止癢劑的制作方法

專利名稱：止癢劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及預防或治療搔癢性癥狀的藥劑(以下也叫做止癢劑)，特別涉及具有消除由特應性癥狀而產生的搔癢感效果的止癢劑。
背景技術：
近年，特應性皮炎、特應性結膜炎、老年性皮膚干燥癥等搔癢性癥狀的患者數目急劇增加。這些疾病伴有不明原因的強烈的搔癢感，人們認為因搔癢行為(搔癢引發的抓、搔行為)可引發粘膜或皮膚的炎癥。因此，解除搔癢感對這些癥狀的消除非常重要。
以往，使用外用甾體類藥劑、免疫抑制劑、抗組胺劑、抗過敏劑等藥劑治療搔癢性癥狀。但長期使用甾體類藥劑、免疫抑制劑會產生副作用，所以限制了其使用；從治療效果這一點講，還未獲得十分滿意的抗組胺劑、抗過敏劑。
到目前為止，止癢劑的評價是將組胺、5-羥色胺等誘發搔癢的物質施用到動物皮膚內，測定搔癢行為。但，近年有報道由特應性皮炎等的搔癢性癥狀產生的搔癢，不單單是由肥大細胞釋放的組胺等引起的反應(J.Dermatological Science 25，20-28，2001)。
因此，期望開發出基于新的作用機制的預防和治療特應性皮炎等搔癢性癥狀的止癢劑。
另一方面，雖然有前列腺素類是誘發搔癢的成分這樣的報道，但還沒有作為止癢劑使用的(J.Am.Acad.Dermatol.47，28-32，2002)。
發明公開本發明的目的是提供副作用少、基于新的作用機制的預防或治療搔癢性癥狀的藥劑，特別提供預防或治療特應性癥狀的藥劑。
為了達成上述目的，本發明者們建立了后述的評價方法，應用該方法進行了檢測，結果發現前列腺素類副作用少，具有良好的止癢效果，特別能有效抑制伴隨特應性癥狀的搔癢感，從而完成了本發明。
也就是說，本發明的一實施方案是提供以前列腺素類或其藥學上允許的鹽為有效成分的預防或治療搔癢性癥狀的藥劑。
本發明的另一實施方案提供以前列腺素類或其藥學上允許的鹽為有效成分的預防或治療特應性癥狀的藥劑。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素類為前列腺素激動劑。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素激動劑為前列腺素DP受體激動劑、前列腺素EP受體激動劑或前列腺素IP受體激動劑。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素類為前列腺素E類。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素類為選自BW245C、ZK110841、RS93520、15-甲基PGD2或其光學異構體、及前列腺素D2中的1種或更多。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素類為選自前列腺素D2、BW245C、ZK110841、R893520、15-甲基PGD2中的1種或更多。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素類為選自前列腺素E2、恩前列醇(enprostil)、硫前列酮(sulprostone)、AH13205、GR63799、M&B28767、米索前列醇(misoprostol)、11-脫氧PGE1、ONO-AE-248、TEI3356、16，16-二甲基-PGE2、1-羥基-PGE1、前列腺素E1和利馬前列腺素(limaprost)中的1種或更多。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素類為選自前列腺素E1、前列腺素E2、硫前列酮、恩前列醇和利馬前列腺素中的1種或更多。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素E類為選自前列腺素E1、前列腺素E2和利馬前列腺素中的1種或更多。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素類為選自西卡前列腺素(cicaprost)、貝前列腺素(beraprost)、伊洛前列腺素(iloprost)、ONO-1301、卡巴前列腺素(carbaprostacycline)、前列腺素I2和克林前列腺素(clinprost)中的1種或更多。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中前列腺素類為選自前列腺素I2、西卡前列腺素(cicaprost)、貝前列腺素(beraprost)、伊洛前列腺素和克林前列腺素中的1種或更多。
本發明的另一實施方案提供上述藥劑，其中特應性癥狀為特應性皮炎或特應性結膜炎。
本發明的另一實施方案提供作為外用劑的上述藥劑。
本發明的另一實施方案提供預防或治療搔癢性癥狀的方法，包括給哺乳動物施用有效量的對癥狀進行預防或治療的前列腺素類或其藥學上允許的鹽。
本發明的另一實施方案提供預防或治療特應性癥狀的方法，包括給哺乳動物施用有效量的對癥狀進行預防或治療的前列腺素類或其藥學上允許的鹽。
本發明的另一實施方案提供前列腺素類或其藥學上允許的鹽在制備預防或治療搔癢性癥狀藥劑中的應用。
本發明的另一實施方案提供前列腺素類或其藥學上允許的鹽在制備預防或治療特應性癥狀藥劑中的應用。
附圖簡述

圖1表示施用藥物后4周觀察到的皮膚炎分數。
圖2表示施用藥物后第4周觀察到的皮膚炎分數。
實施發明的最佳狀態以下，對本發明的止癢劑進行說明。
本發明的特征為包含前列腺素類或其藥學上允許的鹽。
這里，“前列腺素類或其藥學上允許的鹽”還包含所有的異構體(幾何異構體、光學異構體)、水合物、溶劑合物、結晶體。
這里，“藥學上允許的鹽”指，例如與鈉、鉀等堿金屬形成的鹽，與鈣、鎂等堿土金屬形成的鹽，與氨、甲基胺、二甲基胺、環戊基胺、芐胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、單甲基單乙醇胺、緩血酸胺、賴氨酸、四烷基銨、三(羥甲基)氨甲烷等形成的鹽，與硫酸、鹽酸、磷酸等礦酸形成的鹽，與醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、甲烷磺酸、苯磺酸等有機酸形成的鹽等。
本發明的有效成分“前列腺素類”是指以前列腺烷酸為基本結構，根據與五員環部分連接的氧原子和雙鍵的不同分為A、B、C、D、E、F、G、H、I、J類，根據側鏈雙鍵的數目又進一步分為1，2，3類。
例如，前列腺素D類是指具有9α-羥基和11-氧基的前列腺烷酸。
例如，前列腺素E類是指具有9-氧基和11-羥基的前列腺烷酸。
例如，前列腺素I類是指具有11-羥基和6，9-環氧基的雙環前列腺烷酸。
優選的前列腺素類是前列腺素激動劑。
“前列腺素激動劑”是指對前列腺素受體有激動作用的物質，即便是作為前列腺素拮抗劑而知的化合物，只要其呈現劑量依賴的激動作用，也屬于本發明的前列腺素激動劑的范疇。
這類所講“前列腺素受體”是指各種前列腺素特異的受體，其與G蛋白偶聯，可觸發以cAMP和肌醇1，4，5，-三磷酸作為第二信使的信號傳遞系統。
優選的前列腺素激動劑的例子是前列腺素DP受體、EP受體或IP受體的各激動劑。
前列腺素DP受體激動劑的判斷可通過應用表達鼠DP受體的細胞進行結合試驗，可看到與DP受體有親和性；且可活化腺苷酸環化酶使cAMP的產生呈現化合物濃度依賴性上升(參照Proc Natl Acad SciUSA.1994 Nov 8；91(23)11192-6，這些文獻的內容在本說明書中作為引用)。
根據受體種類的不同，前列腺素EP受體激動劑可分為EP1、EP2、EP3、EP4 4種亞型的受體激動劑。EP1受體是與Ca2+募集系統偶聯的受體，EP2、EP4受體是與腺苷酸環化酶的活化相偶聯的受體，EP3受體是與腺苷酸環化酶的抑制相偶聯的受體。
前列腺素EP1受體激動劑的判斷可通過應用表達鼠EP1受體的細胞進行結合試驗，可看到與EP1受體有親和性；且在同一細胞中可使因Ca2+從細胞外的內流而引起的細胞內[Ca2+]的上升呈現化合物濃度依賴性(J Biol Chem 1993 Sep25；268(27)20175-8；BiochimBiophys Acta 1995 May 11；1244(1)41-8；這些文獻的內容在本說明書中作為引用)。
前列腺素EP2受體激動劑的判斷可通過應用表達鼠EP2受體的細胞進行結合試驗，可看到與EP2受體有親和性；且在同一細胞中可活化腺苷酸環化酶系使cAMP的產生呈現化合物濃度依賴性上升(參照Br J Pharmacol 1986 Jan；87(1)45-56；Mol Pharmacol 1994Aug；46(2)213-20，這些文獻的內容在本說明書中作為引用)。
前列腺素EP3受體激動劑根據受體種類的不同而分為α、β或γ，EP3α受體激動劑的判斷可通過應用表達鼠EP3α受體的細胞進行結合試驗，可看到與EP3α受體有親和性；且在同一細胞中可抑制腺苷酸環化酶系的活化，使cAMP的產生呈現化合物濃度依賴性地減少。或通過在同一細胞中可使因Ca2+從細胞外的內流而引起的細胞內[Ca2+]的上升呈現化合物濃度依賴性進行判斷(J Biol Chem 1992 Apr 5，267(10)6463-6；Biochim Biophys Acta 1993 Feb 17，1175(3)343-50；Biochim Biophys Res Commun1994 Oct 14；204(1)303-9，這些文獻的內容在本說明書中作為引用)。
前列腺素EP4受體激動劑的判斷可通過應用表達鼠EP4受體的細胞進行結合試驗，可看到與EP4受體有親和性；且在同一細胞中可活化腺苷酸環化酶系使cAMP的產生呈現化合物濃度依賴性地上升(JBiol Chem 1993 Apr 15，268(11)7759-62；FEBS Lett 1995 May15，364(3)339-41，這些文獻的內容在本說明書中作為引用)。
前列腺素IP受體激動劑的判斷可通過應用表達鼠IP受體的細胞進行結合試驗，可看到與IP受體有親和性；且在同一細胞中可活化腺苷酸環化酶系使cAMP的產生呈現化合物濃度依賴性上升。或者通過在同一細胞中引起PI(磷脂酰肌醇)代謝的亢進呈現化合物濃度依賴性來判斷(J Biol Chem 1994 Apr 1，269(13)9986-92；FEBS Lett1994 May 9，344(1)74-8，這些文獻的內容在本說明書中作為引用)。
具體而言，前列腺素DP、EP及IP受體激動劑包括前列腺素E1、前列腺素E2、前列腺素E3、依克拉前列腺素(Ecraprost)、克林前列腺素(Clinprost)、匹米前列腺素(Pimilprost)、利馬前列腺素(Limaprost)、奧扎格雷(Ozagrel)、愛布迪拉西特(Ibudilast)、奧諾前列腺素(Ornoprostil)、前列地爾(Alprostadil)、恩前列醇(Enprostil)、前列腺素I1、前列腺素I2、前列腺素I3、貝前列腺素(Beraprost)、伊洛前列腺素(Iloprost)、BW245C、ZK110841、RS93520、硫前列酮(sulprostone)、AH13205、GR63799、M&B28767、氟前列醇(Fluprostenol)、氯前列醇(Cloprostenol)、前列烯(Prostalene)、西卡前列腺素(Cicaprost)、奧克提米巴特(Octimibata)、米索前列醇(Misoprostol)、利奧前列素(Rioprostil)、依前列醇(Epoprostenol)、地諾前列酮(Dinoprostone)、Treprostinil、Treprostinol、異丙基烏諾前列酮(Isopropyl Unoprostone)、吉美前列腺素(Gemeprost)、羅沙前列醇(Rosaprostol)、ONO-1608、ONO-8815、ONO-4819、DE-085、ecraprost(AS-013)、11-脫氧-PGE1(11-deoxy-PGE1)、AY23626、ONO-1301、ONO-AE-248、TEI3356、13，14-脫氫-15-環己基卡巴前列腺素(cyclohexylcarbaprostacycline)、前列腺素D1、前列腺素D2、前列腺素D3、15-甲基PGD2(15-methyl PGD2)及其光學異構體(例如，15(S)-15-甲基PGD2)、16，16-二甲基-PGE2(16，16-dimethyl-PGE2)、卡巴前列腺素(carbaprostacycline)、異卡巴前列素(isocarbacycline)、1-羥基PGE1(1-hydroxy PGE1)及它們的鹽(例如，鈉、鈣、賴氨酸、三(羥甲基)氨甲烷等)、衍生物(例如，羧酸的酯化體等)。
代表性的DP受體激動劑包括BW245C、ZK110841、RS93520、15-甲基PGD2及其光學異構體(特別是15(S)-15-甲基PGD2)、前列腺素D2。
代表性的EP受體激動劑包括前列腺素E2、恩前列醇、硫前列酮、AH13205、GR63799、M&B28767、米索前列醇、11-脫氧-PGE1、ONO-AE-248、TEI3356、16，16-二甲基-PGE2、1-羥基PGE1、前列腺素E1和利馬前列腺素。
代表性的IP受體激動劑包括西卡前列腺素、貝前列腺素、伊洛前列腺素、ONO-1301、卡巴前列腺素、前列腺素I2和克林前列腺素。
需要指出的是上面用縮略符號表示的化合物分別具有以下普通名稱。
BW245C3-[(3R)-3-環己基-3-羥丙基]-2，5-二氧-(4S)-咪唑烷庚酸；ZK1108417-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-環己基-3-羥基-1-丙烯基]-3-羥基環戊基]-(5Z)-5-庚烯酸；
RS935204-[(1R，2R，3R，6R)-2-[(3S)-3-環己基-羥基-1-丙烯基]-3-羥基二環[4.2.0]辛-7-亞基(イリデン)-(4z)-丁酸；ONO-8815L-賴氨酸(Z)-7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羥基-2-[(E)-(S)-4-(1-乙基環丁基)-4-羥基-1-丁烯基]-環戊基]-5-庚烯酸酯；ONO-1301[7，8-二氫-5-[(E)-[[α-(3-吡啶基)-苯亞甲基]氨基-氧]乙基]-1-萘基-氧]醋酸；AH13205反式-2-[4-(1-羥己基)苯基]-5-氧-環戊烷-庚酸GR63799(-)-[1(R)-[1α(z)，2β(R*)，3α]-7-[-3-羥基-2-(2-羥基-3-苯氧基丙氧基)-5-氧環戊基]-4-庚烯酸4-(苯甲酰氨)苯基酯；TEI3356(16S)-15-脫氧-16-羥基-甲基-9-(0)-甲撐-6(9α)-前列腺素I1。
對本發明的止癢劑無限定，只要其能減輕、消除搔癢感即可，但本發明的止癢劑尤其對特應性(由IgE抗體介導的抗原特異性免疫應答)引發的搔癢有效。從這一點而言，本發明的止癢劑包含預防或治療特異性癥狀的藥劑。
本發明中的“搔癢癥狀”指皮膚和粘膜上存在局部乃至廣泛性搔癢以及與此相關的炎癥。例如，可舉出疥瘡、蕁麻疹、濕疹、干燥病(老年性干燥病、皮脂缺乏性濕疹等)、銀屑病、皮膚搔癢癥、癢疹等。
本發明中的“特應性癥狀”指特應性為原因引發的皮膚和粘膜上存在局部乃至廣泛性搔癢以及與此相關的炎癥，即特應性為原因而引發的搔癢性癥狀。例如，可舉出特應性皮炎和特應性結膜炎等。
本發明中的“特應性皮炎”指反復加重、緩解，以搔癢性濕疹為主要病變的疾病，在特應性體質(易于產生IgE抗體的體質)的個體中易于產生。
(評價方法)為了評價本發明的止癢劑，通過下面的例1和2進行檢測后確立了評價方法。對其評價方法進行說明。
本評價方法著眼于與其它品系的鼠相比，發生特應性皮炎的NC/Nga鼠的搔癢行為持續時間延長。
總之，該評價方法是對特應性皮炎有止癢效果的藥物的評價方法，其特征在于，在一定時間以上測定發生特應性皮炎的NC/Nga鼠的自發性搔癢行為。
在評價方法中所用的NC/Nga鼠是發生特應性皮炎的病態鼠。該鼠自然發生強烈的搔癢行為和皮膚病變，出現炎性細胞向病變部位的顯著浸潤和血中IgE值的上升等特應性皮膚炎類似的癥狀(H.Matsuda，et al.，Int Immunol.9(3)，461-466(1997)；H.Suto，et al.，Int Arch Allergy Immunol.120(suppl 1)，70-75(1999))。
對NC/Nga系鼠無特殊限制，只要發生特應性皮膚炎即可，但優選出生后約8周齡以后的鼠，特別優選15-20周齡的鼠。
待檢藥物及對照藥物可經口、涂布、皮內、腹腔內等施用，但優選涂布施用。
搔癢行為的測定通過檢測動物重復行為的裝置進行。以下具體顯示1例檢測動物重復行為的裝置。
將磁石裝到出現特應性皮膚炎的NC/Nga鼠的兩后肢，將鼠收到卷成環狀圈的空間中。當鼠運動時，磁石也隨之運動，線圈中產生電流。磁石的運動產生電流的變化，可對其進行檢測、計算和分析。該裝置作為搔癢測定系統(Neuroscience)有商品化的。
根據搔癢時間的長短對所檢測出的搔癢行為進行分類，總結計算其頻率，進行統計分析。抽出搔癢時間為1.0秒或以上的。還優選抽出1.5秒或以上的。因為抽出1.5秒或以上的行為時，誤差較少。
通過該評價方法，可在高精度水平進行對特應性皮膚炎有止癢效果的藥物的評價。總之，該方法通過區別測定造成誤差原因的步行等搔癢行為以外的動作和動物自然進行的作為一般癥狀的搔癢行為與特應性皮膚炎模型鼠特有的強烈的搔癢行為，可在高精度水平進行藥物止癢效果的評價。
(例1)[每一次持續時間內ICR、BALB/c、皮膚炎發病和未發病的NC/Nga鼠自發性搔癢行為數的比較]應用的實驗動物是產生特應性皮膚炎樣癥狀的NC/Nga系雄性鼠(14周齡)，和作為對照的ICR鼠(7周齡)、BALB/c鼠(5周齡)、未產生皮膚炎的NC/Nga鼠(8周齡)，所有鼠的體重約30g，每組6只。
將測定搔抓用的磁鐵插入到上述動物的后肢，1天后進行試驗。將每只實驗動物放到鼠籠中，馴化1小時后，用24小時搔癢測定系統(Neuroscience)測定搔癢行為。根據記錄的波形，將0.3-0.5秒、0.5-1.0秒、1.0-1.5秒和1.5秒以上的足部運動作為1次搔癢行為，用搔抓計測、解析軟件(Neuroscience)進行數值化，然后進行統計分析處理，測定鼠系統間的顯著性差異。
(實驗結果)結果如下表所示。
ICR、BALB/c、皮膚炎發病和未發病的NC/Nga鼠自發性搔癢行為數持續時間(秒) ICR BALB/c NC/Nga(未發病) NC/Nga(發病)0.3-0.5 1570±1601050±224781±81 1419±1850.5-1.0 967±110 634±110 500±58 976±1491.0-1.5 180±22 120±29 96±14 358±66*1.5以上 85±11 55±12 42±8600±64***p＜0.05、**p＜0.01(Tukey檢驗)測定了各組自發性搔癢行為數，0.3-0.5秒和0.5-1.0秒的搔癢行為無差異，但發生皮膚炎的NC/Nga鼠中1.0秒以上的搔癢行為比其它組顯著性增加，特別是1.5秒以上的搔抓行為數顯著性增加。
在上例的基礎上確立了有止癢效果的藥物的評價方法，它包括抽取測定特應性皮膚炎發病NC/Nga鼠的1.0秒以上的搔癢行為，優選抽取測定1.5秒以上的搔癢行為。
(例2)tacrolimus(FK506)、地塞米松外用對NC/Nga鼠自發性搔癢行為的作用用止癢效果已為眾所周知的藥物，通過上面確立的評價方法檢測其止癢效果。
實驗動物應用體重約30g、14周齡的產生特應性皮膚炎的NC/Nga系雄性鼠，每組6只。
進行本試驗時，應用市售的搔癢測定系統(Neuroscience)。將測定搔抓用的磁鐵插入到上述動物的后肢，每只鼠放到測定用的鼠籠中，24小時測定搔癢行為數(用藥前的值)。其后，將100％乙醇溶解的0.1％的tacrolimus(藤澤藥品工業)及地塞米松(和光純藥)各200μl涂布于鼠的頸部和背部皮膚，再記錄24小時的搔癢行為數(用藥后的值)。對照組涂布100％乙醇。將所得結果中足部運動1.5秒以上的作為1次搔癢行為，將其數值化，進行統計分析處理，測定用藥前的值與用藥后的值間的顯著性差異。
結果如下表所示。
Tacrolimus、地塞米松外用的作用涂布組 用藥前的值 用藥后的值對照組 392±104 352±1230.1％tacrolimus 600±64267±45**0.1％地塞米松567±77286±52****P＜0.01(配對t檢驗)該結果提示，上述評價方法可測定出tacrolimus(FK506)、地塞米松抑制自發性搔癢行為數的作用。
用上述評價方法進行以下試驗例的實驗，應用自然發病的特應性皮膚炎樣皮膚疾病的NC/Nga鼠進行實驗，結果表明許多前列腺素類能有效抑制自然發病所引起的搔癢行為。
前列腺素類抑制以往的抗組胺劑及抗過敏劑無效的搔癢行為。因此，我們認為前列腺素類以與這些藥物不同的作用機制抑制搔癢。
另外提示，前列腺素類外用時具有與因其副作用而限制了長期連續應用的甾類制劑、免疫抑制劑同等及其以上的止癢效果。因此，從外用時副作用小、適于長期連用這一點來講，前列腺素類優于這些藥。
本發明的止癢劑可經口、非經口或局部任一途徑施用。
本發明的止癢劑中前列腺素類預防或治療癥狀的有效量可根據患者的體重、年齡、性別等適當增減，但通常1次施用0.1-100μg，1天可以施用1次-數次。
另外，本發明的止癢劑可與抗組胺劑(例如，苯海拉明、吡氯芐氧胺、撲爾敏、雷尼替丁及其鹽等)聯合作為有效成分施用。
本發明的止癢劑可制備成醫藥組合物，在有效成分中添加制劑化中常規應用的載體、賦形劑、其它的添加劑。
制劑用的載體和賦形劑包括，例如水、乙醇、乳糖、微晶性纖維素、液體石蠟、硬化油、蜂蠟、角鯊烷、硬脂醇、乙二醇等及其它常用的試劑。
添加劑包括，例如崩解劑(淀粉等)、結合劑(羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素)、潤滑劑(滑石、硬脂酸甘油等)、抗氧化劑、保護劑(對羥基苯甲酸酯等)、包衣劑(明膠、羥丙基纖維素等)、著色料、調味矯臭劑、美白劑(鞣花酸鈉等)、表面活性劑(脫水山梨糖醇脂肪酸酯)、增塑劑、保濕劑(甘油、丙二醇、聚乙二醇、透明質酸等)等常用的成分。
本發明的止癢劑可以片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、液體劑、膠體劑、硬膏劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、氣溶膠劑等劑型作為內服劑、注射劑、外用劑(包括點眼劑、點鼻劑)等施用。
從能直接施用到患部、施用容易、降低全身副作用發生的可能性等點出發，優選的劑型是外用劑。
這里所講的“外用劑”包括外用的液體劑、氣溶膠劑、外用散劑、軟膏劑、乳膏劑、膠體劑、硬膏劑、貼劑等。
通過以下實施例和試驗例進一步對本發明進行詳細說明，但本發明并不限定于此。在本發明敘述的基礎上本領域技術人員可對其進行各種改變、修飾，這些變化、修飾也包含在本發明內。
實施例實施例1稱量下面的各成分，混合均一后通過直接打片法對所得混合粉末進行打片，得到每片重300mg的片劑。
利馬前列腺素 0.6g撲爾敏 100g乳糖 1700g微結晶纖維素 500g低取代羥丙基纖維素L-HPC(信越化學) 500g
滑石 49.4g硬化蓖麻油 50g實施例2稱量下面的成分，混合均一后，加入下面體積的凈化水和乙醇，得到1000ml液體劑。
利馬前列腺素 0.1g乙醇 200ml凈化水 800ml實施例3將下列各成分混合均一，乳化，再加入適量的香料，得到500g乳劑。
硫前列酮 0.5g馬來酸吡氯芐氧胺 5g鞣花酸鈉 5g透明質酸鈉 3g對羥基苯甲酸甲酯 2g凈化水 218.5g液體石蠟(#70) 50g角鯊烷 100g十六醇十八醇混合物 60g蜂蠟 20g單硬脂酸甘油 15g脫水山梨糖醇單月桂酸酯 20g對羥基苯甲酸丙酯 1g實施例4稱量下面各成分，混合均一后，將所得混合粉末填充到2號硬膠囊，每個填充250mg，獲得膠囊劑。
利馬前列腺素 0.5g鹽酸苯海拉明 100g
乳糖 360g微結晶纖維素 500g滑石 39.5g實施例5將下列各成分混合均一，乳化，再加入適量的香料，得到500g乳劑。
前列腺素E2 0.5g馬來酸吡氯芐氧胺 5g鞣花酸鈉 5g透明質酸鈉 3g對羥基苯甲酸甲酯 2g凈化水 218.5g液體石蠟(#70) 50g角鯊烷 100g十六醇十八醇混合物 60g蜂蠟 20g單硬脂酸甘油 15g脫水山梨糖醇單月桂酸酯 20g對羥基苯甲酸丙酯 1g試驗例試驗例1對NC鼠自發搔癢行為的作用將磁石植入到體重約30g、20周齡的發生特應性皮膚炎的NC/Nga鼠(購自SLC)的兩足，應用搔癢測定系統(Neuroscience)通過對磁力的感知來測定鼠足部的運動。搔抓行為中1.5秒以上的作為搔癢行為，連續測定其次數。由于搔癢行為有晝間的節律，所以測定實驗前24小時各動物的晝間搔癢節律，然后將經10％乙醇溶解的0.1％前列腺素E2(PGE2)(Cayman Chemical)以0.2ml/只的比例涂到鼠的背部皮膚。測定其后24小時的搔癢行為，比較用藥前后的搔癢行為數。由于各動物間的差異比較大，所以將用藥前的初期值作為100％將實驗數據數值化。用100％乙醇作為對照，用地塞米松(和光純藥)(甾類制劑)、tacrolimus(藤澤藥品工業)(免疫抑制劑)作為比較藥物，進行同樣地試驗。結果如表1所示。
表1

**P＜0.01(配對t檢驗)N＝6通過外用0.1％的前列腺素E2可減少NC鼠的自發性搔癢行為，與止癢效果已知的地塞米松和tacrolimus具有同等強度的止癢效果。
實施例2對NC鼠自發搔癢行為的作用將磁石植入到體重約30g、20周齡的發生特應性皮膚炎的NC/Nga鼠(購自SLC)的兩足，應用搔癢測定系統(Neuroscience)通過對磁力的感知來測定鼠足部的運動。搔抓行為中1.5秒以上的作為搔癢行為，連續測定其次數。由于搔癢行為有晝間的節律，所以測定實驗前24小時各動物的晝間搔癢節律，然后將10％乙醇溶解的各藥物以0.2ml/只的比例涂到鼠的背部皮膚。應用前列腺素E2(PGE2)(CaymanChemical)、前列腺素D2(PGD2)(Cayman Chemical)、利馬前列腺素(合成品)、硫前列酮(合成品)及貝前列腺素(合成品)作為本發明的藥物。測定其后24小時的搔癢行為，比較用藥前后的搔癢行為數。從涂藥前后24小時的總搔癢次數算出搔癢抑制率，實驗數據示于表2中。
搔癢抑制率(％)＝(涂布前搔癢次數-涂布后搔癢次數)×100/涂布前搔癢次數與各藥物濃度涂布組的各個動物對應的藥物涂布前后的搔癢次數用t檢驗(paired t-test)進行處理，進行顯著性差異的檢驗。顯著性差異在0.5％以下的判斷為“有效”。
用100％乙醇作為對照，用表2所示濃度的地塞米松(和光純藥)(甾類制劑)、tacrolimus(FK-506)(藤澤藥品工業)(免疫抑制劑)、撲爾敏(金剛化學)(抗組胺藥)作為比較藥物，進行同樣地試驗。但撲爾敏是經口施用。結果如表2所示。
表2

*P＜0.05、**P＜0.01 N＝8通過外用0.1％的前列腺素E2可減少NC鼠的自發性搔癢行為，與作為特應性皮膚炎治療藥而知的地塞米松和tacrolimus具有同等強度的止癢效果。另外，前列腺素G2、利馬前列腺素、硫前列酮和貝前列腺素顯示高于傳統的特應性皮膚炎治療藥10-100倍的止癢效果。抗組胺藥撲爾敏不能抑制自發性搔癢行為。
實施例3對NC鼠皮膚炎模型的作用應用本領域人員眾所周知的方法(參照Jpn.J.Pharmacol.76，175-183(1998)Jun Hiroi，et al.Effects of TacrolimusHydrate(FK-506)Ointment on Spontaneous Dermatitis in NC/NgaMice)進行如下實驗以確認前列腺素類的止癢效果。
(實驗方法)動物從日本SLC購入4周齡的SPF NC鼠(雄性)，到達后直接與發生了皮膚炎的雄性NC鼠(20周齡以上)一起居住2周以下，以誘發搔癢行為。每籠皮膚炎發病鼠和皮膚炎未發病鼠各4只，放到有鋸屑的鼠籠(34×17×39cm)中，于室溫23±3℃、濕度55±15％、照明12小時(am 7:00-pm 19:00)的動物房中飼養。
同居2周后取出購入的鼠，以每籠8只放到其它籠中，再繼續飼養14周直到實驗開始。在藥物涂布之前將鼠分開，每籠4只飼養，以使各籠鼠的皮膚炎分數均等。
皮膚炎分數分為毛皮光滑、脫發、出血、痂皮形成4項，分別按無癥狀0；輕度1；中度2；重度3計分(合計最小0；合計最大12)。
藥物施用給因與皮膚炎發病NC鼠同居而發生皮膚炎的20周齡的NC鼠背部皮膚涂布100％乙醇、溶于100％乙醇的各種0.01％的利馬前列腺素或貝前列腺素(各合成品)，用Eppendorf移液管各涂200μl，7次/周，涂布4周。
未處理組未實施任何處理。各組均是每組8只進行試驗，通過上述皮膚炎分數進行皮膚炎癥狀的觀察，1次/周，觀察4周。
從各組的皮膚炎分數求出平均值±標準偏差，用t檢驗(t-test)統計處理各用藥組對乙醇施用組的顯著性差異。
(實驗結果)皮膚炎癥狀的觀察結果如圖1和圖2所示(圖中*p＜0.05)。
如圖1和圖2所示，與乙醇施用組相比，利馬前列腺素和貝前列腺素施用組具有顯著性皮膚炎分數抑制作用。
產業上利用的可能性本發明的止癢劑可特異性抑制可引發皮膚炎等炎癥的搔癢性癥狀，尤其對特應性癥狀有效。另外，本發明的止癢劑有良好的止癢效果而沒有傳統的甾類制劑、免疫抑制劑所出現的副作用，所以即便長期使用其安全性高。另外，本發明的止癢劑可抑制傳統的抗組胺藥及抗過敏藥無效的搔癢。
權利要求
1.預防或治療搔癢性癥狀的藥劑，它以前列腺素類或其藥學上允許的鹽為有效成分。
2.預防或治療特應性癥狀的藥劑，它以前列腺素類或其藥學上允許的鹽為有效成分。
3.權利要求1或2的藥劑，其中前列腺素類為前列腺素激動劑。
4.權利要求3的藥劑，其中前列腺素激動劑為前列腺素DP受體激動劑、前列腺素EP受體激動劑或前列腺素IP受體激動劑。
5.權利要求1或2的藥劑，其中前列腺素類為前列腺素E類。
6.權利要求1或2的藥劑，其中前列腺素類為選自BW245C、ZK110841、RS93520、15-甲基PGD2或其光學異構體、及前列腺素D2中的1種或更多。
7.權利要求1或2的藥劑，其中前列腺素類為選自前列腺素D2、BW245C、ZK110841、RS93520、15-甲基PGD2中的1種或更多。
8.權利要求1或2的藥劑，其中前列腺素類為選自前列腺素E2、恩前列醇、硫前列酮、AH13205、GR63799、M&B28767、米索前列醇、11-脫氧PGE1、ONO-AE-248、TEI3356、16，16-二甲基-PGE2、1-羥基-PGE1、前列腺素E1和利馬前列腺素中的1種或更多。
9.權利要求8的藥劑，其中前列腺素類為選自前列腺素E1、前列腺素E2、硫前列酮、恩前列醇和利馬前列腺素中的1種或更多。
10.權利要求9的藥劑，其中前列腺素E類為選自前列腺素E1、前列腺素E2和利馬前列腺素中的1種或更多。
11.權利要求1或2的藥劑，其中前列腺素類為選自西卡前列腺素、貝前列腺素、伊洛前列腺素、ONO-1301、卡巴前列腺素、前列腺素I2和克林前列腺素中的1種或更多。
12.權利要求11的藥劑，其中前列腺素類為選自前列腺素I2、西卡前列腺素、貝前列腺素、伊洛前列腺素和克林前列腺素中的1種或更多。
13.權利要求2-12任一項的藥劑，其中特應性癥狀為特應性皮炎或特應性結膜炎。
14.權利要求1-13任一項的藥劑，其為外用劑。
15.預防或治療搔癢性癥狀的方法，包括給哺乳動物施用對癥狀的預防或治療有效量的前列腺素類或其藥學上允許的鹽。
16.預防或治療特應性癥狀的方法，包括給哺乳動物施用對癥狀的預防或治療有效量的前列腺素類或其藥學上允許的鹽。
17.前列腺素類或其藥學上允許的鹽在制備預防或治療搔癢性癥狀藥劑中的應用。
18.前列腺素類或其藥學上允許的鹽在制備預防或治療特應性癥狀藥劑中的應用。
全文摘要
以前列腺素類或其藥學上允許的鹽為有效成分的本發明的藥劑，其副作用小，具有止癢效果，特別是能有效抑制伴隨特應性癥狀的搔癢感。
文檔編號A61K31/5575GK1610552SQ0380182
公開日2005年4月27日 申請日期2003年2月21日 優先權日2002年2月22日
發明者佐藤史衛, 新井嚴, 高野憲一, 田名見亨, 八木慎 申請人:大正制藥株式會社, 佐藤史衛