用于吸入的組合物的制作方法

專利名稱：用于吸入的組合物的制作方法
專利說明用于吸入的組合物 發明領域 本發明涉及在拋射劑混合物中的福莫特羅的pMDI制劑，可用于治療炎性疾病/失調，特別是呼吸疾病如哮喘、COPD和鼻炎。

背景技術：
穩定性是決定一種化合物和化合物混合物是否能夠開發成治療有用的藥物產品最重要的因素之一。
福莫特羅在本技術領域中是公知的，并且以OxisTM在干粉型吸入器中銷售。有多種可以進行呼吸產品給藥的其他吸入器，如壓力計量劑量吸入器(pressurized metered dose inhalers，pMDI′s)。pMDI′s的制劑需要一些如WO93/05765中公開的賦形劑。已知藥物沉積可通過使用內包被容器的pMDI′s而減少。
已經發現一些包括福莫特羅以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)的HFA制劑顯示良好的產品穩定性，特別是當包含在具有內包被容器pMDI′s中并且其中pMDI′s被包封以排濕的時候。本發明制劑在環境溫度下穩定至少12個月并且顯示良好的劑量勻一性水平。這與另一種市售的CFC產品形成了鮮明的對比，在分發給病人之前必須將其儲存在冷卻條件下。
制劑的賦形劑在拋射劑混合物中可溶，從而克服了PVP在一些拋射劑如134a中的溶解性問題。本發明的一個重要的方面是使用拋射劑227作為PVP的溶劑化試劑。
本發明的一個主要方面是利用混合以達到這種具體的制劑需要的PVPK25水平。其結果為得到一種具有良好質量的物理和化學上穩定的懸浮制劑。
發明概述 根據本發明，提供了一種適合用于pMDI的藥物組合物，該pMDI具有包被的容器且裝配有存留閥(retention valve)，所述組合物包括福莫特羅、HFA 227、HFA 134a、PVP和PEG。
優選地PVP的存在量為約0.0001～約0.01％w/w并且PEG的存在量為約0.001～約0.15％w/w。
優選地PVP的存在量為0.001％w/w。優選地PVP為PVP K25。
優選地PEG的存在量為0.1％w/w。優選地PEG為PEG 1000。
HFA 134a和HFA 227可以任何合適的比率存在，取決于需要的PVP水平。優選地HFA 227的存在少于20％拋射劑混合物。更優選地HFA 134a和HFA 227的存在比率為75％～25％。
優選地容器被包被并且裝配有存留閥。合適的包被劑包括本技術領域公知的PFA、PTFE和FEP聚合物，其可利用公知的技術進行應用。或者，容器可用等離子體技術進行包被。
合適的存留閥包括存留閥如Valois RCS閥。
優選地pMDI包裝在防濕包裝中如箔袋(foil pouch)中任選包含干燥劑。
本發明組合物可從任何適當的MDI裝置中吸入。劑量將取決于疾病的嚴重程度以及病人的類型，但是優選地低于或在2-12微克每劑量每次操作，更優選地4.5mcg每次操作(actuation)。
優選地福莫特羅的濃度為該制劑每次操作從致動裝置中輸送出福莫特羅以4.5mcg。
福莫特羅可為對映體混合物的形式，或為單一對映體，例如R，R，S，S，R，S或S，R對映體。福莫特羅可為游離堿、鹽或溶劑合物，或鹽的溶劑合物的形式，優選地福莫特羅為其富馬酸二水合物鹽的形式。其他可用的合適的生理鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡糖酸鹽、tricaballate、羥基萘甲酸鹽或油酸鹽。
根據本發明的藥物組合物可用于治療或預防呼吸疾病，特別是用于治療或預防哮喘、鼻炎或COPD。
在本發明的另一方面，提供了一種治療哺乳動物中呼吸疾病，特別是哮喘、鼻炎或COPD的方法，所述方法包括對病人施用這里定義的藥物組合物。
另一方面，本發明提供了一種包含如上定義的組合物的pMDI。優選地pMDI包裝在防濕包裝中，如箔包裝中，任選地帶有干燥劑如硅膠。
實驗部分 本發明組合物可通過冷填充或壓力填充技術進行制備，兩種技術和方法都是本技術領域中公知的。在冷填充中，將各種成分放置在冷卻的混合容器中、加入冷卻的液化的拋射劑并通過劇烈攪拌制備分散體。然后將分散的組合物等分裝填到冷卻的氣霧劑容器中并用合適的閥例如計量閥進行密封。
在壓力填充中，將各種成分放置在壓力容器中，在壓力下通過閥加入液化的拋射劑，并且然后將液化分散的組合物中的各成分分散體在壓力下通過閥填充到裝配有適合閥例如計量閥的適當容器中。
下述實例舉例說明本發明物質濃度％w/wPVP K250.001PEG 10000.1福莫特羅xHFA 227ea25HFA 134a75 其中x從致動裝置中給出2-12微克劑量。
其中PVP＝聚乙烯吡咯烷酮 其中PEG＝聚乙二醇 為了達到需要的0.001％水平，必須確定PVP在HFA 227ea和HFA 134a中的溶解度。
溶解在HFA 227/HFA 134A混合物中需要的％w/w前述指明的賦形劑所需要的HFA 227水平，用下述方法進行測定 測量溶解度的方法 0.005％PVP K25溶液 在氣霧劑容器中制備0.1％W/W PEG 1000在HFA 134a以及PEG 1000在HFA 227中的儲存溶液。利用上述的儲存溶液，在室溫下(20℃)制備出一系列包含PVP K25 0.005％w/w的混合物，得到0.005％W/W PVP K25在多種227和134a混合液中的混合物。PVP預先稱量到PET小瓶中，后者用閥變封閉(crimped)。
將樣品放置6小時進行平衡。
記錄得到的溶液/懸浮液的澄清度(結果1、2、4和5)。
0.002％PVP K25 按照上述方法也制備出0.002％PVP K25在HFA 227/134a(60∶40)中的混合物。(結果3) 更稀釋的溶液 a)配制0.02％PVP K25、0.1％PEG 1000在HFA 227中的混合物。
(前述工作表明該水平的PVP在HFA 227溶解) b)配制裝有0.1％w/w PEG 1000的HFA 134a混合物以及0.1％w/w PEG1000的HFA 227混合物)的容器。溫度為環境溫度(約22℃)。
c)利用上述溶液，PVP在多種HFA 134A和HFA 227混合物中的混合物通過壓力填充到預先封閉的PET小瓶中進行制備。混合物包含5-20％HFA227w/w。在觀察混合物的澄清度后(結果6～10和12)，將得到的混合物在滾筒上過夜以平衡。
在PET預封閉的小瓶中的稱量量的PVP K25的最終″測試″混合物與100％HFA 134a進行混合，放置數小時并記錄澄清度(結果11)。
另一種對照溶液0.1％PEG 1000在HFA 134A和HFA 227中的溶液始終保持澄清。
數據 數據總結在表1-3中。
表1 0.025％PVP在HFA 227ea中的混合物保持澄清，即可溶解。
對照溶液為0.1％w/w PEG 1000的HFA 134a溶液保持澄清，即可溶解。PVP(％w/w)在多種拋射劑比率中的溶解性結果 HFA 134aw/w％ 227w/w％ PVP用量(％w/w)可溶解？ 100 0.0250是 50 50 0.0055是 60 40 0.0055是 60 40 0.0022是 65 35 0.0058是 70 30 0.0047否 80 20 0.0010是 83 17 0.0008絕大多數 88 12 0.0012是 91 8 0.0016否 95 5 0.001渾濁 100 0 0.001否 100 0 0.0008否 單獨227或與HFA 134a混合的產品性能(基于容器壽命中劑量的變化)可用下述數據進行證明。
測定劑量變化的方法為％＝終點劑量平均值/起始劑量平均值×100 表2 單獨HFA 227和HFA 227/134a混合的福莫特羅制劑的容器壽命中劑量的變化 時間點 單獨HFA 227混合227∶134a＝75∶25 批A 批B 批C 批D 最初 12.3 6.7 7.1/4.6(dup) 6.5/4.2(du) UW W UW W UW W WD UW W WD 6W 22.7 19.7 24.4 13.9 -0.7 -1 9.4 -3.5 0.6 8.4 3M 33.5 26.9 30.5 27.0 8.9 nd 3.4 9.8 nd 10.4 9M 未測定 15.3 nd nd 26.6 12M 未測定 8.2 nd nd 6 nd＝未進行 UW/W＝來包裝/包裝 WD＝帶干燥劑的包裝 為了進行比較，提供了在30/60的數據，盡管對混合的產品使用了更多的儲存點。只有227的批產品由于填充問題以及容器壽命過程中的不斷惡化，在3M后沒有進行測定。
表2中的數據顯示甚至當容器儲存在未包裝的狀態的時候，拋射劑混合提供了優良的劑量均一性。
表3 利用RCS存留閥例如Valois DF31的優點，可以清楚地在下述數據中顯現，該表顯示了利用RCS(存留)或ACT(快速填充、快速排干)閥類型的產品的劑量變化。
閥ACT vs RCS劑量變化，即容器壽命(噴射1-120次)過程中的劑量上升或下降 最初 6W-UW 6W-W 3M-UW 3M-W ACT 13.4 23.1 18.9 nd 10.9 RCS -2.8 -7.24 0.49 -1.17 -0.2權利要求
1.一種用于具有包被的容器并裝配有存留閥的pMDI中的藥物組合物，該藥物組合物包含福莫特羅、HFA 227、HFA 134a、PVP和PEG。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其中PVP的存在量為約0.0001～約0.01％w/w并且PEG的存在量為約約0.001～約0.15％w/w。
3.根據權利要求1或2的藥物組合物，其中HFA 134a與HFA 227之比為75％～25％。
4.根據權利要求1～3中任一項的藥物組合物，其中PVP為PVP K25。
5.根據權利要求1～4中任一項的藥物組合物，其中PVP的存在量為0.001％w/w。
6.根據權利要求1～5中任一項的藥物組合物，其中PEG為PEG 1000。
7.根據權利要求1～6中任一項的藥物組合物，其中PEG的存在量為0.1％w/w。
8.根據權利要求1～7中任一項的藥物組合物，其中福莫特羅為其富馬酸二水合物鹽的形式。
9.根據權利要求1～8中任一項藥物組合物用于治療或預防呼吸性疾病。
10.根據權利要求1～8中任一項藥物組合物用于治療或預防哮喘、鼻炎或COPD。
11.包含根據權利要求1～10中任一項定義的組合物的pMDI。
12.根據權利要求11的pMDI，其裝配有存留閥。
13.根據權利要求11或12的pMDI，其包裝在防濕包裝中。
14.根據權利要求13的pMDI，其中防濕包裝為任選帶有干燥劑的箔袋。
15.一種治療哺乳動物中呼吸性疾病的方法，所述方法包括向病人施用根據權利要求1～9中任一項的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及一種新型藥物組合物，可用于治療呼吸疾病如哮喘、鼻炎以及慢性阻塞性肺病(COPD)。所述組合物包括福莫特羅、HFA 227、HFA 134a、PVP和PEG。
文檔編號A61K9/00GK1622802SQ0380280
公開日2005年6月1日 申請日期2003年1月29日 優先權日2002年2月1日
發明者史蒂夫·伯恩斯, 菲利普·威克利 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司