專利名稱：用于心血管疾病預防或治療的醛甾酮受體拮抗劑和α－腎上腺素調節劑的組合治療的制作方法
技術領域：
本發明描述了醛甾酮受體拮抗劑和α-腎上腺素調節劑的組合，可用于預防或治療病原性疾病，包括循環系統疾病，如心血管疾病，如高血壓、心力衰竭(包括充血性心力衰竭)、心臟肥大、硬化及腹水。特別感興趣的是使用包含環氧基甾族醛甾酮受體拮抗劑化合物如依普利酮與α-1-腎上腺素拮抗劑化合物或α-2-腎上腺素激動劑化合物組合的治療。
背景技術：
心肌(或心臟)衰竭，無論是由于早期心肌梗塞、伴發高血壓的心臟病或原發性心肌病，如今已成為全球性的重要健康問題。心力衰竭征兆的發生率在過去的幾十年中持續上升。
作為臨床術語，代謝失調性心臟衰竭由一系列征狀及癥狀組成，這些征狀及癥狀源于充血性器官及低灌注組織形成充血性心力衰竭(CHF)綜合癥。充血大多由靜脈高壓及相對于飲食中鈉的攝入的鈉離子(Na+)外排不足引起，與醛甾酮(ALDO)的循環水平有重要關系。Na+的異常滯留是通過遍布腎單位的管形上皮細胞包括遠端管及皮質集合管的后段實現，這些部位存在ALDO受體位點。
ALDO是人體內活性最強的鹽皮質激素。術語鹽皮質激素指具有調節礦物質活性的甾體激素。它不僅改善腎臟，也改善胃腸道下端、唾液及汗腺部位鈉的重吸收，上述每種組織都是經典ALDO-應答組織。通過外排鉀(K)及鎂(Mg2+)，ALDO調節Na+及水的重吸收。
ALDO也可引起非上皮細胞的反應。由于相對于膳食Na+攝取不適當的血漿中ALDO水平的緩慢升高所引起，這些反應對心血管系統的結構可能產生不利的后果。因而，ALDO可影響多種原因引起的心肌衰竭的進程。
多種因素調節著ALDO的合成及代謝，其中所述許多因素在心肌衰竭患者中發揮作用。這些因素包括腎素，以及促進ALDO合成的不依賴腎素的因子(如K+、ACTH)。通過調節循環系統中ALDO的清除，肝血流量有助于確定ALDO的血漿濃度，后者是心力衰竭中的一個重要的因素，特征在于減少心輸出量以及肝血流量。
腎素-血管緊張素-醛甾酮系統(RAAS)是涉及調節壓力/體積的動態平衡以及高血壓的發展中激素機制之一。腎素-血管緊張素-醛甾酮系統的激活始于從腎臟中腎小球旁細胞中的腎素分泌，并在血管緊張素II的形成中達到頂點，血管緊張素為循環系統中的初級活性成分。這種八肽，血管緊張素II，是一種的高效的收縮血管的物質，其同時產生其它生理效果，如刺激醛甾酮的分泌、促進鈉及流體的保留、抑制腎素分泌、增加交感神經系統的活性、刺激加壓素的分泌、產生正性心肌收縮效果以及調節其它激素系統。
除醛甾酮外，α-腎上腺素受體在循環系統疾病中也起著重要作用。例如，當血管組織細胞受到兒茶酚胺結合α-1-腎上腺素受體的刺激后，細胞產生收縮。在周圍組織中，這可引起全身性高血壓。α-1-腎上腺素拮抗劑阻斷該效果，并導致血管舒張、血壓降低(降血壓效果)及心臟泵血力量的減弱。此外，α-1-腎上腺素受體可調節各種組織的病原性增生(包括心臟及前列腺-良性前列腺增生)及細胞凋亡，這兩者皆可被α-1-腎上腺素拮抗劑抑制。刺激大概位于CNS的心血管控制中心的α-2-腎上腺素受體，可引起交感神經系統活性的降低。因而，使用α-2-腎上腺素受體激動劑可降低血壓。
有很多醛甾酮受體阻斷藥物是已知的。例如，螺內酯為作用于鹽皮質激素受體水平的藥物，其競爭性抑制醛甾酮的結合。該甾體化合物一直用于阻斷腎臟遠端小管中醛甾酮依賴性鈉轉運，以降低水腫、治療原發性高血壓及原發性高醛甾酮癥[F.Mantero等，Clin.Sci.Mol.Med.，45(Suppl 1)，219s-224s(1973)]。螺內酯還通常用于治療其它與高醛甾酮相關的疾病，如肝硬化及充血性心力衰竭[F.J.Saunders等，Aldactone；SpironolactoneAComprehensive Review，Searle，New York(1978)]。每日從1mg到40mg[即1mg/日、5mg/日、20mg/日]不斷增加螺內酯的用量，可對不能耐受螺內酯的患者給藥以治療與硬化相關的腹水[P.A.Greenberger等，N.Enq.Rea.Allerav Proc.，7(4)，343-345(Jul-Aug，1986)]。已經確認心肌纖維化進程受血管緊張素II及醛甾酮循環水平的影響，并且醛甾酮拮抗劑螺內酯可預防動物模型的心肌纖維化，因而醛甾酮與過多的膠原沉積有關[D.Klug等，Am.J.Cardiol.，71(3)，46A-54A(1993)]。已表明螺內酯可預防動物模型的纖維化，而與左心室肥厚的進程及存在高血壓無關[C.G.Brilla等，J.Mol.Cell.Cardiol.，25(5)，563-575(1993)]。每日25mg到100mg劑量的螺內酯可用于治療利尿藥物導致的低血鉀病，當口服鉀補充劑或其它含鉀的療法被認為是不合適的的時候[Physicians′Desk Reference，46th Edn.，p.2153，MedicalEconomics Company Inc.，Montvale，N.J.(1992)]。
另一系列的甾體類醛甾酮受體拮抗劑可以含環氧基螺內酯衍生物為示例。例如，Grob等的美國專利4,559,332描述了9a，11a-環氧螺內酯衍生物，其為可用作利尿藥物的醛甾酮拮抗劑。與螺內酯相比，已經評價比較了這些9a，11a-環氧甾體調節內分泌的效果[M.de Gasparo等，J.Pharm.Exp.Ther.，240(2)，650-656(1987)]。
醛甾酮受體拮抗劑與可樂定、胍法辛(guanfacine)、胍那芐、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪或拉貝洛爾的組合已在美國專利申請2002/0132001中公開。
發明概述包括治療有效量的醛甾酮受體拮抗劑及治療有效量的α-腎上腺素調節劑的組合治療，可用于預防或治療包括循環系統疾病的病原性疾病，包括心血管疾病，如高血壓、心力衰竭(包括充血性心力衰竭)、心臟肥大，硬化及腹水。
短語″α-腎上腺素調節劑″指包括具有下列特征的一個或多個化合物或藥物1)通過與位于不同組織的α-1-腎上腺素受體作用并將其阻斷而起著″α-1-腎上腺素拮抗劑″的作用，其中α-1-腎上腺素受體的活性與啟動或介導一種或多種生物學功能或病原性事件有關，或2)通過與位于不同組織的α-2-腎上腺素受體作用并將其激活而起著″α-2-腎上腺素拮抗劑″的作用，其中α-2-腎上腺素受體的活性與抑制或阻斷一種或多種生物學功能或病原性事件有關。
短語″醛甾酮拮抗劑″指能夠與醛甾酮受體結合的化合物，其作為醛甾酮本身對受體位點作用的競爭抑制劑，調節受體介導的醛甾酮活性。
短語″環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑″包括一種或多種藥物或化合物，該藥物或化合物的特征在于具有一個甾體核及與核連接的環氧部分，所述藥物或化合物與醛甾酮受體結合，并作為醛甾酮自身對受體位點作用的競爭抑制劑，調節受體介導的醛甾酮活性。
短語“組合治療”用于定義α-腎上腺素調節劑及醛甾酮受體拮抗劑的用法，包括提供藥物組合使用的有益效果的各拮抗劑的相繼使用，以及包括以基本上同時的方式使用各拮抗劑，如包括固定比例的活性成分的單膠囊，或每種拮抗劑分別裝入膠囊的多膠囊形式。
短語“治療有效的”指用于組合治療的每種活性藥物(例如，醛甾酮受體拮抗劑或α-腎上腺素調節劑或其組合)的用量，將達到預防或改善疾病的目標。該目標包括疾病嚴重程度的改善，或需要就醫或住院事件發生頻率的改善。該目標的實例包括降低血壓的同時改善心臟的充盈度、預防充血性心力衰竭的發展及降低死亡率或發病率。
術語“治療”包括向需要的患者使用一定量的醛甾酮拮抗劑及α-腎上腺素調節劑的組合，該組合可預防或改善疾病的發展。
術語“預防”包括完全地預防具有臨床上明顯癥狀疾病的發生，或預防患者心血管疾病的臨床前明顯的階段。這包括對處于發展循環系統疾病的個體的預防性治療。
為治療目的術語“對象”，包括任何易于染病或正在患病的人或動物，優選人。例如，對象可能由于飲食、接觸了細菌或病毒感染，具有常見的標志物，具有患心血管疾病的遺傳傾向等而處于危險中。
按照本發明方法的醛甾酮受體拮抗劑的用量及其給藥方式依賴于一系列因素，包括年齡、體重、性別及對象的疾病狀況、疾病的嚴重性、給藥途徑及給藥頻率，以及具體使用的醛甾酮抑制劑，因而差異很大。每日施用于對象的劑量約0.001至30mg/kg體重，優選約0.005～約20mg/kg體重之間，更優選約0.01～約15mg/kg體重之間。更優選約0.05～約10mg/kg體重之間及最優選約0.01～5mg/kg體重是合適的。
每日施用于人的醛甾酮拮抗劑的劑量范圍典型在約0.1mg～約2000mg。在本發明的一個實施方案中，每日的劑量范圍在約0.1mg～約400mg。在本發明的另一個實施方案中，每日的劑量范圍在約1mg～約200mg。在本發明的又一個實施方案中，每日的劑量范圍為約1mg～約100mg。在本發明的另一個實施方案中，每日的劑量范圍為約10mg～約100mg。在本發明的另一個實施方案中，每日的劑量范圍為約25mg～約100mg。在本發明的另一個實施方案中，每日的劑量選自5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg及100mg。在本發明的另一個實施方案中，每日的劑量選自25mg、50mg及100mg。在研究對象中基本上不產生利尿和/或抗高血壓效果的醛甾酮阻斷劑的每日劑量具體地包括在本發明方法中。每日劑量可以1～4次/日使用。
醛甾酮阻斷劑的劑量可基于本領域熟練的技術人員所知的檢測參數予以確定及調整。這些參數的非限制實施例包括血壓或合適的替代標志物(如鈉尿肽、內皮素及其它替代標志物)。醛甾酮阻斷劑使用后的血壓和/或替代標志物的水平可與使用醛甾酮阻斷劑前相應的基線水平相比較，以確定本方法的效果，并隨需要邊增加邊觀察。本方法使用的替代標志物的非限制實施例為腎臟及心血管疾病的替代標志物。
至于α-腎上腺素調節劑及ALDO拮抗劑的組合，α-腎上腺素調節劑與醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比為約1-0.5～約1-20。這兩種藥物(α-腎上腺素調節劑比ALDO拮抗劑)的優選范圍為約1-1～約1-15，然而，更優選的范圍為1-1～約1-5，最終視選擇的α-腎上腺素調節劑及ALDO拮抗劑而定。
發明詳述本發明方法使用的醛甾酮拮抗劑通常是螺內酯類甾體化合物。″螺內酯類″結構的特征在于一般在甾體的″D″環，通過一個螺鍵構型與甾核相連的內酯部分。螺內酯類醛甾酮拮抗劑化合物的一個亞類，由環氧-甾族醛甾酮拮抗劑化合物如依普利酮組成。另一類螺內酯類拮抗劑化合物由非環氧-甾族醛甾酮拮抗劑化合物如螺內酯組成。
本發明方法使用的環氧-甾族醛甾酮拮抗劑化合物通常包含一個被環氧類部分取代的甾核。術語″環氧類″部分指包括任何具有處于兩個碳原子中間的橋氧原子的部分，其實例包括如下部分
環氧乙基 1，3-環氧丙基 1，2-環氧丙基短語″環氧-甾族″中使用的術語″甾族″指環戊烯并(cyclopenteno)-菲核，具有常規的″A″、″B″、″C″及″D″環。環氧類部分可于任何可連接的或可取代的位置與環戊烯并菲部分相連接，即與甾核的一個環相稠合，或該部分被環系環成員取代。短語″環氧-甾族″指包括連接一個或多個環氧類部分的甾核。
適用于本發明方法的環氧-甾族醛甾酮拮抗劑為一組環氧部分稠合于甾核的″C″環的化合物。特別優選20-spiroxane化合物，該類化合物的特征在于存在9α，11α-取代的環氧部分。下表1的化合物1～11，舉例說明了可用于本發明方法的9α，11α-環氧-甾族化合物。這些環氧甾體可按照Grob等美國專利4,559,332中描述的方法制備。制備9，11-環氧甾體化合物及其鹽的其它方法已在Ng等W097/21720及Ng等W098/25948中公開。
化合物依普利酮(又名為epoxymexrenone及CGP 30 083)是特別感興趣的化合物，即上述的化合物1。依普利酮的化學名為孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，γ-內酯，甲基酯，(7a，11a，17a)-。該化學名與依普利酮的CAS登錄名稱一致(依普利酮的CAS登錄號為107724-20-9)。美國專利4,559,332確定的依普利酮另一名稱為9α，11α-環氧-7α-甲氧羰基-20-spirox-4-烯-3，21-二酮。這些″spiroxane″的命名已被進一步描述，例如在美國專利4,559,332的第2欄第16行至第4列第48行。依普利酮為醛甾酮受體拮抗劑，對醛甾酮受體有較高的專一性，例如，其專一性超過螺內酯。本發明方法選擇依普利酮作為醛甾酮拮抗劑有助于降低某些副作用，如使用專一性較小的醛甾酮拮抗劑時產生的男子女性型乳房。
適于本發明方法的非環氧-甾族醛甾酮拮抗劑包括通式I定義的螺內酯類化合物 其中 為 或 其中所述R為多達5個碳原子的低級烷烴，以及其中 為 低級烷烴殘基包括支鏈及非支鏈的基團，優選甲基、乙基及正丙基。感興趣的具體式I化合物如下7α-乙酰硫基-3-氧代-4，15-雄(甾)二烯-[17-(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；
3-氧代-7α-丙酰硫基-4，15-雄(甾)二烯-[17((β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；6β，7β-亞甲基-3-氧代4，15-雄(甾)二烯-[17((β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；15α，16α-亞甲基-3-氧代-4，7α-丙酰硫基-4-雄(甾)烯[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；6β，7β，15α，16α-二亞甲基-3-氧代-4-雄(甾)烯[17(β-1′)-螺-5′]-全氫呋喃-2′-酮；7 α-乙酰硫基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-4-雄(甾)烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；15β，16β-亞甲基-3-氧代-7β-丙酰硫基-4-雄(甾)烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮；及6β，7β，15β，16β-二亞甲基-3-氧代-4-雄(甾)烯-[17(β-1′)-螺-5′]全氫呋喃-2′-酮。
制備式I化合物的方法在Wiechart等的美國專利4,129,564(公告于1978年12月12日)中進行了描述。
另一類感興趣的非環氧甾類化合物如通式II所定義 其中R1為C1-3-烷基或C1-3酰基及R2為H或C1-3烷基。
感興趣的具體式II化合物如下1α-乙酰硫基-15β,16β-亞甲基-7α-甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳內酯(carbolactone)；及15β，16β-亞甲基-1α，7α-二甲硫基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21，17-碳內酯。
制備通式II化合物的方法記載在Nickisch等的美國專利4,789,668(公告于1988年12月6日)中。
還有另一族感興趣的非環氧甾類化合物如通式III所定義
或 其中R為低級烷烴，優選的低級烷基為甲基、乙基、丙基及丁基。感興趣的具體化合物包括3β，21-二羥基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-內酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5，15-二烯-17-羧酸γ-內酯3-乙酸酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-內酯；3β，21-二羥基-17α-孕甾-5-烯-17-羧酸γ-內酯3-乙酸酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-17-羧酸γ-內酯；21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-1，4-二烯-17-羧酸γ-內酯；7α-酰硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ內酯；及7α-乙酰硫基-21-羥基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17-羧酸γ-內酯。
制備通式III化合物的方法記載Patchett的美國專利3,257,390(公告于1966年6月21日)中。
另一類感興趣的非環氧甾類化合物為通式IV所表示的化合物 其中E′選自下列一組基團乙烯基、亞乙烯基及(低級鏈烷酰基)硫代乙烯基，E″選自乙烯基、亞乙烯基、(低級鏈烷酰基)硫代乙烯基及(低級鏈烷酰基)硫代丙烯基；R為甲基，除當E′及E″分別為乙烯基及(低級鏈烷酰基)硫代乙烯基以外，這種情況下R為氫原子及甲基；選擇E′及E″以使至少存在一個(低級鏈烷酰基)硫基。
式IV化合物中，優選的非環氧甾類化合物為式V所表示的化合物 更優選的通式V化合物為1-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17-羥基-雄甾-4烯-3-酮內酯。
式IV化合物中，另一族優選的非環氧甾類化合物為式VI所表示的化合物 更優選的通式VI化合物包括下列化合物7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內酯；7β乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮內酯；1α，7α-二乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β羥基-雄甾-4，6-二烯-3-酮內酯；7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-雄甾-1，4-二烯-3-酮內酯；
7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-19-降雄甾(norandrost)-4-烯-3-酮內酯；及7α-乙酰硫基-17α-(2-羧乙基)-17β-羥基-6α-甲基雄甾-4-烯-3-酮內酯。
在通式IV-VI中，術語″烷基″指包括包括1～8個碳原子的線形或支鏈的烷基。術語″(低級鏈烷酰基)硫代″包括低級烷基 感興趣的具體化合物螺內酯具有如下結構及正式名稱 ″螺內酯″17-羥基-7α-巰基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯乙酸酯制備通式IV-VI化合物的方法記載在Cella等的美國專利3,013,012(公告于1961年12月12日)中。螺內酯由G.D.Searle & Co.，Skokie，Illinois，以商標″ALDACTONE″進行銷售，劑型為片劑，每片的劑量為25mg、50mg及100mg。
另一族甾體醛甾酮拮抗劑由屈螺酮示例，[6R-6α，7α，8β，9α，10β，13β，14α，15α，16α，17β)]-1，3′，4′，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，20，21-十六氫-10，13-二甲基螺[17H-二環丙烷并[6，7:15，16]環戊烷[a]菲-17，2′(5′H)-呋喃]-3，5′(2H)-二酮，CAS登錄號67392-87-4。制備及應用屈螺酮的方法記載在GB1550568 1979中，要求DE2652761 1976的優先權。
下列表2及3描述了可用于組合治療的α-腎上腺素調節劑。表2及3的每篇公開文獻描述了有關α-腎上腺素調節劑的重要方面，如這些化合物化學制備或生物學性質。這些文獻的每一篇的內容引入作為參考。
表2α-1-腎上腺素拮抗劑
表3α-2-腎上腺素拮抗劑
在一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、多沙唑嗪、拉貝洛爾、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明、特拉唑嗪、阿可樂定、可樂定、胍法辛、胍那芐、氨磺洛爾、阿羅洛爾、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、曲馬唑嗪、育亨賓、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、多沙唑嗪、拉貝洛爾、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明、特拉唑嗪、阿可樂定、可樂定、胍法辛及胍那芐。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、曲馬唑嗪、育亨賓、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
在一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑為α-1-腎上腺素拮抗劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、多沙唑嗪、芬司必利、吲哚拉明、拉貝洛爾、萘哌地爾、尼麥角林、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、特拉唑嗪、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑為α-1-腎上腺素拮抗劑，選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、多沙唑嗪、芬司必利、吲哚拉明、拉貝洛爾及萘哌地爾。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑為α-1-腎上腺素拮抗劑，選自尼麥角林、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明及酚妥拉明。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑為α-1-腎上腺素拮抗劑，選自特拉唑嗪、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
在一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑α-2-腎上腺素激動劑，選自可樂定、阿可樂定、胍法辛、胍那芐、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑α-2-腎上腺素激動劑，選自可樂定、阿可樂定及胍法辛。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑α-2-腎上腺素激動劑，選自胍法辛、胍那芐、利美尼定及莫索尼定。
在一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明、阿可樂定、氨磺洛爾、阿羅洛爾、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、曲馬唑嗪、育亨賓、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明及阿可樂定。
在一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑為α-1-腎上腺素拮抗劑，選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑為α-1-腎上腺素拮抗劑，選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、芬司必利、吲哚拉明及萘哌地爾。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑為α-1-腎上腺素拮抗劑，選自尼麥角林、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明及酚妥拉明。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑為α-1-腎上腺素拮抗劑，選自布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
在一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑α-2-腎上腺素激動劑選自阿可樂定、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑α-2-腎上腺素激動劑，選自阿可樂定及胍法辛。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑α-2-腎上腺素激動劑，選自利美尼定及莫索尼定。
本發明的組合治療方法可用于治療一系列病原性疾病，包括良性前列腺增生、青光眼及其它眼科疾病、勃起功能障礙、嗜鉻細胞瘤及一些循環系統疾病，包括心血管疾病，如高血壓、心力衰竭(包括充血性心力衰竭)、心肌纖維化及心臟肥大。組合治療也可結合其它輔助治療。例如，組合治療組合其它藥物，如非醛甾酮受體拮抗劑類利尿藥，用于高血壓的治療。組合治療也可結合使用包括三種或多種化合物的輔助治療，化合物選自一種或多種α-腎上腺素調節劑以及一種或多種醛甾酮受體拮抗劑。
前述研究表明α-腎上腺素調節劑可成功用于治療高血壓。在治療心力衰竭時，該效果可降低泵血心臟的負荷，改善循環效率。
心力衰竭病人的醛甾酮水平升高。除已經指出的醛甾酮的病原性效果外，還發現醛甾酮抑制心肌中兒茶酚胺的攝取及清除。這引起較高的腎上腺素對心臟的刺激，進一步促進了心力衰竭的發展。使用醛甾酮拮抗劑治療這些病人增加了兒茶酚胺的攝取比率，從而降低了兒茶酚胺在心臟中的濃度。
因而，合用諸如但不限于依普利酮的醛甾酮拮抗劑，改善了兒茶酚胺的病原性影響，因而，通過醛甾酮受體拮抗劑及α-腎上腺素調節劑的共同作用，增強了β-腎上腺素拮抗劑的作用。
定義術語″H″(hydrido)指單一的氫原子(H)。該氫基團可與，例如氧原子連接形成羥基；或者，再如，一個氫可與碳原子相連接形成 基團。
或者，再如，兩個氫原子與碳原子相連接形成-CH2-基團。此處術語″烷基″可單用或用于其它術語如″鹵烷基″及″羥基烷基″中，術語″烷基″包括線形或支鏈基團，該基團具有1～約20個碳原子，或者，優選，1～約12碳原子。更優選的烷基為″低級烷烴″，其具有1～約10碳原子。最優選的烷基具有1～約5個碳原子。術語″環烷基″包括具有3～約10環碳原子的環基，優選3～約6碳原子，如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。術語″鹵烷基″包括其中任何一個或多個烷基碳原子被一個或多個鹵素取代的基團，鹵素優選溴、氯及氟。具體而言，術語″鹵烷基″包括單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基。單鹵烷基，例如基團內有一個溴、一個氯，或一個氟原子。二鹵烷基及多鹵烷基可被二個或多個相同的鹵素基團取代，或被不同鹵素的組合所取代。二鹵烷基，例如，可有兩個氟原子，如二氟甲基及二氟丁基，或兩個氯原子，如二氯甲基，或一個氟原子及一個氯原子，如氟-氯甲基。多鹵烷基的實例為三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基及2，2，3，3-四氟丙基。術語″二氟烷基″包括烷基基團的任何一個或兩個碳原子具有兩個取代氟原子的烷基。術語″烷基醇″及″羥基烷基″包括線形或支鏈烷基基團，該基團具有1～約10個碳原子，其中所述任何一個可被一個或多個羥基取代。術語″烯基″包括線形或支鏈基團，具有2～約20碳原子優選具有3～約10個碳原子及包括至少一個碳-碳雙鍵，烯基部分的碳-碳雙鍵可有順式或反式幾何構型。術語″炔基″包括線形或支鏈基團，具有2～約20個碳原子優選2～約10個碳原子及包括至少一個碳-碳三鍵。術語″環烯基″包括具有3～約10個環碳原子的環狀基團，在鄰近的環碳上包括有一個或多個雙鍵。″烷氧基″及″烷氧基烷基″包括線形或支鏈的含氧基團，每個基團具有1～約10個的烷基部分，如甲氧基。術語″烷氧基烷基″也包括具有兩個或多個烷氧基與烷基相連的烷基，以形成單烷氧基烷基及二烷氧基烷基基團。″烷氧基″或″烷氧基烷基″可進一步被一個或多個鹵原子，如氟、氯或溴取代，以形成鹵烷氧基或鹵烷氧基烷基。術語″烷硫基″包括線形或支鏈烷基，其中所述1～約10個碳原子連接于二價硫原子，如甲硫基。優選的芳基為由一個、兩個或三個苯環組成的基團。術語″芳基″包括芳香基團如苯基、萘基及聯苯基。術語″芳烷基″包括芳基取代的烷基，如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、苯丁基及二苯基乙基。術語″芐基″及″苯甲基″同義。術語″苯烷基″及″苯基烷基″同義。″苯烷基″的一個實例為″苯乙基″，其與″苯基乙基″同義。術語″烷基芳基″、″烷氧基芳基″及″鹵芳基″分別指一個或多個″烷基″、″烷氧基″及″鹵素″分別取代芳環，如苯基成分。術語″芳氧基″及″芳硫基″分別指具有氧或硫原子的芳基，該基團通過氧或硫原子與母核相連，該類實例包括苯氧基及苯硫基。術語″亞磺酰基″及″磺酰基″，無論其單獨存在或與其它基團相連，分別指二價基團SO及SO2。術語″芳烷氧基″，其可單獨存在或與其它基團相連，包括芳基與烷氧基連接形成諸如芐氧基。術語″酰基″單獨應用或處于其它如酰氧基的基團中，指有機酸除掉羥基后形成的殘基，該類殘基的實例如乙酰基或苯甲酰基。″低級鏈烷酰基″是更優選的酰基亞類的實例。術語″酰胺基″指由氮原子與羰基組成的基團，其可進一步經此處所述的方法取代。術語″單烷基氨基羰基″與″N-烷基酰胺基″同義。術語″二烷基氨基羰基″與″N，N-二烷基酰胺基″同義。術語″烯基烷基″指在兩個碳原子間具有不飽和的雙鍵的基團，該基團可僅包括兩個碳原子組成或可被烷基進一步取代，該取代烷基可任選包括其它不飽和雙鍵。術語″雜芳基″，此處若無另外定義，包括芳環系，該芳環系為包括一個或兩個選自氧、氮及硫的雜原子的5或6員環，該芳環系的實例為噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基及異惡唑基。這些雜芳基可通過雜芳環中的碳原子成為一個取代基，或者通過取代部分的碳原子成為一個取代基，該取代部分與雜芳環中的碳原子相連接，例如，可通過咪唑甲基部分的亞甲基成為取代基。這些雜芳基也可通過雜芳環中的氮原子成為一個取代基，只要取代后芳香性能保持。前述的任何取代基，優選基團包含1～約10碳原子。
烷基的具體實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、甲基丁基、二甲基丁基及新戊基。典型的烯基及炔基有一個不飽和鍵，如烯丙基，或可有多個不飽和鍵，這些鍵可彼此相連，如丙二烯型結構，或共軛，或被幾個飽和的碳分開。
上述α-腎上腺素調節劑及醛甾酮受體拮抗劑化合物的異構體也包括在本發明的組合治療中。術語″可藥用鹽″包括常用的堿金屬鹽及游離酸或游離堿的加成鹽。鹽的性質并不重要，只要可藥用即可。合適的可藥用酸的加成鹽可由無機酸或有機酸制備。無機酸的實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。合適的有機酸選自脂肪族，環狀脂肪族，芳香族，芳基脂肪族，雜環族的羧酸或磺酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、苯基乙醇酸、雙羥萘酸(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、泛氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、甲磺酸、環己基氨基磺酸、硬脂酸、algenic、b-羥基丁酸、丙二酸、半乳糖酸及半乳糖醛酸。合適的可藥用堿的加成鹽包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅的金屬鹽，或者由N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因形成的鹽。所有這些鹽均可由常規的方法自相應的化合物進行制備，如合適的酸或堿與這些化合物反應制得。
作用機制本發明的組合治療并不拘泥于某一特定的作用機制，其假定為，由于組織和/或器官對醛甾酮受體拮抗劑及α-腎上腺素調節劑產生的同時和相關的反應，因而組合使用選擇的兩類不同藥物后是有效的響應于醛甾酮拮抗劑的顯著下調醛甾酮的刺激效果；以及響應于α-1-腎上腺素拮抗劑的強力抑制α-1-腎上腺素的活性；或響應于α-2-腎上腺素拮抗劑的強力激活α-2-腎上腺素的活性。相互關連機制的一個非限制性實例是降低了醛甾酮機械效應誘導的血管硬化，如纖維化，以及α-1-腎上腺素拮抗作用或α-1-腎上腺素拮抗作用產生的舒張血管平滑肌的效果。該效果為醛甾酮受體拮抗劑的治療應用提供了協同的作用。
組合治療的優點本發明的選擇的醛甾酮受體拮抗劑及α-腎上腺素調節劑以組合的方式提供了優于兩者的加和作用。例如，組合使用醛甾酮受體拮抗劑及α-1-腎上腺素拮抗劑幾乎可同時降低多種動脈粥樣硬化危險因素的致病效果，如醛甾酮水平、高血壓、內皮功能不良、斑塊形成及破裂等。
本發明方法對病原性疾病預防和/或治療的同時，較之于現有的傳統方法具有較低的副作用。例如，使用α-1-腎上腺素拮抗劑可引起副作用，這些副作用如，但不限于低血壓、心跳加快、體液障礙、眩暈或昏厥。在本發明中，α-1-腎上腺素拮抗劑的劑量降低至低于常規的單一治療方案的劑量，將使相對于諸如單一使用α-1-腎上腺素拮抗劑的副作用的本發明組合治療相關聯的副作用最小或甚至消除。α-1-腎上腺素拮抗劑的副作用通常為劑量依賴性的，因而，在較高劑量時副作用發生率增加。因而，有效量較低的α-1-腎上腺素拮抗劑低于單一使用α-1-腎上腺素拮抗劑治療引起的副作用，或者降低了這些副作用的嚴重程度。此外，應用醛甾酮拮抗劑可直接預防或治療這些副作用。
本發明組合治療的其它優點包括，但不限于，使用選擇的一組醛甾酮受體拮抗劑起效較快，作用時間較長。例如，一種選擇醛甾酮受體拮抗劑的單一劑量與醛甾酮受體結合，可持續阻斷鹽皮質激素受體的激活。本發明組合治療的另一個優點包括，但不限于，使用選擇一組醛甾酮受體拮抗劑，如以依普利酮為示例的環氧-甾族醛甾酮拮抗劑，其為高選擇性的醛甾酮拮抗劑，同時降低了醛甾酮拮抗劑由于與非鹽皮質激素受體如雄激素或孕技術受體的非選擇性結合而導致的的副作用。
本發明組合治療的其它優點包括，但不限于，使用本發明方法治療一個或多個特定民族的個體，后者對公開的治療方案特別有效。因而，如非洲或亞洲血統的個體可能特別受益于醛甾酮拮抗劑及α-腎上腺素調節劑的組合治療，用于治療或預防心血管疾病。
對象人群某些群體易患醛甾酮介導的疾病。對醛甾酮敏感的這些群體通常也對鹽敏感，其中所述個體隨著鹽攝入的增加及減少，血壓也分別升高及降低。然而，這并不能解釋為限制本發明在這些群體的實施，可以理解為有些群體特別適于本發明的治療。因而，從本發明方法治療或預防中受益的對象是一些通常顯示一種或多種以下特征的人群(a)平均每日攝入氯化鈉的量至少4g，特別是當該條件在既定一年內的至少一個或多個月期間內的任何一個月內均滿足時。平均每日鈉的攝入量優選為至少約6g，更優選至少約8g及更優選至少約12g。
(b)當對象每日氯化鈉的攝入量從不足約3g/日升高至至少約10g/日時，對象的心臟收縮壓和/或舒張壓顯示增加至少約5％，優選至少約7％及更優選至少約10％。
(c)血漿醛甾酮(ng/dL)與血漿腎素(ng/ml/小時)活性比率大于約30，優選大于約40，更優選大于約50；及更優選大于約60。
(d)對象有較低的腎素水平；例如，對象早晨血漿腎素的活性水平低于約1.0ng/dL/小時，和/或腎素的活性值不足約15pg/mL。
(e)對象罹患或易患高收縮壓和/或高舒張壓。通常，對象的收縮壓(例如，以固定的套囊水銀血壓計測量)至少約130mmHg，優選至少約140mmHg及更優選至少約150mmHg及對象的舒張壓(例如，以固定的套囊水銀血壓計測量)至少約85mmHg，優選至少約90mmHg及更優選至少約100mmHg。
(f)對象的尿鈉鉀比(mmol/mmol)不足6，優選不足5.5，更優選不足5及更優選不足4.5。
(g)對象尿鈉的水平至少60mmol/日，特別是當該條件在既定一年內的至少一個或多個月期間內的任何一個月內均滿足時。尿鈉的水平優選為至少約100mmol/日，更優選至少約150mmol/日及更優選200mmol/日。
(h)一種或多種內皮素的血漿濃度，特別是對象血漿免疫反應性ET-1的濃度升高。ET-1的血漿濃度優選為大于2.0pmol/L，更優選大于4.0pmol/L及更優選大于8.0pmol/L。
(i)對象的血壓當以ACE抑制劑很難治療時，特別是當較之于沒有經過降血壓治療，對象使用10mg/日的依那普利時血壓降低不足8mmHg，優選不足5mmHg及更優選不足3mmHg。
(j)對象有血容量增加所致的高血壓或者有血容量增加的邊界高血壓，即高血壓是由增加的鈉潴留導致的高血容量引起。
(k)對象為非調節性個體，即個體對高鈉攝取或使用血管緊張素II的腎血流率和/或腎醛甾酮的生成顯示出不靈敏的陽性反應，特別是當對象的反應低于一般地域的抽樣人群(例如，從對象的祖國或住居國抽樣的群體)的反應時，優選當反應不足人群平均水平的40％，更優選不足30％及更優選不足20％。
(I)對象患有或易患腎功能低下，特別是腎功能低下，選自腎小球濾過率降低、微白蛋白尿及蛋白尿中的一項或多項。
(m)對象患有或易患心血管疾病，特別是心血管疾病，為心力衰竭、左心室舒張機能低下、心肌肥大，舒張型心力衰竭中的一項或多項。
(n)對象患有或易患肝病，特別是肝硬化。
(o)對象患有或易患水腫，特別是水腫為周圍組織水腫、肝或脾充血及呼吸系統或肺充血中的一項或多項。
(p)對象患有或易患胰島素耐受，特別是I型或II型糖尿病和/或對葡萄糖敏感。
(q)對象為至少55歲，優選至少約60歲及更優選至少約65歲。
(r)對象的全體或部分至少為選自亞洲民族(特別是日本)、美洲印第安民族以及黑種人的種族。
(s)對象具有一個或多個與鹽敏感性關聯的遺傳標記。
(t)對象肥胖，優選身體脂肪超過25％，更優選超過30％及還更優選超過35％。
(u)對象有一個或多個第一級、第二級或第三級親人是或曾是對鹽敏感，其中所述第一級親人指父母或公有一個或多個同樣父母的親人，第二級親人指祖父母或公有一個或多個同樣祖父母的親人，第三級親人指曾祖父母或公有一個或多個同樣曾祖父母的親人。優選地，這些對象有4個或更多個鹽敏感的第一級、第二級或第三級親人；更優選，有8個或更多個；甚至更優選有16個或更多個，及還甚至有32個或更多個此類親人。
除另有所指的相反情況，上述值優選指平均值，更優選指基于至少測量兩次的每日平均值。
優選地，需要治療的對象滿足至少兩個或更多個上述特征，或至少3個或更多個上述特征，或至少4個或更多個上述特征。
生物學評估人充血性心力衰竭(CHF)為一類復雜的疾病，通常由于高血壓或心肌梗塞(MI)引起。為了確定組合治療對CHF的可能效果，在多種分析方法中測定這些組分的作用非常重要的。因而，在測定″A″及″B″中測定了α-1-腎上腺素拮抗劑的活性。在測定″C″及″D″中，描述了一種評估本發明組合治療，即α-1-腎上腺素拮抗劑組合環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑的方法。在高血壓及CHF的嚙齒模型中評估了多個劑量的依普利酮及α-1-腎上腺素拮抗劑單個藥物以及這些藥物一起使用的效果，嚙齒模型采用外科方法誘導成高血壓或MI。這些測定方法描述如下。
此外，臨床試驗也可用于評估醛甾酮拮抗劑在人體上的治療效果。已經公布了多個該類治療測試的實例，包括在American Journal of Cardiology78，902-907(1996)所述的RALES 003研究及在New England Journal ofMedicine 341，709-717(1999)中所述的RALES 004中的測試。
測定A體外血管平滑肌反應將Sprague-Dawley雄性大鼠(350-550g)的胸主動脈自周圍結締組織游離，切成約2-3mm長的環段。安置好這些平滑肌環段，然后置于裝有10mLKrebs-Henseleit(K-H)溶液pH7.4)的器官培養液中，測定記錄等張特征。將培養液保持于37℃并持續鼓入95％O2/5％CO2的混合氣體。以2g張力拉伸平滑肌帶并使其平衡。使用等張傳感器監測張力變化并以電位記錄儀記錄。加入兒茶酚胺或是調節溶液至30Mm K+產生預收縮。維持收縮30分鐘后，以Krebs-Henseleit溶液洗滌標本。60分鐘后，如上述方式誘導收縮。隨后，加入待測化合物獲得濃度反應曲線。以預收縮值為100％，使收縮舒張至50％時的藥物濃度為IC50。
測定B體內胃粘膜壓力測定反應以美索比妥(30mg/kg，i.p.)麻醉225-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠后，自股動脈及靜脈植入導管。導管穿過皮下，開口于頭后背側的肩胛骨間。導管填充肝素(1000單位/ml鹽水)。將大鼠放回籠子，允許常規隨意喂食及飲水。當大鼠完全恢復后(3-4日)，將其置于Lucite固定器上，使動脈血管與壓力傳感器相連。以Gould polygraph記錄動脈壓(mmHg)。通過靜脈導管以30ng/kg的劑量給予50μl藥物及0.2ml鹽水溶液。測定獲得的最大動脈壓與注射前的差值，以mmHg為單位。每10分鐘注入兒茶酚胺直至連續三次反應的差異在4mmHg以內。然后將三次值平均，平均值表示對照組兒茶酚胺的反應值。將待測化合物懸于0.5％的甲基纖維素水溶液中，強飼給藥。給藥量為2ml/kg。強飼給藥30、45、60、75、120、150及180分鐘后，給予兒茶酚胺。在各個時間點測定對兒茶酚胺的壓力反應。然后將大鼠放回籠子作后續測試。測試期間的最短時間為3天。強飼給藥后的每個時間點的百分抑制率按照下述公式計算[(對照組反應-各時間點的反應)/對照組反應]×100。
測定″C″高血壓大鼠模型通過在雄性大鼠左腎動脈置一帶240μm孔隙的銀制回形針(clip)，對側腎無損制成大鼠高血壓模型。假對照組采用同樣的操作但不置回形針。術前一周將待處理成高血壓模型的大鼠分成不同的組，開始藥物處理。各動物組分別使用不同劑量的介質、單用α-1-腎上腺素拮抗劑(或α-2-腎上腺素激動劑)、單用依普利酮以及α-腎上腺素拮抗劑及依普利酮的組合。
12～24周后，評估收縮壓及舒張壓、左心室舒張末期血壓、左心室dP/dt及心率。取出心臟、稱重、檢測并以福爾馬林固定。使用picrosirius染色切片，以計算機圖形分析評估了心臟切面的膠原質含量。將預期到以α-1-腎上腺素拮抗劑或α-2-腎上腺素激動劑組合依普利酮處理的大鼠，較之于僅單用上述組分的大鼠的心臟機能將有改善。
測定″D″心肌梗塞大鼠模型雄性大鼠經麻醉后，切開左側胸廓取出心臟。將左前冠狀動脈下部用縫合結扎。胸廓閉合，動物恢復。假對照組動物僅縫合而不結扎。術前一周，將擬進行心肌梗塞的大鼠分成不同的組，開始藥物處理。各動物組分別施用不同劑量的介質、單用α-腎上腺素拮抗劑、單用依普利酮以及組合使用α-腎上腺素拮抗劑及依普利酮。下表列出測試α-1-腎上腺素拮抗劑與依普利酮單用或組合使用時效果的方案。
6周后，評估收縮壓及舒張壓、左心室舒張末期血壓、左心室dP/dt及心率。取出心臟、稱重、檢測并以福爾馬林固定。使用picrosirius染色切片，以計算機圖形分析評估了心臟切面的膠原質含量。將預期到以α-1-腎上腺素拮抗劑或α-2-腎上腺素激動劑組合依普利酮處理的大鼠，較之于僅單用上述組分的大鼠的心臟機能將有改善。
使用α-腎上腺素調節劑及醛甾酮受體拮抗劑時，可以相繼以分開的制劑使用，或同時以單一制劑或分開的制劑使用。可通過口服、靜脈、肌肉內或皮下注射進行給藥。制劑可以是丸劑或水溶液，或不含水的等張無菌注射液或懸液。這些注射溶液或懸浮液可從無菌粉末或顆粒進行制備，所述混合含有一或多種可藥用載體或稀釋劑，或諸如明膠或羥丙基甲基纖維素的粘合劑，以及一個或多種潤滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。
口服使用時，藥用組合物可為諸如片劑、膠囊、懸液或液體的形式。藥用組合物優選制成包含特定量活性成分的單位劑量形式。這些劑量單位的實例為片劑或膠囊。例如，其可包括每種活性成分的量約1mg～約1000mg，或約5mg～約500mg，或約10mg～約250mg，或約25mg～約150mg。用于哺乳動物的合適日劑量可以差異很大，視患者情況及其它因素而定。然而，約0.01～30mg/kg體重的劑量，特別是約1～15mg/kg體重的劑量是合適的。
這些活性成分也可以組合物的形式注射使用，其中例如鹽水、右旋糖或水可用作合適的載體。每種成分合適的日劑量為0.01～15mg/kg體重，視具體的疾病每日多次注射。優選的日劑量約1～10mg/kg體重。預防治療的化合物優選的每日劑量通常為約0.1mg～約15/kg體重/日。更優選的劑量范圍為約1mg～約15mg/kg體重。最優選的劑量范圍為約1～約10mg/kg體重/日。合適的劑量可以每日多次分劑量使用，這些分劑量可制成單位劑型的形式使用。一般地，劑量或分劑量可包含約1mg～約100mg單位劑量的活性化合物每單位劑型。更優選的劑量包括約2mg～約50mg單位劑量的活性化合物每單位劑型。最優選的為每單位劑量包含約3mg～約25mg單位劑量活性化合物的劑型。
組合治療時，α-1-腎上腺素拮抗劑的劑量范圍將視具體使用的拮抗劑、固有活性、生物利用度、組合物的代謝穩定性以及組合物是制成速釋或緩釋而定。具體的α-1-腎上腺素拮抗劑的劑型的非限制性實施例如下
組合治療時，α-2-腎上腺素激動劑的劑量范圍將視具體使用的拮抗劑、固有活性、生物利用度、組合物的代謝穩定性以及組合物是制成速釋或緩釋而定。具體的α-2-腎上腺素激動劑的劑型的非限制性實施例如下
本領域的普通技術人員將能夠利用這些劑量范圍作為使用該治療的合適起點，視病人的治療后的反應情況，可將劑量進行上下調動。
使用本發明的組合治療時，治療疾病的劑量方案依據多種因素進行選擇，包括種屬、年齡、體重、性別以及患者病況、疾病的嚴重程度、給藥途徑、使用的具體化合物，因而差異較大。
下面列出的是本發明組合的非限制性實施例，其中所述的組合包括第一劑量的醛甾酮受體拮抗劑以及第二劑量的α-腎上腺素調節劑，其中所述第一劑量與第二劑量一起包括治療有效量的醛甾酮受體拮抗劑及α-腎上腺素調節劑
在組合治療中，醛甾酮受體拮抗劑的劑量范圍為約5mg～約400mg，α腎上腺素調節劑劑量范圍為約1mg～約200mg，這表示醛甾酮拮抗劑與α-腎上腺素調節劑的比例范圍為約400∶1～約1∶40。
在另一個實施方案中，醛甾酮受體拮抗劑的劑量范圍為約10mg～約200mg及α腎上腺素調節劑的劑量范圍為約5mg～約100mg，這表示醛甾酮拮抗劑與α-腎上腺素調節劑的比例范圍為約40∶1～約1∶10。
在另一個實施方案中，醛甾酮受體拮抗劑的劑量范圍為約20mg～約100mg及α腎上腺素調節劑的劑量范圍為約約10mg～約80mg，這表示醛甾酮拮抗劑與α-腎上腺素調節劑的比例范圍為約10∶1～約1∶4。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑及醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中存在的重量比約1∶1～約1∶20。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑及醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中存在的重量比約1∶5～約1∶15。
在另一個實施方案中，α-腎上腺素調節劑及醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中存在的重量比為約1∶10。
為了治療目的，本發明組合治療的活性成分通常可與使用一或多種適用于指定給藥途徑的輔料組合。若經口給藥，活性組分可與乳糖、蔗糖、淀粉、烷氧羧酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸的鈉鹽及鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮，和/或聚乙二醇混合，然后制片或裝入膠囊以方便給藥。這些片劑或膠囊可包括控釋制劑，如將活性化合物分散于羥丙基甲基纖維素中。腸胃外給藥的制劑可以是水性或非水性等張無菌注射液或懸液。這些溶液或懸液可從無菌粉末或顆粒制備，所述粉末或顆粒含有一種或多種上述用于口服制劑的可藥用載體或稀釋劑。組分可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它輔料或給藥方式廣為藥學領域所知。
在另一個實施方案中，本組合治療的活性組分可與一或多種可藥用輔料混合以制成具有一定的釋放特征的片劑或膠囊(組合物)，該特征可以合適的釋放特征測試確定，其中超過約20％重量的醛甾酮受體拮抗劑在測試開始4小時后釋放。一個合適的測試釋放特征的非限制性實例是根據美國藥典24進行，此處引入作為參考，測試編號711，使用設備2在50rpm下，使用包含1％十二烷基磺酸鈉的水溶液在37℃進行，其中用醛甾酮受體拮抗劑在介質中的離解測定釋放特征。
本發明進一步包括實施上述治療和/或預防方法的試劑盒。在一個實施方案中，試劑盒包括第一種劑型，其包括前述一個或多個醛甾酮受體拮抗劑，以及第二種劑型，其包括上述表2、3以及編號為A-1～A-31的α-腎上腺素調節劑，其量足以實施本發明方法。優選地，第一種劑型及第二種劑型一起共同包括治療有效量的化合物。在另一個實施方案中，試劑盒進一步包括書寫說明，該說明講述了對象如何使用試劑盒產品。書寫說明是有用的，例如，使對象在獲得治療效果的同時而無不必要的的副作用。在另一個實施方案中，書寫說明包括藥物管理機構批準的該試劑盒產品標簽的全部或部分。
活性化合物的晶型選擇各種活性化合物的易于處理、晶型可重現、易于制備、穩定以及不吸潮的形式是特別有益的。通過非限制性的例舉說明，已經確證了醛甾酮拮抗劑依普利酮的幾種晶型。依普利酮的這些晶型包括H型、L型、多種溶劑合物的結晶以及無定型。這些晶型以及制備這些晶型的方法以及這些晶型在制備組合物及藥物中的用途公開在WO01/41535及WO01/42272中，此處引入作為參考。
權利要求
1.一種治療或預防心血管疾病的組合，該組合包括第一劑量的醛甾酮受體拮抗劑以及第二劑量的α-腎上腺素調節劑，其中所述該第一劑量與該第二劑量一起包括治療有效量的所述醛甾酮受體拮抗劑及所述α-腎上腺素調節劑，其中該α-腎上腺素調節劑選自下列氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、阿可樂定、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
2.權利要求1所述的組合，其中所述α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明及阿可樂定。
3.權利要求1所述的組合，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、曲馬唑嗪、育亨賓、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
4.一種用于治療或預防心血管疾病的藥物組合物，包括第一劑量的醛甾酮受體拮抗劑、第二劑量的α-腎上腺素調節劑以及一種或多種可藥用載體物質，其中所述第一劑量與所述第二劑量一起包括治療有效量的所述的醛甾酮受體拮抗劑及所述的α-腎上腺素調節劑，其中所述的α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、阿可樂定、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
5.權利要求4所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明及阿可樂定。
6.權利要求4所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、曲馬唑嗪、育亨賓、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
7.權利要求4所述的藥物組合物，其中所述醛甾酮受體拮抗劑為環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑。
8.權利要求7所述的藥物組合物，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑具有與20-spiroxane化合物甾核″C″環相稠合的環氧部分。
9.權利要求8所述的藥物組合物，其中所述20-spiroxane化合物的特征在于具有9α-，11α-取代的環氧部分。
10.權利要求7所述的藥物組合物，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑選自下列依普利酮；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-二甲基酯，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，7-甲基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲基酯，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，γ-內酯，乙基酯，(7α，11α，17β)-；以及孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，γ-內酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17β)-。
11.權利要求7所述的藥物組合物，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑為依普利酮。
12.權利要求11所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
13.權利要求12所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑及所述醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比為約1∶1～約1∶20。
14.權利要求13所述的藥物組合物，其中所述重量比為約1∶5～約1∶15。
15.權利要求13所述的藥物組合物，其中所述重量比為約1∶10。
16.權利要求12所述的藥物組合物，其中所述第一劑量的依普利酮為約0.1mg～約400mg。
17.權利要求11所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自阿可樂定、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
18.權利要求17所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑及所述醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比為約1∶1～約1∶20。
19.權利要求18所述的藥物組合物，其中所述的重量比為約1∶5～約1∶15。
20.權利要求18所述的藥物組合物，其中所述重量比為約1∶10。
21.權利要求17所述的藥物組合物，其中所述第一劑量的依普利酮為約0.1mg～約400mg。
22.權利要求4所述的藥物組合物，其中所述醛甾酮拮抗劑為螺內酯。
23.權利要求22所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
24.權利要求22所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自阿可樂定、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
25.權利要求22所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑及所述醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比為約1∶1～約1∶20。
26.一種治療或預防易患或罹患心血管疾病對象中心血管疾病的方法，包括向對象施用第一劑量的醛甾酮受體拮抗劑以及第二劑量的α-腎上腺素調節劑，其中所述第一劑量與第二劑量一起包括治療有效量的所述醛甾酮受體拮抗劑及所述α-腎上腺素調節劑，其中所述的α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、阿可樂定、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
27.權利要求26所述的方法，其中所述心血管疾病選自高血壓、心力衰竭、硬化及腹水。
28.權利要求26所述的方法，其中所述心血管疾病為高血壓。
29.權利要求26所述的方法，其中所述心血管疾病為心力衰竭。
30.權利要求26所述的方法，其中所述醛甾酮受體拮抗劑與所述的α-腎上腺素調節劑相繼給藥。
31.權利要求26所述的方法，其中所述醛甾酮受體拮抗劑與所述α-腎上腺素調節劑基本上同時給藥。
32.權利要求26所述的方法，其中所述醛甾酮受體拮抗劑為環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑。
33.權利要求32所述的方法，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑具有與20-spiroxane化合物甾核″C″環相稠合的環氧部分。
34.權利要求33所述的方法，其中所述20-spiroxane化合物的特征在于具有9α-，11α-取代的環氧部分。
35.權利要求32所述的方法，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑選自依普利酮；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-二甲基酯，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，7-甲基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲基酯，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，γ-內酯，乙基酯，(7α，11α，17β)-；以及孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，γ-內酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17β)-。
36.權利要求32所述的方法，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑為依普利酮。
37.權利要求36所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
38.權利要求36所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自阿可樂定、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
39.權利要求36所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑及所述醛甾酮受體拮抗劑施用的重量比為約1∶1～約1∶20。
40.權利要求39所述的方法，其中所述重量比為約1∶5～約1∶15。
41.權利要求39所述的方法，其中所述重量比為約1∶10。
42.權利要求36所述的方法，其中所述依普利酮的每日劑量為約0.1mg～約400mg。
43.權利要求36所述的方法，其中所述依普利酮的每日劑量為約1mg～約200mg。
44.權利要求36所述的方法，其中所述依普利酮的每日劑量為約10mg～約100mg。
45.權利要求36所述的方法，其中所述依普利酮的每日劑量選自25mg、50mg及100mg。
46.權利要求26所述的方法，其中所述醛甾酮拮抗劑為螺內酯。
47.權利要求46所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
48.權利要求46所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自阿可樂定、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
49.權利要求46所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑及醛甾酮受體拮抗劑施用的重量比為約1∶1～約1∶20。
50.一種用于治療或預防心血管疾病的藥物組合物，包括第一劑量的醛甾酮受體拮抗劑、第二劑量的α-腎上腺素調節劑以及一種或多種可藥用載體物質，其中所述第一劑量與所述第二劑量一起包括治療有效量的所述醛甾酮受體拮抗劑及α-腎上腺素調節劑，其中所述組合物具有一定的釋放特征，該特征可以合適的釋放特征測試確定，其中超過約20％重量的醛甾酮受體拮抗劑在測試開始4小時后釋放。
51.權利要求50所述的組合物，其中所述釋放特征測試根據美國藥典24測試編號711、使用設備2在50rpm下、使用包含1％十二烷基磺酸鈉的水性離解介質在37℃進行，其中測定醛甾酮受體拮抗劑在介質中的離解以測定釋放特征。
52.權利要求51所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑為α-1-腎上腺素拮抗劑。
53.權利要求51所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑為α-2-腎上腺素拮抗劑。
54.權利要求51所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、多沙唑嗪、拉貝洛爾、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明、特拉唑嗪、阿可樂定、可樂定、胍法辛及胍那芐。
55.權利要求51所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、曲馬唑嗪、育亨賓、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
56.權利要求51所述的藥物組合物，其中所述醛甾酮受體拮抗劑為環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑。
57.權利要求56所述的藥物組合物，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑具有與20-spiroxane化合物甾核″C″環相稠合的環氧部分。
58.權利要求57所述的藥物組合物，其中所述20-spiroxane化合物的特征在于具有9α-，11α-取代的環氧部分。
59.權利要求56所述的藥物組合物，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑選自依普利酮；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-二甲基酯，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，7-甲基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲基酯，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，γ-內酯，乙基酯，(7α，11α，17β)-；以及孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，γ-內酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17β)-。
60.權利要求56所述的藥物組合物，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑為依普利酮。
61.權利要求60所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、多沙唑嗪、芬司必利、吲哚拉明、拉貝洛爾、萘哌地爾、尼麥角林、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、特拉唑嗪、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
62.權利要求61所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑及所述醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比為約1∶1～約1∶20。
63.權利要求62所述的藥物組合物，其中所述重量比為約1∶5～約1∶15。
64.權利要求62所述的藥物組合物，其中所述重量比為約1∶10。
65.權利要求61所述的藥物組合物，其中所述的第一劑量依普利酮為約0.1mg～約400mg。
66.權利要求60所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自可樂定、阿可樂定、胍法辛、胍那芐、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
67.權利要求66所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑及所述醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比為約1∶1～約1∶20。
68.權利要求67所述的藥物組合物，其中所述重量比為約1∶5～約1∶15。
69.權利要求67所述的藥物組合物，其中所述重量比為約1∶10。
70.權利要求66所述的藥物組合物，其中所述第一劑量依普利酮為約0.1mg～約400mg。
71.權利要求51所述的藥物組合物，其中所述醛甾酮受體拮抗劑為螺內酯。
72.權利要求71所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、達哌唑、多沙唑嗪、芬司必利、吲哚拉明、拉貝洛爾、萘哌地爾、尼麥角林、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、曲馬唑嗪、育亨賓、酚芐明、酚妥拉明、特拉唑嗪、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221及S-2150。
73.權利要求71所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑選自可樂定、阿可樂定、胍法辛、胍那芐、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
74.權利要求71所述的藥物組合物，其中所述α-腎上腺素調節劑及所述醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比為約1∶1～約1∶20。
75.一種治療或預防易患或罹患心血管疾病對象的心血管疾病的方法，包括向對象施用第一劑量的醛甾酮受體拮抗劑以及第二劑量的α-腎上腺素調節劑，其中所述第一劑量與第二劑量一起包括治療有效量的所述醛甾酮受體拮抗劑及所述的α-腎上腺素調節劑，其中所述組合物具有一定的釋放特征，該特征可以合適的釋放特征測試確定，其中超過約20％重量的醛甾酮受體拮抗劑在測試開始4小時后釋放。
76.權利要求75所述的方法，其中所述釋放特征測試根據美國藥典24測試編號711、使用設備2在50rpm下、使用包含1％十二烷基磺酸鈉的水性離解介質在37℃進行，其中測定醛甾酮受體拮抗劑在介質中的離解以測定釋放特征。
77.權利要求76所述的方法，其中所述的心血管疾病選自高血壓、心力衰竭、硬化及腹水。
78.權利要求76所述的方法，其中所述的心血管疾病為高血壓。
79.權利要求76所述的方法，其中所述的心血管疾病為心力衰竭。
80.權利要求76所述的方法，其中所述醛甾酮受體拮抗劑及α-腎上腺素調節劑相繼給藥。
81.權利要求76所述的方法，其中所述醛甾酮受體拮抗劑及α-腎上腺素調節劑基本上同時給藥。
82.權利要求76所述的方法，其中所述組合物進一步包括α-腎上腺素調節劑。
83.權利要求76所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、多沙唑嗪、拉貝洛爾、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明、特拉唑嗪、阿可樂定、可樂定、胍法辛及胍那芐。
84.權利要求76所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、曲馬唑嗪、育亨賓、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
85.權利要求76所述的方法，其中所述醛甾酮受體拮抗劑為環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑。
86.權利要求85所述的方法，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑具有與20-spiroxane化合物甾核″C″環相稠合的環氧部分。
87.權利要求86所述的方法，其中所述20-spiroxane化合物的特征在于具有9α-，11α-取代的環氧部分。
88.權利要求85所述的方法，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑選自依普利酮；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代-二甲基酯，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，7-(1-甲基乙基)酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，7-甲基酯，單鉀鹽，(7α，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-1，4，6-三烯-2 1-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，甲基酯，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，單鉀鹽，(6β，7β，11α，17β)-；3′H-環丙烷并[6，7]孕甾-4，6-二烯-21-羧酸，9，11-環氧-6，7-二氫-17-羥基-3-氧代-，γ-內酯，(6β，7β，11α，17β)-；孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，γ-內酯，乙基酯，(7α，11α，17β)-；以及孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，9，11-環氧-17-羥基-3-氧代，γ-內酯，1-甲基乙基酯，(7α，11α，17β)-。
89.權利要求85所述的方法，其中所述環氧-甾族醛甾酮受體拮抗劑為依普利酮。
90.權利要求89所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、多沙唑嗪、拉貝洛爾、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明、特拉唑嗪、阿可樂定、可樂定、胍法辛和胍那芐。
91.權利要求89所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、曲馬唑嗪、育亨賓、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
92.權利要求89所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑及所述醛甾酮受體拮抗劑施用的重量比為約1∶1～約1∶20。
93.權利要求92所述的方法，其中所述重量比為約1∶5～約1∶15。
94.權利要求92所述的方法，其中所述重量比為約1∶10。
95.權利要求89所述的方法，其中所述依普利酮的每日劑量范圍約0.1mg～約400mg。
96.權利要求89所述的方法，其中所述依普利酮的每日劑量范圍約1mg～約200mg。
97.權利要求89所述的方法，其中所述依普利酮的每日劑量范圍約10mg～約100mg。
98.權利要求89所述的方法，其中所述依普利酮的每日劑量選自25mg、50mg及100mg。
99.權利要求76所述的方法，其中所述醛甾酮拮抗劑為螺內酯。
100.權利要求99所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自達哌唑、多沙唑嗪、拉貝洛爾、哌唑嗪、坦洛新、芐唑啉、酚芐明、酚妥拉明、特拉唑嗪、阿可樂定、可樂定、胍法辛及胍那芐。
101.權利要求99所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑選自氨磺洛爾、阿羅洛爾、芬司必利、吲哚拉明、萘哌地爾、尼麥角林、曲馬唑嗪、育亨賓、布那唑嗪、烏拉地爾、阿夫唑嗪、酮色林、莫那匹爾、SUN9221、S-2150、胍法辛、利美尼定及莫索尼定。
102.權利要求99所述的方法，其中所述α-腎上腺素調節劑及所述醛甾酮受體拮抗劑在所述組合中的重量比為約1∶1～約1∶20。
103.一種用于治療或預防心血管疾病的試劑盒，所述試劑盒包括醛甾酮受體拮抗劑及α-腎上腺素調節劑。
104.權利要求103所述的試劑盒，該試劑盒進一步包括了對象使用所述試劑盒的書寫說明。
105.權利要求104所述的試劑盒，其中所述書寫說明闡釋了對象如何使用試劑盒以獲得治療效果同時引起有害的副作用。
106.權利要求104所述的試劑盒，其中所述書寫說明包括藥物管理機構批準的該試劑盒產品標簽的全部或部分。
全文摘要
包括治療有效量醛甾酮受體拮抗劑及治療有效量α－腎上腺素調節劑的組合治療，可用于預防或治療包括循環系統疾病，包括心血管疾病，如高血壓、包括充血性心力衰竭、心臟肥大、硬化及腹水。優選的α－腎上腺素調節劑為具有高效及高生物利用度的化合物。優選的醛甾酮受體拮抗劑為20－spiroxane甾體化合物，其特征在于具有9α，11α－取代的環氧部分。優選的組合治療包括使用α－1－腎上腺素拮抗劑或α－2－腎上腺素激動劑與醛甾酮受體拮抗劑依普利酮。
文檔編號A61P7/00GK1625404SQ03802988
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月30日 優先權日2002年1月30日
發明者埃倫·G·麥克馬洪, 埃米·E·魯道夫 申請人:法馬西亞公司