中的用途。再者，本發(fā)明涉及通式2化合物作為制備通式1化合物的起始物的用途。再者，本發(fā)明涉及通式4化合物作為通式1化合物制備中的中間體的用途。
下面描述的合成實(shí)施例是用于進(jìn)一步闡明本發(fā)明。不過(guò)，其完全是僅作為該程序的范例以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是將本發(fā)明限制于下面舉例說(shuō)明的主題。
實(shí)施例19-羥基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物
1.19-羥基-芴-9-羧酸甲酯3a將50.4克(0.223摩爾)9-羥基-芴-9-羧酸溶解于500毫升甲醇中，與5毫升(0.089摩爾)濃硫酸混合并回流加熱1小時(shí)。冷卻后，加入100毫升碳酸氫鈉熔液(約pH8)并將大部分甲醇蒸發(fā)掉。用二氯甲烷和水萃取該混合物，將有機(jī)相脫水并蒸發(fā)至干。用乙酸乙酯再結(jié)晶以純化產(chǎn)物。
產(chǎn)率50克白色晶體(＝93％理論值)。
1.29-羥基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯4a將13.4克(0.056摩爾)甲基酯3a，11.65克(0.084摩爾)茛菪烯醇和0.3克鈉以熔體形式在75毫巴下于沸水浴上在偶爾攪拌下加熱4小時(shí)。在冷卻后，用乙腈溶解鈉剩余物，將溶液蒸發(fā)至干并使用二氟甲烷和水萃取該混合物。用水洗滌有機(jī)層，以MgSO4脫水并蒸餾掉溶劑。以乙醚再結(jié)晶純化產(chǎn)物。
產(chǎn)率11.40克白色晶體(＝29％理論值)。
1.39-羥基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物將1.75克(0.005摩爾)4a溶解于30毫升二氯甲烷和15毫升乙腈中并與2.85克(0.015摩爾)50％甲基溴的乙腈溶液混合。將反應(yīng)混合物靜置于周溫下3天，于此期間產(chǎn)物結(jié)晶。分離出沉淀的晶體并用乙醚再結(jié)晶以純化。
產(chǎn)率1.95克白色晶體(＝88％理論值)；熔點(diǎn)250℃元素分析計(jì)算值C(62.45)H(5.47)N(3.17)實(shí)測(cè)值C(61.53)H(5.84)N(3.22)實(shí)施例29-氟-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物
2.19-氟-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯4b將1.66毫升(0.009摩爾)三氟化雙-(2-甲氧基乙基)-氨基硫置于10毫升二氯甲烷中并在15℃-20℃下的20分鐘期間向其中滴加入2.4克(0.007摩爾)4a的25毫升二氯甲烷溶液。在周溫下攪拌該混合物20小時(shí)，冷卻到0℃并在良好攪拌下小心地與80毫升水混合。然后用NaHCO3水溶液將混合物小心地調(diào)整到pH8，分離出有機(jī)層，用二氯甲烷再萃取水相，將合并有機(jī)相用水洗滌，以MgSO4脫水并蒸發(fā)至干。沉淀出鹽酸鹽并用乙腈/乙醚再結(jié)晶。然后使用10％碳酸鈉水溶液再釋出游離堿。產(chǎn)率1.05克淡黃色晶體(＝53％理論值)。
2.29-氟-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物將1.05克(0.003摩爾)4b溶解于20毫升乙腈中并與1.71克(0.009摩爾)50％甲基溴的乙腈溶液以類(lèi)似于步驟1.3的方式進(jìn)行反應(yīng)。用乙腈再結(jié)晶以純化。
產(chǎn)率0.80克白色晶體(＝60％理論值)；熔點(diǎn)252℃元素分析計(jì)算值C(62.17)H(5.22)N(3.15)實(shí)測(cè)值C(62.04)H(5.23)N(3.15)實(shí)施例39-羥基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物；
3.19-羥基-芴-9-羧酸茛菪品酯4c將9.0克(0.026摩爾)茛菪烯醇酯4a懸浮于90毫升二甲基甲酰胺中并與0.47克(0.003摩爾)氧化釩-(V)混合。于60℃下滴加入4.89克(0.052摩爾)H2O2-脲的20毫升水溶液并于60℃下攪拌6小時(shí)。冷卻到20℃時(shí)，抽氣過(guò)濾所形成的沉淀物，用4N鹽酸將濾液調(diào)整到pH2并與溶于水的Na2S2O5混合。將所得溶液蒸發(fā)至干，用二氯甲烷/水萃取剩余物。用Na2CO3將酸性水相調(diào)成堿性，用二氯甲烷萃取并將有機(jī)相以Na2SO4脫水并濃縮。
然后在周溫下加入1毫升乙酰氯并攪拌該混合物1小時(shí)。用1N鹽酸萃取后，將水相調(diào)成堿性，用二氯甲烷萃取，用水洗滌有機(jī)相并以MgSO4脫水。然后蒸餾以除去溶劑。用乙醚再結(jié)晶純化粗產(chǎn)物。
產(chǎn)率2.8克白色晶體(＝30％理論值)。
3.29-羥基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物將1.3克(0.004摩爾)4c溶解于20毫升氯仿和20毫升乙腈中并與2.279克(0.012摩爾)50％甲基溴的乙腈溶液以類(lèi)似于步驟1.3的方式進(jìn)行反應(yīng)。用乙腈再結(jié)晶以純化產(chǎn)物。
產(chǎn)率1.25克淡棕色晶體(＝68％理論值)；熔點(diǎn)243-244℃元素分析計(jì)算值C(60.27)H(5.28)N(3.06)實(shí)測(cè)值C(60.03)H(5.35)N(3.55)實(shí)施例49-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物 4.19-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯4d將0.885毫升(0.005摩爾)三氟化雙-(2-甲氧基乙基)-氨基硫置于25毫升二氯甲烷中并以類(lèi)似于根據(jù)2.1的程序與1.42克(0.004摩爾)的4c進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)率1.1克棕色晶體(＝75％理論值)。
4.29-氟-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物將1.1克(0.003摩爾)4d溶解于30毫升乙腈中并與1.71克(0.009摩爾)50％甲基溴的乙腈溶液以類(lèi)似于步驟1.3的方式進(jìn)行反應(yīng)。用異丙醇再結(jié)晶以純化產(chǎn)物。
產(chǎn)率0.45克白色晶體(＝33％理論值)；熔點(diǎn)200-201℃元素分析計(jì)算值C(60.01)H(5.04)N(3.04)實(shí)測(cè)值C(59.91)H(5.18)N(3.10)實(shí)施例59-甲基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物 5.19-甲基-芴-9-羧酸3ba)9-甲基-芴-9-羧酸甲酯由7.6克(0.33摩爾)鈉和300毫升乙醇，制成乙醇鈉溶液，于其中分批加入69.6克(0.33摩爾)9-芴羧酸。添加結(jié)束后，在周溫下攪拌混合物2.5小時(shí)。然后將其蒸發(fā)至干，將剩余物懸浮于600毫升二甲基甲酰胺內(nèi)并滴加93.96克(0.662摩爾)甲基碘。在恒溫下攪拌混合物3小時(shí)。將懸浮溶液冷卻下攪拌到500毫升水和300毫升乙醚中并萃取，有機(jī)相用水和10％碳酸鈉溶液洗滌后，進(jìn)行脫水并蒸發(fā)至干。以柱色層法純化剩余物，淋洗劑∶環(huán)己烷/乙酸乙酯96∶4。
產(chǎn)率12.61克白色晶體(＝16％理論值)；熔點(diǎn)108℃-109℃b)9-甲基-芴-9-羧酸3b將12.6克(0.053摩爾)9-甲基-芴-9-羧酸甲酯和53毫升2M氫氧化鈉水溶液置于120毫升1，4-二烷中在周溫下攪拌24小時(shí)。將二烷蒸餾掉，用水調(diào)到300毫升的總體積并用乙醚萃取。水相用3M HCl水溶液進(jìn)行酸化，結(jié)晶并過(guò)濾。
產(chǎn)率11.25克白色晶體(＝95％理論值)；熔點(diǎn)168℃-169℃5.29-甲基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯4e；
將6.73克(0.03摩爾)3b懸浮于60毫升二氯甲烷內(nèi)，與5.0克草酰氯和1滴二甲基甲酰胺混合，然后在周溫下攪拌1小時(shí)且最后蒸發(fā)掉溶劑。剩余酰基氯不做任何進(jìn)一步純化即用于下一步驟中。
將4.18克(0.03摩爾)茛菪烯醇和4.27克(0.033摩爾)二異丙基乙胺懸浮于100毫升二氯甲烷內(nèi)，于35-40℃下將該酰基氯滴加到30毫升二氯甲烷內(nèi)并在40℃下攪拌24小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該懸浮液并用稀鹽酸萃取。然后使用水洗滌有機(jī)相，以MgSO4脫水并用HCl的乙醚溶液將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。之后除去溶劑。將沉淀出的鹽酸鹽溶解在水中并用乙醚萃取以進(jìn)行純化。使用10％碳酸鈉水溶液將水相調(diào)節(jié)為堿性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相以MgSO4脫水并蒸餾掉熔劑。
產(chǎn)率4.40克黃色油狀物(＝42％理論值)5.39-甲基-芴-9-羧酸茛菪烯醇酯甲溴化物將1.8克(0.005摩爾)游離堿4e以類(lèi)似于步驟1.3中的方法予以反應(yīng)。用丙酮再結(jié)晶以純化產(chǎn)物。
產(chǎn)率1.80克白色晶體(＝82％理論值)；熔點(diǎn)258-259℃元素分析計(jì)算值C(65.46)H(5.95)N(3.18)實(shí)測(cè)值C(64.15)H(5.95)N(3.18)實(shí)施例69-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物 6.19-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯4f將2.5克(0.007摩爾)茛菪烯酸酯4e與0.13克(0.001摩爾)氧化釩-(V)和1.43克(0.015摩爾)H2O2-脲以類(lèi)似于步驟3.1的程序進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)率1.8克白色晶體(＝71％理論值)6.29-甲基-芴-9-羧酸茛菪品酯甲溴化物將1.8克(0.005摩爾)4f溶解于30毫升乙腈中并與2.848克(0.015摩爾)50％甲基溴的乙腈溶液以類(lèi)似于步驟1.3的方式進(jìn)行反應(yīng)。
產(chǎn)率1.6克白色晶體(＝70％理論值)；熔點(diǎn)214℃元素分析計(jì)算值C(62.13)H(5.93)N(4.26)實(shí)測(cè)值C(62.23)H(6.05)N(4.32)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明式1化合物為M3受體(毒蕈堿受體亞型3)的拮抗劑。本發(fā)明化合物就其對(duì)M3受體的親和力而言具有低于10nM的Ki值。這些值是以下述方法測(cè)定。
化學(xué)品3H-MNS得自Firma Amersham，Braunschweig，其比放射性為3071GBq/mmol(83 Ci/mmol)。所有其他試劑都得自Serva，Heidelberg和Merck，Darmstadt。
細(xì)胞膜我們使用來(lái)自使用人類(lèi)毒蕈堿受體亞型hm5到hm5(BONNER)的相應(yīng)基因轉(zhuǎn)染的CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞的細(xì)胞膜。將所要的亞型的細(xì)胞膜解凍，用玻璃勻化器用手進(jìn)行再懸浮并用HEPES緩沖液稀釋到20-30毫克蛋白質(zhì)/毫升的最后濃度。
受體結(jié)合研究該結(jié)合檢測(cè)是在1毫升的最后體積中進(jìn)行且包括100微升不同濃度的未標(biāo)記物質(zhì)，100微升放射性配位基(3H-N-甲基茛菪胺2毫微摩爾/升(3H-NMS)，200微升膜制劑和600微升HEPES緩沖液(20毫摩爾/升HEPES，10毫摩爾/升MgCl2，100毫摩爾/升NaCl，用1摩爾/升NaOH調(diào)節(jié)到pH7.4)。非特異性結(jié)合是使用10微摩爾/升阿托品(atropin)測(cè)定的。將制備物置于96-孔微滴定板(Beckman，聚苯乙烯，No.267001)中以雙重測(cè)量形式在37℃下溫育45分鐘。通過(guò)使用Inotech Zellernter(1H型110)在Whatman G-7濾紙上過(guò)濾而終止溫育。使用3毫升冰冷卻的HEPES緩沖液洗滌該濾紙并在干燥后進(jìn)行測(cè)量。
放射性測(cè)定濾紙片的放射性是使用二維數(shù)字放射自顯儀(Berthold，Wildbad，3052型)同時(shí)測(cè)量的。
評(píng)估使用從質(zhì)量作用定律直接導(dǎo)出的隱式方程式(impliziten Gleichungen)，對(duì)1受體2配位基反應(yīng)的模型計(jì)算出Ki-值(SysFit-軟件，SCHITTKOWSKI)。
文獻(xiàn)BONNERTI，New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors TrendsPharmacol.Sci.10，Suppl.11-15(1989)；SCHITTKOWSKI K Parameterestimation in systems ofnonlinear equations Numer Math.68129-142(1994)。
本發(fā)明式1化合物表明在治療領(lǐng)域中的各種使用可能性。要特別提及的為本發(fā)明式1化合物優(yōu)選是根據(jù)其作為抗膽堿能藥的藥學(xué)活性而進(jìn)行使用。
這些用途的實(shí)例為哮喘或COPD(慢性堵塞性肺病)的治療。通式1化合物也可以用于治療迷走神經(jīng)誘發(fā)的竇性心動(dòng)過(guò)緩(sinus bradykardie)及治療心律失調(diào)。通常本發(fā)明化合物也可以用來(lái)以治療方式治療痙攣，例如在胃腸道內(nèi)的。其也可以用于治療尿道中的痙攣及治療，例如痛經(jīng)。在上述適應(yīng)癥范圍中，特別重要的為使用本發(fā)明式1化合物治療哮喘或COPD。
通式1化合物可以就其本身或配合其他式1活性物質(zhì)使用。通式1化合物也可以與其他藥物活性物質(zhì)組合使用。這些活性物質(zhì)，特別是，β-擬藥(betamimetics)、抗過(guò)敏劑、PAF拮抗劑、PDE IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和皮質(zhì)類(lèi)甾醇以及這些活性物質(zhì)的組合。
根據(jù)本發(fā)明可配合式1化合物使用的β-擬藥的實(shí)例包括選自下列中的化合物間羥舒喘靈酯(bambuterol)，雙甲苯喘定(bitolterol)，脲喘寧(carbuteroal)，克喘素(clenbuterol)，酚丙喘寧(fenoterol)，福莫特羅(formoterol)，異丙喘寧(hexoprenaline)，三丁喘寧(inbuterol)，吡布特羅(pirbuterol)，美喘清(procaterol)，利浦特羅(reproterol)，沙美特羅(salmeterol)，噻芳特羅(sulphonterol)，特布他林(terbutaline)，托羅布特羅(tolubuterol)，4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮，1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，視需要呈其外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體以及視情況其藥物上可接受的酸加成鹽等形式，及其水合物。可以根據(jù)本發(fā)明配合式1化合物使用的最佳活性物質(zhì)的β-擬藥是選自酚丙喘寧，福莫特羅，沙美特羅，1-[3-(4-甲氧基苯甲氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，視需要呈其外消旋物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體與視情況其藥物上可接受酸加成鹽等形式，其溶劑合物和/或其水合物，上述諸β-擬藥中，特別優(yōu)選的為福莫特羅和沙美特羅等化合物，視需要其外消旋物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體與視情況其藥物可接受的酸加成鹽形式，以及其水合物。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的β-擬藥的酸加成鹽是選自下列中的鹽鹽酸鹽、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽和辛那豐鹽(Xinafoat)。對(duì)沙美特羅的情況下特別優(yōu)選的鹽為選自鹽酸鹽、硫酸鹽和辛那豐鹽，其中辛那豐鹽特別優(yōu)選。對(duì)福莫特羅的情況下特別優(yōu)選的鹽為選自鹽酸鹽、硫酸鹽和富馬酸鹽，其中鹽酸鹽和富馬酸鹽特別優(yōu)選。根據(jù)本發(fā)明，福莫特羅富馬酸鹽異常重要。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，可以視情況配合式1化合物使用的皮質(zhì)類(lèi)甾醇可選自下列中的化合物9-去氟膚氫松(flunisolide)，丙酸倍氯(beclomethasone)，去炎松(triamcinolone)，布地縮松(budesonid)，氟地松(fluticasone)，莫米他松(mometasone)，環(huán)縮松(ciclesonide)，羅氟來(lái)波尼(rofleponide)，GW 215864，KSR592，ST-126和地塞米松(dexamethasone)。在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的皮質(zhì)類(lèi)甾醇為選自9-去氟膚氫松，丙酸倍氯，去炎松，布地縮松，氟地松，莫米他松，環(huán)縮松和地塞米松，而其中重要的為布地縮松，氟地松，莫米他松和環(huán)縮松，且布地縮松和氟地松為特別重要。在某些情況下，在本專(zhuān)利應(yīng)用范圍內(nèi)，類(lèi)甾醇一詞可以其本身取代“皮質(zhì)類(lèi)甾醇”一詞使用。在本發(fā)明范圍內(nèi)，任何涉及類(lèi)甾醇的可包括由類(lèi)甾醇形成的鹽或衍生物?？赡艿柠}或衍生物的實(shí)例包括鈉鹽、磺酸基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或呋喃甲酸鹽。在某些情況下，皮質(zhì)類(lèi)甾醇也可以呈其水合物形式。
根據(jù)本發(fā)明可與式1化合物組合使用的PDE-IV抑制劑的實(shí)例包括選自下列中的化合物恩丙茶堿(enprofylline)，羅佛咪拉(roflumilast)，阿里氟羅(ariflo)，Bay-198004，CP-325，366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A和AWD-12-281。優(yōu)選的PDE-IV抑制劑是選自下列化合物恩丙茶堿，羅佛咪拉，阿里氟羅和AWD-12-281，而其中AWD-12-281作為與本發(fā)明通式1化合物組合使用者中特別優(yōu)選。在本發(fā)明范圍內(nèi)涉及上述PDE-IV抑制劑也包括，其可能存在的藥物可接受的酸加成鹽。可以由上述PDE-IV抑制劑所形成的生理上可接受的酸加成鹽是指，例如，選自下列酸中所形成的藥物可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來(lái)酸。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的為選自乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和甲磺酸鹽。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，視情況可與式1化合物組合使用的多巴胺激動(dòng)劑是選自下列中的化合物溴麥角隱亭(bromocriptin)，卡麥角林(cabergolin)，α-二氫麥角隱亭(alpha-dihydroergocryptin)，麥角乙脲(lisurid)，硫丙麥角林(pergolid)，派拉米蘇(pramipexol)，羅新朵(roxindol)，羅吡尼洛(ropinirol)，他利克索(talipexol)，特古里(tergurid)和維奧贊(viozan)。本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選的，作為與式1化合物的組合伴侶的多巴胺激動(dòng)劑，選自派拉咪蘇，他利克素，維奧贊中，其中派拉咪蘇特別重要。在本發(fā)明范圍內(nèi)涉及任何上述多巴胺激動(dòng)劑也包括，其可能存在的任何藥物上可接受的酸加成鹽和其水合物?？梢杂缮鲜龆喟桶芳?dòng)劑所形成的生理上可接受酸加成鹽是指，例如，選自下列酸中所形成的藥物上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來(lái)酸。
根據(jù)本發(fā)明可以與式1化合物組合使用的抗過(guò)敏制劑的實(shí)例包括下列依匹那丁(epinastin)，西替立嗪(cetirizin)，氮斯丁(azelastin)，費(fèi)索芬那亭(fexofenadin)，左卡巴司丁(levocabastin)，氯雷他定(loratadin)，咪唑斯汀(mizolastin)，酮替芬(ketotifen)，依美司汀(emedastin)，二甲茚定(dimetinden)，氯馬斯汀(clemastin)，芐哌苯胺(bamipin)，采氯酚尼拉明(cexchloropheniramin)，屈米通(pheniramin)，苯吡甲醇胺(doxylamin)，克痢胺(chlorophenoxamin)，茶苯海明(dimenhydrinat)，苯海拉明(diphenhydramin)，異丙嗪(promethazin)，艾巴停(ebastin)，但羅拉蒂亭(desloratidin)和氯苯芐嗪(meclozin)。在本發(fā)明范圍內(nèi)，可以和本發(fā)明式1化合物組合使用的優(yōu)選抗過(guò)敏制劑選自下列化合物依匹那丁，西替立嗪，氮斯丁，費(fèi)索芬那亭，左卡巴司丁，氯雷他定，但羅拉蒂亭(desloratidine)和咪唑拉司汀(mizolastine)，且特別優(yōu)選的為依匹那丁和但羅拉蒂亭。于本發(fā)明范圍內(nèi)，任何涉及上述抗過(guò)敏劑也包括可能存在的任何藥物可接受的酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明可與式1化合物組合使用的PAF拮抗劑的實(shí)例包括4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三咪并[4，3-a][1，4]二氮雜和6-(2-氯苯基)-8，9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H，7H-環(huán)戊烷-[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜。
可以與本發(fā)明式1化合物組合使用的EGFR-激酶抑制劑的特別優(yōu)選實(shí)例包括，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-(R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)丁基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氫呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-{N-[2-(乙氧碳基)乙基]-N-[(乙氧碳基)甲基]氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基)氨基]-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉，4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。本發(fā)明范圍內(nèi)涉及上述EGFR-激酶抑制劑也包括，其可能存在的任何藥物可接受的酸加成鹽。可以由EGFR-激酶抑制劑所形成的生理上或藥物上可接受酸加成鹽是指，例如，選自下列酸中所形成的藥物上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和馬來(lái)酸。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的EGFR-激酶抑制劑的鹽為選自下列酸中的鹽乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和甲烷磺酸。
根據(jù)本發(fā)明可以與式1化合物組合使用的p38-激酶抑制劑的特別優(yōu)選的實(shí)例包括，1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-對(duì)-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代碼啉-4-基)-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲基-吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲或1-[5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲。在本發(fā)明范圍內(nèi)涉及上述p38-激酶抑制制也包括，其可能存在的任何藥物上可接受的酸加成鹽。其可以由p38-激酶抑制劑所形成的生理上或藥物學(xué)上可接受酸加成鹽，例如，選自下列酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來(lái)酸。
式1化合物與其他活性物質(zhì)組合使用時(shí)，特別優(yōu)選的為，上述化合物類(lèi)，與類(lèi)甾醇類(lèi)、PDE IV抑制劑或β-擬藥的組合。與β-擬藥，特別是與長(zhǎng)效的β-擬藥的組合具有特別重要的意義。本發(fā)明式1化合物是與沙美特羅或福莫特羅的組合為特別優(yōu)選。
使用式1化合物的適當(dāng)制劑包括例如片劑、膠囊、栓劑和溶液等。根據(jù)本發(fā)明特別重要的(特別是用以治療哮喘或COPD)是吸入施用本發(fā)明化合物。藥物活性化合物的含量應(yīng)為組合物總量的0.05到90重量％，優(yōu)選0.1到50重量％范圍內(nèi)。適當(dāng)片劑可通過(guò)，例如，將活性物質(zhì)與已知的賦形劑混合，例如惰性稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑例如玉米淀粉或藻酸，粘合劑，例如淀粉或明膠，潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂或滑石和/或緩釋劑，例如羧甲基纖維素，纖維素乙酸酯苯二甲酸酯，或聚乙酸乙烯基酯。片劑也可以由數(shù)層構(gòu)成。
涂覆片劑可以相應(yīng)地通過(guò)常用于片劑涂覆的物質(zhì)，例如，可力酮(collidone)或蟲(chóng)膠，阿拉伯膠，滑石，二氧化鈦或糖，涂覆于類(lèi)似于片劑方式制成的片核而制成。為了達(dá)到緩釋性或防止不相容性，該核也可以由多層構(gòu)成。同樣，片外層也可由多層構(gòu)成以達(dá)到緩釋性，其中，可以使用上述對(duì)片劑所提的賦形劑。
含有本發(fā)明活性物質(zhì)或其組合物的糖漿可另外含有甜味劑例如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽(cyclamate)、甘油或糖，以及增味劑，例如香料如香蘭素或橙萃取物。此外它也可含有懸浮助劑或增稠劑例如羧甲基纖維素鈉，濕潤(rùn)劑例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑例如對(duì)-羥基苯甲酸酯類(lèi)。
溶液是以常用方式制備，例如添加等滲劑，防腐劑如對(duì)-羥基苯甲酸酯類(lèi)或穩(wěn)定劑如亞乙基二氨四乙酸的堿金屬鹽，視需要使用乳化劑和/或分散劑，其中，例如使用水作為稀釋劑時(shí)，可以視需要使用有機(jī)溶劑作為增溶劑或助溶劑，且可以充填入注射小瓶或安瓿中或注輸瓶中。
含有一種或多種活性物質(zhì)或多種活性物質(zhì)的組合物的膠囊可通過(guò)例如將活性物質(zhì)與惰性載劑例如乳糖或山梨醇混合并將其填充入明膠膠囊內(nèi)而制成。
適宜的栓劑可以通過(guò)例如與用于此目的所提供的載劑例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制成。
可以使用的賦形劑包括例如，水、藥物上可接受的有機(jī)溶劑例如石蠟(例如石油餾份)、植物油(如花生油或芝麻油)，單-或多官能醇類(lèi)(如乙醇或甘油)，載劑例如天然礦物質(zhì)粉(如高嶺土、粘土、滑石粉、白堊粉)，合成礦物質(zhì)粉(如高分散性硅酸和硅酸鹽)，糖類(lèi)(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化劑(如木質(zhì)素、廢亞硫酸液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)與潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸鈉)。
對(duì)口服使用時(shí)，片劑中除了所述載劑外，可明顯地含有添加劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種添加物質(zhì)例如淀粉、優(yōu)選為馬鈴薯淀粉、明膠等。也可以使用潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石來(lái)制造片劑。在水性懸浮液的情況下，除了上述賦形劑外，可以將活性物質(zhì)與各種增味劑或著色劑混合。
當(dāng)式1化合物是用于治療哮喘或COPD時(shí)，本發(fā)明優(yōu)選的是以吸入使用的制劑或藥物調(diào)配物形式給藥。作為吸入的給藥方式，可以是可吸入粉的形式，含推進(jìn)劑的計(jì)量氣霧劑或無(wú)推進(jìn)劑的可吸入溶液。在本發(fā)明范圍內(nèi)，無(wú)推進(jìn)劑的可吸入溶液也包括可使用的濃縮液或無(wú)菌可吸入溶液。在本發(fā)明范圍內(nèi)可使用的調(diào)配物在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的下一部分中有詳細(xì)說(shuō)明。
根據(jù)本發(fā)明使用的可吸入粉可含有化合物1本身或與適當(dāng)生理可接受的賦形劑的混合物形式。若活性物質(zhì)1是以與生理上可接受賦形劑的混合物形式存在時(shí)，可以采用下列生理上可接受的賦形劑來(lái)制備本發(fā)明的這些可吸入粉單醣類(lèi)(如葡萄糖或阿拉伯糖)，雙醣類(lèi)(雙乳糖、蔗糖、麥芽糖)，寡醣或多醣(如葡聚糖)，多元醇類(lèi)(如山梨醇、甘露醇、木糖醇)，鹽類(lèi)(如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑的混合物。優(yōu)選使用單醣或雙醣，其中使用乳糖或葡萄糖為優(yōu)選，特別是，但不是唯一的，以其水合物形式存在。為本發(fā)明目的，乳糖是特別優(yōu)選的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別優(yōu)選。
在本發(fā)明可吸入粉的范圍內(nèi)，賦形劑具有的平均粒度最大250微米，優(yōu)選介于10與150微米間，最佳介于15到80微米之間。必要時(shí)宜于在上述賦形劑內(nèi)添加具有1到9微米平均粒度的更細(xì)賦形劑部分。這些更細(xì)的賦形劑也選自上文所列出的可使用的賦形劑中。最后，為了制備本發(fā)明的可吸入粉，可在賦形劑混合物中添加微粉化的活性物質(zhì)1，優(yōu)選具有0.5到10微米，更佳1到5微米的平均粒度。本發(fā)明可吸入粉所用的方法都是現(xiàn)有技術(shù)中已知的可通過(guò)研磨和微粉化及最后將成分一起混合而制造。本發(fā)明可吸入粉可以使用現(xiàn)有技術(shù)已知的吸入器進(jìn)行給藥。
可以根據(jù)本發(fā)明使用的含有推進(jìn)劑氣體的吸入氣霧劑可含有溶解或分散在推進(jìn)劑氣體中的多種化合物1。該多種化合物1可含于分開(kāi)的制劑或組合的制劑內(nèi)，其中該多種化合物1可同時(shí)溶解，同時(shí)分散或只有一成分溶解而另一成分分散。
可以用于制備吸入氣霧劑的推進(jìn)劑氣體都是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑氣體為選自下列中的烴類(lèi)，例如正丙烷、正丁烷或異丁烷及鹵代烴類(lèi)例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。上述推進(jìn)劑氣體可以是其本身或以其混合物使用。特別優(yōu)選的推進(jìn)劑氣體為選自TG134a和TG 227中的鹵化烷衍生物及其混合物。
含推進(jìn)劑氣體的吸入氣霧劑還可以含有其他成分例如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑和pH調(diào)節(jié)劑。所有這些成分都是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
上述含推進(jìn)劑氣體的吸入氣霧劑可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的吸入器進(jìn)行給藥(MDIs＝計(jì)量劑量吸入器)。
再者，本發(fā)明活性成分1可以以用無(wú)推進(jìn)劑的可吸入溶液和吸入懸浮液形式給藥。所用溶劑可以為水性或乙醇化，優(yōu)選是乙醇化的溶液。溶劑可以是水或由水和乙醇構(gòu)成的混合物。乙醇對(duì)水的相對(duì)比例沒(méi)有限制但其最大值可高達(dá)70體積％，優(yōu)選高達(dá)60體積％且最佳高達(dá)30體積％。其余體積部分是使用水調(diào)成。含有1的溶液或懸浮液是使用適當(dāng)?shù)乃嵴{(diào)到2到7，優(yōu)選2到5的pH值。該pH值可以使用選自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸進(jìn)行調(diào)整。特別適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別適宜的有機(jī)酸的實(shí)例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、馬來(lái)酸、丁二酸、富馬酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸為鹽酸和硫酸。也可以使用已與活性物質(zhì)形成酸加成鹽的酸。在有機(jī)酸中，優(yōu)選是抗壞血酸、富馬酸和檸檬酸。必要時(shí)，可以使用上述酸的混合物，特別是除了其酸化性質(zhì)外另外具有其他性質(zhì)如作為調(diào)味劑、抗氧化劑或絡(luò)合劑等的酸，例如檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的為使用鹽酸來(lái)調(diào)節(jié)pH值。
于這些調(diào)配物中，必要時(shí)可添加乙底酸(EDTA)或其已知的鹽，如乙底酸鈉，作為穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑。其他實(shí)施方案中可含這化合物(這些化合物)。在這種優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于乙底酸的含量為少于100毫克/100毫升，優(yōu)選少于50毫克/100毫升，最佳者少于20毫克/100毫升。通常，優(yōu)選的為其中的乙底酸鈉含量為0到10毫克/100毫升的可吸入溶液。在無(wú)推進(jìn)劑的可吸入溶液中可以添加共溶劑和/或其他賦形劑。優(yōu)選的共溶劑為含有羥基或其他極性基團(tuán)的，例如醇類(lèi)-特別是異丙醇，二醇類(lèi)-特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧亞乙基醇和聚氧亞乙基脂肪酸酯。賦形劑和添加劑，在本文中不是活性物質(zhì)，但可與活性物質(zhì)一起調(diào)配在適宜的溶劑內(nèi)以改良活性物質(zhì)調(diào)配物的性質(zhì)的任何藥物上可接受的物質(zhì)。優(yōu)選的，這些物質(zhì)不具有顯著不涉及對(duì)抗治療或至少?zèng)]有不要的藥物作用。這些賦形劑和添加劑包括例如表面活性劑例如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酐酯如聚山梨酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，其他穩(wěn)定劑，絡(luò)合劑，可確?；蜓娱L(zhǎng)成品藥物制劑的貯存期的抗氧化劑和/或防腐劑，調(diào)味劑，維生素及/或現(xiàn)有技術(shù)已知的其他添加劑。這些添加劑也包括藥物上可接受的鹽例如氯化鈉作為等滲劑。
優(yōu)選的賦形劑包括抗氧化劑，如抗壞血酸，如果其不是已用于調(diào)節(jié)pH，維生素A，維生素E，生育酚類(lèi)和人體內(nèi)含有的維生素或維生素原。
防腐劑可以用于保護(hù)制劑免于受到病原所污染。適當(dāng)?shù)姆栏瘎┦乾F(xiàn)有技術(shù)中已知的，特別是鯨蠟基吡啶鎓氯化物，氯芐烷銨，或苯甲酸或苯甲酸酯如苯甲酸鈉，其濃度為現(xiàn)有技術(shù)中已知的。上述防腐劑的含量較佳者為至高50毫克/100毫升，更優(yōu)選介于5到20毫克/100毫升之間的濃度。
優(yōu)選的制劑中除了溶劑水和活性物質(zhì)1外，只含氯芐烷銨和乙底酸鈉。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，沒(méi)有使用乙底酸鈉。
本發(fā)明化合物的劑量當(dāng)然高度決定于給藥方法和治療的病癥。通過(guò)吸入給藥時(shí)，式1化合物的特征在于即使在微克范圍內(nèi)的劑量下也具有高效力。式1化合物也可以有效地使用微克范圍以上的劑量。例如，該劑量可在克級(jí)范圍內(nèi)。特別是在不采用吸入的途徑給藥時(shí)，本發(fā)明化合物可以使用更高的劑量給藥(例如，但不限于，在1到100毫克范圍內(nèi))。
下列制劑實(shí)施例是用于以示范說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明范圍。
藥物調(diào)配物實(shí)施例A)片劑每片活性物質(zhì)1100毫克乳糖 140毫克玉米淀粉 240毫克聚乙烯吡咯烷酮 15毫克硬脂酸鎂5毫克500毫克將細(xì)磨的活性物質(zhì)，乳糖和部分玉米淀粉一起混合。將該混合物過(guò)篩，然后用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液進(jìn)行濕潤(rùn)，捏合，濕式造粒及干燥。將顆粒，剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂過(guò)篩并一起混合。將該混合物壓制成具有適當(dāng)形狀和尺寸的片劑。
B)片劑每片活性物質(zhì)180毫克乳糖 55毫克玉米淀粉 190毫克微晶纖維素35毫克聚乙烯吡咯烷酮15毫克羧甲基淀粉鈉 23毫克硬脂酸鎂2毫克400毫克將細(xì)磨的活性物質(zhì)，部分玉米淀粉，乳糖，微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮一起混合，將該混合物過(guò)篩，然后和剩余的玉米淀粉和水加工成顆粒，干燥并過(guò)篩，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂并一起混合。將該混合物壓制成具有適當(dāng)尺寸的片劑。
C)安瓿溶液活性物質(zhì)150毫克氯化鈉50毫克注射用水 5毫升將活性物質(zhì)溶解于其本身的pH或視情況于5.5到6.5的pH的水中，并加入氯化鈉使該溶液呈等滲性。過(guò)濾所得溶液以移除熱原并在無(wú)菌條件下將該濾液移入安瓿內(nèi)，然后進(jìn)行滅菌與熱封。該安瓿裝有5毫克、25毫克和50毫克活性物質(zhì)。
D)計(jì)量氣霧劑活性物質(zhì)10.005山梨糖醇酐三油酸酯 0.1一氟三氯甲烷和 加到100二氟二氯甲烷2∶3將懸浮液移入裝有劑量閥的常用氣霧劑容器內(nèi)。優(yōu)選者每次驅(qū)動(dòng)釋出50微升懸浮液。于需要時(shí)，也可以釋出更高劑量的活性物質(zhì)(如0.02重量％)。
E)溶液(毫克/100毫升)活性物質(zhì)1333.3毫克福莫特羅富馬酸酯 333.3毫克氯芐烷銨 10.0毫克EDTA 50.0毫克HCl(1N) 加到pH3.4以常用方式制備該溶液。
F)可吸入粉活性物質(zhì)16微克福莫特羅富馬酸酯 6微克乳糖一水合物 加到25毫克以常用方式將各成分混合制備成可吸入粉。
G)可吸入粉活性物質(zhì)110微克乳糖一水合物 加到5毫克以常用方式將各個(gè)成分混合制備成可吸入粉。
權(quán)利要求
1.通式1化合物 其中A表示選自下列中的雙鍵基 和 X-為具有一個(gè)負(fù)電荷的陰離子，R表示氫、羥基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1和R2可相同或不同，是C1-C5-烷基，其視情況可經(jīng)C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素所取代；或R1和R2一起表示-C3-C5-亞烷基橋接；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物，其中A表示選自下列中的雙鍵基 和 X-表示具有一個(gè)負(fù)電荷的選自下列中的陰離子氯離子、溴離子、4-甲苯磺酸根和甲烷磺酸根、優(yōu)選為溴離子；R表示羥基、甲基或氟；R1和R2可相同或不同，表示甲基，乙基或氟乙基；R3，R4，R3和R4′可相同或不同，表示氫、甲基、甲氧基、氫基、-CF3、-CHF2或氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式1化合物，其中A表示選自下列中的雙鍵基 和 X-表示具有一個(gè)負(fù)電荷的選自下列中的陰離子氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴離子。R表示羥基、甲基或氟，優(yōu)選為甲基或羥基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基，優(yōu)選為甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫、-CF3、-CHF2或氟，優(yōu)選為氫或氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的通式1化合物，其中A表示選自下列中的雙鍵基 和 X-表示溴離子；R表示羥基或甲基，優(yōu)選為甲基；R1和R2可相同或不同，表示甲基或乙基，優(yōu)選為甲基；R3，R4，R3′和R4′可相同或不同，表示氫或氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中之一的通式1化合物，其視需要呈其各個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物或外消旋物的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中之一的通式1化合物的用途，它用作藥物制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中之一的通式1化合物的用途，它用于制備用于治療其中抗膽堿能劑所產(chǎn)生治療效益的疾病的藥物制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中之一的通式1化合物的用途，它用于制備治療哮喘、COPD、迷走神經(jīng)誘發(fā)的竇性心動(dòng)徐緩、心律不齊、胃腸道內(nèi)痙攣、尿道中痙攣和痛經(jīng)所用的藥物制劑。
9.一種藥物制劑，其含有作為活性物質(zhì)的一種或多種權(quán)利要求1至5中之一的通式1化合物，或其生理上可接受的鹽，視需要與常用賦形劑和/或載劑組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物制劑，其特征在于該制劑除了一種或多種式1化合物外，還含有至少一種選自下列中的其他活性物質(zhì)β-擬藥(betamimetics)、抗過(guò)敏劑、PAF拮抗劑、PDE IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和皮質(zhì)類(lèi)甾醇。
11.一種通式4的中間產(chǎn)物 其中A，R，R1，R3，R3′，R4和R4′具有權(quán)利要求1至4中所給的含義，視需要呈其酸加成鹽形式。
12.一種通式2化合物的用途 其中A和R1基具有權(quán)利要求1至4中所給的含義，視需要呈其酸加成鹽形式，該化合物用于制備權(quán)利要求1至5中所述的式1化合物。
全文摘要
本發(fā)明有關(guān)新穎通式(1)芴羧酸酯，其中X
文檔編號(hào)A61K31/439GK1625557SQ03803000
公開(kāi)日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月31日
發(fā)明者薩拜因·佩斯特爾, 理查德·賴(lài)克爾, 赫爾穆特·邁斯納, 杰拉爾德·波爾, 邁克爾·P·皮珀, 薩拜因·杰邁耶, 喬治·斯佩克, 格爾德·莫什豪澤 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司