專利名稱：含布那唑嗪和前列腺素的青光眼治療劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種青光眼治療劑，該治療劑聯合含有布那唑嗪或其鹽和前列腺素。
背景技術：
青光眼是一種有失明危險的難治眼病，伴隨多種原因引起的眼內壓增高。因此，進行了有關各種治療方法的研究。降低眼內壓的方法包括三種途徑，即藥物治療、激光治療和手術。關于藥物治療，已經使用的藥物有例如β-阻斷劑、前列腺素相關的藥物、碳酸酐酶抑制劑、膽堿能藥物和腎上腺素相關藥物。
最近開發出一種基于新作用機制的藥物，即α1阻斷劑鹽酸布那唑嗪。鹽酸布那唑嗪是交感神經α1受體的一種選擇性阻斷劑，其增加葡萄膜鞏膜外流使眼內壓降低(Folia Ophthalmologica Japonica，46，1066-1070，1995)。
作為α1阻斷劑和另一種青光眼治療劑的聯合，日本專利申請公開(以下稱為JP-A)2001-33551描述了一種包含一種α1阻斷劑和一種血管緊張肽II拮抗劑的青光眼治療劑。
同時，2726672號日本專利公開了一種腎上腺素受體阻斷劑和前列腺素的組合，作為聯合含有前列腺素和另一種治療劑的青光眼治療劑。但是，由于該日本專利中的腎上腺素阻斷劑主要是β阻斷劑，該專利沒有描述關于α阻斷劑的效果。特別是，該日本專利甚至沒有提示α1阻斷劑的效果。
如上所述，沒有出版過關于用α1阻斷劑和前列腺素聯合治療青光眼的效果的報告。特別是，從來沒有進行過關于具有新作用機制的α1阻斷劑布那唑嗪與前列腺素聯合的研究。
因此，發現聯合使用具有新作用機制的布那唑嗪和前列腺素作為青光眼治療劑的有用性是一個非常有意思的課題。
發明內容
本發明的發明人進行了關于通過聯合布那唑嗪和前列腺素開發青光眼治療劑可能性的深入研究。結果，本發明人發現二者的聯合增強了降低眼內壓的作用，從而完成了本發明。詳細的實驗方法和結果在下面的藥理學實驗部分描述。布那唑嗪與前列腺素聯合顯示了顯著的降低眼內壓作用。此外，本發明的青光眼治療劑優選不僅用于青光眼的治療也用于青光眼的預防。
本發明涉及一種聯合含有布那唑嗪或其鹽和前列腺素的青光眼治療劑。這些藥物相互補充和/或增強它們的作用。
對于青光眼的治療，可以將布那唑嗪和前列腺素配制成單一制劑進行給藥。即，這些藥物可以混合給藥。另外，每種藥物可以在不同的制劑中，這些藥物可以聯合給藥。
布那唑嗪可以是鹽的形式。其鹽的實例包括與無機酸例如鹽酸和硝酸的鹽。特別優選鹽酸鹽。
由于本發明的特點在于聯合使用布那唑嗪和前列腺素治療青光眼，可以使用任何具有降低眼內壓作用并在治療青光眼中有用的前列腺素，沒有特別的限制。具有降低眼內壓作用的前列腺素的實例有在JP-A-Sho59-1418中所述的前列腺素(天然前列腺素，特別是前列腺素F2α)、PCT號3-501025的日文翻譯公開文本中所述的前列腺素如拉坦前列素、JP-A-Hei2-108中所述的前列腺素如異丙基烏諾前列酮、PCT號8-501310的日文翻譯公開文本中所述的前列腺素如拜馬前列素(bimatoprost)，和JP-A-Hei10-182465中所述的前列腺素如曲沃前列素(travoprost)。特別優選使用已經作為市場上青光眼治療劑的拉坦前列素、異丙基烏諾前列酮、拜馬前列素或曲沃前列素。當然這些前列腺素可以是鹽的形式或酯的形式。
根據本發明的實施方案，該制劑可以是混合含有布那唑嗪和前列腺素的一種制劑，或者含有每種成分的兩種不同制劑。制備這些制劑不需要任何特殊技術。它們可以通過廣泛使用的方法制備。優選地，這些制劑局部施用于眼。劑型例如可以是滴眼劑和眼膏。
可以根據已知方法制備分別含布那唑嗪和前列腺素的不同制劑。實例包括日本專利公開號2610619中公開的制劑，經審查的日本專利公開Hei7-23302中公開的制劑，和可商業獲得的制劑。前列腺素的制劑可以參照上述日本專利申請公開的描述來制備。可以使用可商業獲得的拉坦前列素、異丙基烏諾前列酮等的作為青光眼治療劑的制劑。
含有布那唑嗪和前列腺素混合物的制劑也可以根據已知方法制備。滴眼液的制備必要時可以使用等滲劑例如氯化鈉和濃甘油；緩沖液例如磷酸鈉緩沖液和醋酸鈉緩沖液；表面活性劑例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、硬脂酸-40-聚烴氧基酯和聚氧乙烯硬化蓖麻油；穩定劑例如檸檬酸鈉和乙二胺四乙酸鈉；已及防腐劑例如苯扎氯銨和對羥基苯甲酸酯。pH值應該在一個藥物可接受的范圍內，優選在pH4到pH8的范圍內。作為參考，在實施例部分描述了一個制劑的實例。但是，該制劑實例絕不限制本發明的范圍。
可以根據患者的癥狀和年齡、劑型、給藥途徑等來確定布那唑嗪和前列腺素的劑量。例如在通過滴眼劑給藥的情況下，通常每天一次到若干次給藥2到40μg布那唑嗪。前列腺素的劑量根據前列腺素的種類而不同。可以基于用于治療的實際劑量范圍來確定劑量，并且根據患者的癥狀等增加或降低劑量。每日劑量在1到1,000μg范圍內，可以一天一次到若干次給藥。更具體地講，異丙基烏諾前列酮和拉坦前列素給藥的每日劑量通常分別是30到300μg和1到5μg。劑量根據患者的癥狀等因素而改變。基于相似的標準，也可以確定其它種類前列腺素的劑量。這些劑量也適用于布那唑嗪和前列腺素的聯合給藥。在布那唑嗪和前列腺素在一種制劑中給藥的情況下，應通過適當地選擇兩種藥物的混合比例來制備制劑，使它們的每日劑量不會超出每種藥物單獨的劑量。混合制劑每天一次到若干次給藥。
以下實施例顯示了一種制劑的實例和藥理學實驗。該實例是為了更好地理解本發明，而絕不限制本發明的范圍。
本發明的最佳實施方式[制劑實施例]以下描述了一種含有布那唑嗪和前列腺素混合物的滴眼劑通用制劑實例。
滴眼劑(100ml)鹽酸布那唑嗪 0.01g拉坦前列素 0.005g硼酸 0.5g濃甘油 2.0g苯扎氯銨 0.01g稀鹽酸 適量蒸餾水 適量[藥理學實驗]為了研究布那唑嗪與前列腺素聯合使用的效用，將布那唑嗪和前列腺素聯合施用于恒河猴(食蟹獼猴，Macaca fascicularis)測試對眼內壓的效果。拉坦前列素用作前列腺素。
(實驗化合物溶液)為了施用布那唑嗪，使用含有0.01％鹽酸布那唑嗪的迪坦妥(Detantol，商標)眼科液劑。為了施用拉坦前列素，使用含有0.005％拉坦前列素的Xalatan(商標)眼科液劑。
(給藥組)恒河猴被分為四組，一組給予賦形劑(賦形劑組)，一組給予布那唑嗪(布那唑嗪組)，一組給予拉坦前列素(拉坦前列素組)，一組給予布那唑嗪和拉坦前列素[(布那唑嗪+拉坦前列素)組]。
(給藥方法和測量方法)1.為了局部麻醉，將一滴0.4％鹽酸奧布卡因眼科液劑滴于每只正常恒河猴的一只眼中。然后，在給藥前測量眼內壓。
2.然后，施用每種實驗化合物溶液。給賦性劑組滴20μl賦性劑溶液。給布那唑嗪組滴20μl迪坦妥眼科液劑。給拉坦前列素組滴20μl Xalatan眼科液劑。給(布那唑嗪+拉坦前列素)組滴20μl迪坦妥眼科液劑，5分鐘后滴20μl Xalatan眼科液劑。
3.這些實驗化合物溶液給藥后2、4和6小時，滴一滴0.4％鹽酸奧布卡因滴眼劑進行局部麻醉，測量眼內壓。通過下述公式確定每組中眼內壓的最大降低。
(眼內壓的最大降低)＝(當眼內壓下降最大時的眼內壓)-(給藥前的眼內壓)(結果和討論)實驗結果見表1。
表1
如表1中所示，施用布那唑嗪和拉坦前列素組的眼內壓比布那唑嗪組和拉坦前列素組的眼內壓降的更低。上述結果顯示布那唑嗪和前列腺素的聯合可以使眼內壓明顯降低。
工業應用布那唑嗪和前列腺素的聯合用藥增強了每種藥物降低眼內壓的效果。因此，本發明的藥物組合物可以作為青光眼的治療劑使用。
權利要求
1.一種青光眼治療劑，其聯合含有布那唑嗪或其鹽和前列腺素。
2.一種青光眼治療劑，其聯合含有布那唑嗪或其鹽和前列腺，其中這些藥物相互補充和/或增強其作用。
3.權利要求1或2的青光眼治療劑，其中前列腺素是拉坦前列素。
4.一種治療青光眼的方法，包括給患者聯合施用治療有效量的布那唑嗪或其鹽和前列腺素。
5.根據權利要求4的治療青光眼的方法，其中前列腺素是拉坦前列素。
全文摘要
本發明的目的在于提供具有新的作用機制的作為青光眼治療劑的布那唑嗪和前列腺素組合。即，包含布那唑嗪或其鹽以及前列腺素的青光眼治療劑。布那唑嗪或其鹽和前列腺素互相補充和/或增強各自的效果。可以施用單一制劑即復方藥物形式的布那唑嗪或其鹽和前列腺素。另外，它們也可以分開給藥，即聯合給藥。
文檔編號A61P27/06GK1625403SQ0380297
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月28日 優先權日2002年1月29日
發明者市川正樹, 中澤文雄, 原英彰 申請人:參天制藥株式會社