專(zhuān)利名稱(chēng)：丹參及其制劑在制備治療阿司匹林抵抗性心血管疾病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及丹參及其制劑在制備治療阿司匹林抵抗性心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林屬于非甾體抗炎藥，是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，其作用機(jī)制是抑制前列腺素的合成，該藥物最常見(jiàn)的副作用是胃腸道反應(yīng)，如食欲不振、潰瘍，甚至穿孔；過(guò)敏反應(yīng)；還有急性腎功能衰竭、慢性間質(zhì)性腎炎等。隨著對(duì)阿司匹林研究的深入，阿司匹林的適應(yīng)證也由治療發(fā)熱、輕度至中等度的頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛及痛經(jīng)、風(fēng)濕病等拓展到腦動(dòng)脈硬化、冠心病、心肌梗死的治療和二級(jí)預(yù)防。
目前，阿司匹林被廣泛的應(yīng)用于心血管疾病的治療，其作用機(jī)理是阿司匹林在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，而TXA2可促進(jìn)血小板的黏附和凝血，阿司匹林通過(guò)抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，但研究發(fā)現(xiàn)，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象稱(chēng)為阿司匹林抵抗。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心血管疾病，不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。目前對(duì)阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶標(biāo)法測(cè)定患者提供用藥前尿樣本，用來(lái)分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)，11-脫氫血栓素B2是血栓素A2代謝產(chǎn)物，尿中高水平的11-脫氫TXB2能鑒別患者是否存在阿司匹林抵抗，以及藥物是否具有減輕阿司匹林抵抗作用，本發(fā)明正是在此基礎(chǔ)上完成的。
中藥理血藥，特別是活血化瘀類(lèi)藥物是歷代醫(yī)家所常用的藥物，本類(lèi)藥物具有活血調(diào)經(jīng)、破血消癥、化瘀止痛、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，理血藥具有擴(kuò)展冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，抑制血栓形成，增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，抗凝血系統(tǒng)，改善微循環(huán)，降壓，緩解平滑肌痙攣等作用。理血藥中的川芎、丹參、益母草、桃仁、紅花、水蛭等的臨床作用不斷的拓展，特別是丹參及其丹參制劑的研究尤為突出。丹參為唇形科鼠尾草多年生草本植物，是治療心血管病的重要中草藥，現(xiàn)代研究證明，丹參具有對(duì)冠狀動(dòng)脈作用；對(duì)心肌修復(fù)作用；對(duì)微循環(huán)作用；對(duì)血液流變性作用；對(duì)血脂的作用等。丹參對(duì)血液的影響主要是抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集，血瘀患者血液的濃、粘狀態(tài)，引起血流緩慢，血小板易于在血管內(nèi)膜損傷處粘著，活血化瘀藥可改善血液流變學(xué)，減少了血小板的粘著和聚集，此外，活血化瘀藥可降低血小板的表面活性。活血化瘀藥抑制血小板聚集的機(jī)理血小板的聚集性與前列腺素和環(huán)核苷酸系統(tǒng)的代謝和活性有密切關(guān)系。血小板內(nèi)的血栓素(TXA2)是由磷脂經(jīng)花生四烯酸等多個(gè)環(huán)節(jié)而生物合成的，其間必有磷脂酶A和環(huán)氧化酶的催化，這些酶的活性受到CAMP的調(diào)控，CAMP抑制這些酶的活性，也即抑制了TXA2的合成，如CAMP減少，則TXA2合成增多。TXA2能促進(jìn)血小板內(nèi)鈣貯庫(kù)肌漿網(wǎng)釋放Ca，后者再作用于致密顆粒使所含二磷酸腺苷(ADP)和5-羥色胺(5-HT)釋出，而ADP和5-HT都是血小板聚集的強(qiáng)大促進(jìn)劑，因此，CAMP含量多少是影響血小板聚集性的中心環(huán)節(jié)，CAMP含量增高使血小板聚集性下降。此外，丹參還有增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性是通過(guò)激活纖溶酶原-纖溶酶系統(tǒng)而起作用，同時(shí)丹參能縮短血清凝血酶原生成時(shí)間。
近年來(lái)，通過(guò)臨床觀(guān)察與實(shí)驗(yàn)研究，丹參制劑，特別是復(fù)方丹參滴丸的應(yīng)用范圍得到了進(jìn)一步的拓展，目前已證實(shí)其具有抗心絞痛、改善心肌缺血、降低血粘度、降低血小板聚集等作用，復(fù)方丹參滴丸作為治療和預(yù)防冠心病、心絞痛的藥物，其對(duì)血液流變學(xué)的影響已被證明黃偉蘭等對(duì)正常大鼠和經(jīng)過(guò)應(yīng)激刺激的大鼠進(jìn)行對(duì)照觀(guān)察發(fā)現(xiàn)兩組大鼠服用復(fù)方丹參滴丸后，其血液流變學(xué)指標(biāo)都有顯著改善。如血小板1min聚集率及最大聚集率降低(P＜0.05)，血漿纖維蛋白含量降低(P＜0.01)。表明血栓形成特性減弱，應(yīng)激刺激的大鼠，切變率從η1～100條件下的血液粘度明顯降低(P＜0.05)，反應(yīng)了血液循環(huán)阻力降低、循環(huán)加強(qiáng)的過(guò)程。另外還觀(guān)察到紅細(xì)胞濾過(guò)指數(shù)降低，變形能力增強(qiáng)，而紅細(xì)胞壓積未改變。表明復(fù)方丹參滴丸是通過(guò)改善紅細(xì)胞的質(zhì)量來(lái)達(dá)到降低血液粘度、改善循環(huán)的目的。未經(jīng)刺激的大鼠，雖然全血粘度均有下降，但無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，說(shuō)明CDDP對(duì)異常血液流變特性的改善強(qiáng)于對(duì)正常血液流變特性的改善。近年來(lái)的研究工作又發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血脂、及抗慢性肝病纖維化等作用，但至今未見(jiàn)有關(guān)丹參制劑，特別是復(fù)方丹參滴丸抗阿司匹林抵抗的作用的確切報(bào)導(dǎo)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供丹參及其提取物在制備治療阿司匹林抵抗性心血管疾病的藥物中的應(yīng)用；或者說(shuō)本發(fā)明的目的在于提供丹參及其提取物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所說(shuō)的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A2的合成，即阿司匹林失去了對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，這種現(xiàn)象被稱(chēng)之為阿司匹林抵抗。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，阿司匹林能使心血管危險(xiǎn)降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者應(yīng)用阿司匹林治療心血管疾病，不能預(yù)防心血管事件的發(fā)生，反而會(huì)增加心梗和卒中的發(fā)生率，這些發(fā)現(xiàn)限制阿司匹林的使用。因此，這些心血管疾病在本發(fā)明當(dāng)中稱(chēng)之為阿司匹林抵抗性心血管疾病，特別是指使用阿司匹林治療無(wú)效的冠心病、心絞痛。本發(fā)明將對(duì)阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治療作用的藥物稱(chēng)之為抗阿司匹林抵抗的藥物，這種治療作用稱(chēng)之為抗阿司匹林抵抗作用。
本發(fā)明采用目前常用的對(duì)阿司匹林抵抗的研究方法，應(yīng)用免疫酶標(biāo)法測(cè)定患者提供尿樣本，用來(lái)分析11-脫氫血栓素B2(TXB2)水平的變化，判斷患者在服用丹參制劑后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本發(fā)明通過(guò)臨床研究，證明了丹參及其提取物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用，包括復(fù)方丹參制劑，特別是復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片等的抗阿司匹林抵抗的作用，為了更好地理解本發(fā)明，下面用復(fù)方丹參滴丸等藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
本發(fā)明所說(shuō)的丹參及其提取物在制藥中的應(yīng)用，包括含有丹參或其提取物的單方或復(fù)方制劑。這些復(fù)方制劑當(dāng)中可以含有其他中藥或者化學(xué)藥成分。
實(shí)驗(yàn)例1 復(fù)方丹參滴丸減少阿司匹林抵抗作用實(shí)驗(yàn)本研究采用回顧性方法正常值參照澳大利亞關(guān)于阿司匹林抵抗研究結(jié)果一般資料本組178例病人全部來(lái)自總后第一干休所、八分部干休所離退休人員。其中男性140人，女性38人。年齡70歲～87歲，平均年齡77.1歲。隨機(jī)選出170人進(jìn)行標(biāo)本檢測(cè)，數(shù)據(jù)可接受范圍150人(IC20～I(xiàn)C80)。記入統(tǒng)計(jì)人員中，服阿司匹林者50人；服用復(fù)方丹參滴丸50人；合用者50人(全部病人至采樣之日，至少已連續(xù)服藥半年以上)，其中91人合并有高血壓史，25人有高血脂，32人有糖尿病，139人有冠心病，57人有腦血管疾病。
材料與方法所采尿樣為第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低溫冰箱中備用。應(yīng)用免疫酶標(biāo)法檢測(cè)11-脫氫TXB2，試劑盒采用Cayman Chemical公司產(chǎn)品，全部實(shí)驗(yàn)在天士力研究院生物所完成，病人分組狀況對(duì)實(shí)驗(yàn)室人員及后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員實(shí)行雙盲。
結(jié)果對(duì)組間均值進(jìn)行t-檢驗(yàn)，對(duì)組間抵抗者頻數(shù)進(jìn)行x2檢驗(yàn)。
表1.各組病人尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)阿司匹林(n＝50例) 復(fù)方丹參滴丸(n＝50例) 阿司匹林與復(fù)方丹參滴丸合用(n＝50例)尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol) 尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol) 尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)30.24 30.94 20.5519.00 13.00 10.4318.78 19.36 30.2730.46 12.23 18.6414.23 12.63 24.0237.24 31.86 17.6512.24 13.08 21.2336.00 35.64 32.7711.63 23.32 9.2537.61 10.38 11.4434.64 9.52 13.2713.41 28.60 34.9816.68 28.01 22.0327.60 21.94 12.7730.12 27.32 28.9214.74 15.21 11.0115.54 34.42 28.1238.25 10.67 9.7427.68 18.80 30.2528.94 24.25 21.0536.51 28.67 17.4317.45 14.25 13.3314.23 32.43 26.5239.35 10.25 8.5937.65 22.49 30.999.25 20.52 20.6614.84 11.28 29.7340.62 31.28 31.2528.43 10.53 10.2727.32 34.66 27.5412.33 17.68 11.2039.50 23.11 9.0418.25 10.99 31.7537.42 13.48 12.8026.26 19.50 14.7030.44 32.70 29.0016.82 29.82 8.239.96 23.52 26.009.24 15.00 8.7426.43 30.24 14.7024.22 28.62 29.9930.24 15.43 27.74
34.45 26.25 18.4330.22 13.99 19.709.78 35.89 22.0527.63 10.02 37.8510.10 14.23 7.9036.38 20.82 10.8245.27 21.96 26.2515.24 21.45 19.07X±SD 25.02±10.5121.25±8.28 20.21±8.61結(jié)論復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林合用組(復(fù)+阿)與阿司匹林單獨(dú)使用組組間尿中TXB2排泄量之間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，t＝2.50 p＜0.05；復(fù)方丹參滴丸組與阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間也有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，t＝1.99 p＜0.05；復(fù)方丹參滴丸組與復(fù)方丹參滴丸合用阿司匹林(復(fù)+阿)組組間尿中TXB2排泄量之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，t＝0.62 p＞0.05。
該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，復(fù)方丹參滴丸可使尿中的TXB2排泄量減少，即在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，減少血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，結(jié)果說(shuō)明復(fù)方丹參滴丸具有抗阿司匹林抵抗作用，對(duì)阿司匹林無(wú)效的心血管病患者，復(fù)方丹參滴丸依然有改善生命指標(biāo)的作用。
實(shí)驗(yàn)例2 復(fù)方丹參片減少阿司匹林抵抗作用實(shí)驗(yàn)本研究采用實(shí)驗(yàn)例1的相同方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
一般資料本組150例病人選自門(mén)診病人，并且是經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定具有阿司匹林抵抗傾向的心血管疾病患者。其中男性80人，女性70人。年齡70歲～85歲，平均年齡77歲。服阿司匹林者50人；服用復(fù)方丹參片50人；合用者50人(全部病人至采樣之日，至少已連續(xù)服藥半年以上)。
材料與方法所采尿樣為第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低溫冰箱中備用。應(yīng)用免疫酶標(biāo)法檢測(cè)11-脫氫TXB2，試劑盒采用Cayman Chemical公司產(chǎn)品，全部實(shí)驗(yàn)在天士力研究院生物所完成，病人分組狀況對(duì)實(shí)驗(yàn)室人員及后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員實(shí)行雙盲。
結(jié)果如表2所示。
表2.各組病人尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)X±SD阿司匹林(n＝50例) 復(fù)方丹參片(n＝50例) 阿司匹林與復(fù)方丹參片合用(n＝50例)尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol) 尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol) 尿值11-脫氫TXB2(ng/mmol)25.05±10.42 21.31±8.14 20.53±8.23結(jié)論復(fù)方丹參片與阿司匹林合用組(復(fù)+阿)與阿司匹林單獨(dú)使用組組間尿中TXB2排泄量之間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p＜0.05；復(fù)方丹參片組與阿司匹林組組間尿中TXB2排泄量之間也有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p＜0.05；復(fù)方丹參片組與復(fù)方丹參片合用阿司匹林(復(fù)+阿)組組間尿中TXB2排泄量之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p＞0.05。
該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，復(fù)方丹參片可使尿中的TXB2排泄量減少，即在體內(nèi)可阻斷血栓素A2(TXA2)的形成，減少血小板的黏附和凝血，從而抑制血小板聚集，減少動(dòng)脈硬化、心肌梗塞的發(fā)生，結(jié)果說(shuō)明復(fù)方丹參片具有抗阿司匹林抵抗作用，對(duì)阿司匹林無(wú)效的心血管病患者，復(fù)方丹參片依然有改善生命指標(biāo)的作用。
依照上述實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)多種含有丹參的制劑進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，例如，丹紅注射液，強(qiáng)力腦心康，通心舒膠囊，復(fù)方黨參片，丹香冠心注射液，丹參注射液，精致冠心顆粒，精致冠心片，舒心通膠囊，心腦寧膠囊，冠心丹芍片，心欣舒膠囊，芎香通脈丸、冠心丹參片、冠心丹參滴丸等。上述丹參制劑均表現(xiàn)出了抗阿司匹林抵抗的作用。以下具體實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的解釋?zhuān)⒉荒芟拗票景l(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1丹紅注射液的制備方法1.取丹參750g，紅花250g，注射用氯化鈉7g備用；2.以上二味藥材，丹參用稀乙醇溫浸二次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液備用；藥渣與紅花混合，加水溫浸二次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.20(65℃)的清膏，加入注射用氯化鈉至等滲，調(diào)節(jié)pH值至6～7，濾過(guò)，冷藏24小時(shí)，加注射用水至規(guī)定量，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例2強(qiáng)力腦心康膠囊的制備方法1.取丹參1500g，密環(huán)菌提取液1500g，蜂王漿125g備用；2.以上三味，取丹參75，粉碎至細(xì)粉；剩余丹參粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次各2小時(shí)，第三次3小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30～1.32(70℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述細(xì)粉混勻，制成顆粒，干燥；蜂王漿冷凍干燥成細(xì)粉后，與上述顆?；靹颍b入膠囊，即得。
實(shí)施例3通心舒膠囊的制備方法1.取沙棘黃酮250g，丹參提取物20g，川芎10g，滑石粉20g備用；2.以上三味，川芎粉碎成細(xì)粉；將沙棘黃酮與川芎細(xì)粉、丹參提取物混合，加入滑石粉，混勻，裝入膠囊，即得。
實(shí)施例4復(fù)方黨參片的制備方法1.取黨參704g，丹參192g，當(dāng)歸192g，北沙參128g，金果欖64g，淀粉4.7g，糊精9.4g，滑石粉4.3g，硬脂酸鎂1.6g備用；2.以上五味藥材，金果欖水浸2小時(shí)，其余丹參等四味藥材，水浸1小時(shí)，合并煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，在85℃以下減壓濃縮、干燥，得干浸膏，粉碎成粗粉，加入淀粉，糊精，混勻，制成顆粒，在85℃干燥，整粒，加入滑石粉、硬脂酸鎂，混勻，壓片，包糖衣，即得。
實(shí)施例5丹香冠心注射液的制備方法1.取丹參1000g，降香100g備用；2.以上二味，降香加水浸潤(rùn)后，加水蒸餾，收集蒸餾液約700ml，冷藏24小時(shí)，分去油層，濾過(guò)，水溶液另器收集；丹參加水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至500ml，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮回收乙醇，濃縮至200ml，再加入乙醇使含醇量達(dá)85％，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至120ml，加入注射用水至1000ml，冷藏16小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至250ml；冷藏72小時(shí)，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0～6.8，按藥材量的0.1％～0.4％加入活性炭，煮沸30分鐘，濾過(guò)，濾液再用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4，按藥材量的0.1％～0.4％加入藥用炭，煮沸30分鐘，冷藏24小時(shí)以上，濾過(guò)，濾液再用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，加入降香蒸餾液，加注射用水至規(guī)定量，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例6丹參注射液的制備方法1.取丹參64g，葡萄糖50g(67g)備用；2.以上二味，丹參加水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.16(70℃)的清膏，加入乙醇使含醇量達(dá)75％，攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.06～1.08(78℃)的清膏，用40％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至9，加熱煮沸1小時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6，濾過(guò)，放冷后，加乙醇使含醇量達(dá)85％，攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.11～1.13(78℃)的清膏；加注射用水稀釋4倍，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3，冷藏72小時(shí)，濾過(guò)；濾液煮沸后，加入0.1％(g/ml)的活性炭，加熱煮沸15分鐘，濾過(guò)，濾液備用；取葡萄糖，加入煮沸的注射用水中，使成50％～60％的濃溶液，加鹽酸適量，同時(shí)加入0.1％(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸15分鐘，趁熱濾過(guò)脫炭，濾液與上述丹參濾液合并，用10％清氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至3.8～4.2，煮沸后加0.05％(g/ml)的活性炭，保持煮沸狀態(tài)30分鐘，濾過(guò)，加注射用水至500ml，加入亞硫酸氫鈉0.5g，混勻，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5～6，加注射用水至規(guī)定量，濾過(guò)，精濾，超濾，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例7精致冠心顆粒的制備方法1.取丹參350.8g，赤芍175.4g，川芎175.4g，紅花175.4g，降香116.9g，蔗糖841g，糊精105g備用；2.以上五味藥材，除紅花外，其余丹參四味加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液；紅花加水適量，80℃溫浸二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，與上述濾液合并，濃縮至稠膏狀，在80℃干燥，粉碎成細(xì)粉，加入蔗糖、糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
實(shí)施例8精致冠心片的制備方法1.取丹參375g，赤芍187.5g，川芎187.5g，紅花187.5g，降香187.5g，淀粉12g，硬脂酸鎂5g備用；2.以上五味藥材，降香提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；其余丹參等四味用85％乙醇加熱回流提取二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，與上述水溶液合并，減壓濃縮成相對(duì)密度為1.35-1.40(50℃)稠膏，加入淀粉，以5#淀粉漿為黏合劑制成顆粒，干燥，加入降香揮發(fā)油，混勻，加硬脂酸鎂，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得。
實(shí)施例9舒心通膠囊的制備方法1.取丹參180g，馬齒莧180g，千年健180g，川芎180g，降香200g，冰片80g備用；2.以上六味，川芎60g、丹參60g、降香、冰片分別粉碎成細(xì)粉，備用；剩余的川芎、丹參、馬齒莧、千年健，加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，濃縮成相對(duì)密度為1.10-1.20(90℃)清膏，家乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置48小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至相對(duì)密度為1.31(80℃)的稠膏，加入上述細(xì)粉，混勻，80℃以下干燥，粉碎，混勻，裝入膠囊，即得。
實(shí)施例10心腦寧膠囊的制備方法1.取銀杏葉400g，小葉黃楊400g，丹參400g，大果木姜子400g，薤白400g備用；2.以上五味藥材，薤白粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩備用；取大果木姜子用水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油后，藥渣與銀杏葉、小葉黃楊、丹參三味用75％乙醇提取，提取液減壓濃縮回收乙醇，濃縮成清膏，備用；藥渣再加水煎煮1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.20(80℃)清膏，再與乙醇提取物的清膏合并，濃縮至稠膏狀，加入薤白細(xì)粉，加入揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，即得。
實(shí)施例11丹參合劑的制備方法1.取丹參550g，單糖漿265ml備用；2.取丹參加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至500ml，加乙醇使含醇量達(dá)8清膏，加水稀釋?zhuān)瑪噭?，冷?8小時(shí)，濾過(guò)，濾液加單糖漿，加水至規(guī)定量，攪勻，灌裝，滅菌，即得。
實(shí)施例12冠心丹芍片的制備方法1.取丹參650g，赤芍325g，川芎325g，紅花325g，降香250g，刺五加250g備用；2.以上六味藥材，赤芍30g粉碎成細(xì)粉，備用；降香提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液另器收集；藥渣與赤芍295g、丹參加水煎煮二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液備用；紅花加水70-80℃下溫浸二次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，備用；川芎加70％乙醇回流提取二次，第一次8小時(shí)，第二次6小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇，與上述提取液合并，濃縮成相對(duì)密度為1.30(80℃)的稠膏，加入上述粉末，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，混勻，制成顆粒，干燥，噴入降香揮發(fā)油，混勻，壓片，包薄膜衣，即得。
實(shí)施例13心欣舒膠囊的制備方法1.取黃芪600g，地黃360g，五味子180g，丹參180g，赤芍360g，桂枝180g，人參莖葉總皂苷10g備用；2.以上七味藥材，取赤芍處方1/3量粉碎成細(xì)粉，備用；丹參及剩余赤芍加乙醇回流提取二次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.36(60℃)的稠膏，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；醇提藥渣與其余黃芪等四味，加水煎煮三次，第一次2小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液減壓濃縮成相對(duì)密度為1.36(60℃)的稠膏，加入赤芍細(xì)粉，攪勻，真空干燥，粉碎成細(xì)粉，備用；人參莖葉總皂苷與上述兩細(xì)粉混合均勻，用適量乙醇制成顆粒，干燥，裝入膠囊，即得。
實(shí)施例14丹參片的制備方法1.取丹參1000g，淀粉210g備用；2.取丹參，加90％乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，藥渣加水煎煮1小時(shí)，煎液濾過(guò)，濃縮至適量，與上述醇提液合并，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.30(90℃)的稠膏，加入淀粉，攪拌均勻，干燥，制成顆粒，壓片，包糖衣，即得。
實(shí)施例15芎香通脈丸制備方法1.取川芎30g，訶子20g，丹參30g，肉豆蔻15g，蘇合香1.5g，冰片0.75g，麝香0.15g，聚乙二醇6000 15g備用；2.以上七味藥材，另取丹參、川芎、訶子、肉豆蔻等四味粉碎成粗粉，分別進(jìn)行超臨界CO2提取，取提取物，加入聚乙二醇6000中，再依次加入冰片、蘇合香及上述極細(xì)粉，融化混勻，在80～85℃保溫，以甲基硅油作冷卻劑，滴制成丸，即得。
實(shí)施例16復(fù)方丹參膠囊制備方法1.丹參450g，三七141g，冰片8g，倍他環(huán)糊精40g備用；2.以上三味藥材，取三七粉碎成細(xì)粉，備用，冰片加乙醇適量使溶解，另取倍他環(huán)糊精，加水置55℃恒溫水浴中，攪拌使溶解，邊攪拌邊滴加冰片的乙醇溶液，在不斷攪拌下繼續(xù)保溫30分鐘，取出，冷藏，抽濾，濾渣40℃烘干備用；另取丹參提取三次，第一次加乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.30(55～60℃)的稠膏；第二次加50％的乙醇回流提取1.5小時(shí)，濾過(guò)；第三次加水回流提取2小時(shí)，合并二、三次濾液，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.40(55～60℃)的稠膏，加入第一次濃縮液，混勻，制成相對(duì)密度為1.35～1.39(55～60℃)的稠膏，加入三七粉，混合，干燥，粉碎成細(xì)粉，加入倍他環(huán)糊精包合物，混勻，裝入膠囊，即得。
實(shí)施例17復(fù)方丹參滴丸的制備方法1.取丹參90.0g，三七17.6g，冰片1.0g備用；2.取經(jīng)粉碎的丹參、三七藥材，加入6倍藥材量的水、在80～90℃加熱提取3次，第一次3小時(shí)，第二次2小時(shí)，第三次1小時(shí)，合并三次濾液，減壓濃縮；向濃縮液中加入乙醇，沉淀，使醇沉溶液的醇濃度達(dá)55～71％，上清夜回收乙醇，濃縮，制成相對(duì)密度為1.20～1.25(50～65℃)的稠膏；加入冰片及7倍浸膏量的聚乙二醇6000，在85～95℃滴制，滴入2～8℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
實(shí)施例18復(fù)方丹參片的制備方法1.取丹參450g，三七141g，冰片8g備用；2.以上三味，丹參提取三次，第一次加乙醇回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇回流1.5小時(shí)，濾過(guò)；第三次加水回流2小時(shí)，濾過(guò)，合并第二、三次濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度1.40(55～60℃)，與第一次的濃縮液合并，混勻，制成相對(duì)密度為1.35～1.39(55℃)的清膏；將三七粉碎成細(xì)粉，與丹參清膏拌勻，干燥，制成顆粒，將冰片研細(xì)，與上述顆粒混勻，壓制成1000片，或包糖衣或薄膜衣，即得。
實(shí)施例19冠心丹參片的制備方法1、取丹參200g、三七200g、降香油1.75ml備用；2、以上三味，三七粉碎成細(xì)粉；丹參粉碎成中粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)，用90％乙醇作溶劑，進(jìn)行滲漉，漉液濃縮至稠膏狀，藥渣加水煎二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加入上述細(xì)粉及稠膏，攪勻，制成顆粒，干燥，噴加降香油，混勻，壓制成1000片，包糖衣，即得。
實(shí)施例20冠心丹參滴丸的制備方法1、取丹參200g、三七200g、降香油1.75ml備用；2、以上三味，三七粉碎成細(xì)粉；丹參粉碎成中粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)，用90％乙醇作溶劑，進(jìn)行滲漉，漉液濃縮至稠膏狀，藥渣加水煎二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至適量，加入上述細(xì)粉及稠膏，攪勻，加入適量聚乙二醇，噴加降香油，混勻，加熱熔融，滴入0～10℃的液體石蠟中，制成1000粒滴丸，即得。
權(quán)利要求
1.丹參及其提取物在制備抗阿司匹林抵抗的藥物中的應(yīng)用。
2.丹參及其提取物在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所說(shuō)的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無(wú)效的心腦血管疾病。
4.如權(quán)利要求2所說(shuō)的用途，其特征在于所說(shuō)的阿司匹林抵抗性心腦血管疾病是指使用阿司匹林治療無(wú)效的冠心病、心絞痛。
5.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于還包括含有丹參或其提取物的復(fù)方制劑在制備治療阿司匹林抵抗性心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所說(shuō)的復(fù)方制劑還可以包括其他中藥或化學(xué)藥物。
7.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于丹參及其提取物在制藥應(yīng)用過(guò)程中制備成藥劑學(xué)上任何一種制劑。
8.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所說(shuō)的復(fù)方制劑是復(fù)方丹參滴丸。
9.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所說(shuō)的復(fù)方制劑是復(fù)方丹參片。
10.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所說(shuō)的復(fù)方制劑是下列一組丹參制劑當(dāng)中的任何一種丹紅注射液，強(qiáng)力腦心康，通心舒膠囊，復(fù)方黨參片，丹香冠心注射液，丹參注射液，精致冠心顆粒，精致冠心片，舒心通膠囊，心腦寧膠囊，冠心丹芍片，心欣舒膠囊，芎香通脈丸，冠心丹參片，冠心丹參滴丸。
全文摘要
本發(fā)明提供了丹參及其提取物的藥物新用途，本發(fā)明通過(guò)臨床試驗(yàn)證明，丹參及其提取物在制備治療阿司匹林抵抗性心血管疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片等藥物的抗阿司匹林抵抗作用，這些藥物可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1589855SQ0315527
公開(kāi)日2005年3月9日 申請(qǐng)日期2003年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月28日
發(fā)明者吳廼峰, 郭治昕, 鄭軍, 張雷, 浦奎, 趙娜 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司