方法

專利名稱：方法
技術領域：
本發明涉及在哺乳動物中用作平滑肌松弛劑的化合物的合成方法并且具體涉及用于治療哺乳動物且特別是人體中活動過度膀胱的化合物的合成方法。
背景不適當平滑肌激活被確信牽涉許多病癥和疾病，包括，高血壓、哮喘、外周血管疾病、右心心衰、充血性心衰、心絞痛、缺血性心臟病、腦血管疾病、腎絞痛、與腎結石有關的疾病、應激性腸綜合征、男性脫發、早產、陽痿、消化道潰瘍、膀胱過度活動和尿失禁。
1，4-二氫吡啶類化合物的合成方法已經公開在美國專利5,455,253和5,622,964以及PCT申請公報WO 95/28388中。

發明內容
我們發現一種新方法，通過該方法可以以改進的收率和更高的純度制備4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸。有利地，這種方法適合以工業規模實施。
在本發明的方法中，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯與1，3-環己二酮和3-氰基苯甲醛反應生成4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯。該4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯脫水生成尿烷，它是4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸酯的酯。該尿烷脫酯化形成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸。
已經發現許多酯適合用在本發明的方法中。
本發明的一個方面在于一種由酯通過用Wilkinson催化劑裂解制備外消旋酸的方法。
本發明的另一方面在于一種由異戊二烯醇或香葉醇酯通過酸裂解、無需Wilkinson催化劑制備外消旋酸的方法。
本發明的另一方面在于一種由對硝基芐酯通過用Pd(O)/H2裂解得到外消旋酸的方法。
本發明的一個具體方面是一種制備4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸的方法，包括a)4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯與1，3-環己二酮和3-氰基苯甲醛反應生成4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯；b)4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯脫水生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸酯的酯，和c)脫酯化該4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸。在本發明的這個方面，特別是步驟a)在乙醇中在乙酸銨的存在下進行；步驟b)使用對甲苯磺酸在乙酸正丁酯中來完成，和步驟c)是利用氯代三(三苯基膦)銠來完成。
本發明的另一具體方面是一種制備3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4-基]芐腈的方法，包括a)4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯與1，3-環己二酮和3-氰基苯甲醛反應生成4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯；b)脫水該4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸酯的酯；c)脫酯化該4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸；d)通過4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸與(1S)-1-苯基乙基-1-胺的共結晶拆分外消旋4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸；e)回收(1S)-1-苯基乙烷-1-銨(aminium)(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸鹽；f)使該(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸鹽脫羧，和g)回收3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4-基]芐腈。在本發明的這個方面特別是步驟e)是通過由乙醇結晶來達到的；步驟f)通過用1-甲基吡咯烷酮脫羧化來實現，和步驟g)通過由乙腈結晶來實現。
本發明的另一具體方面是按照這里所述方法制備的3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4-基]芐腈或其藥學可接受鹽。
本發明的再一方面是按照這里的描述制備的化合物在制備藥物中的用途。
本發明的又一方面是含有按照這里的描述制備的化合物與至少一種藥學可接受賦形劑或載體的藥物組合物。
4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸是平滑肌組織的K-ATP通道的有效啟動子(opener)。在人體膀胱平滑肌(即逼肌)中發現了該通道。功能選擇性研究表明其與其他離子通道或受體的相互作用很小或沒有。所述的化合物引發強壯性細胞高極化，其造成逼肌肌肉松弛。所述化合物解痙活性是劑量依賴性的且在K-ATP通道阻滯劑格列本脲作用下被競爭地拮抗。
所以，本發明的另一方面是一種治療由不適當平滑肌激活導致的疾病或病癥的方法，其包括施用治療有效量的按照這里的描述制備的化合物。
本發明的一個具體方面是一種治療選自下列由不適當的平滑肌激活導致或涉及它的疾病或病癥的方法高血壓、哮喘、外周血管疾病、右心心衰、充血性心衰、心絞痛、缺血性心臟病、腦血管疾病、腎絞痛、與腎結石有關的疾病、應激性腸綜合征、男性脫發、早產、陽痿、消化道潰瘍、膀胱過度活動和尿失禁。本發明的另一方面是一種用以所述方法制備的化合物治療由不適當平滑肌激活或與其有關的疾病或病癥的方法。
本發明的另一更具體的方法是一種用按照這里的描述制備的化合物或其藥學可接受鹽治療膀胱過度活動或尿失禁的方法。
本發明的方法以路線I舉例說明，其中步驟A是通過在低級醇溶劑中、在乙酸銨的存在下回流來完成；步驟B是在適合實現取代的八氫喹啉的脫水反應的溫度和含酸的溶劑中進行的，并且步驟C是在催化劑和適當親核試劑的存在下進行路線I 適合步驟A進行的適當溶劑是甲醇，乙醇或丙醇。實施步驟B的適當溶劑是在對甲苯磺酸，乙酸，甲磺酸或三氟乙酸的存在下加熱至升溫的甲苯或乙酸丁酯。實施步驟C的適當催化劑是在大氣壓的氫氣下和室溫下的碳載鈀(O)，或在甲醇中與甲酸銨回流；或者，含在水、乙醇和乙酸中的Wilkinson催化劑。R如下面實施例2中路線3中定義。
進行步驟A，B和C的具體條件和溶劑在實施例中作出描述。
外消旋體的拆分通過共結晶4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸與(1S)-1-苯基乙基-1-胺來拆分外消旋4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸。(1S)-1-苯基乙烷-1-銨(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸鹽是由適當的溶劑結晶和該(4S)化合物被脫羧且通過重結晶回收。
外消旋體的拆分方法和3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4-基]芐腈的制備方法在路線II中舉例說明。
路線II 實施路線II步驟D的結晶的適當溶劑是基本上無水的溶劑。步驟E利用適合在95℃下進行的溶劑。步驟F是在適合產物結晶的溶劑中進行的。
步驟D的具體溶劑是絕對乙醇，IMS和異丙醇/甲苯混合物；適合進行步驟E的溶劑是1-甲基吡咯烷酮，并且在步驟F中產物可以由乙腈或甲醇結晶。
實施步驟D，E和F的具體條件和溶劑如實施例中所述。
其他適合進行這里所描述的每個反應的溶劑對于所屬領域技術人員來說在理解了這里所述方法之后將很清楚。
在此使用的縮寫NH4OAc乙酸銨EtOH乙醇pTSA對甲苯磺酸BuOAc乙酸丁酯IMS工業用甲醇變性酒精(Industrial Methylated Spirits)i-PrOH異丙醇
MTBE甲基叔丁基醚NMP1-甲基吡咯烷酮MeCN乙腈RhCl(PPh3)3氯代三(三苯基膦)銠，(Wilkinson催化劑)實驗方法實施例14-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸烯丙基酯的制備室溫下在乙醇中制備3-氰基苯甲醛和乙酸銨的漿液。恒速向該漿液內加入1，3-環己二酮在乙醇中的溶液。恒速加入4，4，4-三氟-3-氧代丁酸烯丙基酯，隨后加入乙酸銨和乙醇。將該反應加熱至回流且保持在回流下。通過真空下蒸餾除去過量的乙醇且加入水。隨后使該混合物冷卻至室溫，過濾，用水和MTBE洗滌。通過真空干燥至重量不變得到本標題化合物。
4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸的制備將4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸烯丙基酯在乙酸正丁酯和pTSA中125℃下攪拌。冷卻該反應，減壓下過濾，回收有機相且用水洗滌除去pTSA。將水、乙醇和乙酸加入到4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸烯丙基酯的溶液內。將Wilkinson催化劑(氯代三(三苯基膦)銠)加入到該批次且用表面下氮氣使該混合物脫氣30分鐘。使該混合物在70-75℃和氮氣的恒流下加熱3-5小時且隨后冷卻至20℃形成外消旋酸。使該標題化合物萃取到2M NaOH且水相用乙酸丁酯洗滌。將水相再加入到容器中且加入甲醇，隨后緩慢加入2M HCl。攪拌該混合物且通過過濾在減壓下收集產物，用水洗滌，抽吸過濾并且真空干燥至重量不變。
3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4-基]芐腈的制備4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸與(1S)-1-苯基乙基-1-胺由絕對乙醇共結晶或生成路線II所示的(1S)-1-苯基乙烷-1-銨(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸鹽。通過用1-甲基吡咯烷酮在95℃下處理使該羧酸鹽脫羧并由乙腈重結晶該標題化合物。
實施例24，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯的制備適合于路線I中所述方法中使用的4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯如路線3制備。
路線3 其中HOR選自烯丙醇，異戊二烯醇，香葉醇，肉桂醇或對硝基芐醇。
為了進行該反應，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯與適當的醇加熱。通過提供比該酯過量的醇且通過蒸餾除去生成的乙醇實現酯交換反應。
實施例3將基本上按照實施例2所述方法制備的異戊二烯醇和香葉醇衍生的酯脫水且該酯在酸性條件下和在對甲苯磺酸的存在下裂解酯得到外消旋酸。
所以，本發明的另一方面是一種由異戊二烯醇或香葉醇酯通過酸裂解但無需使用Wilkinson催化劑制備外消旋酸的方法。
實施例4顯示了基本上按照實施例2所述方法制備的肉桂酯在脫水后生成相應尿烷化合物。
實施例5基本上按照實施例2所述方法制備的對硝基芐酯進行脫水且該酯在Pd(O)/H2下裂解得到外消旋酸。
所以，本發明的另一方面是一種由對硝基芐酯通過用Pd(O)/H2裂解制備外消旋酸的方法。
權利要求
1.一種制備4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸的方法，包括a)4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯與1，3-環己二酮和3-氰基苯甲醛反應生成4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯；b)脫水該4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸酯的酯，和c)脫酯化該4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸。
2.權利要求1的方法，其中步驟a)在乙醇中在乙酸銨的存在下進行；步驟b)使用對甲苯磺酸在乙酸正丁酯中進行，和步驟c)使用氯代三(三苯基膦)銠來實現。
3.一種制備3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4-基]芐腈的方法，包括a)4，4，4-三氟-3-氧代丁酸酯的酯與1，3-環己二酮和3-氰基苯甲醛反應生成4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯；b)脫水該4-(3-氰基苯基)-2-羥基-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸酯的酯；c)脫酯化該4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸酯的酯生成4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸；d)通過所述4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸與(1S)-1-苯基乙基-1-胺的共結晶拆分外消旋4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸；e)回收(1S)-1-苯基乙烷-1-銨4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸鹽；f)脫羧化該(4S)-4-(3-氰基苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸鹽，和g)回收3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4-基]芐腈。
4.權利要求3的方法，其中步驟e)通過由乙醇結晶來實現；步驟f)通過用1-甲基吡咯烷酮脫羧來實現，和步驟g)通過由乙腈結晶來實現。
5.權利要求的方法3制備的3-[(4S)-5-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-4-基]芐腈或其藥學可接受鹽。
6.權利要求5的化合物在制備藥物中的用途。
7.一種藥物組合物，其包括權利要求5所述的化合物和至少一種藥學可接受賦形劑或稀釋劑。
8.一種治療由不適當平滑肌激活導致的疾病或病癥的方法，其包括施用治療有效量的權利要求5的化合物。
9.權利要求8的方法，其中所述的疾病或病癥選自高血壓、哮喘、外周血管疾病、右心心衰、充血性心衰、心絞痛、缺血性心臟病、腦血管疾病、腎絞痛、與腎結石有關的疾病、應激性腸綜合征、男性脫發、早產、陽痿、消化道潰瘍、膀胱過度活動和尿失禁，這些病是由不適當的平滑肌激活導致或與此有關的。
10.權利要求8的方法，其中該疾病或病癥是膀胱活動過度或尿失禁。
全文摘要
一種制備3－[(4S)－5－氧代－2－(三氟甲基)－1，4，5，6，7，8－六氫喹啉－4－基]芐腈的新方法，含有該化合物的藥物組合物和利用其的治療方法。
文檔編號A61P13/02GK1622938SQ03802764
公開日2005年6月1日 申請日期2003年1月23日 優先權日2002年1月24日
發明者A·瓊斯, J·莫塞利, I·帕特爾, E·斯納普, M·楊 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司