具有β－內酰胺酶抑制劑活性的新的雜環化合物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：970301閱讀：425來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：具有β－內酰胺酶抑制劑活性的新的雜環化合物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及雜環化合物，其具有β-內酰胺酶抑制性質，因此可用于抵抗感染性疾病或用于預防所述疾病，其為與多種β-內酰胺類抗生素化合物聯用的形式以便加強它們抵抗產生β-內酰胺酶的致病細菌的效力。
            
眾所周知，β-內酰胺類抗生素、無論是青霉素類還是頭孢類化合物的酶催化失活是該類化合物在治療細菌感染中的一大障礙。這種失活由β-內酰胺的降解過程組成，并構成了細菌對治療產生耐藥性的機制之一。因此，需要通過將能抑制所述酶的活性劑與β-內酰胺類抗菌劑聯用來對抗這種酶促過程。當將β-內酰胺酶抑制劑與β-內酰胺類抗生素聯用時，它可因此加強其對某些微生物的效力。
            
因此，本發明涉及式(I)的化合物 其中R1代表氫原子、COOH、CN、COOR、CONR6，R7、(CH2)n’R5或 R選自含1至6個碳原子、任選被吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含共計3至9個碳原子的-CH2-鏈烯基、含6至10個碳原子的芳基或含7至11個碳原子的芳烷基，芳基或芳烷基的核任選被OH、NH2、NO2、含1至6個碳原子的烷基、含1至6個碳原子的烷氧基或被一個或多個鹵素原子取代，R6和R7相同或不同，選自氫原子、含1至6個碳原子的烷基、含6至10個碳原子的芳基和含7至11個碳原子的芳烷基，所述芳基和芳烷基任選被氨基甲酰基、脲基或二甲基氨基取代，以及含1至6個碳原子并且被吡啶基取代的烷基，n′等于1或2，且R5選自COOH、CN、OH、NH2、CO-NR6R7、COOR、OR、OCHO、OCOR、OCOOR、OCONHR、OCONH2、NHR、NHCOH、NHCOR、NHSO2R、NH-COOR、NH-CO-NHR或NHCONH2基團，R、R6和R7如以上所定義；R2代表氫原子或(CH2)n′1R5，n′1等于0、1或2，R5如以上所定義；R3代表氫原子或含1至6個碳原子的烷基；A代表帶有R1和R2的兩個碳原子之間的鍵或 基團，R4代表氫原子或(CH2)n’1R5，n’1和R5如以上所定義，虛線代表與帶有R1和R2取代基的碳原子之一結合的任選的另一個鍵，n等于1或2，X代表經碳原子與氮原子相連接的二價-C(O)-B-基團，B代表經氧原子與羰基相連接的二價-O-(CH2)n″-基團，經氮原子與羰基相連接的-NR8-(CH2)n″-或-NR8-O-基團，n″等于0或1，且在-NR8-(CH2)n″-中R8選自氫、OH、R、OR、Y、OY、Y1、OY1、Y2、OY2、Y3、OCH2CH2SOmR、OSiRaRbRc和SiRaRbRc基團，在-NR8-O-中R8選自氫、R、Y、Y1、Y2、Y3和SiRaRbRc，，Ra、Rb和Rc各自代表含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或含6至10個碳原子的芳基，R如前所定義，m等于0、1或2，Y選自COH、COR、COOR、CONH2、CONHR、CONHOH、CONHSO2R、CH2COOH、CH2COOR、CH2CONHOH、CH2CONHCN、CH2四唑、被保護的CH2四唑、CH2SO3H、CH2SO2R、CH2PO(OR)2、CH2PO(OR)(OH)、CH2PO(R)(OH)和CH2PO(OH)2基團，Y1選自SO2R、SO2NHCOH、SO2NHCOR、SO2NHCOOR、SO2NHCONHR、SO2NHCONH2和SO3H基團，Y2選自PO(OH)2、PO(OR)2、PO(OH)(OR)和PO(OH)(R)基團，Y3選自以下基團四唑、被R取代的四唑、方形基(squarate)、NH或NR四唑、被R取代的NH或NR四唑、NHSO2R和NRSO2R，R如以上所定義；當n等于1，A代表其中R4為氫原子的 且-X代表-C(O)-O-(CH2)n″基團，其中n″為0或1，-或X代表-CO-NR8-(CH2)n″，其中n″為1且R8為異丙基，-或X代表-CO-NR8-(CH2)n″，其中n″為0且R8為氫或苯基時，則R1、R2和R3不三者同時代表氫原子，以及這些化合物與無機堿或酸或者有機堿或酸所成的鹽，以及內鹽，只要它們適合以該形式提供。
            
在2001年7月24日提交的國際專利申請PCT/FR01/02418中描述并要求保護了式(I)化合物和它們的鹽，該申請要求了2000年8月1日提交的法國申請FR 0010121的優先權。
            
式(I)化合物可以是純對映體或純非對映體形式或對映體混合物特別是外消旋物或非對映體混合物形式。此外，取代基R1、R2、R4三者和X之間相對于它們所連接的環可以處于順式和/或反式位置，因此式(I)化合物可以是順式異構體或反式異構體或混合物。
            
含1至6個碳原子的烷基意指甲基、乙基，以及直鏈、直鏈或環狀的丙基、丁基、戊基或己基。
            
含3至9個碳原子的-CH2-鏈烯基意指例如烯丙基，或丁烯基、戊烯基或己烯基。
            
含6至10個碳原子的芳基意指苯基或萘基。
            
含7至11個碳原子的芳烷基意指芐基、苯乙基或甲基萘基。
            
含1至6個碳原子的烷氧基意指特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，以及丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
            
鹵素原子意指氟、氯、溴或碘原子。
            
方形基意指下式的基團
            
  在式(I)產物與酸所成的鹽中，可提及那些與無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸或與有機酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、二羥乙酸、天冬氨酸、鏈烷磺酸如甲磺酸和乙磺酸、芳基磺酸如苯磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽等。
            
在式(I)產物與堿所成的鹽中，可提及那些與無機堿如例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化銨或與有機堿如例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺形成的鹽，或者還有鏻鹽，如烷基-鏻、芳基-鏻、烷基-芳基-鏻、鏈烯基-芳基-鏻或季銨鹽如四正丁基銨鹽。
            
本發明的一個主題為式(I)化合物及其可藥用鹽在制備旨在抑制致病菌產生β-內酰胺酶的藥物中的用途。
            
本發明的主題還有可抑制致病菌產生β-內酰胺酶的式(I)化合物及其可藥用鹽在制備旨在用于治療人或動物的細菌感染的藥物中的用途。
            
本發明的具體主題為前述用途，其特征在于所述化合物為如下的式(I)化合物其中n等于1且A和R2如以上所定義，R3代表氫原子，R1代表氫原子、COOR或CONR6R7基團，R6和R7如以上所定義，X代表-C(O)-B-基團，其中B代表-O-(CH2)n″-或-NR8-(CH2)n″-，n″等于0且R8具有以上所定義的含義，尤其是Y、Y1和OY1，更具體而言，包括在這些化合物中，還有這些式(I)化合物其中A代表 基團，其中的R4代表氫原子，R2代表氫原子，且B代表NR8-(CH2)n″-基團，其中的n″等于0且R8代表OY1基團。
            
本發明一個特別具體的主題是以上所定義的用途，其特征在于所述化合物選自-順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-丙酸，
            
-反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯，-順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯，-反-3-苯甲酰基-2-氧代-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯，-反-2-氧代-3-(磺基氧基)-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯，-6-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮，-6-[(甲基磺酰基)氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮，-6-[(4-硝基苯基)磺酰基氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮，-反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸二苯基甲酯，-反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯，-反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，-反-7-氧代-6-[(苯基磺酰基)氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，-反-7-氧代-6-[(2-噻吩基磺酰基)氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，-反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸，-反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1 ]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-[(4-吡啶基)甲基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-(1-氨基-1-氧代-3-苯基-2-丙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(4-吡啶基)乙酯，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(2-吡啶基)乙酯，-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，-3-甲氧基-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，以及它們的鹽。
            
本發明的主題還有以上所定義的用途，其特征在于在所述的藥物中，式(I)化合物與選自下組的β-內酰胺類抗生素聯用青霉烷類(penams)、青霉烯類、碳青霉烯類、頭孢菌素類、碳頭孢烯類(carbacephems)、氧頭孢烯類、頭孢霉素類和單環內酰胺類。
            
β-內酰胺類意指例如青霉素類如阿莫西林、氨芐西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林、海他西林、氨芐西林甲戊酯、羧芐西林、磺芐西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美西林、匹美西林、甲氧西林、環己西林、酞氨西林、阿撲西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林或匹氨西林，頭孢菌素類如頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢羥唑、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑肟、頭孢西丁、頭孢乙氰、頭孢替安、頭孢氨噻、頭孢磺啶、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢甘酸、頭孢尼西、頭孢地嗪、頭孢匹羅、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢匹胺、頭孢拉宗、頭孢唑蘭、頭孢平、頭孢噻利、頭孢瑞南、頭孢唑南、頭孢咪唑、頭孢克定、頭孢克肟、頭孢布坦、頭孢地尼、頭孢泊肟乙酰氧乙酯(cefpodoxime axetil)、頭孢泊肟酯、頭孢特侖新戊酰甲酯、頭孢他美、頭孢卡品或頭孢托侖新戊酯、頭孢氨呋肟、頭孢呋辛酯、氯拉卡比(loracarbacef)、拉氧頭孢，碳青霉烯類如亞胺培南、美羅培南、比阿培南或帕尼培南，和單環內酰胺類如氨曲南和卡蘆莫南，以及它們的鹽。
            
式(I)化合物或其可藥用鹽可以與β-內酰胺類抗生素同時施用，或分別施用，優選在其之后施用。這可以以兩種活性成分的混合物形式或以兩種分開的活性成分的藥物組合形式進行。
            
式(I)化合物及其可藥用鹽的劑量當然可以在寬范圍內變化，且在每種具體情況下必須自然適合于待抵抗的各個病癥和產生β-內酰胺的致病物。通常，日劑量可以根據需要處于0.1至約10g范圍內。
            
此外，式(I)的β-內酰胺酶抑制劑或其可藥用鹽與β-內酰胺類抗生素的比例也可以在寬范圍內變化，且在每種具體情況下必須適合于各個病癥。通常，介于約1∶20至約1∶1范圍內的比例一定適用。
            
以上所定義的藥物可以以與有機或無機的、惰性的藥用賦形劑混合的藥物組合物形式使用，其適合于所采用的施用方法，所述的藥物組合物也是本發明的主題。
            
這些組合物可以是固體或液體，且是人用藥物中所常用的藥物形式，如例如素片或糖衣片、明膠膠囊劑、顆粒劑、栓劑、注射用制劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑，它們根據常規方法制備。可以將一種或多種活性成分混入這些藥物組合物通常使用的賦形劑中，如滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性載體、動物或植物來源的脂肪類物質、石蠟衍生物、乙二醇、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
            
這些組合物也可以是旨在臨用前溶于適當載體例如無熱原的無菌水中的凍干制劑形式。
            
式(I)的化合物可以用以下方法制備，其包括如下階段a)需要時在堿存在下，使羰基化試劑與式(II)化合物反應 其中R’1代表氫原子或CN、保護的COOH、COOR′、(CH2)n′R′5、CONR6，R7或保護的 基團；n′、R6和R7具有以上定義的含義且R′和R′5分別具有以上R和R5的含義，其中任選存在的活性官能團被保護；R′2代表氫原子或(CH2)n′1R′5基團，n′1和R′5如以上所定義；R3如上所定義；A′代表帶有R′1和R′2的兩個碳原子之間的鍵或 基團，R′4代表氫原子或(CH2)n′1R′5基團，n′1和R′5如以上所定義，虛線代表任選的、與帶有R′1和R′2取代基的碳原子之一相連接的鍵；n如前所定義；HZ代表HO-(CH2)n″-、HNR′8-(CH2)n″-或HNR′8-O-基團，n″如前所定義且R′8代表氫原子、保護的OH、R′、OR′基團、Y′或OY′基團，Y′選自COH、COR′、COOR′、CONH2、CONHR′、保護的CONHOH、CONHSO2R′、保護的CH2COOH、CH2COOR′、保護的CH2CONHOH、CH2CONHCN、被R′取代的CH2四唑、CH2SO2R′、CH2PO(OR′)2、保護的CH2SO3、保護的CH2PO(OR′)OH、保護的CH2PO(R′)OH、保護的CH2PO(OH)2基團、Y′1或OY′1，Y′1選自SO2R′、SO2NHCOH、SO2NHCOR′、SO2NHCOOR′、SO2NHCONH2、SO2NHCONHR′和保護的SO3H基團、Y′2或OY′2基團，Y′2代表保護的PO(OH)2、保護的PO(OH)(OR′)、保護的PO(OH)R′或PO(OR′)2，或Y′3基團，Y′3選自保護的四唑、被R′取代的四唑、保護的NH或NR′四唑、被R′取代的NH或NR′四唑、NHSO2R′和NR′SO2R′，R′如上所定義；以獲得下式的中間體化合物 其中R′1、R′2、R3、A′和n具有與上述相同的含義，X1為氫原子且X2代表-Z-CO-X3基團，X3代表羰基化試劑殘基，或者X2為-ZH基團且X1代表CO-X3，X3如前所定義；b)在堿存在下，將前一階段獲得的中間體環化；并且c)如果適合，在階段a)之前和/或在階段b)之后以適合的順序進行一個或多個以下反應-活潑官能團的保護，
            
-活潑官能團的去保護，-酯化，-皂化，-硫酸化，-磷酸化，-酰胺化，-酰化，-磺酰化；-烷化；-引入雙鍵；-形成脲基；-引入四唑基；-還原羧酸；-酰胺脫水形成腈；-成鹽；-離子交換；-非對映體拆分或分離；-硫化物氧化為亞砜和/或砜。
            
作為羰基化試劑，可以使用試劑如光氣、雙光氣、三光氣、氯甲酸芳基酯如氯甲酸苯酯或氯甲酸對硝基苯酯、氯甲酸芳基烷基酯如氯甲酸芐酯、氯甲酸烷基酯或氯甲酸鏈烯基酯如氯甲酸甲酯或氯甲酸烯丙酯、二碳酸烷基酯如二碳酸叔丁酯、羰基-二咪唑和它們的混合物。
            
優選在可中和所形成的酸的堿或堿混合物存在下進行反應。特別是胺如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶。但是，也可以用式II的起始產物作為堿進行操作。該產物于是以過量使用。例證在實驗部分給出。
            
如果適合，式II化合物可以以酸加成鹽例如鹽酸鹽或三氟乙酸鹽形式使用。
            
作為b)階段的堿，也可以使用胺或堿金屬或堿土金屬的氫化物、醇化物、氨基化物或碳酸鹽。
            
胺可以選自例如以上列出的胺。
            
作為氫化物，具體可使用氫化鈉或氫化鉀。
            
作為堿金屬醇化物，優選使用叔丁醇鉀。
            
作為堿金屬氨基化物，具體可使用雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰。
            
作為碳酸鹽，具體可使用碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
            
如果適合，式III的中間體可以以羰基化反應中生成的酸加成鹽且特別是鹽酸鹽形式獲得。然后可將其以該形式用于環化反應。
            
如果適合，可以不分離式III的中間體而直接進行環化。
            
階段c)中提及的反應通常為本領域技術人員公知的標準反應。
            
如果適合，方便保護的活潑官能團是羧酸、胺、酰胺、羥基和羥胺官能團。
            
具體地，酸官能團的保護以烷基酯、烯丙基、芐基、二苯甲基或對硝基苯基酯的形式進行。
            
去保護通過皂化、酸水解、氫解或者用可溶性鈀O絡合物裂解進行。
            
這些保護和去保護的實施例在下文的實驗部分中提供。
            
具體地，胺和酰胺的保護以芐基化衍生物形式、氨基甲酸酯特別是烯丙酯、芐酯、苯酯或叔丁酯形式、或者還有甲硅烷化衍生物如叔丁基二甲基、三甲基、三苯基或還有二苯基叔丁基-甲硅烷基衍生物形式進行。
            
根據保護基的性質，去保護用液氨中的鈉或鋰通過氫解或用可溶性鈀O絡合物通過酸作用或通過四丁基銨化氟作用進行。
            
實施例在下文的實驗部分中提供。
            
具體地，羥胺的保護以芐醚或烯丙醚的形式進行。
            
醚裂解通過氫解或通過使用可溶性鈀O絡合物進行。
            
例證在下文的實驗部分中提供。
            
醇的保護用標準方式以醚、酯或碳酸酯形式進行。所述的醚可以是烷基或烷氧基烷基醚，優選甲基或甲氧基乙氧基甲基醚、芳基或優選芳烷基醚例如芐醚，或甲硅烷基化醚例如以上提及的甲硅烷基化衍生物。所述的酯可以是本領域技術人員已知的任何可裂解的酯，且優選乙酸酯、丙酸酯或苯甲酸酯或對硝基苯甲酸酯。所述的碳酸酯可以是例如碳酸甲酯、碳酸叔丁酯、碳酸烯丙酯、碳酸芐酯或碳酸對硝基芐酯。
            
去保護通過本領域技術人員已知的方法，特別是皂化、氫解、用可溶性鈀O絡合物裂解、在酸性溶媒中水解或者對于甲硅烷基化衍生物，用四丁基銨化氟處理進行。
            
實施例在實驗部分提供。
            
硫酸化反應通過SO3-胺絡合物如SO3-吡啶或SO3-二甲基甲酰胺的作用在吡啶中進行，然后可以將形成的鹽、例如吡啶鹽例如用另一種胺鹽、季銨鹽或堿金屬鹽進行交換。實施例在實驗部分提供。
            
磷酸化反應例如通過氯代磷酸酯如氯代磷酸二甲酯、二芐酯或二苯酯的作用進行。
            
用活化劑如氯代甲酸烷基酯或EDCI、通過氫氧化銨或適合的胺或它們的酸鹽的作用、由羧酸開始進行酰胺化反應。
            
酰化反應和磺酰化反應分別通過適合羧酸的鹵化物或酸酐或適合磺酸的鹵化物的作用、用羥基脲進行。在下文的實驗部分中提供了數個實施例。
            
通過烷基鹵化物或特別是被游離的或酯化的羧基取代的烷基鹵化物的羥基化衍生物的作用進行烷化反應。
            
最后任選地引入雙鍵，其根據本領域技術人員已知的方法、通過硒的鹵化衍生物的作用、然后氧化來進行，所述雙鍵優選位于帶有R4和R1的碳原子之間。在下文的實驗部分中給出實施例。
            
涉及取代基R8的脲基的形成通過游離NH與適合的異氰酸酯反應來進行。
            
四唑基的引入通過保護的或取代的四唑的鹵化、優選氟化衍生物的作用進行。通過氫解可以去保護。
            
將酸還原為醇可以通過硼烷的作用或經由混合酸酐中間體通過堿性硼氫化物的作用進行。所述的混合酸酐例如用氯代甲酸烷基酯制備。該例證在實驗部分提供。
            
將酰胺脫水成腈可以在羰基化和環化反應條件下進行。
            
將硫化物氧化成亞砜和/或砜可以通過過酸如間氯過苯甲酸或過鄰苯二甲酸或本領域技術人員已知的任何其它試劑的作用進行。
            
如果適合的話，用酸成鹽可通過向化合物中加入處于可溶相中的酸來進行。用堿成鹽可能涉及含酸官能團、特別是羧基的化合物或那些含磺基氧基官能團的化合物或磷酸衍生物或那些含具有酸性的雜環的化合物。在第一種情況下，可通過加入適合的堿如以前提及的那些堿進行操作。在第二種情況下，在SO3-吡啶絡合物的作用過程中可直接獲得吡啶鎓鹽，并由該吡啶鎓鹽獲得其它的鹽。無論在哪種情況下，還均可以通過在樹脂上進行離子交換來進行操作。成鹽的實施例在下文的實驗部分中給出。
            
對映體和非對映體的分離可根據本領域技術人員已知的技術進行，特別是色譜法。
            
除了經由前述方法以外，式(I)化合物當然也可以通過如下的方法獲得該方法在開始時使用式(II)的化合物，其中R′1、A′、R′2、R3和HZ具有可直接產生(無需轉化)預期制備的那些化合物的含義。在合成中，如果適合，那么這些包含上述反應官能團的含義的化合物被保護、在環化階段b)的末期或在任何其它的適宜時刻去保護。保護和去保護如上述進行。
            
所述方法在下文的實驗部分中提供。
            
式(II)的產物是已知的或者可以根據本領域技術人員已知的方法制備。參考文獻以及制備方法在下文的實驗部分中提供。
            
以下實施例用于闡述本發明，但不限制本發明的范圍。
            
實施例在以下實施例中使用了如下縮略語DEAD偶氮-二甲酸二乙酯TEA三乙胺
            
DMAP4-二甲基氨基-吡啶EDCI1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽THF四氫呋喃AIBN2，2′-偶氮-雙-異丁腈M摩爾分子質量MS質譜法EI電子碰撞SIMS次級離子質譜法FAB快原子轟擊實施例1順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-丙酸二苯基甲酯將3.16g(10.6mmol)3-氧代-1-(苯基甲基)-4-哌啶丙酸的鹽酸鹽(M＝297.7g)(在日本專利申請J54098772中描述)與100ml乙醇混合，將反應物料冷卻至10℃。在氮氣流下于15分鐘內加入1.84g NaBH4，同時保持溫度在8至13℃。使溫度升至環境溫度并放置1小時30分鐘。再加入380mgNaBH4并將反應物料在環境溫度下放置過夜。
            
在減壓下蒸除溶劑，然后用50ml水處理并用濃鹽酸將pH從10調至2。再次在減壓下蒸發。將固體殘余物(約10.8g)用100ml乙醇洗滌兩次，然后減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得了3.10g 3-羥基-1-(苯基甲基)-4-哌啶丙酸的鹽酸鹽(M＝299.7g)，相當于產率為97％。
            
將以上獲得的3.10g(10.3mmol)化合物用100ml乙醇稀釋，然后將處于30ml乙醇中的900mg 10％Pd/C加入其中。
            
將反應物料在氫氣氛、正常壓力下放置過夜，然后經過濾除去催化劑并在減壓下通過蒸發除去乙醇。
            
獲得1.90g反-3-羥基-4-哌啶丙酸的鹽酸鹽(M＝209.6g)，即產率為88％。
            
將1.79g(8.54mmol)以上獲得的化合物與20ml乙醇和20ml水混合。
            
然后加入濃碳酸鈉直至pH為約8.5。
            
然后，加入1ml氯甲酸烯丙酯和濃碳酸鈉以便將pH保持在8至9。
            
反應混合物用乙酸乙酯萃取，然后通過加入濃鹽酸將水相酸化至pH為2并用乙酸乙酯再次萃取。干燥并在減壓下蒸除溶劑后，獲得1.69g粗產物，將其用二氯甲烷和乙醇的混合物處理，然后過濾并再次在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得了1.40g反-3-羥基-1-[(2-丙烯基氧基)羰基]-4-哌啶丙酸(M＝257g)，即產率為60％。
            
在0℃、氮氣氛下將3.24g(12.6mmol)以上的羥基酸和6.4g三苯基膦溶于60ml THF中。然后加入2.5ml DEAD，15分鐘后在減壓下蒸發反應混合物，獲得12g粗產物。用以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物9/1、8/2、7/3逐步洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以分離順式和反式內酯。
            
以該方法獲得了2.72g順式內酯，為與還原的DEAD和氧膦的混合物。
            
將該產物重新溶解在10ml DME中并加入1ml 1N NaOH溶液。接觸1小時后，將反應混合物用乙酸乙酯萃取2次，之后用1N HCl酸化至pH2并用乙酸乙酯再次萃取。干燥并在減壓下蒸除溶劑后，獲得1.07g羥基酸。
            
將1.0g粗羥基酸溶解在5ml二氯甲烷和2ml甲醇的混合物中，然后用處于二氯甲烷中的過量的二苯基重氮甲烷處理，直至起始產物消失。在減壓下蒸除溶劑，產物用色譜法純化以產生1.39g順-3-羥基-1-[(2-丙烯基氧基)羰基]-4-哌啶丙酸二苯基甲酯(M＝423g)，即總產率為26％。
            
然后將1.2g(2.83mmol)以上獲得產物在氮氣氛下溶于23ml二氯甲烷。然后加入390μl乙酸，之后加入860μl Bu3SnH和70mg Pd(PPh3)4。
            
在減壓下蒸除溶劑，將獲得的3.82g粗產物用石油醚洗滌。獲得1.27g產物，將其用二氯甲烷、然后用95/5、再用90/10的二氯甲烷和甲醇混合物在硅膠上過濾。以該方法獲得了0.87g順-3-羥基-4-哌啶丙酸二苯基甲酯(M＝339g)，即產率為77％。
            
將400mg(1.00mmol)以上獲得的化合物溶于25ml二氯甲烷，加入80μl雙光氣(Cl3COCOCl)、336μl TEA、144mg DMAP。
            
將反應物料在環境溫度下反應5小時30分鐘，然后用二氯甲烷、再用10％酒石酸水溶液、之后用pH 7的磷酸鈉緩沖液稀釋。有機相用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。以該方法獲得了380mg粗產物。
            
在硅膠上用色譜法進行純化，洗脫劑為含0.1％的水的95/5的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物。
            
獲得184mg標題化合物(M＝365.43g)，即產率為50％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.60至1.88(m)NCH2-CH2-CH；2.48(m)CH2-CH2-CO；2.78(d)-2.90(m)-3.33至3.47(m)CH2-N-CH2；4.50(d)CHO-CH2；6.89(s)CO2CH(C6H5)2；7.33(m)(C6H5)2。
            
IR(CHCl3)1784，1734，1600，1585，1496cm-1MS(正離子電噴霧)m/z[M]+＝365實施例1a順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-丙酸將176mg(0.482mmol)以上獲得的產物溶于10ml丙酮。加入90mg10％重量的Pd/C。
            
將反應物料在氫氣氛、正常壓力下反應3小時。再加入25mg催化劑并使反應繼續進行1小時15分鐘。
            
過濾催化劑并在減壓下蒸除溶劑，獲得146mg產物。
            
將物料在氫氣氛下于10ml丙酮中與35mg 10％重量的Pd/C反應并將反應液放置1小時以使反應完全。
            
然后經過濾分離催化劑并在減壓下蒸發濾液。由乙醚和石油醚的混合物中結晶獲得137mg粗產物。以該方法獲得了75mg目標產物(M＝199g)，即產率為78％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.30至1.63(m)和1.88(m)NCH2-CH2-CH；2.25(t)CH2-CH2-CO；3.06(m)和3.38(m)CH2-N-CH2；4.65(d)C-CHO-CH2；12.08(s)流動H。
            
IR(Nujol)1785，1717cm-1MS(FAB)m/z[M+H]+＝200；159實施例2反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯在惰性氣氛下，將94mg(0.259mmol)反-3-羥基-4-哌啶-乙酸二苯基甲酯鹽酸鹽(M＝361.87g)(在Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther-1982-17(6)531-5中描述)和7ml二氯甲烷相混合。
            
用冰浴冷卻反應物料并注入19μl雙光氣。攪拌25分鐘，然后注入72μlTEA。在環境溫度下攪拌30分鐘并在減壓下蒸除溶劑，然后用7ml甲苯處理。
            
加入36μl TEA，然后加入31mg DMAP。
            
在100℃下加熱15分鐘，然后使反應物料恢復至環境溫度，然后用4ml10％酒石酸水溶液、之后用4ml用氯化鈉飽和的水洗滌。
            
用硫酸鎂干燥后，進行過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
獲得78mg油，將其在硅膠上進行色譜分離，用95/5的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物洗脫。
            
以該方法獲得了35.7mg白色結晶形式的預期化合物(M＝351.405g)，即產率為39％。
            
實施例2a反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙酸在惰性氣氛下，將38.7mg(0.110mmol)實施例2中獲得的產物以及2ml丙酮和38mg 10％重量的Pd/C催化劑混合在一起。
            
將反應物料放置在氫氣氛、正常壓力下。
            
將反應物料放置以反應45分鐘，然后經過濾除去催化劑并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得了32.6mg粗產物。
            
用乙醚進行重結晶，獲得14.2mg預期化合物(C8H10NO4-M＝185.181g)的白色結晶，即產率為69％。
            
實施例3順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯將1.5g(5.78mmol)反-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-羥基-4-哌啶乙酸(在Eur.J.Med.Chem-Chim.Ther-1982-17(6)531-5中描述)、7ml二氯甲烷、3.03g三苯基膦和22ml四氫呋喃混合在一起。
            
加入0.91ml DEAD于2.5ml四氫呋喃中的溶液。將反應物料反應3小時20分鐘，然后加入8.7ml 1N碳酸鈉并攪拌1小時15分鐘。
            
用乙酸乙酯萃取反應混合物2次，然后用2N鹽酸調pH至2，再用乙酸乙酯萃取3次。
            
將有機相合并、用飽和氯化鈉水溶液洗滌、然后用硫酸鎂干燥、過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得(3a.α.，7a.α.)-六氫-2-氧代-呋喃并[2，3-c]吡啶-6(2H)-甲酸1，1-二甲基乙酯(C12H21NO5-M＝259.304g)白色結晶1.37g，即產率為91％。
            
在惰性氣氛下，將1.37g(5.28mmol)以上獲得的化合物和32ml二氯甲烷混合在一起。
            
引入過量的二苯基重氮甲烷的二氯甲烷溶液直至起始產物消失。
            
然后在減壓下蒸除溶劑，以該方法獲得2.81g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷、然后是95/5的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑。
            
獲得順-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-羥基-4-哌啶乙酸二苯基甲酯(M＝425.528g)白色結晶2.00g，即產率為89％。
            
引入0.6g(1.41mmol)以上獲得的化合物和1.93ml 7.3mol/l的氯化氫的甲醇溶液。
            
在環境溫度下進行攪拌，15分鐘后加入1ml二氯甲烷。
            
再經過15分鐘后，在減壓下蒸發反應物料。
            
然后再次加入二氯甲烷，進行蒸發。將該操作重復若干次。
            
然后將產物用乙醚結晶。
            
以該方法獲得分子式為C20H23NO3·HCl(M＝361.871g)的順-3-羥基-4-哌啶乙酸二苯基甲酯的鹽酸鹽0.44g，即產率為86％。
            
該反應還導致形成不定量的(3a.α.，7a.α.)-六氫-呋喃并[2，3-c]吡啶-2(3H)-酮的內酯鹽酸鹽，(M＝177.6g)。
            
在惰性氣氛下，將0.28g(0.77mmol)以上獲得的化合物C20H23NO3·HCl和19ml二氯甲烷混合在一起。
            
在0℃下加入60μl雙光氣并進行攪拌。25分鐘后引入0.32ml TEA。然后加入94mg DMAP并使反應物料恢復至環境溫度。
            
攪拌4小時15分鐘，然后依次用10％酒石酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，之后用硫酸鎂干燥、過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得0.265g分子式為C21H21NO4(M＝351.405g)的預期化合物，即產率為98％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.82(m)NCH2-CH2；2.30至2.70(m)CO-CH2-CH；2.93(d)-2.99(dt)和3.45(m)CH2-N-CH2；4.60(d)CH-CHO-CH2；6.87(s)CO2CH(C6H5)2；7.10至7.35(m)(C6H5)2。
            
IR(CHCl3)＝1786，1734；1600，1587，1496cm-1。
            
MS(SIMS)m/z[M+Na]+＝374+。
            
實施例3a順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙酸將55mg(0.156mmol)實施例3中獲得的產物、3ml乙酸乙酯和55mg10％重量的Pd/C催化劑混合在一起。
            
將反應物料放置在氫氣氛、正常壓力下。
            
將反應物料反應1小時30分鐘，然后濾除催化劑并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得38mg粗產物，將其用戊烷和乙醚混合物進行結晶。
            
以該方法收集到16mg預期化合物(M＝185.181g)的白色結晶，即產率為55％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.63至1.86(m)和1.91(m)NCH2-CH2；2.27至2.49(m)和2.54(dd)CO-CH2-CH；2.98(d)和3.54(d)CH2-N-CH2-CH2；3.04(dt)和3.41(dd)CH2-N-CH2-CH2；4.71(d)CH-CHO-CH2。
            
IR(Nujol)1784，1734，1686cm-1。
            
MS(SIMS)m/z[M+H]+＝186+，167+。
            
實施例3b順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙酸甲酯將78mg(0.421mmol)實施例3中獲得的化合物溶于1ml二氯甲烷中。
            
滴加入過量的重氮甲烷直至黃色持續存在，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得了80mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脫。
            
以該方法獲得了8.2mg預期產物(M＝199.208g)，即產率為10％。
            
實施例4順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙腈將67mg(0.38mmol)實施例3中制備的(3a.α.，7a.α.)-六氫-呋喃并[2，3-c]吡啶-2(3H)-酮鹽酸鹽(M＝177.6g)溶于1ml 4.17mol/l的氨的甲醇溶液。
            
攪拌5小時，在減壓下蒸除溶劑，然后再加入1ml氨的甲醇溶液并繼續反應18小時。
            
減壓下蒸除溶劑，以該方法獲得了79mg分子式為C7H14O2N2(M＝158g)的順-3-羥基-4-哌啶乙酰胺。
            
在惰性氣氛下，將75mg以上獲得的化合物溶于9ml二氯甲烷中。
            
將反應物料保持在0-5℃ 40分鐘，然后引入0.16ml TEA并在5分鐘后引入46mg DMAP。
            
在環境溫度下攪拌4小時，之后用2ml 10％的酒石酸水溶液、然后用2ml飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。
            
用硫酸鎂干燥并過濾后，在減壓下蒸除溶劑。以該方法獲得了35mg粗產物，將其用乙酸乙酯和二氯甲烷混合物30/70處理。濾除雜質并在減壓下蒸發濾液。
            
以該方法獲得23mg油形式的預期化合物(M＝166.18g)，即產率為約26％。
            
IR(Nujol)2241，1777cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝166，137，82，55，42。
            
實施例53-苯甲酰基-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-酮在惰性氣氛下，將1.01g(5.43mmol)3-氨基-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(M＝186.25g)(在專利申請WO 9801426中描述)和10ml二氯甲烷混合，將溶液冷卻至0℃，然后滴加入0.76ml TEA.
            
攪拌15分鐘，同時將溫度保持在0℃，然后加入0.63ml苯甲酰氯。
            
使反應物料恢復至環境溫度，然后通過加入10ml二氯甲烷進行稀釋，之后用10％酒石酸水溶液、然后用10ml水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并通過在減壓下蒸發除去二氯甲烷。
            
以該方法獲得了1.30g黃色油形式的3-(苯甲酰基氨基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(M＝292.36)。相應的產率為82％。
            
將1.30g(4.46mmol)該化合物與10ml甲醇混合。
            
將溶液冷卻至0℃，然后逐漸引入6.12ml 7.3mol/l的氯化氫的甲醇溶液。
            
然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得了1.01g褐色油形式的N-(3-吡咯烷基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(M＝226.707g)，即產率為100％。
            
在惰性氣氛下，將以上獲得的1.01g(4.46mmol)化合物以及10ml二氯甲烷相混合。
            
將反應物料冷卻至0℃，然后滴加入1.36ml TEA。
            
攪拌15分鐘，然后滴加入1.44ml雙光氣。
            
將反應物料保持在0℃30分鐘，然后恢復至環境溫度，之后用二氯甲烷稀釋、用10％酒石酸水溶液、然后用水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并通過在減壓下蒸發濃縮溶劑，獲得0.615g粗產物。
            
在硅膠上用色譜法進行純化，用二氯甲烷/丙酮混合物90/10洗脫。
            
以該方法回收到0.320g 3-(苯甲酰基氨基)-1-吡咯烷甲酸的氯化物，將其進行結晶。相應的產率為28％。
            
然后在惰性氣氛下將0.585g(2.31mmol)以上化合物溶于18ml四氫呋喃。
            
將溶液冷卻至-78℃，然后滴加入2.55ml 1M的雙(三甲基-甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液。
            
獲得黃色溶液，將其保持在-78℃20分鐘，然后繼續攪拌1小時，同時使溫度升高。在0℃下加入350μl乙酸，然后加入5ml 10％酒石酸水溶液，之后用乙酸乙酯稀釋，然后用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7的磷酸鹽緩沖液、再用水洗滌。
            
將有機相用硫酸鎂干燥，之后過濾并通過在減壓下蒸發濃縮溶劑。
            
以該方法獲得了0.315g黃色固體形式的粗產物。
            
將該粗產物在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物90/10洗脫。
            
以該方法回收到0.140g白色固體形式的預期化合物C12H12N2O2(M＝216.24g)，即產率為28％。
            
IR(CHCl3)1801，1775，1675；1620，1603，1582cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[M]+＝216，105，77。
            
實施例6反-6-[(苯基甲氧基)羰基]-2-氧代-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-乙酸鉀鹽將1g(3.12mmol-M＝186.25g)反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)、10ml四氫呋喃、560μl溴乙酸烯丙酯和660μl TEA混合在一起。
            
在攪拌、環境溫度下，將反應物料反應14小時，然后在50℃下反應3小時，之后用乙酸乙酯稀釋并用10％酒石酸水溶液、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。
            
將有機相用硫酸鎂干燥、過濾，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得了1.21g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物80/20洗脫。
            
獲得了0.99mg分子式為C12H30N2O6(M＝418g)的反-4-[[[(2-丙烯基氧基)羰基]甲基]氨基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。
            
在氮氣氛和0℃下，向0.99g(2.36mmol)以上獲得的化合物中加入6ml4M的氯化氫的乙酸乙酯溶液。將反應物料在環境溫度下反應15分鐘。
            
在減壓下蒸除溶劑。獲得的粗產物用乙醚結晶，獲得0.95g分子式為C17H23N2O4·2HCl(M＝394g)的反-4-[[[(2-丙烯基氧基)羰基]甲基]氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯的二鹽酸鹽。
            
將0.5g該產物溶于20ml二氯甲烷并加入1.3ml 2N的碳酸鈉和3ml水。將反應物料靜置，之后用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂干燥，然后過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得了339mg游離的二胺。相應產率為83％。
            
在0℃和氮氣氛下，將100mg(0.314mmol)以上獲得的二胺溶于5ml乙腈。
            
加入21μl雙光氣。接觸15分鐘后，在氮氣氛下于4小時內將該溶液加至加熱至70℃的、含38mg DMAP、88μl TEA于10ml乙腈中的混合物中。
            
加入完成后，將反應混合物再加熱1小時，然后冷卻、用乙酸乙酯稀釋并依次用10％酒石酸水溶液、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥后，過濾并在減壓下蒸除溶劑，獲得58mg粗產物。將該產物在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物8/2洗脫，得到19mg分子式為C18H20N2O5(M＝344.57g)的反-6-[(苯基甲氧基)羰基]-2-氧代-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-乙酸2-丙烯酯，即產率為17％。
            
然后將24mg(0.069mmol)以上化合物溶于250μl二氯甲烷中。在氮氣氛下引入3mg Pd(PPh3)4，然后加入150μl 0.5M的乙基-2-己酸鉀鹽的乙酸乙酯溶液。幾分鐘后，形成沉淀，將其離心并用500μl乙酸乙酯洗滌2次。
            
獲得24mg預期的化合物C15H15KN2O5(M＝342g)，即定量產率。
            
質子的NMR譜在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.83(ddd)和2.56N-CH2-CHN-CH2；2.50和2.79(d)N-CH2-CHN-CH2；3.23(d)和3.41(d)＝C-N-CH2-C＝O；3.62(ddd)O＝C-CHN-CH2；4.13(s)N-CH2-CHN-CH2；5.16(s)＝C-O-CH2-C6H5；7.38(m)C6H5-CH2。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[2MK+H]+＝723，[2MK+Na]+＝707，[MK+K]+＝381，[MK+Na]+＝365；[MK+H]+＝343。
            
實施例7反-3-苯甲酰基-2-氧代-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸甲酯在氮氣氛下將0.471g(1.93mmol)反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-甲酯(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)和用于溶解它的3.5ml無水二氯甲烷相混合。
            
將溶液冷卻至0℃，然后滴加入269μl TEA。
            
將溫度保持在0℃攪拌15分鐘，然后滴加入224μl苯甲酰氯。
            
將反應物料放置，在1小時期間溫度回升至20℃，然后用30ml二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液、再用飽和碳酸氫鈉水溶液、之后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，通過在減壓下蒸發二氯甲烷進行濃縮。
            
以該方法獲得0.6g黃色油，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇混合物99/1作為洗脫劑。
            
以該方法回收到0.499g分子式為C18H24N2O5(M＝348g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-甲酯，即產率為74％。
            
在氮氣氛下，將0.400g(1.15mmol)以上獲得的化合物和3ml用于溶解該化合物的乙酸乙酯混合，然后將溶液冷卻至0℃，加入2.89ml 4mol/l的HCl的乙酸乙酯溶液。
            
在15分鐘末，在室溫下繼續攪拌1小時。
            
然后通過在減壓下蒸發除去溶劑。
            
以該方法獲得0.350g分子式為C13H15N2O3·HCl(M＝284.744g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-2-吡咯烷甲酸甲酯鹽酸鹽，為米黃色固體形式。
            
將置于氮氣氛下的0.327g(1.15mmol)以上獲得的化合物與4ml二氯甲烷混合。
            
將混懸液冷卻至0℃，然后加入325μl TEA。在0℃下攪拌15分鐘，然后加入138μl雙光氣。在0℃下繼續攪拌5分鐘，然后使反應混合物恢復至環境溫度，并反應30分鐘，然后用二氯甲烷稀釋并用10％酒石酸水溶液、再用水洗滌，用硫酸鎂干燥。
            
過濾后，通過在減壓下蒸發除去溶劑。以該方法獲得0.360g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脫。
            
以該方法回收到93.7mg分子式為C14H14N2O4·HCl(M＝310.74g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-2-吡咯烷甲酸甲酯，即產率為26％。
            
在氮氣氛下，將93.7mg(0.301mmol)以上獲得的化合物與3ml四氫呋喃混合。將溶液溫度降低至-78℃，然后滴加入332μl 1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液并將反應物料在-78℃下再保持5分鐘。
            
在環境溫度下攪拌30分鐘。
            
然后將溶液冷卻至0℃，并加入55μl乙酸。加入20ml乙酸乙酯和3mlpH＝7.0的磷酸鹽緩沖液。將反應物料靜置、然后用水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并通過蒸發濃縮。以該方法獲得76mg泡沫，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/丙酮混合物97/3洗脫。
            
回收到5mg分子式為C14H14N2O4·HCl(M＝274.279g)的預期化合物，即產率為6％。
            
IR(CHCl3)1805，1779，1743，1669；1603，1589，1486cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝274，215，169，105，77。
            
實施例7a反-3-苯甲酰基-2-氧代-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯用類似于實施例7所述的方式進行操作，從0.92g反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-苯基甲酯(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)開始，通過4個步驟獲得了總產率為5.4％的預期化合物。
            
實施例8反-2-氧代-3-(苯基磺酰基)-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯在氮氣氛下將2.97g(9.26mmol)分子式為C17H24N2O4(M＝320.392g)的反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)與25ml二氯甲烷混合。將反應物料冷卻至5℃并加入1.3ml TEA。攪拌10分鐘，然后加入1.63g苯磺酰氯。
            
將反應物料在5℃下攪拌15分鐘，然后使反應物料的溫度在45分鐘內升至20℃，然后用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7.0的磷酸鹽緩沖液、之后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得4.5g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的90/10混合物洗脫。
            
以該方法回收到4.06g分子式為C23H28N2O6S(M＝460.552g)的反-4-[(苯基磺酰基)氨基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)的2-(苯基甲酯)，相當于產率為95％。
            
將3.83g(8.31mmol)以上獲得的磺酰胺與10ml無水甲醇混合。
            
將溶液冷卻至0℃，并在該溫度下加入8.2ml 10mol/l的鹽酸的甲醇溶液。
            
在0℃下保持攪拌5分鐘，然后使溫度升高至環境溫度。
            
30分鐘后，在減壓下蒸除甲醇，之后用甲醇、再用二氯甲烷處理數次。然后用乙醚對鹽酸鹽進行結晶。
            
以該方法獲得3.2g分子式為C18H20N2O4S·HCl(M＝396.896g)的反-4-[(苯基磺酰基)氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，其相當于產率為96％。
            
在惰性氣氛下，將2.78g(7mmol)以上獲得的鹽酸鹽與28ml二氯甲烷混合。
            
將反應物料冷卻至約0-5℃，然后加入2.15ml TEA。
            
在0至5℃的溫度下繼續攪拌15分鐘，然后加入0.46ml雙光氣。
            
將反應物料在該溫度下保持4分鐘，然后加入10％酒石酸水溶液，之后用二氯甲烷稀釋、輕輕倒出、用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。
            
以該方法獲得3.1g黃色油，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9/1洗脫。
            
回收到分子式為C19H19ClN2O5S(M＝422.89g)的反-1-(氯羰基)-4-[(苯基磺酰基)氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，相當于產率為61％。
            
在惰性氣氛下，將1.81g(4.28mmol)以上獲得的氨基甲酰氯與31ml四氫呋喃混合。
            
將獲得的溶液冷卻至-70℃，然后在該溫度下于10分鐘期間加入4.7ml1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液。
            
在-70℃下攪拌45分鐘，然后將反應物料的溫度升高至約0℃。將反應物料在該溫度下保持2小時30分鐘。
            
然后加入295μl乙酸，之后用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7.0的磷酸鹽緩沖液、之后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮至干。
            
將粗產物在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脫。
            
以該方法獲得分子式為C19H18N2O5S(M＝386.429g)的預期化合物244mg，相當于產率為14％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在400MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移2.15(m)O＝C-CH-CH2；2.85(d)和3.08(d)O＝C-N-CH2；3.62(m)O＝C-CH-N-CH2；4.94(s)O2S-N-CH-CH2；5.16CO2CH2C6H5；7.34(m)C6H5；7.57(m)-7.68(m)和8.03(m)SO2C6H5。
            
IR(CHCl3)1780，1743；1586，1499cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[2M+Na]+＝795；[M+Na+CH3CN]+＝450；[M+Na]+＝409；[M+H]+＝387。
            
實施例9反-3-苯甲酰基-4-甲基-2-氧代-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯在惰性氣氛下，將18.69g(58.52mmol)分子式為C17H21NO5(M＝319.361g)的4-氧代-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基-乙酯)和2-(苯基甲酯)(在Chem.Pharm.Bull.43(8)1302-1306(1995)中描述)與500ml無水乙醚混合。
            
將10g CeCl3于50ml無水乙醚中的混懸液加入所獲得的溶液中。
            
將混懸液攪拌30分鐘至20℃，然后冷卻至-60℃。
            
然后加入20ml 3M的MeMgBr的乙醚溶液。
            
使反應物料在-60℃下反應1小時，然后使溫度在30分鐘期間升高至0℃，之后用10％NH4Cl水溶液中和，用二氯甲烷萃取，過濾，用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮至干。
            
以該方法獲得19.33g油，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物90/10洗脫。
            
獲得分子式為C18H25NO5(M＝335.404g)的順-4-羥基-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)7.21g，即產率為36％，以及2.5g醇差向異構體。
            
在惰性氣氛下，將3.17g(9.45mmol)的以上獲得的化合物和70ml二氯甲烷混合在一起。將反應物料冷卻至5℃，滴加入2.3ml TEA，然后滴加入1.28ml甲磺酰氯。
            
在5℃下攪拌45分鐘，之后用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7.0的磷酸鹽緩沖液、之后用水洗滌。
            
有機相用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮至干。
            
以該方法獲得3.9g油，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脫。
            
回收到分子式為C19H27NO7S(M＝413.494g)的順-4-甲基-4-[(甲基磺酰基)氧基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)2.75g，相當于產率為70％。
            
制備2.54g(6.14mmol)以上獲得的甲磺酸酯化合物溶于40ml二甲基甲酰胺的溶液。
            
然后，在20℃下加入519mg(7.98mmol)NaN3，之后在50℃下加熱2小時。冷卻后，將反應物料倒入250ml水中并用250ml二氯甲烷萃取。將有機相用水洗滌、用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發至干。
            
獲得2.4g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脫。
            
以該方法，回收到分子式為C18H24N4O4(M＝360.42g)的反-4-疊氮基-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)1.66g(滴定率以重量計約30％)，相當于產率為約25％。
            
將1.85g以上獲得的疊氮化物(即約1.7mmol)溶解在18ml甲苯中。
            
然后，在20℃下加入1.38ml Bu3SnH和84mgAIBN。
            
將反應物料加熱至75℃并在該溫度下保持2小時。
            
蒸除甲苯并用乙酸乙酯進行重新溶解。加入飽和的氟化鉀水溶液并在環境溫度下攪拌30分鐘，之后用clarcel過濾，使其靜置并用硫酸鎂干燥有機相。
            
在減壓下蒸除溶劑后，獲得3g油，將其在硅膠上用二氯甲烷/甲醇混合物9/1洗脫進行色譜分離。
            
回收到560mg分子式為C18H26N2O4(M＝334.419g)的反-4-氨基-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。因此產率是定量的。
            
在惰性氣氛下將578mg(1.72mmol)以上獲得的胺混合入30ml二氯甲烷中。
            
將反應物料冷卻至5℃，滴加入290μl TEA、然后滴加入240μl苯甲酰氯。
            
在5℃下繼續攪拌30分鐘，之后用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液、用飽和碳酸鈉水溶液、再用水洗滌，用硫酸鎂干燥有機相，并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得950mg油，通過用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脫的色譜法將其純化。
            
以該方法回收到732mg分子式為C25H30N2O5(M＝438.528g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-4-甲基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)，相當于產率為97％。
            
將636mg(1.45mmol)以上獲得的胺溶于1.9ml乙酸乙酯中，將反應物料用冰浴冷卻至約0-5℃，然后加入3.3ml 4.6mol/l的氯化氫的乙酸乙酯溶液。
            
將反應物料的溫度升高至20℃，然后于1小時后，在減壓下蒸除溶劑。
            
然后，將鹽酸鹽用乙醚結晶。
            
以該方法回收到570mg分子式為C20H22N2O3·HCl(M＝374.87g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-4-甲基-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯鹽酸鹽，為白色粉末形式。因此產率是定量的。
            
在惰性氣氛下將100mg(0.267mmol)以上獲得的鹽酸鹽溶于1.5ml二氯甲烷中。
            
將反應物料冷卻至約0-5℃，然后加入90μl TEA。
            
在5℃下攪拌15分鐘，然后加入20μl雙光氣。
            
在5℃下繼續攪拌30分鐘。
            
然后，用10％酒石酸水溶液處理反應物料，之后用二氯甲烷萃取，將有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得130mg油，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9/1洗脫。
            
然后回收到72mg分子式為C21H21N2O4Cl(M＝400.865g)的反-4-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-4-甲基-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，相當于產率為67％。
            
將373mg(0.930mmol)以上獲得的化合物溶解在9ml四氫呋喃中。
            
然后將溶液冷卻至-70℃，在5分鐘期間加入1ml 1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液。
            
在45分鐘期間將反應物料加熱至0℃，然后加入69μl乙酸，之后用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液、再用pH＝7.0的磷酸鹽緩沖溶液、用飽和氯化鈉水溶液洗滌。
            
將有機相用硫酸鎂干燥，之后在減壓下濃縮至干，以獲得330mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用含以體積計0.1％TEA的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物98/2洗脫。
            
以該方法獲得123mg分子式為C21H20N2O4(M＝364.404g)的預期化合物，相當于產率為36％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.76(s)CH3；2.11(dd)和2.73(ddd)N-CH-CH2；2.93(dt)和3.00(d)N-CH2；3.96(ddd)N-CH-CH2；5.21CO2CH2C6H5；7.36(m)CH2C6H5；7.43(t)和7.57(tt)和7.72(d)COC6H5。
            
IR(CHCl3)1776，1745，1682；1601，1580，1498cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[2M+Na]+＝751；[2M+H]+＝729；[M+Na]+＝387；[M+H]+＝365實施例10反-2-氧代-3-(磺基氧基)-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯的1-丙烯基三苯基鏻鹽在惰性氣氛下將15g(46.71mmol)分子式為C17H23NO5(M＝321.377g)的順-4-羥基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)(市售產品)溶于225ml無水二氯甲烷中。
            
向溶液中加入5.42ml 2，6-二甲基吡啶。將反應物料冷卻至-70℃，然后在5分鐘期間引入8.25ml三氟甲磺酸酐。
            
在-70℃下攪拌10分鐘，然后在-70℃下引入4.43g O-烯丙基-羥基-胺。
            
然后將反應混合物在環境溫度下放置27小時，之后用二氯甲烷稀釋，然后用10％酒石酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液和水洗滌。
            
用硫酸鎂干燥有機相并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得23g粗油，將其在硅膠上用色譜法純化，依次用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5、90/10然后是80/20洗脫。
            
回收到7.18g分子式為C20H28N2O5(M＝376.456g)的反-4-[(2-丙烯基氧基)氨基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)，相當于產率為40％。
            
將3.25g(8.63mmol)以上獲得的化合物溶解在3.5ml乙酸乙酯中。
            
將反應物料冷卻至0-5℃，然后加入19ml 4.6mol/l的氯化氫的乙酸乙酯溶液。
            
將反應物料在攪拌下于約0-5℃下反應40分鐘。
            
減壓下蒸除溶劑，之后用乙醚處理若干次，同時除去上層清液。
            
以該方法獲得2.54g白色沉淀形式的鹽酸鹽，將其在攪拌下溶于55ml二氯甲烷。加入7.3ml 2N碳酸鈉。將有機相輕輕倒出后，用硫酸鎂干燥。
            
減壓下蒸除二氯甲烷。
            
以該方法獲得2.12g油狀的分子式為C15H20N2O3(M＝276.337g)的反-4-[(2-丙烯氧基)氨基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯，即產率為89％。
            
在惰性氣氛下將4.14g(15mmol)以上獲得的化合物溶解在1.5升乙腈中。
            
將反應物料冷卻至約0-5℃并加入1.14ml雙光氣。保持在0-5℃下攪拌15分鐘，然后依次加入4.6ml TEA和于80ml乙腈中的1.83g DMAP。
            
將溫度升高至環境溫度并使反應物料反應26小時，然后在減壓下蒸除溶劑的二分之一，之后用10％酒石酸水溶液處理，再用二氯甲烷萃取。將有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得43g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用含0.1％TEA的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脫。
            
回收到312mg分子式為C16H18N2O4(M＝302.33g)的反-2-氧代-3-(2-丙烯基氧基)-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯，相當于產率為7％。
            
在惰性氣氛下將70.2mg(0.232mmol)以上獲得的化合物溶解在2.3ml二氯甲烷中。然后引入26.5μl乙酸和134mg Pd(P(Ph)3)4。
            
使反應物料在環境溫度下反應40分鐘，然后將溫度降低至-20℃并加入2.96ml 0.314mol/l的SO3-吡啶絡合物溶液。使反應物料反應2小時30分鐘，然后加入二氯甲烷，之后在減壓下蒸發，用40ml二氯甲烷處理并用5ml水洗滌。分離有機相并用硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得280mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，依次用含0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物80/20、含0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物50/50洗脫。
            
回收到34.0mg分子式為C34H33N2O7SP(M＝644.689g)的預期化合物，為黃色油，即產率為23％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在400MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移2.00(m)和2.48(m)CH2-CH-C＝O；2.72(d)和3.12(s)CH-CH2-N；3.75(m)CH2-CH-C＝O2；4.71(s)CH-CH2-N；5.18[AB]CH2-C6H5；7.35(m)
            
CH2-C6H5和2.29(m)CH3-CH＝CH；6.62和7.21 CH3-CH＝CH；7.60-7.85P(C6H5)3MS(負離子和正離子電噴霧)m/z[M陰離子]-＝341[M陽離子]+＝303實施例11反-2-氧代-3-(磺基氧基)-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸甲酯的1-丙烯基三苯基鏻鹽如實施例10所述進行操作，但是由207mg順-4-羥基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-甲酯開始。
            
以該方法獲得12mg分子式為C7H10N2O7S(M＝266.231g)的所需產物。
            
MS(負離子和正離子電噴霧)m/z[M陰離子]-＝265[M陽離子]+＝303實施例12a反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三苯基甲酯在惰性氣氛下將8ml二氯甲烷和347mg(1mmol)順-5-羥基-3-哌啶甲酸二苯基甲酯(在Acta Chem.Scand.Ser.B 35(4)289-294中描述)相混合。
            
將反應物料冷卻至0℃，然后加入346μl TEA和72μl雙光氣。
            
將溫度保持在0℃使反應物料反應15分鐘，然后在減壓下蒸除溶劑，之后用25ml無水甲苯處理并過濾以從TEA中除去鹽酸鹽。
            
將553μlTEA加入濾液中并加熱回流4小時，之后用乙酸乙酯稀釋，用含10％酒石酸的水溶液、再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥有機相。
            
然后在減壓下蒸發反應物料，回收到339mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物70/30洗脫。
            
以該方法回收到146mg預期的化合物(M＝337.378g)，相當于產率為43％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移2.15(ddd)和2.73(dq)N-CH2-CHO-CH2；2.92(tt)O2C-CH-；3.00(d)和3.45(d)N-CH2-CHO；3.48(dd)和4.07(dd)N-CH2-CH-CO2；4.79(dt)N-CH2-CHO；6.90(s)CO2-CH-(C6H5)2；7.33(m)(C6H5)2。
            
IR(CHCl3)1792，1734；1600，1585，1497cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝337，292，183，167。
            
實施例12b反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸將320mg實施例12a中獲得的化合物、17ml丙酮和70mg 20％重量的Pd/C催化劑混合在一起。
            
在氫氣氛、正常壓力下進行攪拌。
            
2小時30分鐘后，再加入70mg催化劑并將反應物料再反應1小時30分鐘，之后過濾。
            
在減壓下蒸除溶劑，以該方法獲得350mg粗產物，將其用戊烷進行結晶。
            
進行過濾，以該方法獲得158mg分子式為C7H9NO4(M＝171.154g)的目標化合物，為灰色固體。相應的產率為89％。
            
質子的NMR譜在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移2.10(ddd)和2.43(dm)N-CH2-CHO-CH2；2.83(tt)O2C-CH-；3.13(d)和3.27(dm)N-CH2-CHO；3.40(dd)和3.72(d)N-CH2-CH-CO2H；4.81(m)N-CH2-CHO；12.54(寬s)CO2H。
            
IR(nujol)1782，1692cm-1.
            
MS(EI)m/z[M]+＝177，155，127，82，70。
            
實施例12c反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(4-硝基苯基)甲酯在惰性氣氛下將30mg(0.175mmol)實施例12b中獲得的酸和0.5ml二氯甲烷混合。然后加入26.8mg 4-硝基苯甲醇、2.2mg DMAP和37mg EDCI。
            
攪拌下使反應物料在環境溫度下反應2小時。
            
然后將有機相用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液和pH＝7.0的磷酸鹽緩沖液洗滌。
            
由硫酸鎂干燥有機相并在減壓下蒸除溶劑后，獲得57mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物85/15洗脫。
            
然后將產物用乙醚和戊烷混合物進行結晶，得到34mg目標化合物(M＝306.277g)的白色結晶。相應的產率為63.5％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移2.14(ddd)和2.84(dm)N-CH2-CHO-CH2；2.90(tt)O2C-CH-；3.10和3.49(dm)；N-CH2-CHO；3.43(dd)和4.14(bd)N-CH2-CH-CO2；5.27[AB]CO2-CH2-C6H5；7.56和8.24[AA′BB′]C-C6H5-NO2。
            
IR(CHCl3)1799，1789，1741；1609，1526，1495cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+306，170，136，126，106，82。
            
實施例136-(苯基甲基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮階段A在約0-5℃下將30.7ml TEA加入20.71g 3-氨基-吡啶于200ml二氯甲烷中的溶液中。然后在15分鐘期間滴加入25.5ml苯甲酰氯并使反應物料恢復至環境溫度。攪拌1小時，之后用水、再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥有機相并在減壓下蒸除溶劑。獲得42.29g預期的結晶的產物(M＝198.226g)。
            
階段B將4.3ml濃鹽酸和500mg以重量計5％的銠/礬土加入10g階段A中獲得的產物于200ml甲醇中的溶液中。在60-110巴壓力下將反應物料置于氫氣氛中15小時。
            
將反應混合物過濾，用甲醇洗滌，然后在減壓下濃縮濾液。獲得預期化合物的鹽酸鹽，為與10％起始產物鹽酸鹽的混合物。
            
將產物用250ml二氯甲烷處理并加入1.1當量1N碳酸鈉。攪拌15分鐘后，輕輕倒出二氯甲烷，有機相用水洗滌，之后干燥并在減壓下蒸發。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷-甲醇-三乙胺混合物92/8/3洗脫進行色譜分離。
            
獲得7.4g預期的結晶的產物，即產率為72％。
            
階段CN-(苯基甲基)-3-哌啶胺將如階段B中所述所獲得的20g產物溶解在600ml 1，2-二甲氧基乙烷中。在30分鐘內向溶液中加入14.86g氫化鋁鋰，之后在攪拌、惰性氣體、75-80℃條件下加熱16小時，然后冷卻至0℃并在45分鐘內加入11ml水，使溫度不超過12℃。攪拌10分鐘，之后過濾并用二氯甲烷洗滌沉淀。在減壓下濃縮濾液。獲得17.8g油形式的預期產物，將其在減壓下蒸鎦(沸騰溫度114-121℃/0.8豪巴)。回收到16g預期產物，即產率為86％。
            
階段D6-(苯基甲基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮將1.06g階段C中獲得的產物溶解在28cm3甲苯中，然后將反應物料冷卻至0℃并在惰性氣體下加入337μl雙光氣。使溫度升高，并在20℃下保持2小時。在減壓下進行濃縮并在硅膠上進行色譜分離，依次用二氯甲烷-丙酮95/5、80/20、最后用二氯甲烷-甲醇-三乙胺92/8/3洗脫，獲得362mg預期產物C13H16N2O(M＝216.85g)，即產率為30％。
            
VPC/質譜(EI)m/z[M]+＝216，125，91。
            
IR(CHCl3)1718；1498cm-1.
            
實施例14
            
6-苯甲酰基-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮階段A3-(芐基氨基)-1-哌啶甲酸在氮氣氛下將5g實施例13階段B中所獲得的產物溶解在1.25升無水甲苯中，然后加入3.4ml TEA并在3分鐘內于0-5℃下引入1.47ml雙光氣。將反應物料在0-5℃下保持20分鐘后，加熱至20℃，并在攪拌下保持75分鐘，然后在減壓下蒸除溶劑。將殘余物在硅膠上用二氯甲烷-丙酮混合物8/2洗脫進行色譜分離。獲得3.44g預期產物(產率52.6％)。
            
階段B6-苯甲酰基-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮在氮氣氛下引入48mg氫化鈉在油中的50％分散液和20ml THF。將反應物料冷卻至約0-5℃，然后一次性加入226mg階段A中獲得的產物。
            
使溫度升高至環境溫度，然后加入60μl乙酸和10ml pH為7的磷酸鹽緩沖液。
            
然后加入少量乙酸乙酯，之后輕輕倒出并用乙酸乙酯再次萃取。有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
將粗產物在硅膠上用含2％丙酮的二氯甲烷洗脫進行色譜分離。
            
以該方法獲得143mg目標產物C13H12N2O2(M228.25g)。相應的產率為62％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.20-2.15(m)和2.42(m)NCH-CH2-CH2-；2.80(d)-2.93(d)；3.11(m)；3.28至3.58(m)CH2-N；4.54(m)CH-N；7.43(m)；7.55(m)；7.69(m)C6H5IR(CHCl3)1758，1672；1605，1586，1492；MS(EI)m/z[M]+＝230，125，105，77實施例157-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-乙酸階段A
            
5-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-1，6-二氮雜雙環[3-2-1]辛烷-7-酮]將843mg鋰置于氮氣氛下并在-70℃下與320ml氨縮合。在10分鐘期間于-70℃下加入處于160ml四氫呋喃中的7.56g(34.8mmol)實施例13中獲得的產物。攪拌5分鐘，然后在氮氣流下蒸餾氨，同時緩慢加熱至20℃。在20℃下向獲得的混懸液中緩慢加入7.9g(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基氯在10cm3四氫呋喃中的溶液，然后在攪拌下保持10分鐘。然后加入160cm3乙酸乙酯，再加入60cm310％酒石酸水溶液，之后輕輕倒出，用乙酸乙酯再次萃取，將有機相用水洗滌、用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。獲得的油在含10％水的硅膠上依次用二氯甲烷、二氯甲烷-丙酮混合物8/2洗脫進行色譜分離，獲得3.04g預期產物(產率36.2％)。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移0.21(s)和0.40(s)SiCH3；0.97(s)SitBu；1.5至1.8(m)和2.07(m)N-CH-CH2-CH2；2.85(d)和3.32(m)；-CH-CH2-N2.93(dt)和3.32(m)-CH2-CH2-N；3.65(m)CH-N。
            
IR(CHCl3):1710；842cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+240，225，183，100，83，57。
            
階段B7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3-2-1]辛烷-6-乙酸苯基甲酯在氮氣氛下將1.44g(5.99mmol)階段A中獲得的產物溶解在14.4ml四氫呋喃中，然后加入941μl溴乙酸苯基甲酯，然后滴加入6ml 1M的氟化四正丁銨的四氫呋喃溶液。在20℃下攪拌10分鐘，然后用15ml乙酸乙酯稀釋反應物料并加入pH＝7的磷酸鹽緩沖水溶液，之后輕輕倒出，用乙酸乙酯再次萃取，將有機相用水洗滌、用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。將油狀殘余物在含10％水的硅膠上用二氯甲烷-丙酮混合物8/2洗脫進行色譜分離。獲得140mg預期產物。相應的產率為9％。
            
IR(CHCl3)1746，1720cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝274，183，155，139，91，83。
            
階段C7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-乙酸將137mg階段B中獲得的產物溶解在1.5ml乙酸乙酯中，然后向溶液中加入14mg 10％的鈀碳并將反應物料置于氫氣氛下。15分鐘后再加入15mg鈀碳并將反應物料攪拌15分鐘。濾除催化劑，之后用乙酸乙酯、再用丙酮、然后用甲醇洗滌并在減壓下蒸除溶劑。獲得共計68mg粗產物，將其用乙醚結晶。獲得58mg分子式為C15H18N2O3(M＝274.321g)的預期產物。相應的產率為63％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在400MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.48(m)，1.63(m)，1.73(m)和1.86(m)N-CH-CH2-CH2；2.85至3.00(m)，3.14(dm)和3.64(m)CH2-N-CH2和CH-N；3.78和4.14[AB]CON-CH2-CO。
            
MS(EI)m/z[M]+＝184，139，125，111，97，83。
            
實施例167-氧代-N-苯基-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-6-甲酰胺在惰性氣體下將1ml四氫呋喃和99mg(0.41mmol)實施例15階段A中獲得的化合物相混合。
            
依次加入50μl異氰酸苯酯、450μl 1M氟化四丁銨的THF溶液。
            
使反應物料反應10分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋，之后用水洗滌，輕輕倒出并用硫酸鎂干燥有機相。在減壓下蒸除溶劑。以該方法獲得140mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脫。
            
回收到21mg分子式為C13H15N3O(M＝245.283g)的標題化合物，相當于產率為20％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.78(m)，2.02(m)和2.17(m)N-CH-CH2-CH2；2.88(d)，3.13(dt)和3.42(m)CH2-N-CH2；4.49(m)CH-N；7.11(t)；7.34(t)和7.54(d)C6H5；10.05NH。
            
IR(CHCl3)3302，3266；1734；1700；1602，1553，1501cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+245，153，126，119，98，92。
            
實施例17a6-[1-(苯基甲基)-1H-四唑-5-基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮將480mg(2mmol)實施例15階段A中獲得的化合物置于惰性氣體下。
            
然后加入712mg 5-氟-1-(苯基甲基)-1H-四唑于1.5ml四氫呋喃中的溶液，再加入2ml 1M氟化四丁銨的THF溶液。使反應物料反應1分鐘，之后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，輕輕倒出，用硫酸鎂干燥有機相并在減壓下蒸除溶劑。
            
獲得1.06g油狀產物，將其在硅膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脫進行色譜分離。
            
以該方法獲得143mg分子式為C14H16N6O(M＝284.324g)的預期化合物，為無定形白色產物。相應的產率為25％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.80(m)，2.04(m)和2.67(m)N-CH-CH2-CH2；2.83(d)，2.85(dm)，3.10(dd)和3.44(dd)CH2-N-CH2；3.99(m)CH-N；5.63和5.88[AB]C6H5-CH2；7.18(m)和7.32(m)C6H5。
            
實施例17b6-(1H-四唑-5-基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮將120mg實施例17a中獲得的產物和2.4ml甲醇/乙酸乙酯混合物90/10混合在一起，然后加入2.4ml THF直至全部溶解。
            
然后加入24mg 10％的鈀碳催化劑，在氫氣氛下攪拌。反應3小時后，濾出催化劑，之后用四氫呋喃/甲醇混合物洗滌，然后在減壓下蒸除溶劑。然后將產物用乙酸乙酯結晶。
            
以該方法獲得72mg分子式為C7H10N6O(M＝194.198g)的標題化合物，為白色結晶產物。相應的產率為88％。
            
質子的NMR譜在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.63(m)，1.89(m)和2.07(m)N-CH-CH2-CH2；3.14至3.20(m)和3.43(m)CH2-N-CH2；4.51(m)CH-N。
            
IR(Nujol)1744；1594cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝194，165，124，111，98，83，68，56，41。
            
實施例186-乙酰基-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮將140mg(0.582mmol)實施例15階段A獲得的化合物溶解在1.4mlTHF中。
            
向獲得的溶液中依次加入55μl乙酸酐、0.58ml 1M的氟化四丁銨的THF溶液，之后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，輕輕倒出，用硫酸鎂干燥有機相，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得116mg粗油，將其在硅膠上用二氯甲烷/丙酮混合物80/20洗脫進行色譜分離。
            
以該方法獲得18mg分子式為C8H12N2O2(M＝168.196g)的預期化合物，相當于產率為18％。
            
質子的NMR譜在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.65至2.20(m)N-CH-CH2-CH2；2.54(s)CH3CO-N；2.83(d)，3.33(dm)，3.10(m)和3.45(dd)CH2-N-CH2；4.55(m)O＝C-N-CH。
            
IR(CHCl3)1758，1696cm-1.
            
MS(EI)m/z[M]+＝168，140，126，98，43。
            
實施例19a6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮將44.02g(0.22mol)3-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(C10H17NO3，M＝199.251g)(在J.Med.Chem.1986，29，224-229中描述)溶解在440ml乙醇中。
            
然后加入38.79g O-芐基-羥胺鹽酸鹽。向混懸液中滴加入54ml吡啶。
            
攪拌下使反應物料在約25℃下反應4小時，然后在減壓下蒸除溶劑，之后用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物處理，過濾并依次用二氯甲烷、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗滌。然后在減壓下將濾液濃縮至干。
            
以該方法獲得69.8g淺黃色油，將其在硅膠上用色譜法純化。所用的洗脫劑是環己烷/乙酸乙酯混合物80/20。
            
回收到57.21g分子式為C17H24N2O3(M＝304.39g)的3-[(苯基甲氧基)亞氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，為非常淺的黃色油。相應的產率為85％。
            
在氮氣下將24.82g(0.0815mmol)以上獲得的肟溶解在163ml冷卻至-10℃的乙醇中。然后加入25ml硼烷-吡啶絡合物，在1小時15分鐘內滴加入204ml 2N鹽酸。將溶液在-5℃下攪拌1小時15分鐘，然后加入100ml飽和碳酸氫鈉溶液、然后分小份加入35g碳酸鈉。之后pH為7-8。
            
將反應物料用乙酸乙酯萃取。
            
將有機相合并、用硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸除溶劑。以該方法獲得39.0g無色油狀液體，將其用400ml乙酸乙酯處理。
            
將溶液用0.05N鹽酸水溶液洗滌，然后合并有機相并在減壓下蒸除溶劑。
            
回收到35.5g無色油狀液體，通過用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5、然后用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脫將其在硅膠上用色譜法純化。
            
以該方法回收到17.8g分子式為C17H26N2O3(M＝306.41g)的3-[(苯基甲氧基)氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，為無色油形式。相應的產率為72％。
            
將6.72g(21.9mmol)以上獲得的哌啶溶解在22ml冷卻至-10℃的乙酸乙酯中。在30分鐘內滴加入28ml 4.0mol/l的無水鹽酸的乙酸乙酯溶液。
            
在0℃下保持1小時后，加入40ml乙醚，過濾出二鹽酸鹽沉淀并用乙醚洗滌。
            
以該方法獲得3.87g白色固體。
            
通過結晶濾液還獲得1.80g所需產物。
            
將獲得的產物用60ml1N碳酸鈉和120ml乙酸乙酯進行處理。輕輕倒出后，用氯化鈉飽和水相，然后用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮至干。
            
以該方法獲得3.67g分子式為C12H18N2O(M＝206.29g)的N-(苯基甲氧基)-3-哌啶胺，相當于產率為81％。
            
將518mg(2.5mmol)以上獲得的化合物溶解在5ml無水二氯甲烷中，然后加入0.5ml TEA。
            
將獲得的帶白色的混懸液冷卻至-65℃，然后在15分鐘內加入12.5ml0.10mol/l的雙光氣的二氯甲烷溶液。
            
反應45分鐘后，將無色溶液用15ml二氯甲烷稀釋并用15ml水處理。
            
使物料靜置，然后用20ml二氯甲烷萃取水相。
            
將合并的有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮至干。以該方法獲得淺黃色油，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10、然后用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脫。
            
以該方法回收到196mg分子式為C13H16N2O2(M＝232.28g)的預期化合物，為無色油形式。相應的產率為34％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.59(m)和1.93至2.18(m)N-CH-CH2-CH2；2.73(dt)，2.94(dt)，3.17(dt)和3.40(dd)CH2-N-CH2；3.29(t)N-CH；4.89(d)N-O-CH2-(C6H5)；7.38C6H5。
            
IR(CHCl3)1747；1498cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝232，91。
            
實施例19b6-(乙酰基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮將95mg(0.41mmol)實施例19a中獲得的化合物溶解在5ml甲醇中，與8mg以重量計10％的鈀碳一起進行攪拌，然后在正常壓力、25℃下將混懸液置于氫氣氛下1小時，之后過濾催化劑。
            
在減壓下蒸除溶劑后，獲得70mg白色結晶。
            
用2ml無水二氯甲烷處理結晶。將溶液在氮氣下冷卻至-10℃。然后加入70μl吡啶，再加入40μl乙酸酐并攪拌20分鐘。在減壓下進行濃縮，獲得75mg白色結晶，將其在硅膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脫進行純化。
            
回收到49mg白色固體形式的預期化合物(M＝184.20g)。相應的產率為65％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.60至2.2N-CH-CH2-CH2；2.24(s)CH3；2.95(d)和3.54(dm)N-CH2-CH；3.07(dt)和3.54(bdd)N-CH2-CH2；3.94(bt)O＝C-N-CH。
            
IR(CHCl3)1798；1764cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝184，142，125，43。
            
實施例19c6-(苯甲酰基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮以類似于實施例19b中所述的方法進行操作，由205mg實施例19a中制備的化合物和200mg苯甲酸酐開始。
            
以該方法獲得了46mg分子式為C13H14N2O3(M＝246.27g)的預期化合物，即產率為30％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.64至1.95(m)和2.10至2.35(m)CH-CH2-CH2；3.02(d)和3.65(dm)N-CH2-CH；3.13(dt)和3.55(bdd)N-CH2-CH2；4.09(bt)O＝C-N-CH；7.49(m)7.65(tt)；8.12(m)C6H5。
            
IR(CHCl3)1774，1756；1602，1585，1495cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝246，105，77。
            
實施例19d6-(1-氧代丙氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮以類似于實施例19c中所述的方法進行操作，由163mg實施例19a中制備的化合物和70μl丙酰氯開始。
            
以該方法獲得了17mg分子式為C9H14N2O3(M＝198.23g)的預期化合物，即產率為12％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.25(t)O＝C-CH2-CH3；1.65(m)，1.78(m)和2.10(m)N-CH-CH2-CH2；2.52(m)O＝C-CH2-CH3；2.94(d)和3.55(bd)N-CH2-CH；3.07(dt)和3.48(dd)N-CH2-CH2；3.93(m)N-CH2-CH。
            
IR(CHCl3)1792；1763cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝198，170，142，125，97，57。
            
實施例19e6-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮以類似于實施例19d中所述的方法進行操作，由139mg實施例19a中制備的化合物和126mg甲苯磺酰氯開始。
            
以該方法獲得了77mg分子式為C13H16N2O4S(M＝296.35g)的預期化合物，即產率為44％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.55和2.99(m)N-CH-CH2-CH2；2.45(s)CH3；2.89(d)，3.00(dt)，3.29(dt)和3.39(dd)CH2-N-CH2；4.04(m)N-CH；7.35和7.91[AA′BB′]CH3-C6H4-SO2。
            
IR(CHCl3)1775；1599，1495，1383；1193，1180cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝296，155，141，125，91。
            
實施例19f6-[(甲基磺酰基)氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮以類似于實施例19e中所述的方法進行操作，由211mg實施例19a中制備的化合物和80μl甲磺酰氯開始。
            
以該方法獲得了50mg分子式為C17H12N2O4S(M＝220.25g)的預期化合物，即產率為25％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.56和2.38(m)N-CH-CH2-CH2；3.00(d)，3.12(dt)和3.49(m)N-(CH2)2；3.26(s)CH3；4.12(m)N-CH。
            
IR(CHCl3)1775；1381，1187cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝220，141，125，97，79。
            
實施例19g6-[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮以類似于實施例19f中所述的方法進行操作，由270mg實施例19a中制備的化合物和283mg 4-硝基苯磺酰氯開始。
            
以該方法獲得了205.5mg分子式為C12H13N3O6S(M＝327.32g)的預期化合物，即產率為54％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.64(dt)，1.84(m)，1.99(m)，2.31(dm)NCH-CH2-CH2；2.94(d)，3.30(dt)，3.04(dt)，3.40(bdd)N(CH2)2；4.14O＝C-N-CH；8.25和8.41[AA′BB′]NO2-C6H4SO2。
            
IR(CHCl3)1776；1610，1590，1538；1393，1191cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]＝327，186，141，125，111。
            
實施例206-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮將5g(25.1mmol)3-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(在J.Med.Chem.1986，29，224-229中描述)(C10H17NO3，M＝199.251g)溶解在50ml二氯甲烷中。
            
然后向溶液中加入4.67g甲苯磺酰基肼，在攪拌下反應2小時，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得9.56g分子式為C17H25N3O4S(M＝367.47g)的3-[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]亞肼基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，定量產率。
            
在惰性氣體下將4.5g(12.1mmol)以上獲得的化合物、90ml甲醇/四氫呋喃混合物50/50和幾個溴甲酚綠顆粒混合在一起。
            
然后加入1.62g NaBH3CN，之后冷卻至0-5℃，并引入0.7mol/l的氣態氯化氫的甲醇溶液，目的是將物料的pH保持在3.8至5.4。
            
攪拌下使反應物料反應2小時30分鐘。
            
在減壓下蒸除2/3溶劑，然后加入200ml二氯甲烷，之后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。
            
用硫酸鈉干燥有機相并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得4.48g分子式為C17H27N3O4S(M＝369.486g)的3-[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]肼基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯。
            
相應的產率為99％。
            
在惰性氣體、0℃下，將4.48g以上獲得的化合物和9ml乙酸乙酯相混合。
            
加入30ml 4mol/l的氣態氯化氫的乙酸乙酯溶液，攪拌15分鐘，之后過濾并用乙酸乙酯洗滌。減壓干燥后，獲得3.48g分子式為C12H19N3O2S·2HCl(M＝342.289g)的4-甲基-苯磺酸2-(3-哌啶基)酰肼二鹽酸鹽。相應的產率為84％。
            
然后將3.48g以上獲得的化合物溶解在5ml軟化水中。在劇烈攪拌下加入10.2ml 2N的碳酸鈉水溶液。
            
接觸1至2分鐘后形成沉淀。然后攪拌10分鐘，過濾沉淀并用水、然后用乙酸乙酯洗滌。
            
將獲得的固體在減壓下干燥。
            
以該方法獲得2.21g分子式為C12H19N3O2S(M＝269.328g)的4-甲基-苯磺酸2-(3-哌啶基)酰肼。相應的產率為81％。
            
在惰性氣體下將500mg(1.85mmol)以上獲得的胺和20ml四氫呋喃相混合。
            
在0至5℃下，向獲得的混懸液中加入112μl雙光氣，然后加入517μlTEA和23mg DMAP。
            
在攪拌下使反應物料發生反應，同時使溫度升高至20℃，之后用乙酸乙酯稀釋，然后用10％酒石酸水溶液、再用軟化水洗滌。
            
用硫酸鎂干燥有機相，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
獲得769mg粗產物，將其溶解在7ml二氯甲烷和517μlTEA中。
            
使反應物料在攪拌下反應過夜，之后用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
將獲得的泡沫(395mg)在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脫。
            
回收到44mg分子式為C13H17N3O2S(M＝295.362g)的預期化合物。相應的產率為8％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.55至1.80(m)和2.18(m)N-CH-CH2-CH2；2.42(s)CH3；2.88(d)和2.93(m)；N-CH2-CH；3.18至3.32(m)N-CH2-CH2；4.08(m)N-CH-CH2；6.98(bs)NH。
            
IR(CHCl3)3264，1737，1599，1490cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[M+Na]+＝318，[M+H]+＝296實施例216-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮將305mg(1.52mmol)分子式為C10H20N2O2(M＝200.282g)的3-氨基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(在J.Med.Chem.1992，35，4334-4343中描述)溶解在3ml無水二氯甲烷中。
            
然后加入212μl TEA，之后冷卻至5℃并加入278mg甲苯磺酰氯。進行攪拌，同時使溫度恢復至20℃，使反應物料反應2小時，之后先用二氯甲烷稀釋并先用10％酒石酸水溶液、然后用pH＝7的磷酸鹽緩沖溶液洗滌。
            
進行分離后，用硫酸鎂干燥有機相，然后在減壓下蒸除溶劑。將以該方法獲得的油在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物9/1洗脫。
            
回收到440mg分子式為C17H26N2O4S(M＝354.472g)的3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(在J.Med.Chem.1992，35，4334-4343中描述)。相應的產率為82％。
            
將425mg以上獲得化合物和2.1ml三氟乙酸/二氯甲烷混合物50/50的混合物冷卻至0-5℃。
            
將反應物料在攪拌、5℃下保持30分鐘。
            
然后在減壓下蒸除溶劑，獲得403mg分子式為C14H19F3N2O4S(M＝368.377g)的4-甲基-N-(3-哌啶基)-苯磺酰胺三氟乙酸鹽。
            
將228mg以上獲得的化合物混懸于2ml甲醇中，然后用被碳酸鈉活化的過量的DOWEX 21K 20-50 Mesh樹脂進行處理，之后過濾，用甲醇洗滌樹脂，將濾液在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法回收到123mg分子式為C12H18N2O2S(M＝254.353g)的4-甲基-N-(3-哌啶基)-苯磺酰胺。
            
在惰性氣體下將118mg以上獲得的胺溶解在1.2ml二氯甲烷中。
            
然后依次引入98μl TEA和28μl雙光氣。在攪拌下使反應物料在0-5℃下反應30分鐘，之后用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液、然后用水洗滌有機相。用硫酸鈉干燥后，過濾并在減壓下蒸除溶劑，將粗產物在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脫。
            
以該方法獲得112mg分子式為C13H17ClN2O3S(M＝316.308g)的3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基]-1-哌啶甲酸的氯化物。相應的產率為76％。
            
在惰性氣氛下將10mg氫化鈉(55-65％的于油中的混懸液)和2ml無水四氫呋喃混合在一起。
            
然后加入71mg以上獲得的產物。
            
在環境溫度下攪拌15分鐘，然后加入12μl乙酸和2ml pH＝7的磷酸鹽緩沖溶液。
            
再攪拌5分鐘，然后加入5ml乙酸乙酯，之后使其靜置，然后用乙酸乙酯再次萃取。分離后，將有機相用硫酸鎂干燥、過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得65mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脫。
            
以該方法回收到40mg分子式為C13H16N2O3S(M＝280.348g)的預期化合物。相應的產率為64％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移(存在兩種構象異構體90/10)1.46(m)，1.76(m)和2.08(dm)NCH-CH2-CH2；2.44(s)和2.45(s)CH3；2.82(d)和2.98(m)和3.28至3.50(m)-N-(CH2)2；4.55(m)和4.65(m)CO-N-CH；7.33和7.78，7.35和8.02[AA′BB′] CH3-C6H4-SO2。
            
IR(CHCl3)1758，1598，1995，1367，1169cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+280，216，155，125，97，91。
            
實施例226-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮在惰性氣體下將5ml二氯甲烷和68mg 1，2，3，6-四氫-吡啶-3-酚鹽酸鹽(M＝135.5g)(在Chem.Pharm.Bull.30(10)3617-3623(1982)中描述)混合在一起。
            
加入33μl雙光氣并在0℃下攪拌5分鐘。然后加入140μl TEA和61mgDMAP。
            
使反應物料在環境溫度下反應2小時，之后用二氯甲烷稀釋并用10％酒石酸水溶液、再用水洗滌，輕輕倒出并用硫酸鎂干燥有機相。在減壓下蒸除溶劑。以該方法獲得5mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脫。
            
以該方法回收到3mg分子式為C6H7NO2(M＝125g)的預期化合物。相應的產率為5％。
            
實施例23反-3-苯甲酰基-2-氧代-4-氧雜-1，3-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-甲酸苯基甲酯在惰性氣體下將5.50g(13.7mmol)分子式為C18H25NO7S(M＝399.466g)順-4-[(甲基磺酰基)氧基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)(在J.Org.Chem.1991，56，3009-3016中描述)和110ml二甲基甲酰胺混合在一起，然后加入2.58g N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，再加入1.52g碳酸氫鉀。
            
在攪拌下將反應物料在100℃下加熱并在該溫度下保持4小時。
            
將反應物料冷卻至20℃，加入220ml水和冰，然后用異丙醚進行萃取，之后用硫酸鎂干燥，再在減壓下蒸發至干。
            
殘余物在硅膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脫進行色譜分離。
            
以該方法回收到3.06g分子式為C25H26N2O7(M＝466.494g)的反-4-[(1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)氧基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。相應的產率為47％。
            
將3.24g(6.94mmol)以上獲得的鄰苯二甲酰亞胺溶解在33ml二氯甲烷中。
            
加入372μl水合肼。
            
在20℃下再攪拌2小時30分鐘。
            
將形成的沉淀過濾、用二氯甲烷洗滌，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
獲得2.91g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10、然后用80/20和50/50洗脫。
            
以該方法回收到942mg分子式為C17H24N2O5(M＝336.39g)的反-4-(氨基氧基)-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。相應的產率為40％。
            
在惰性氣體下將853mg(2.53mmol)以上獲得的化合物和8.5ml無水二氯甲烷混合在一起。
            
將反應物料冷卻至約0-5℃，然后加入706μl TEA和588μl苯甲酰氯。
            
在0-5℃下攪拌10分鐘，然后將反應物料加熱至20℃，并再反應30分鐘。
            
將有機相用10％酒石酸水溶液、然后用水洗滌，之后輕輕倒出并用硫酸鈉干燥有機相，在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得1.38g產物，將其與25ml二氯甲烷混合。將反應物料冷卻至約10-15℃并加入123μl水合肼。
            
使反應物料在攪拌、20℃下反應2小時30分鐘。
            
在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得1.13g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物80/20洗脫。
            
回收到948mg分子式為C24H28N2O6(M＝440.50g)的反-4-[(苯甲酰基氨基)氧基]-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(苯基甲酯)。
            
因此，總產率為85％。
            
在攪拌下將948mg以上獲得的化合物溶解在2ml乙酸乙酯中。
            
將反應物料冷卻至0-5℃，然后一次性加入4.7ml約4.6M的氣態氯化氫的乙酸乙酯溶液。
            
1小時后，在減壓下蒸除溶劑，并將產物用乙醚處理3次。
            
在減壓下蒸除溶劑。以該方法獲得842mg分子式為C19H20N2O4·HCl(M＝376.84g)的反-4-[(苯甲酰基氨基)氧基]-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯的鹽酸鹽，為白色易碎的泡沫形式。
            
定量產率。
            
在惰性氣體下將47mg(0.125mmol)以上獲得的鹽酸鹽溶解在0.5ml二氯甲烷中。加入25.2μl吡啶，然后將反應物料冷卻至0-5℃并加入9.5μl雙光氣。
            
將溫度升高至20℃，之后用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液、然后用水洗滌反應物料。
            
將有機相輕輕倒出并用硫酸鎂干燥。然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得43.8mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脫。
            
回收到34.9mg分子式為C20H19ClN2O5(M＝402.83g)的反-4-[(苯甲酰基氨基)氧基]-1-(氯羰基)-2-吡咯烷甲酸苯基甲酯。
            
相應的產率為69％。
            
將13mg(0.032mmol)以上獲得的化合物溶解在4ml甲苯中。
            
加入9μl TEA和7.8mg DMAP。
            
將反應物料加熱至100℃過夜。
            
在減壓下蒸除溶劑，然后將殘余物通過用二氯甲烷洗脫的色譜法進行純化。
            
以該方法回收到4.3mg分子式為C20H18N2O5(M＝336.37g)的預期化合物。相應的產率為40％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移
            
1.97(ddd)和2.85(ddd)N-O-CH-CH2-CH；3.80(dd)和4.14(dd)N-O-CH-CH2-N；4.75(dd)N-CH-CH2；4.93(t)N-O-CH-CH2；5.04和5.31[AB]O-CH2-C6H5；7.77和7.25至7.50(m)CH2-C6H5和OC-C6H5。IR(CHCl3)1735；1612，1575，1496cm-1。
            
實施例243-苯甲酰基-1，3-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-酮在氮氣氛下將2.4g(10mmol)分子式為C12H16N2O的N-(4-哌啶基)-苯甲酰胺(在J.Med.Chem.EN.17(1974)，736-739中描述)溶解在30ml二氯甲烷中。
            
將反應物料冷卻至0℃，在攪拌下加入2.8ml TEA和0.66ml雙光氣。
            
幾分鐘后，用二氯甲烷進行稀釋，之后用10％酒石酸水溶液、然后用水洗滌，將有機相輕輕倒出、用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。在硅膠上用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脫進行純化。
            
獲得1.62g分子式為C13H15ClN2O5(M＝266.5g)的4-(苯甲酰基氨基)-1-哌啶甲酸的氯化物。相應的產率為61％。
            
在氮氣氛下將1.21g(148mmol)以上獲得的化合物溶解在37ml四氫呋喃中。
            
將溶液冷卻至-78℃，然后滴加入5ml 1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液。
            
將反應物料在-78℃下保持15分鐘，使溫度升高至環境溫度并使物料再反應1小時。
            
將溶液冷卻至0℃，加入720μl乙酸。沉淀形成，之后用乙酸乙酯稀釋，然后用10％酒石酸水溶液和用pH＝7的磷酸鹽緩沖溶液洗滌。
            
將有機相輕輕倒出并用硫酸鎂干燥，之后過濾，然后在減壓下蒸除溶劑。將粗產物在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物90/10洗脫。
            
以該方法獲得0.214g分子式為C18H14N2O2(M＝230g)的預期化合物，用乙醚結晶。
            
相應的產率為20％。
            
質子的NMR譜在DMSO中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.71至2.02(m)(CH2)2-CHN；3.14(t)N-(CH2)2；4.84(m)(CH2)2-CHN；7.39至7.65(m)C6H5。
            
IR(CHCl3)1735，1682；1618，1602，1582；1488cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[2M+Na]+＝483；[M+Na+CH3CN]+＝294；[M+Na]+＝253。
            
實施例25反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸二苯基甲酯在惰性氣氛下將15ml二氯甲烷和197mg(0.633mmol)分子式為C19H21NO3的反-5-羥基-2-哌啶甲酸二苯基甲酯(在Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)混合在一起。
            
將反應物料冷卻至0℃，然后依次加入42μl雙光氣、177μl TEA和77mgDMAP。使反應物料在環境溫度下反應4小時。
            
然后用10％酒石酸水溶液、再用飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物。
            
將有機相合并并用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑，以該方法獲得195mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用含0.1％水的二氯甲烷洗脫。
            
回收到油，將其用戊烷/乙醚混合物結晶。
            
以該方法獲得108mg分子式為C20H19NO4(M＝337.338g)的預期化合物，為白色結晶。
            
相應的產率為51％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在400MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.86(m)和2.03(m)N-CH-CH2-CH2-CO；2.27(m)N-CH-CH2-CH2-CO；3.07(d)和3.29(m)N-CH2-CHO；4.31(dd)N-CH-CH2；4.73(m)N-CH2-CHO；6.93(s)CO2-CH-(C6H5)2；7.27至7.41(m)CH(C6H5)2；IR(CHCl3)1788，1736；1496cm-1；MS(SIMS)m/z[M+Na]+＝360，[M+Li]+＝344；[M]+＝337，167。
            
實施例26a反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯在惰性氣氛下，將66ml二氯甲烷和1g(3.56mmol)分子式為C13H16N2O5(M＝280.282g)的反-5-羥基-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯混合在一起。
            
將反應物料冷卻至0℃，并加入0.24ml雙光氣。攪拌下使反應物料在0℃下反應10分鐘，然后加熱至環境溫度。在減壓下蒸除溶劑。
            
將殘余物溶解在66ml甲苯中并加入0.99ml TEA。
            
將燒瓶浸入110℃的油浴中并在油浴中保持15分鐘，之后離開油浴恢復至環境溫度，用10％酒石酸水溶液、然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。
            
有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得0.885g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物85/15洗脫。
            
以該方法回收到0.184g分子式為C14H14N2O6(M＝306.276g)的預期產物，為黃色油形式。
            
相應的產率為17％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在400MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.92(m)和2.07(m)N-CH-CH2-CH2-CO；2.22(m)和2.30(m)N-CH-CH2-CH2-CO；3.17(d)和3.35(dm)N-CH2-CHO；4.28(dd)N-CH-CH2；4.79(m)N-CH2-CHO；5.33[AB]CO2-CH2-C6H4NO2；7.56和8.25[AA′BB′]CH2-C6H4-NO2IR(CHCl3)1791，1745；1609，1526，1495cm-1；
            
MS(EI)m/z[M]+＝306，262，136，126，82，55。
            
實施例26b反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1.]辛烷-2-甲酸將140mg(0.457mmol)實施例26a中獲得的酯、7ml丙酮和28mg以重量計20％的Pd/C催化劑混合在一起。
            
在攪拌下使反應物料在氫氣氛、正常壓力下反應25分鐘。
            
過濾催化劑并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得137mg分子式為C7H9NO4(M＝171.152g)的油形式的預期化合物，為與1摩爾對甲苯胺的混合物。
            
相應的產率為97％。
            
質子的NMR譜在DMSO中，在400MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.84(m)和1.95至2.05(m)N-CH-CH2-CH2-CO；3.13(d)和3.24(dd)N-CH2-CHO；4.02(dd)N-CH-CH2；4.81(dm)N-CH2-CHO。
            
實施例26c反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯將17.25mg(0.1mmol)實施例26b中獲得的酸溶解在3ml二氯甲烷中。
            
用重氮甲烷的二氯甲烷溶液處理反應物料，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得30mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物90/10洗脫。
            
回收到6.7mg預期化合物(M＝485.187g)。
            
相應的產率為36％。
            
實施例27順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯在氮氣氛下，將0.802g(2.034mmol)分子式為C13H16N2O5·CF3CO2H(M＝394.303g)的順-5-羥基-2-哌啶-甲酸(4-硝基苯基)甲酯三氟乙酸鹽(在Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)引入40ml二氯甲烷中并將反應物料冷卻至0℃。加入0.135ml雙光氣。在0℃下攪拌15分鐘，使溫度升高至環境溫度并繼續攪拌35分鐘。
            
在減壓下蒸除溶劑。
            
將該產物溶于40ml甲苯和1.1ml三乙胺。將反應混合物在100℃保持35分鐘，然后冷卻至環境溫度，之后用水、再用pH＝7的磷酸鹽緩沖溶液洗滌。
            
將有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得0.56g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脫。
            
以該方法回收到110mg分子式為C14H14N2O6(M＝306.275g)的預期化合物，為油形式。
            
相應的產率為17％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.80至1.94和2.10至2.45N-CH-CH2-CH2-CO；3.07(d)，3.04(dm)和3.86(dd)CH-N-CH2；4.80(t)O＝C-O-CH；5.28和5.43[AB]O＝C-O-CH2-C6H5；7.61和8.24[AA′BB′]C6H4NO2。
            
IR(CHCl3)1801，1794，1745，1704；1609，1525，1498cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝306，262，136，126，83，55。
            
實施例28a反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯的1-丙烯基三苯基鏻鹽階段A順-5-羥基-1-(三氟乙酰基-2-哌啶甲酸苯基甲酯在惰性氣氛下，將6.19g(22.77mmol)分子式為C13H18ClNO3(M＝271.746g)的5-羥基-2-哌啶甲酸苯基甲酯鹽酸鹽(在Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)溶解在80ml無水二氯甲烷中。
            
將反應物料冷卻至5℃并加入9.5ml TEA，然后滴加入6.46ml三氟乙酸酐。
            
使反應物料在攪拌下于5℃反應1小時，然后用二氯甲烷稀釋，之后依次用10％酒石酸溶液、pH＝7的磷酸鹽緩沖水溶液和氯化鈉水溶液洗滌。
            
將有機相輕輕倒出并用硫酸鎂干燥。然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得10g紅色油，將其溶于100ml甲醇。將反應物料冷卻至10℃，并在最高20℃下緩慢加入6.8g(78mmol)碳酸氫鈉于100ml水中的溶液。
            
使反應物料在攪拌下于20℃反應30分鐘，然后用二氯甲烷萃取。
            
將有機相輕輕倒出、用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。
            
在減壓下蒸除溶劑，以該方法收集到7.6g橙色油，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物95/5洗脫。
            
以該方法回收到分子式為C15H16F3NO4(M＝331.294g)的預期化合物。
            
相應的產率為68％。
            
階段B反-5-[(2-丙烯基氧基)氨基]-1-(三氟乙酰基)-2-哌啶甲酸苯基甲酯將1.74g(5.26mmol)以上獲得的醇引入29ml乙腈中。將反應物料冷卻至-40℃并在該溫度下加入0.61ml 2，6-二甲基吡啶(C5H3N(CH3)2)，然后加入0.91ml三氟甲磺酸酐。
            
使反應物料在攪拌下于-40℃反應30分鐘。然后仍然在-40℃下于1分鐘內加入0.7ml(10.52mmol)O-烯丙基-羥胺。
            
使反應物料恢復至0℃，然后加入0.61ml 2，6-二甲基吡啶并使反應物料在約5℃下反應過夜(15小時)，然后在20℃下再反應2小時，之后用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液、再用10％酒石酸水溶液以及用飽和氯化鈉水溶液洗滌。
            
將有機相輕輕倒出、用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得2.1g黃色油，將其在硅膠上用色譜法純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物90/10洗脫。
            
回收到1.23g分子式為C18H21F3NO4(M＝386.374g)的預期化合物。
            
相應的產率為61％。
            
階段C反-5-[(2-烯丙基氧基)氨基]-2-哌啶甲酸苯基甲酯在惰性氣氛下，將1.41g(3.65mmol)以上獲得的化合物溶解在25ml無水甲醇中。
            
將反應物料冷卻至0-5℃，然后間隔45分鐘加入3份145mg NaBH4。
            
然后用預先冷卻至5℃的1N鹽酸水溶液將反應物料酸化至pH＝2。
            
用乙酸乙酯進行萃取。
            
將水相冷卻至5℃，加入100ml乙酸乙酯，之后用飽和碳酸鈉溶液處理直至獲得8.5至9的pH，并乙酸乙酯萃取胺。將有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并通過在減壓下蒸發溶劑進行濃縮。
            
以該方法獲得0.628g分子式為C16H22N2O3(M＝290.364g)的預期化合物。
            
相應的產率為59％。
            
階段D反-7-氧代-6-(2-丙烯基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯在惰性氣氛下，將103mg(0.35mmol)以上獲得的胺溶解在35ml無水二氯甲烷中。
            
將溶液冷卻至約0-5℃，并在該溫度下滴加入0.1ml TEA，然后滴加入21μl光氣。
            
使反應物料在攪拌下于0-5℃反應15分鐘，然后使溫度升高至20℃，并加入42mg DMAP。在20℃下繼續攪拌5小時，之后用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液、然后用水洗滌。
            
將有機相用硫酸鎂干燥并通過在減壓下蒸發溶劑進行濃縮。
            
以該方法獲得70mg粗產物，將其在5g硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇混合物98/2洗脫。
            
回收到48mg分子式為C17H20N2O4(M＝316.36g)的預期化合物。
            
相應的產率為43％。
            
IR(CHCl3)1750；1642；1600，1496cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[M+Na+CH3CN]+＝380；[M+Na]+＝339；[M+H]+＝317。
            
階段E反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯的1-丙烯基三苯基鏻鹽在惰性氣氛下，將202mg(0.638mmol)階段D中獲得的化合物溶解在5.5ml無水二氯甲烷中。
            
然后，在20℃下向獲得的溶液中加入73μl乙酸、369mg Pd(P(C6H5)3)4。
            
在環境溫度下攪拌30分鐘后，用5.5ml吡啶和358mg SO3-吡啶絡合物處理形成的N-羥基-脲。
            
使反應物料在攪拌下于20℃反應18小時，之后通過在減壓下蒸發溶劑進行濃縮，用50ml二氯甲烷處理并用水洗。將有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除二氯甲烷。
            
以該方法獲得650mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用含以體積計0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物60/40洗脫。
            
以該方法回收到280mg分子式為C35H35N2O7PS(M＝646.705g)的預期化合物的鏻鹽。
            
相應的產率為68％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移2.05(m)，2.22(dm)和2.33(m)N-CH-CH2-CH2；2.95(d)和3.30(dt)；O＝C-N-CH2；4.10(m)和4.32(m)O＝C-N-CH和O＝C-N-CH2-CH；5.12(s)COO-CH2-C6H5；7.36C6H5和2.30(m)CH3-CH＝CH；6.65和7.20CH3-CH＝CH；7.65-7.85P(C6H5)3。
            
IR(CHCl3)1746；1638，1605，1587，1495cm-1。
            
MS(負離子和正離子電噴霧)m/z[M陰離子]-＝355；[M陽離子]+＝303。
            
實施例28b反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯將236mg(0.364mmol)實施例28a階段E中獲得的鏻鹽溶解在0.8ml四氫呋喃和4滴水中。
            
將獲得的溶液通過Na+形式的DOWEX 50WX8樹脂柱，用水洗脫。
            
冷凍干燥后，獲得127mg分子式為C14H15N2O7SNa(M＝378.339g)的預期的鈉鹽。
            
相應的產率為92％。
            
質子的NMR譜在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.65至2.02N-CH-CH2-CH2；2.91(d)至3.04(dt)O＝C-N-CH2；4.00至4.05O＝C-N-CH和O＝C-N-CH2-CH；5.20[AB]COO-CH2-C6H5；7.39(m)C6H5。
            
IR(Nujol)1744；1495cm-1。
            
MS(負離子電噴霧)m/z；[M]-＝355。
            
實施例28c反-7-氧代-6-[(苯基磺酰基)氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯將48mg(0.152mmol)實施例28a階段D中獲得的衍生物溶解在1.2ml二氯甲烷中。
            
在20℃下向其中加入26μl乙酸，然后加入88mg Pd(PPh3)4，在攪拌下使反應物料在20℃下反應2小時，之后通過加入甲苯進行稀釋并在減壓下蒸除溶劑。
            
向粗產物中加入1.5ml二氯甲烷、25μl吡啶和24μl苯磺酰氯。
            
使反應物料在攪拌下于20℃反應1小時，然后加入12.5μl吡啶和10μl苯磺酰氯。
            
在20℃下攪拌15分鐘，之后用二氯甲烷稀釋，依次用10％酒石酸水溶液、pH＝7的磷酸鹽緩沖溶液并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。
            
將有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。獲得180mg黃色油，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷和叔丁基醚混合物95/5洗脫。
            
以該方法獲得分子式為C20H20N2O6S(M＝416.456g)的預期化合物。相應的產率為31％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.83(m)和2.00至2.25(m)N-CH-CH2-CH2；3.02(d)和3.16(dm)O＝C-N-CH2；4.04(m)和4.11(dd)O＝C-N-CH和O＝C-N-CH2-CH；5.21(s)COO-CH2-C6H5；7.34(m)C6H5；7.56(m)，7.70(m)和8.03(m)O2S-C6H5。
            
IR(CHCl3)1780，1738；1600，1585，1498；1386，1193cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[2M+Na]+＝855；[M+Na+CH3CH]+＝480；[M+Na]+＝439；[MH]+＝417。
            
實施例28d反-7-氧代-6-[(2-噻吩基磺酰基)氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯由100mg(0.316mmol)實施例28a階段D中獲得的化合物開始，除了用2-噻吩基磺酰氯代替苯磺酰氯以外，以類似于剛剛所述的方法進行操作。
            
以該方法回收到8mg分子式為C18H18N2O6S2(M＝422.481g)的預期化合物。相應的產率為30％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.84(m)和2.10至2.25N-CH-CH2-CH2；3.02(d)和3.24(dt)O＝C-N-CH2；4.06(m)O＝C-N-CH2-CH；4.14(dd)O＝C-N-CH；5.22(s)COO-CH2-C6H5；7.17(dd)SO3-C-S-CH＝CH；7.35(bs)C6H5；7.80(dd)SO3-C＝CH；7.87(m)SO3-C-S-CH。
            
IR(CHCl3)1780，1739；1600，1503，1495cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[M+Na+CH3CN]+＝867；[2M+Na]+＝445；339，298，91。
            
實施例28e反-6-(2-羥基-2-氧代乙氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯階段A反-7-氧代-6-[2-氧代-2-(2-丙烯基氧基)乙氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯在惰性氣氛下，將48mg(0.15mmol)實施例28a階段D中獲得的化合物溶解在1.5ml無水二氯甲烷中。
            
在20℃下加入18μl乙酸，然后加入88mg Pd(P(C6H5)3)4并使反應物料在攪拌下于20℃反應1小時，之后在硅膠上過濾，用二氯甲烷/叔丁基醚甲基醚混合物7/3洗脫。
            
在減壓下蒸除溶劑，獲得70mg羥基脲，將其用2ml二氯甲烷處理，然后加入85μl TEA和64μl溴乙酸烯丙酯。
            
在20℃下攪拌3小時30分鐘，之后依次用10％酒石酸水溶液、用pH＝7的磷酸鹽緩沖水溶液以及用水洗滌。
            
干燥有機相并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得60mg粗產物，將其在硅膠上進色譜分離，用含0.1％TEA的二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物90/10洗脫。
            
回收到22mg分子式為C19H22N2O6(M＝374.396g)的化合物。相應的產率為39％。
            
階段B
            
反-6-(2-羥基-2-氧代乙氧基)-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯在惰性氣氛下，將22mg(0.0587mmol)以上獲得的化合物溶解在1ml無水二氯甲烷中。
            
在20℃下加入10μl乙酸和34mg Pd(P(C6H5)3)4并使反應物料在攪拌下于20℃反應30分鐘。
            
將反應物料濃縮并用甲苯處理以除去乙酸。
            
以該方法獲得49mg粗產物，向其中加入2ml pH 7的磷酸鹽緩沖液，然后將其用1ml二氯甲烷洗滌兩次。
            
蒸除溶劑，獲得46mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，先用二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物90/10、然后用二氯甲烷/乙醇混合物60/40洗脫。
            
以該方法獲得4.5mg分子式為C37H37N2O6P(M＝636.691g)的預期化合物。相應的產率為12％。
            
實施例29a反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯階段A順-5-(甲基磺酰基)氧基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]在惰性氣氛下，將11.25g(29.5mmol)分子式為C18H24N2O7(M＝380.398g)的順-5-羥基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯](在中Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)溶解在112ml二氯甲烷中。
            
將反應物料冷卻至0-5℃，然后依次引入5ml TEA和2.44ml甲磺酰氯。
            
在攪拌下使反應溫度恢復至20℃并使物料反應1小時，之后用二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得16g粗油，將其在硅膠上用色譜法純化，用含2％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫。
            
回收到9.14g分子式為C19H26N2O9S(M＝458.491g)的預期化合物。相應的產率為67％。
            
階段B反-5-疊氮基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]在惰性氣氛下，將11.1g(24.2mmol)以上獲得的甲磺酸酯溶解在111ml二甲基甲酰胺中。
            
然后加入1.73g疊氮化鈉NaN3。
            
攪拌下將反應物料在80℃下加熱并在該溫度下保持18小時，然后使其恢復至20℃。在減壓下蒸發二甲基甲酰胺直至獲得小體積，然后用乙酸乙酯進行稀釋，之后用2N碳酸鈉溶液、然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸除溶劑。
            
將獲得的粗油在硅膠上用色譜法純化，用含2％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫。
            
以該方法獲得7.34g分子式為C18H23N5O6(M＝405.413g)的預期化合物，為黃色油形式，其可形成結晶。
            
相應的產率為75％。
            
階段C反-5-氨基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基-乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]將7.34g(18.1mmol)以上獲得的疊氮化物引入150ml四氫呋喃和30ml水中。
            
加入7.2g三苯基膦，然后使反應物料在攪拌下于20℃反應過夜。
            
然后在減壓下蒸除溶劑并用乙酸乙酯進行兩次夾帶。
            
以該方法獲得干萃取物，將其在硅膠上用色譜分離法純化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脫。
            
回收到5.62g分子式為C18H25N3O6(M＝379.416g)的預期化合物。相應的產率為82％。
            
階段D
            
反-5-(苯甲酰基氨基)-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]將700mg(1.84mmol)以上獲得的胺溶解在8ml二氯甲烷中。
            
將反應物料冷卻至0℃，然后引入257μl TEA，再引入214μl苯甲酰氯。
            
使溫度恢復至20℃。
            
反應40分鐘后，用二氯甲烷進行稀釋，之后用飽和碳酸氫鈉溶液、再用水洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得867mg分子式為C25H29N3O7(M＝483.525g)的預期化合物。相應的產率為97％。
            
階段E反-5-(苯甲酰基氨基)-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯鹽酸鹽將861mg(8mmol)以上獲得的酰胺、9ml甲醇和2.3ml 8mol/l氣態氯化氫的甲醇溶液混合在一起。
            
使溫度恢復至20℃并使反應物料反應3小時。然后加入1.15ml氯化氫的甲醇溶液。
            
在20℃下攪拌20分鐘，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
然后用二氯甲烷進行兩次夾帶，然后用乙醚進行兩次夾帶。
            
將產物用乙醚結晶。
            
以該方法獲得715mg分子式為C20H22ClN3O5(M＝419.967g)的預期化合物。
            
相應的產率為96％。
            
階段F反-5-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-2-哌啶甲酸(4-硝基苯基)甲酯將1.08g(2.58mmol)以上獲得的鹽酸鹽和11ml二氯甲烷混合在一起。
            
將獲得的混懸液冷卻至約0-5℃并加入791μl TEA，然后向獲得的溶液中加入161μl雙光氣。
            
在0-5℃下攪拌5分鐘，然后使反應物料恢復至20℃，并在攪拌下再放置30分鐘，之后用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液、然后用水洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
將粗產物在硅膠上用色譜法純化，用含5％丙酮的二氯甲烷洗脫。
            
回收到969mg分子式為C21H20CIN3O6(M＝445.862g)的預期化合物。
            
相應的產率為84％。
            
階段G反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基-苯基)甲酯在惰性氣體下，將928mg(2.08mmol)以上獲得的化合物和27ml四氫呋喃混合在一起。
            
將獲得的溶液在攪拌下冷卻至-78℃，然后引入2.1ml1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液。
            
將反應物料在攪拌下于-78℃放置10分鐘，然后加入130μl乙酸，進行攪拌的同時使溫度升高至15℃，之后用乙酸乙酯稀釋，然后依次用10％酒石酸水溶液、用pH＝7的磷酸鹽緩沖溶液以及用水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得1.6g干萃取物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脫。
            
然后將產物用乙醚結晶，得到204mg分子式為C21H19N3O6(M＝409.441g)的預期化合物。
            
相應的產率為24％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.98(m)，2.22(m)和2.40(m)N-CH-CH2-CH2；3.08(d)和3.42(dt)O＝C-N-CH2；4.23(dd)O＝C-N-CH；4.53(m)O＝C-N-CH2-CH；5.34[AB]COO-CH2-C6H5；7.69(m)8.25(m)7.44(m)和7.56(m)C6H5和C6H4NO2。
            
IR(CHCl3)1763，1744，1676；1609，1603，1583，1526，1492cm-1。
            
MS(EI)m/z[M]+＝409，304，273，201，105，77。
            
實施例29b反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸將89mg實施例29a中獲得的酯、4ml丙酮和6mg 10％Pd/C催化劑混合在一起。
            
使反應物料在攪拌、20℃、氫氣氛下反應2小時45分鐘，然后過濾催化劑并在減壓下蒸發濾液。
            
以該方法獲得88mg樹脂，將其用0.5ml乙醚結晶。
            
以該方法獲得54mg分子式為C14H14N2O4(M＝274.278g)的預期化合物。相應的產率為91％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在250MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.96(m)，2.10(m)和2.37(m)N-CH-CH2-CH2；3.13(d)和3.41(dm)O＝C-N-CH2；4.10(bd)O＝C-N-CH；4.52(m)O＝C-N-CH2-CH；7.44(m)7.56(tt)和7.69(dd)C6H5。
            
MS(EI)m/zM+＝274，229，169，105，77。
            
實施例29c反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯在攪拌下向28mg(0.102mmol)實施例29b中獲得的酸中加入2ml12.7g/l的重氮甲烷的二氯甲烷溶液。
            
在減壓下蒸除溶劑并將殘余物在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物98/2洗脫。
            
回收到分子式為C15H16N2O4(M＝288.305g)的預期化合物。相應的產率為63％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.90至2.42N-CH-CH2-CH2；3.12(d)和3.44(dt)O＝C-N-CH2；3.83(s)CH3；4.17(bd)O＝C-N-CH；4.54(m)O＝C-N-CH2-CH；7.44(t)，7.56(t)和7.69(d)C6H5。
            
MS(EI)m/z[M]+＝288，229，183，155，105，77。
            
實施例29d反-6-苯甲酰基-7-氧代-N-(苯基甲基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺將30mg(0.109mmol)實施例29b中獲得的反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸、0.5ml二氯甲烷、23mg EDCI和13μl芐胺混合在一起。
            
使反應物料在攪拌下反應30分鐘，之后用二氯甲烷稀釋，用10％酒石酸水溶液洗滌，輕輕倒出并用硫酸鈉干燥有機相。
            
在減壓下蒸除溶劑以獲得粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脫。
            
以該方法獲得19.5mg分子式為C21H21N3O3(M＝363.419g)的預期化合物。相應的產率為49％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.97(m)，2.34(m)和2.59(m)N-CH-CH2-CH2；2.90(d)，3.33(m)，3.99(bd)和4.50(m)O＝C-N-CH，O＝C-N-CH2-CH，O＝C-N-CH2，O-NH-CH2-C6H5；6.94(bt)NH；7.24至7.58(m)和7.68(m)C6H5-CO和C6H5-CH2。IR(CHCl3)3411，1763，1680；1603，1583，1519，1498cm-1。
            
實施例29e6-苯甲酰基-N-[甲基(苯基甲基)]-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺以類似于實施例29d的方法進行操作，由50mg(0.182mmol)實施例29b中獲得的酸和45μl N-甲基-芐胺開始。
            
以該方法回收到12mg分子式為C22H23N3O3(M＝377.45g)的預期化合物。相應的產率為17％。
            
MS(EI)m/z[M]+＝377，272，105。
            
實施例29f6-苯甲酰基-2-(羥甲基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮在惰性氣氛下將100mg(364mmol)實施例29b中獲得的反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸溶解在3ml四氫呋喃中。
            
將反應物料冷卻至-10℃并加入40μl甲基嗎啉，然后加入38μl氯甲酸乙酯。
            
使反應物料在-10℃下反應15分鐘，然后使溫度升高至0℃，加入27mg NaBH4，然后滴加入1.5ml甲醇。
            
使反應物料在攪拌下于0℃反應2小時，然后恢復至環境溫度。
            
加入3ml水，使反應物料在攪拌下放置15分鐘，然后加入幾滴氯化銨。用乙酸乙酯進行萃取，之后用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得85mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇混合物98/2洗脫。
            
以該方法獲得25mg分子式為C14H16N2O3(M＝260.3g)的預期化合物。相應的產率為26％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.61(M，1H)，2.00(M，2H)2.30(M，1H)CH-CH2-CH2-CH；2.193.23(d)和3.26(dt)N-CH2；3.60(m)N-CH-CH2-OH；3.70(m)和3.77(dd)CH-CH2-O；4.56(m)N-CH-CH2-N。
            
MS(SIMS)m/z[M+Na]+＝283，[M+H]+＝261，[M]+＝260，229，105。
            
實施例30反-6-乙酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯將1g(2.63mmol)實施例29階段C中獲得的產物溶解在12ml二氯甲烷中。加入250μl乙酸酐，使反應物料在攪拌下反應10分鐘，然后用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。
            
將有機相用硫酸鈉干燥，之后在減壓下蒸發至干，獲得1.2g分子式為C20H27N3O7(M＝421.453g)的反-5-(乙酰基氨基)-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]。
            
該產物不經純化直接用于類似于實施例29階段E至G的階段中，以該方法收集到14mg分子式為C16H17N3O6(M＝347.330g)的預期化合物。相應的產率為17％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.87(m)，2.00至2.30(m)N-CH-CH2-CH2；2.54(s)N-CO-CH3；2.95(d)至3.21(m)O＝C-N-CH2；4.26(bd)O＝C-N-CH；4.55(m)O＝C-N-CH2-CH；5.34[AB]CO2-CH2-C6H4；7.57和8.25[AA′BB′]C6H4-NO2。
            
MS(EI)m/z[M]+＝347，304，211，169，125，43。
            
實施例31反-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2，6-二甲酸(4-硝基苯基)甲酯和2-烯丙酯在氮氣氛下，將1.24g(3.278mmol)實施例29a階段C中制備的產物溶解在8ml二氯甲烷中。
            
將溶液冷卻至0℃，然后滴加入0.45ml TEA，再滴加入0.35ml氯甲酸烯丙酯。
            
將反應物料在0℃下保持15分鐘，然后使其在攪拌、環境溫度下攪拌1小時，之后用20ml二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得1.5g分子式為C22H28N3O8(M＝462.486g)的反-5-[[(2-丙烯基氧基)羰基]氨基]-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-[(4-硝基苯基)甲酯]。
            
相應的產率為99％。
            
將該產物用于類似于實施例29a階段E至G的階段中，以該方法獲得30.6mg分子式為C18H19N3O7(M＝389.368g)的預期化合物，為白色固體形式。相應的產率為40％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.91(m)，2.00至2.29(m)N-CH-CH2-CH2；2.98(d)和3.25(bd)O＝C-N-CH2；4.27(t)O＝C-N-CH；4.37(bs)O＝C-N-CH2-CH；4.77(bd)COO-CH2-CH＝；5.33(s)COO-CH2-C6H4；5.29至5.46CH2＝CH；5.98(m)CH2＝CH；7.96和8.29[AA′BB′]C6H4-NO2。
            
IR(CHCl3)1801，1775，1738，1724；1649；1608，1595，1526cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[2M+Na]+＝801，[M+Na+CH3CN]+＝453，[M+Na]+＝412。
            
實施例31a反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯在惰性氣氛下，將200mg以類似于實施例29a階段A至F的方法制備的分子式為C21H21ClN2O4(M＝400.87g)的反-5-(苯甲酰基氨基)-1-(氯羰基)-2-哌啶甲酸苯基甲酯和6ml無水四氫呋喃混合在一起，并將反應物料冷卻至-78℃。
            
滴加入0.55ml 1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液。
            
使反應物料在攪拌下于-78℃反應10分鐘，然后加入25μl乙酸。
            
使溫度升高至環境溫度，然后將反應物料倒入10ml 10％酒石酸水溶液中，之后用pH＝7的磷酸鹽緩沖水溶液、再用水洗滌，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸除溶劑至干。
            
以該方法獲得158mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脫。
            
以該方法回收到70mg分子式為C21H20N2O4(M＝364.40g)的預期化合物。相應的產率為39％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在400MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移2.15(m)和2.25(m)NCH-CH2-CH2-CH-CO2；1.94(m)和2.36(m)NCH-CH2-CH2-CH-CO2；4.20(d)N-CH-CO2；4.50(q)NCH-CH2-CH2-CH-CO2；3.08(d)和3.40(dt)N-CH2；5.25[AB]CO2-CH2-C6H5；7.38(bs)CH2-C6H5；7.43(bt)和7.55(bt)和7.69(bd)C6H5-CO。
            
IR(CHCl3)1764，1744，1675；1602，1584，1498cm-1。
            
MS(SIMS)m/z[M+Na]+＝387，[M+H]+＝365，259，257，229，105，91。
            
實施例31b6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-甲酸苯基甲酯在氮氣氛下，將46mg(0.126mmol)實施例31a中獲得的產物和0.5ml無水四氫呋喃混合在一起。
            
將反應物料冷卻至-70℃并加入0.31ml 1M的雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的四氫呋喃溶液。
            
使反應物料在-70℃下反應2小時，然后使溫度升高至-15℃，并在該溫度下加入0.41ml 0.7mol/l的C6H5-SeCl的THF溶液。
            
將反應物料于-15℃攪拌15分鐘，然后使其在15分鐘內恢復至室溫，并倒入含幾滴飽和碳酸氫鈉水溶液的冰水混合物中。
            
用乙酸乙酯進行萃取，之后用水洗滌、干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
將殘余物在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脫，以該方法收集到15mg分子式為C27H24N2O4Se(M＝519.46g)的6-苯甲酰基-7-氧代-2-(苯硒基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯。相應的產率為23％。
            
將15mg(0.029mmol)以上獲得的化合物和0.3ml二氯甲烷混合在一起。
            
將反應物料冷卻至0℃，并加入15mg間氯過苯甲酸于0.15ml二氯甲烷中的溶液。
            
將反應物料于0℃攪拌15分鐘，然后使其恢復至環境溫度，之后倒入約20ml水中，用二氯甲烷萃取并將有機相用pH＝7的磷酸鹽緩沖水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得15mg粗產物，將其在硅膠上純化，用二氯甲烷/丙酮混合物98/2洗脫。
            
以該方法回收到5mg分子式為C21H18N2O4(M＝362.39g)的預期化合物。相應的產率為48％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在400MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移2.66(td)和2.99(tdd)N-CH-CH2；3.03(d)和3.77(ddd)N-CH2；4.76(tt)N-CH；5.23[AB]CO2-CH2-C6H5；7.02(dt)N-C＝CH；7.30至7.38(m)CH2-C6H5；7.42(tm)，7.54(tm)和7.62(dm)；C6H5-CO；實施例31c6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-甲酸將20mg(0.055mmol)實施例31b中獲得的產物、0.4ml丙酮和4mg10％Pd/C催化劑混合。
            
將反應物料置于氫氣氛下并在劇烈攪拌下反應3小時。
            
過濾并用丙酮、然后用甲醇洗滌催化劑。在減壓下蒸發濾液。
            
以該方法獲得14mg分子式為C14H12N2O4(M＝272.4g)的預期化合物。相應的產率為93％。
            
MS(EI)m/z[M]+272，105。
            
實施例32a反-7-氧代-6-(2-苯基甲氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-丙烯酯階段A
            
順-5-羥基-1-[(三氟乙酰基)-2-哌啶甲酸2-丙烯酯將17g(0.059mol)分子式為C14H23NO5(M＝285.3431g)的順-5-羥基-1，2-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙酯)和2-(2-丙烯酯)(在Rec.Trav.Chim.(1959)，78，648-658中描述)溶解在17ml乙酸乙酯中。
            
在0℃下加入51ml 150g/l的氯化氫的乙酸乙酯溶液。
            
使反應物料恢復至環境溫度并在攪拌下反應1小時30分鐘。
            
在減壓下蒸除乙酸乙酯，之后用乙醚處理，其轉而在減壓下除去。
            
以該方法獲得12g淺黃色固體，將其與200ml四氫呋喃混合。將反應物料冷卻至0℃，然后加入37.6ml TEA。
            
將溫度保持在0℃，然后緩慢加入16.8ml三氟乙酸酐。
            
使溫度升高至20℃并將反應物料在攪拌下再反應20分鐘。
            
然后加入20ml水。
            
將獲得的溶液在環境溫度下攪拌1小時并倒入300ml水中，之后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
獲得15.7g粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物90/10洗脫。
            
以該方法獲得12.3g分子式為C11H14F3NO4(M＝281.23g)的預期化合物，為黃色油形式。相應的產率為73％。
            
階段B反-5-[(苯基甲氧基)氨基]-1-(三氟乙酰基)-2-哌啶甲酸2-丙烯酯將10.9g(38.7mmol)階段A中獲得的化合物和150ml乙腈混合在一起。
            
將獲得的淺黃色溶液冷卻至-30℃，然后加入4.94ml 2，6-二甲基吡啶和6.7ml三氟甲磺酸酐。攪拌15分鐘，然后仍然在-30℃下加入9.57g O-芐基羥胺。
            
加入結束時將溫度升高至0℃并使反應物料在該溫度下反應1小時。然后加入4.9ml 2，6-二甲基吡啶并使反應物料在0℃下接觸3天，之后倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、用pH＝7.0的磷酸鹽緩沖水溶液、用飽和氯化鈉水溶液、然后再次用水洗滌。
            
用硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得23g粗產物，將其溶解在150ml二氯甲烷中，之后用10％酒石酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法回收到16.1g黃色油，將其在硅膠上用色譜法純化。
            
回收到12.1g分子式為C18H21F3N2O4(M＝386.37g)的預期化合物，為結晶的形式。相應的產率為72％。
            
階段C反-5-[(苯基甲氧基)氨基]-2-哌啶甲酸-2-丙烯酯將80ml甲醇冷卻至-10℃，然后加入4.15g(37.8mmol)NaBH4。
            
在30分鐘期間、于攪拌下，向該混合物中緩慢加入10.6g(27.4mmol)以上獲得的化合物于80ml甲醇中的溶液，同時保持溫度在-10℃。
            
然后使溫度升高至0℃，然后在該溫度下保持3小時。
            
將反應混合物倒入450ml冰和水以及150ml乙酸乙酯中，之后輕輕倒出、用水洗滌、用硫酸鈉干燥有機相，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得8.2g黃色油，將其溶于80ml四氫呋喃，加入2.43g草酸于25ml THF中的溶液。將結晶的草酸鹽過濾并用些許THF洗滌，然后在減壓下干燥并溶解在飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯進行萃取，之后將有機相用水洗滌、用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得4.39g分子式為C16H22N2O3(M＝290.36g)的預期化合物，為油形式，當溫度低于20℃時其析出結晶。相應的產率為55％。
            
階段D反-7-氧代-6-(2-苯基甲氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-2-甲酸2-丙烯酯在氮氣氛下，將3.2g(11mmol)以上獲得的油溶解在500ml乙腈中。
            
將獲得的溶液用冰浴冷卻至0℃并加入3.37ml TEA，然后加入0.769ml雙光氣和1.48g DMAP。
            
使溫度升高至20℃并使反應物料在攪拌下反應2小時。
            
然后將反應混合物倒入200ml 0.1N鹽酸水溶液中，加入400ml水，之后用二氯甲烷萃取，用水洗滌并用硫酸鈉干燥。
            
然后在減壓下蒸除溶劑，獲得3.1g分子式為C17H20N2O4(M＝316.36g)的預期化合物，為結晶形式。相應的產率為89％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在400MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.66(m)和2.00至2.16(m)O＝C-CH-CH2-CH2；2.94(d)和3.07(dt)N-CH2；3.31(m)N-CH2-CH；4.14(dd)O＝C-CH，4.68(dt)CH2-CH＝CH2；4.90和5.06[AB]CH2-C6H5；5.26(dq)和5.34(dq)CH2-CH＝CH2；5.92(m)CH2-CH＝CH2；7.37至7.42(m)C6H5。
            
IR(CHCl3)1748；1646；1496cm-1。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[2M+Na]+＝655，[M+Na+CH3CN]+＝380，[M+Na]+＝339，[M+H]+＝317，289，91。
            
實施例32b反-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸及其環己胺鹽在氮氣氛下，將2.21g(6.98mmol)實施例32a中獲得的化合物溶解在44ml二氯甲烷中。
            
加入0.5M的己酸乙酯鈉的乙酸乙酯溶液。
            
然后一次性加入242mg四(三苯基膦)鈀，然后將反應物料攪拌1小時，之后用22ml乙酸乙酯稀釋，倒入75ml飽和NaH2PO4溶液中，用乙酸乙酯萃取并用硫酸鈉干燥有機相。在減壓下蒸除溶劑，獲得3.5g黃色殘余物，將其溶解在11ml乙酸乙酯和0.8ml環己胺的混合物中。
            
通過過濾分離結晶的環己胺鹽并用乙醚洗滌，然后在減壓下蒸除溶劑。以該方法獲得共計2.51g結晶的鹽，將其溶解在25ml飽和NaH2PO4水溶液中。用乙酸乙酯萃取后，將有機相合并并用硫酸鈉干燥，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法回收到1.82g分子式為C14H16N2O4(M＝276.29g)的預期化合物，為結晶的形式。相應的產率為94％。
            
質子的NMR譜在CDCl3中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.68(m)和2.20至2.22(m)CH-CH2-CH2-CH；2.89(d)和3.11(ddd)N-CH2；3.34(dd)N-CH2-CH，4.13(bd)N-CH-C＝O；4.90和5.05[AB]CH2-O；7.32至7.43C6H5。
            
MS(SIMS)m/z[M+Na]+＝299，[M+H]+＝277.91。
            
實施例33a反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓鹽階段A反-7-氧代-6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺將1.1g(4mmol)實施例32b中獲得的化合物溶解在30ml二氯甲烷中。
            
向該溶液中加入0.67ml TEA。
            
將溶液冷卻至5℃并非常迅速地加入0.57ml氯甲酸異丁酯。
            
將反應物料在攪拌下于5℃保持20分鐘，然后在劇烈攪拌下緩慢加入3ml濃氨水。
            
在環境溫度下攪拌1小時，將反應物料用30ml水稀釋，之后用二氯甲烷萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。
            
以該方法獲得1.1g分子式為C14H17N3O3(M＝275.31g)的預期化合物。定量產率。
            
階段B反-6-羥基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺將1.1g階段A中獲得的化合物、30ml甲醇和300mg 10％Pd/C混合在一起。
            
將反應物料置于氫氣氛下，然后將混合物劇烈攪拌45分鐘。
            
然后過濾催化劑，之后用甲醇、再用二氯甲烷/甲醇混合物洗滌。
            
在減壓下蒸發濾液。
            
以該方法獲得800mg分子式為C7H11N3O3(M＝185.18g)的預期化合物，為無色泡沫形式。
            
階段C反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓鹽在氮氣氛下，將800mg以上獲得的化合物和20ml無水吡啶混合在一起。
            
然后加入1.91g SO3-吡啶絡合物。
            
將混合物在環境溫度下攪拌20小時。
            
然后將反應物料過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得分子式為C12H16N4O6S·C5H5N(M＝344.35g)的預期產物，為黃色產物形式。
            
實施例33b反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁銨鹽將以上獲得的產物引入40ml濃NaH2PO4水溶液中以獲得pH為4。
            
用乙酸乙酯萃取并向水相中加入1.01g四丁基硫酸氫銨。
            
在環境溫度下攪拌10分鐘，之后用乙酸乙酯萃取4次，每次300ml，用硫酸鈉干燥有機相并在減壓下濃縮。
            
以該方法獲得1.530g無色泡沫，將其在硅膠上用色譜法純化，用丙酮/二氯甲烷/TEA溶劑50/48/2洗脫。
            
以該方法回收到1.02g分子式為C23H46N4O6S(M＝506.71g)的預期化合物，為無色泡沫形式。相應的總產率為50％。
            
實施例33c反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉鹽將實施例33b中獲得的產物溶解在7ml丙酮/水混合物1/1中并裝載于180g Na+形式的DOWEX 50WX8樹脂柱上，用水洗脫。在減壓下蒸除水后，產物析出結晶。
            
以該方法獲得542mg分子式為C7H10N3NaO6S(M＝287.23g)的預期化合物。相應的產率為94％。
            
質子的NMR譜在DMSO中，在300MHz下，以ppm和峰裂數表示的化學位移1.55至2.10(3H)CH-CH2-CH2-CH；2.91(d)和3.02(bd)N-CH2；3.38(bs)N-CH2-CH；3.68(d)N-CH-C＝O；7.23和7.44NH2。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝264實施例34至47由110mg實施例32b中獲得的酸開始，按照類似于實施例33中所用的操作方法制備了以下的羧酸酰胺。
            
唯一的差別在于在階段1中所用的試劑即氨溶液被相應的胺替代。
            
因此，只有式I中所定義的R1基團變化。
            
實施例34由49μl芐胺起始，獲得64mg反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即總產率為38％。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[M+Na]+＝400，[M+H]+＝378實施例35由43μl 2-吡啶甲胺起始，獲得37mg反-7-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為14％。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[M+H]+＝379實施例36由51.3mg 3-吡啶乙胺起始，獲得42mg反-7-氧代-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即總產率為20％。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[M+H]+＝393
            
實施例37由51.3mg 4-吡啶乙胺起始，獲得40mg反-7-氧代-N-[2-(4-吡啶基)乙基]6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為20％。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[M+Na]+＝415，[M+H]+＝393實施例38由50.2mg 2-吡啶乙胺起始，獲得45mg反-7-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為23％。
            
MS(正離子電噴霧)m/z[M+H]+＝393實施例39由58.3mg 3-氨基-苯甲酰胺起始，獲得43mg反-N-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的銨鹽，即產率為22％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝383實施例40由58.3mg 4-二甲基氨基-苯胺起始，獲得65.3mg反-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為40％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝383實施例41由58.3mg 3-二甲基氨基-苯胺起始，獲得91mg反-N-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為54％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝383實施例42由43μl 4-吡啶甲胺起始，獲得24.6mg反-7-氧代-N-[(4-吡啶基)甲基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為15％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝355實施例43由44μl 3-吡啶甲胺起始，獲得44.7mg反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，產率為26％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝355實施例44由84mg(±)-α-氨基-苯丙酰胺起始，獲得55mg反-N-(1-氨基-1-氧代-3-苯基-2-丙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為27％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝411，321實施例45由46mg 2-氨基-乙酰胺鹽酸鹽和6μl TEA起始，獲得25mg反-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為13％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝321，249實施例46由64mg(3-氨基苯基)-脲起始，獲得43mg反-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為24％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝398，153，111實施例47由63mg(±)-α-氨基-苯乙酰胺起始，獲得64mg反-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，即產率為38％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝397實施例48至51以下化合物由110mg實施例32階段E中獲得的化合物制備，每次用適合的醇將所述的化合物酯化以獲得終產物。
            
然后用類似于實施例33階段B至E中所述的方法進行操作。
            
實施例48由31.5mg 2-羥基-乙酰胺起始，獲得54mg反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯的鈉鹽，即產率為32％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝322實施例49由51.7mg 4-吡啶乙醇起始，獲得20mg反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(4-吡啶基)乙酯的鈉鹽，即產率為8.5％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝370實施例50由47.3mg 2-吡啶乙醇起始，獲得47mg反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(2-吡啶基)乙酯的鈉鹽，即產率為23.4％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝370
            
實施例51由57.7mg 3-吡啶乙醇起始，獲得50mg反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(3-吡啶基)乙酯的鈉鹽，即產率為26％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝370實施例523-甲氧基-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮的鈉鹽階段A將10g(50mmol)3，5-二氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯溶解在10ml甲醇中，然后加入6g(54mmol)O-烯丙基羥胺鹽酸鹽。
            
然后將反應物料攪拌3小時，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
將殘余物用水處理，之后用二氯甲烷萃取，用水洗滌有機相，然后用硫酸鈉將其干燥。
            
過濾并在減壓下蒸除溶劑后，獲得10.6g分子式為C14H22N2O4(M＝282.342g)的5-甲氧基-3-[(2-丙烯基氧基)亞氨基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯。相應的產率為75％。
            
階段B將10.6g(37.6mmol)階段A中獲得的產物和212ml甲醇置于燒瓶中。
            
將溶液冷卻至-5℃，加入37.8g氰基硼氫化鈉，然后加入58.2ml氟化硼醚合物，之后用二氯甲烷稀釋，倒入水和2N碳酸鈉的混合物中，用二氯甲烷萃取，將有機相用水洗滌、用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
將獲得的產物在硅膠上用色譜法純化，用AcOEt/二氯甲烷混合物10/90洗脫。
            
以該方法獲得5.5g分子式為C14H24N2O2(M＝284.36g)的5-甲氧基-3-[(2-丙烯基氧基)氨基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯。相應的產率為51％。
            
階段C將5.5g(19.3mmol)階段B中獲得的產物、27.5ml二氯甲烷和4.2ml苯甲醚引入燒瓶中。
            
然后加入27.5ml三氟乙酸。
            
在減壓下除去TFA和二氯甲烷。
            
用水處理殘余物并用AcOEt萃取3次。通過加入氫氧化銨使水相變為堿性，然后用乙酸乙酯萃取。
            
將有機相用水洗滌，之后用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得2.45g分子式為C9H16N2O2(M＝184.24g)的5-甲氧基-N-(2-丙烯基氧基)-1，2，3，6-四氫-3-吡啶胺。
            
相應的產率為69％。
            
階段D在惰性氣氛下，將2.45g(0.0133mmol)階段C獲得的產物溶解在826ml乙腈中并將溶液冷卻至0℃。
            
加入0.778ml雙光氣。
            
使溫度升高至環境溫度，然后加入5.56ml TEA。
            
在環境溫度下攪拌過夜，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
用水處理殘余物，之后用AcOEt萃取，將有機相用水洗滌、用硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
將殘余物在硅膠上用色譜法純化，用AcOEt/二氯甲烷混合物1/9洗脫。
            
以該方法回收到1.13g分子式為C10H14N2O3(M＝210.23g)的3-甲氧基-6-(2-丙烯基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮。
            
相應的產率為40.3％。
            
階段E在處于惰性氣氛下的燒瓶中，將105mg(0.5mmol)階段D中獲得的產物溶于1.1ml二氯甲烷，加入57μl乙酸，然后加入317mg Pd[P(C6H5)3]4。
            
反應1小時后，加入1.1ml吡啶，然后加入238mg SO3-吡啶絡合物。
            
將反應物料攪拌過夜，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
用水處理殘余物，之后用二氯甲烷萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥有機相，過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
將殘余物在硅膠上用色譜法純化，用二氯甲烷/乙腈混合物50/50洗脫。
            
以該方法回收到148mg分子式為C28H29N2O6PS的3-甲氧基-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮。
            
相應的產率為53％。
            
階段F將148mg階段E中獲得的產物溶解在含10％THF的水中。
            
使獲得的溶液通過Na+形式的DOWEX 50WX8樹脂柱，用含10％THF的水洗脫。
            
將收集到的產物冷凍干燥，獲得51mg分子式為C7H9N2O6SNa(M＝272.21g)的預期的鈉鹽。
            
相應的產率為70％。
            
質子的NMR譜3.04(d)和3.25(dd)C＝CH-CH-CH2-N；3.41(d)和3.71(dd)N-CH2-C＝CH；3.47(s)CH3-O；4.20(dd)C＝CH-CH-CH2-N；5.19(bd)C＝CH-CH-CH2-NMS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝249，[M-CH3]-＝235實施例536-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮的鈉鹽階段A將1.03g(5.2mmol)分子式為C10H15NO3的3，6-二氫-3-氧代-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯溶解在15ml乙醇中。加入572mg(5.2mmol)O-烯丙基羥胺，然后加入1.3ml吡啶。
            
將反應物料攪拌15分鐘，然后加入100ml二氯甲烷，之后用10％酒石酸水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥有機相，過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得1.36g分子式為C13H20N2O3(M＝252.32g)的3，6-二氫-3-[(2-丙烯基氧基)亞氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯。
            
相應的產率為定量產率。
            
階段B由1.38g階段A中獲得的產物、15.1g氰基硼氫化鈉和8.3ml三氟化硼醚合物起始，如實施例52階段A中所述進行操作。
            
以該方法在純化后回收到0.99g 2/3 3-[(2-丙烯基氧基)氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯和1/3分子式為C13H22N2O3(M＝254.33g)的3，6-二氫-3-[(2-丙烯基氧基)氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯的混合物。
            
相應的產率為71％。
            
階段C將1.07g(4.26mmol)階段B獲得的混合物溶解在2ml AcOEt中。將反應物料冷卻至0℃，然后加入5.8ml 7.3M的氯化氫的AcOEt溶液并將物料在0℃下反應2小時30分鐘。
            
在減壓下蒸除溶劑，之后用醚處理，過濾沉淀并在減壓下干燥。
            
以該方法獲得560mg分子式為C8H16Cl2N2O(M＝227.14g)的N-(2-丙烯基氧基)-1，2，3，6-四氫-3-吡啶胺二鹽酸鹽。
            
相應的產率為57％。
            
階段D將560mg(2.46mmol)階段C中獲得的產物溶解在6ml二氯甲烷中，然后加入2.5ml 2N碳酸鈉。
            
輕輕倒出水相后，用AcOEt萃取水相。
            
合并有機相，之后用硫酸鎂干燥并過濾，然后在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得278mg分子式為C8H14N2O(M＝154.21g)的N-(2-丙烯基氧基)-1，2，3，6-四氫-3-吡啶胺。
            
相應的產率為73％。
            
階段E在氬氣氛下，將270mg(1.75mmol)階段D中獲得的產物溶解在45ml乙腈中，加入760μl TEA和105μl雙光氣。
            
將反應物料在0℃下反應15分鐘，然后使其恢復至環境溫度并再反應2小時。
            
然后加入213mg DMAP并使物料反應過夜。
            
加入AcOEt，之后用10％酒石酸水溶液和水洗滌。
            
將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸除溶劑。
            
將得到的粗產物在硅膠上純化，用含有0.1％TEA的二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脫。
            
以該方法回收到36mg分子式為C9H12N2O2(M＝180.21g)的6-(2-丙烯基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮。
            
相應的產率為11％。
            
階段F由51mg(0.27mmol)階段E中獲得的產物、33μl乙酸、165mgPd[P(C6H5)3]4和132mg SO3-吡啶絡合物起始，按照類似于實施例52階段E中所述的方法進行操作。
            
以該方法回收到29.6mg 6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮1-丙烯基三苯基鏻鹽。
            
使該鹽通過Na+形式的DOWEX 50WX8樹脂柱，用含10％THF的水洗脫。
            
將收集到的產物冷凍干燥，獲得13mg分子式為C6H7N2O5SNa(M＝242.19g)的預期鈉鹽。相應的產率為20％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M]-＝219實施例546-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮的鈉鹽階段A由12g(0.061mol)分子式為C10H15NO3的3，6-二氫-3-氧代-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯、9.7g O-芐基羥胺鹽酸鹽和15ml吡啶起始，如實施例53階段A中所述進行操作。
            
以該方法獲得19.4g分子式為C17H22N2O3(M＝302.38g)的3，6-二氫-3-[(苯基甲氧基)亞氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯。
            
相應的產率為定量產率。
            
階段B由14.9g(0.0496mol)階段A中獲得的產物、12g氰基硼氫化鈉和30ml三氟化硼醚合物起始，如實施例53階段B中所述進行操作。
            
以該方法在純化后獲得8.2g 2/3 3，6-二氫-3-[(苯基甲氧基)氨基]-1(2H)-吡啶甲酸1，1-二甲基乙酯和1/3分子式為C17H24N2O3(M＝304.39 g)的3-[(苯基甲氧基)氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯的混合物。
            
相應的產率為55％。
            
階段C由9.3g(0.0306mol)階段B中獲得的混合物和106ml 7mol/l的氯化氫的AcOEt溶液起始，如實施例53階段C中所述進行操作。
            
以該方法獲得8.39g 2/3 N-(苯基甲氧基)-1，2，3，6-四氫-3-吡啶胺二鹽酸鹽和1/3分子式為C12H18Cl2N2O(M＝277.20g)的N-(苯基甲氧基)-3-哌啶胺二鹽酸鹽的混合物。
            
相應的產率為98％。
            
階段D由8.30g(0.0299mol)階段C獲得的混合物和30ml 2N碳酸鈉起始，如實施例53階段D中所述進行操作。
            
以該方法獲得5.95g 2/3 N-(苯基甲氧基)-1，2，3，6-四氫-3-吡啶胺和1/3分子式為C12H16N2O(M＝204.27g)的N-(苯基甲氧基)-3-哌啶胺的混合物。
            
相應的產率為98％。
            
階段E由5.02g(0.0246mol)階段D獲得的混合物、2.43ml雙光氣、7.4ml TEA和3g DMAP起始，如實施例53階段E中所述進行操作。
            
在氬氣、0℃下將5.020g(0.0246mol)階段D獲得的產物和1.2ml 1，2-二氯乙烷引入安裝有磁力攪拌器的燒瓶中。
            
加入2.43g雙光氣。
            
以該方法在純化后獲得2.4g分子式為C13H14N2O2(M＝230.27g)的6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮。
            
相應的產率為42％。
            
還回收到512mg分子式為C13H16N2O2(M＝232.27g)的6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮。
            
相應的產率為9％。
            
階段F將0.128g(0.551mol)階段E中獲得的6-(苯基甲氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮溶解在1ml甲醇中。
            
加入0.035g Pd/C催化劑并將反應物料置于氫氣氛、正常壓力下。反應結束時，將反應物料過濾、用甲醇洗滌并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得76mg分子式為C6H10N2O2(M＝142.16g)的6-羥基-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮。
            
相應的產率為定量產率。
            
階段G在置于惰性氣氛下的燒瓶中，將75mg(0.528mmol)階段F中獲得的產物引入2ml吡啶中。
            
加入235mg SO3-吡啶絡合物并使反應物料反應2小時。
            
然后加入幾滴水并在減壓下蒸除溶劑。
            
以該方法獲得361mg粗產物，將其在硅膠上用色譜法純化，用含以重量計0.1％TEA的二氯甲烷/乙醇混合物6/4洗脫。
            
以該方法回收到32mg純化了的分子式為C11H15N3O5S(M＝301.32g)的6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮的三乙銨鹽。
            
相應的產率為17％。
            
階段H將31mg階段G中獲得的產物溶解在0.5ml含10％THF的水中。
            
使獲得的溶液通過Na+形式的DOWEX 50WX8樹脂柱，用含10％THF的水洗脫。
            
將收集到的產物冷凍干燥，獲得20mg分子式為C9H9N2O5SNa(M＝221g)的預期的鈉鹽。
            
相應的產率為77％。
            
MS(負離子電噴霧)m/z[M-H]-＝221本發明產物的藥理學研究I/式(I)化合物及其可藥用鹽對多種菌株的β-內酰胺酶表現出顯著的抑制活性，并且這些有用的治療特性可以用分離的β-內酰胺酶進行體外測定。
            
A.β-內酰胺酶Tem-1和P99的制備由對青霉素類和頭孢菌素類具有耐藥性的菌株中分離β-內酰胺酶(Tem1和P99分別由大腸埃希氏菌(E.coli)250HT21和陰溝腸桿菌(E.Cloacae)293HT6制備)。
            
將細菌于37℃下在37g/l的心-腦培養基(DIFCO)中進行培養。在指數期末將它們收獲、冷卻并離心。將細菌沉淀懸浮在50mM，pH 7.0的磷酸鈉緩沖液中并再次離心。將細菌懸浮于2倍體積的相同緩沖液中并在4℃下用弗氏壓碎器裂解。在100,000g、4℃離心1小時后，回收含細菌提取物可溶部分的上清液并在-80℃下冷凍。
            
B.β-內酰胺酶活性的測定該方法使用頭孢尼特羅(OXOID)、頭孢菌素色原作為底物，其中被β-內酰胺酶水解的產物為紅色且在485nm有吸收。通過用板式分光光度計(Spectra Max More Molcular Devices)在485nm下測定由底物水解引起的吸收度變化來動態地測定β-內酰胺酶活性。實驗在37℃下進行。將酶的量標準化并在初始速度下進行測定。
            
C.β-內酰胺酶抑制活性的測定進行兩次測定，進行或不進行酶和抑制劑(5分鐘)預溫育，以檢驗反應的不可逆性。在6或8種濃度下一式兩份地對產物進行試驗。反應混合物含有100μM頭孢尼特羅和50mM pH 7.0的磷酸鈉緩沖液。
            
D.IC50的計算測定有或無抑制劑時的水解速度。測定可抑制頭孢尼特羅50％酶水解反應的抑制劑濃度(IC50)。用GraFit軟件(Erathycus Software)處理數據。
            
II/以上所證明的β-內酰胺酶抑制活性可以增強β-內酰胺類抗生素的活性，因此產生協同作用，正如以下結果也證明的那樣，其給出了頭孢氨噻和哌拉西林與5mg/l濃度的式(I)化合物聯合對一定數量致病微生物的體外最小抑制濃度(MIC，以μg/ml計)。用液體培養基方法中所謂的微量稀釋法如下進行操作。
            
在恒定濃度(5mg/l)的待研究產物存在下制備一系列濃度的β-內酰胺，然后在每一濃度中接種各種菌株。
            
在37℃的加熱室中培養24小時后，用無任何細菌生長評價生長抑制作用，其使得可測定每種菌株的最小抑制濃度(MIC)，用毫克/升表示。
            
獲得了以下結果  
            
藥物組合物實施例1/制備含有以下成分的用于注射的藥物組合物(凍干劑)-一方面實施例35的化合物500  mg-另一方面頭孢氨噻  1g無菌水性賦形劑適量至 5cm3如果需要，可以將兩種活性成分分別引入兩個不同的安瓿或瓶中。2/制備含有以下成分的用于注射的藥物組合物(凍干劑)-一方面實施例33的化合物250  mg-另一方面cefpirone 1g無菌水性賦形劑適量至 5cm3如果需要可以將兩種活性成分分別引入兩個不同的安瓿或瓶中。
            
權利要求
            
1.通式(I)的化合物以及它們的可藥用鹽在制備旨在抑制致病菌產生β-內酰胺酶的藥物中的用途 其中R1代表氫原子、COOH、CN、COOR、CONR6，R7、(CH2)n，R5或 R選自含1至6個碳原子、任選被吡啶基或氨基甲酰基取代的烷基、含共計3至9個碳原子的-CH2-鏈烯基、含6至10個碳原子的芳基或含7至11個碳原子的芳烷基，芳基或芳烷基的核，任選被OH、NH2、NO2、含1至6個碳原子的烷基、含1至6個碳原子的烷氧基或被一個或多個鹵素原子取代，R6和R7相同或不同，選自氫原子、含1至6個碳原子的烷基、含6至10個碳原子的芳基和含7至11個碳原子的芳烷基，所述芳基和芳烷基任選被氨基甲酰基、脲基或二甲基氨基取代，以及含1至6個碳原子并且被吡啶基取代的烷基，n′等于1或2，R5選自COOH、CN、OH、NH2、CO-NR6R7、COOR、OR、OCHO、OCOR、OCOOR、OCONHR、OCONH2、NHR、NHCOH、NHCOR、NHSO2R、NH-COOR、NH-CO-NHR或NHCONH2基團，R、R6和R7如以上所定義；R2代表氫原子或(CH2)n′1R5，n′1等于0、1或2，且R5如以上所定義；R3代表氫原子或含1至6個碳原子的烷基；A代表帶有R1和R2的兩個碳原子之間的鍵或 基團，R4代表氫原子或(CH2)n’1R5，n’1和R5如以上所定義，虛線代表與帶有R1和R2取代基的碳原子之一結合的任選的另一個鍵，n等于1或2，X代表經碳原子與氮原子相連接的二價-C(O)-B-基團，B代表經氧原子與羰基相連接的二價-O-(CH2)n″-基團，經氮原子與羰基相連接的-NR8-(CH2)n″-或-NR8-O-基團，n″等于0或1，且在-NR8-(CH2)n″-中R8選自氫、OH、R、OR、Y、OY、Y1、OY1、Y2、OY2、Y3、OCH2CH2SOmR、OSiRaRbRc和SiRaRbRc基團，在-NR8-O-中R8選自氫、R、Y、Y1、Y2、Y3和SiRaRbRc，，Ra、Rb和Rc各自代表含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或含6至10個碳原子的芳基，R如前所定義且m等于0、1或2，Y選自COH、COR、COOR、CONH2、CONHR、CONHOH、CONHSO2R、CH2COOH、CH2COOR、CH2CONHOH、CH2CONHCN、CH2四唑、被保護的CH2四唑、CH2SO3H、CH2SO2R、CH2PO(OR)2、CH2PO(OR)(OH)、CH2PO(R)(OH)和CH2PO(OH)2基團，Y1選自SO2R、SO2NHCOH、SO2NHCOR、SO2NHCOOR、SO2NHCONHR、SO2NHCONH2和SO3H基團，Y2選自PO(OH)2、PO(OR)2、PO(OH)(OR)和PO(OH)(R)基團，Y3選自以下基團四唑、被R取代的四唑、方形基、NH或NR四唑、被R取代的NH或NR四唑、NHSO2R和NRSO2R，R如以上所定義；應當理解當n等于1，A代表其中R4為氫原子的 基團，且-X代表-C(O)-O-(CH2)n″，其中n″為0或1，-或X代表-CO-NR8-(CH2)n″，其中n″為1且R8為異丙基，或X代表-CO-NR8-(CH2)n″，其中n″為0且R8為氫或苯基時，則R1、R2和R3不三者同時代表氫原子。
            
2.根據權利要求1所述的可抑制致病菌產生β-內酰胺酶的式(I)化合物以及它們的可藥用鹽在制備旨在用于治療人或動物細菌感染的藥物中的用途。
            
3.根據權利要求1或2的用途，其特征在于所述的化合物為這樣的式(I)化合物，其中n等于1，A和R2如權利要求1中所定義，R3代表氫原子，R1代表氫原子、COOR或CONR6R7基團，R6和R7如權利要求1中所定義且X代表-C(O)-B-基團，其中B代表-O-(CH2)n″-或-NR8-(CH2)n″-基團，n″等于0且R8具有權利要求1中所定義的含義。
            
4.根據權利要求3的用途，其特征在于R8代表Y、Y1或OY1基團，Y和Y1如權利要求1中所定義。
            
5.根據權利要求1至4中任意一項的用途，其特征在于A代表 基團，其中R4代表氫原子，R2代表氫原子且B代表-NR8-(CH2)n″-基團，其中n″等于0且R8代表OY1基團。
            
6.根據權利要求1至4中任意一項的用途，其特征在于所述的化合物選自-順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-丙酸，-反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯，-順-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-4-乙酸二苯基甲酯，-反-3-苯甲酰基-2-氧代-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯，-反-2-氧代-3-(磺基氧基)-1，3-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸苯基甲酯，-6-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮，-6-[(甲基磺酰基)氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮，-6-[(4-硝基苯基)磺酰基氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-7-酮，-反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸二苯基甲酯，-反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(4-硝基苯基)甲酯，-反-7-氧代-6-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，-反-7-氧代-6-[(苯基磺酰基)氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，-反-7-氧代-6-[(2-噻吩基磺酰基)氧基]-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸苯基甲酯，-反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸，-反-6-苯甲酰基-7-氧代-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-(苯基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-[3-(氨基羰基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-[(4-吡啶基)甲基]-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-(1-氨基-1-氧代-3-苯基-2-丙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-[3-[(氨基羰基)氨基]苯基]-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-N-(2-氨基-2-氧代-1-苯基乙基)-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(4-吡啶基)乙酯，-反-7-氧代-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸2-(2-吡啶基)乙酯，-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，-3-甲氧基-6-(磺基氧基)-1，6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮，以及它們的鹽。
            
7.根據權利要求1至6中任意一項的用途，其特征在于式(I)化合物與β-內酰胺類抗生素聯用，用于制備旨在在抗菌治療中同時施用、分別施用或分散在一段時間中施用活性成分的藥物。
            
8.含權利要求1所定義的可抑制β-內酰胺酶的式(I)化合物和β-內酰胺類藥物作為活性成分的藥物組合物。
            
全文摘要
            
本發明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽在制備用于抑制致病菌產生β－內酰胺酶的藥物中的用途。
            
文檔編號A61K31/519GK1655781SQ03802878 
            
公開日2005年8月17日 申請日期2003年1月27日 優先權日2002年1月28日
            
發明者J·奧索迪, C·弗羅芒坦, M·蘭皮拉斯, D·A·羅蘭茲 申請人:安萬特醫藥股份有限公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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