曲克蘆丁滴丸及其制備方法

專利名稱：曲克蘆丁滴丸及其制備方法
專利說明曲克蘆丁滴丸及其制備方法 本發明是涉及治療腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語，動脈硬化，中心性視網膜炎，血栓性靜脈炎，靜脈曲張等的一種治療藥物及其制備方法。
曲克蘆丁為豆科植物楊槐的干燥花及花蕾，通過篩選、粉碎、提取、精致加工而成，拉丁名Troxerutin，別名維腦路通，維生素P4，羥乙基蘆丁。其藥理作用能抑制紅細胞血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。是防治閉塞性腦血管病、動脈硬化、心肌梗塞等心腦血管疾病的常用藥，在防治心腦血管疾病中的應用價值和使用頻率，絲毫不比丹參制劑遜色。
另據最新報道曲克蘆丁在臨床上還不斷發現了許多新的用途。有關的參考資料如下禹煥云 張冬云.維腦路通加補陽還五湯治療腦血栓形成的臨床觀察.青海醫藥雜志2000，030(012)P.59-59；李建衡 胡彤宇.維腦路通在高血壓腦出血術后的早期應用.河北醫藥1995，017(006)P.363-363；李愛云 王喬光.維腦路通脈絡寧治療腦血栓260例療效對比.中醫藥研究1995，000(005)P.21-22；杜立峰 黃峰.羥乙基蘆丁及硝酸甘油治療冠心病心絞痛的雙盲對比研究.醫學綜述1995，001(003)P.125-126；楊華 李匯川.羥乙基蘆丁與能量合劑治療腦血栓形成的雙盲對比研究.中國實用內科雜志1994，014(006)P.354-354 ；張亦林 周麗民.維腦路通治療視網膜震蕩療效觀察.山西臨床醫藥2000，009(011)P.853-854；王景昌 周大柱.維腦路通治療過敏性紫癜高粘滯血癥.臨床薈萃1996，011(011)P.525-527；繆新權 魯慎文.維腦路通超特大劑量治療深度黃疸型病毒性肝炎.臨床薈萃1992，007(008)P.355-356；仲德森 鄧聯弟.維腦路通治療銀屑病療效觀察.中國皮膚性病學雜志1991，005(002)P.88-89；
孫其山 吳昊.維腦路通與強力寧治療慢性肝炎及肝硬化附33例病歷分析.實用醫學雜志1990，006(004)P.8-9；由此可見曲克蘆丁是一種應用非常廣泛的常用藥物。利用現有技術得到的劑型有曲克蘆丁片劑、曲克蘆丁膠囊、曲克蘆丁口服液及曲克蘆丁注射液等。
臨床使用的口服劑型，由于首過效應的影響，溶出度和生物利用度較低，同時與注射劑相比起效也較慢。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。
本發明的目的，在于彌補現有技術的不足，而提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，無毒，無副作用，且使用攜帶方便的曲克蘆丁滴丸及其制備方法。
可采取下述方法得到本發明所涉及的曲克蘆丁滴丸。
以曲克蘆丁為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇6000等基質配置而成。具體如下(1)處方曲克蘆丁 基質中文名曲克蘆丁，拉丁名Troxerutin，別名維腦路通，維生素P4，羥乙基蘆丁。
基質聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等材料中的任意一種或幾種相混合而成。
曲克蘆丁與基質的比例為1∶1～8(2)制備工藝具體實施步驟如下第一步 按照1∶1～8的比例，即取一份曲克蘆丁原料，與1份至8份的基質相混合；基質可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步 置入專用的滴丸機，如江蘇泰興第二制藥機械廠生產的DW-35型滴丸機或天津河北工業大學機床廠生產的WD8-1型全自動中藥滴丸機，保持溫度為50～130℃。
第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入40～-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
曲克蘆丁為豆科植物楊槐的干燥花及花蕾，通過篩選、粉碎、提取、精致加工而成，拉丁名Troxerutin，別名維腦路通，維生素P4，羥乙基蘆丁。其藥理作用能抑制紅細胞血小板的凝集，有防止血栓形成的作用。同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動脈硬化、中心性視網膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。是防治閉塞性腦血管病、動脈硬化、心肌梗塞等心腦血管疾病的常用藥。
利用現有技術得到的曲克蘆丁制劑，如片劑、膠囊劑和口服液，由于首過效應的影響，溶出度和生物利用度較低，同時與注射劑相比起效也較慢。而注射液又往往容易產生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫療成本高，患者經濟負擔重的缺點。有關的參考資料如下曹繼軍 尹一子.維腦路通注射液不溶性微料的研究.白求恩醫科大學學報.2000，026(002)158-159；賽小丘 王彥.維腦路通片崩解劑選擇探討.黑龍江醫藥科學1999，022(004)P.43-43；寧麗群 周援.維腦路通致急性呼吸窘迫綜合征1例.齊齊哈爾醫學院學報1996，017(003)P.194-194；戚寶昌 葉傳偉。維腦路通副作用的臨床觀察附79例報告.哈爾濱醫藥1992，012(002)P.48-49；本發明所涉及的藥物制劑，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質與曲克蘆丁原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
與傳統“片劑、膠囊、注射液”等給藥方式相比，存在著本質區別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環系統。尤其舌下含化給藥，可不經胃腸道和肝臟而直接進入循環系統，有效地避免了首過效應，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
1.與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環的過程，可有效地減少急性毒副作用發生，使用安全，作用持久、應用范圍廣。
2.與口服的片劑或膠囊相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑、膠囊劑等口服制劑起效緩慢、肝腸首過效應、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點。
3.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
4.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更準確地掌握用藥劑量。
5.制備本制劑-滴丸的生產工藝設備簡單、操作方便；工序少、生產周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產效率高；生產車間無粉塵、有利于勞動保護和環保；制備滴丸需要采用高科技手段和設備，主藥在基質中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑小；生產成本低于同品種片劑的50％以下。
6.本制劑是由固體藥物與基質加熱、熔融成液態后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量。對于易氧化或易揮發的藥物溶于基質后，可增加其穩定性，掩蓋不良味道。
綜上所述，使本制劑具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優點。 本發明所涉及的曲克蘆丁滴丸的制備工藝，一個較好的實例如下第一步 按照1∶2的比例，取一份曲克蘆丁原料，與2份聚氧乙烯單硬脂酸脂相混合；第二步 采用水浴將混合物料加熱至熔融并攪拌均勻；第三步 置入專用的滴丸機，如江蘇泰興第二制藥機械廠生產的DW-35型滴丸機或天津河北工業大學機床廠生產的WD8-1型全自動中藥滴丸機或自制滴丸機中，保持溫度為(70±2)℃；第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入20～-5℃的甲基硅油中。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。實例一 曲克蘆丁與基質不同配比的實驗實驗設計為了觀察主要原料與基質的不同配比對本發明所涉及產品的影響，以曲克蘆丁為原料，選擇聚氧乙烯單硬脂酸脂為基質，分別以1∶1；1∶2；1∶3；1∶4；1∶5；1∶6；1∶7；1∶8的比例將曲克蘆丁與基質混合均勻，可以得到八個不同配比的實驗；其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，即采用水浴將混合好的原料分別加熱至熔融狀態，選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產的DW-35型滴丸機或自制滴丸機中，調節其滴頭溫度使保持在70±2℃；選擇甲基硅油作為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20～-5℃，再按照前面工藝所規定的步驟進行制備，分別得到八組不同的實驗結果見表一表一 曲克蘆丁與基質不同配比的實驗
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
由表一的結果可以看到在實施例中，當原料與基質的混合比例為1∶2時，圓整率指標達到了較好的水平，而其它指標所受影響較小，只有硬度指標當原料與基質的混合比例低于1∶2時出現明顯下降。
實例二 曲克蘆丁與不同基質相混合的實驗實驗設計為了觀察主要原料與不同基質相混合對本發明所涉及產品的影響，分別以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等十種不同基質與曲克蘆丁相混合，混合比例為1∶2，可以得到十個不同基質的實驗；其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，即將原料與各個不同的基質分別混合均勻，采用水浴將各混合原、輔料分別加熱至熔融狀態，選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產的DW-35型滴丸機或自制滴丸機中，調節其滴頭溫度使保持在70±2℃；以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20～-5℃，再按照前面工藝所規定的步驟進行制備，得到十組不同的實驗結果見表二表二 曲克蘆丁與不同基質相混合的實驗
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
由表二的結果可以看到在實施例中，當選擇不同的基質時，對圓整率、丸重差異和硬度等指標影響較大，而溶散時限所受影響較小。
實例三 制備過程中選擇不同滴頭溫度的實驗實驗設計為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對本發明所涉及產品的影響，選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產的DW-35型滴丸機或自制滴丸機中，調節其滴頭溫度使分別保持在50±2℃，60±2℃，70±2℃，80±2℃，90±2℃，100±2℃，110±2℃，120±2℃，130±2℃；可以得到不同的9個實驗；其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，即以聚氧乙烯單硬脂酸脂為基質與曲克蘆丁相混合，混合比例為1∶2；將原料與所選基質混合均勻，采用水浴將混合好的原料加熱至熔融狀態，以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20～-5℃，再按照前面工藝所規定的步驟進行制備，得到五組不同的實驗數據見表三表三 選擇不同滴頭溫度的實驗
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
由表三的結果可以看到在實施例中，當選擇不同的滴頭溫度時，對圓整率和硬度指標影響較大，而對溶散時限無明顯影響，當溫度高于100±2℃時對丸重差異影響也較為明顯。
實例四 制備過程中選擇不同冷凝劑的實驗實驗設計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發明所涉及產品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，可以得到三個不同的實驗；其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，即以聚氧乙烯單硬脂酸脂與曲克蘆丁相混合，混合比例為1∶2，將原料與基質混合均勻，采用水浴加熱至熔融狀態，選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產的DW-35型滴丸機或自制滴丸機中，調節其滴頭溫度使保持在70±2℃；調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20～-5℃，再按照前面工藝所規定的步驟進行制備，得到三組不同的實驗數據見表四表四 選擇不同冷凝劑的實驗
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
由表四的結果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑時，對圓整率指標影響較大，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標無明顯影響。
實例五 制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實驗實驗設計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對本發明所涉及產品的影響，調節滴丸機的制冷控制系統，使冷凝劑的溫度分別保持在20～0℃，30～-5℃，40～-15℃，可以得到三個不同的實驗；其它均按照[最佳實施方案]中的所給出的條件，即以聚氧乙烯單硬脂酸脂與曲克蘆丁相混合，混合比例為1∶2，將原料與基質混合均勻，采用水浴加熱至熔融狀態，選擇江蘇泰興第二制藥機械廠生產的DW-35型滴丸機或自制滴丸機中，調節其滴頭溫度使保持在70±2℃；以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面工藝所規定的步驟進行制備，得到三組不同的實驗數據見表五表五 選擇不同冷凝劑溫度的實驗
*硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
由表五的結果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑溫度時，對圓整率指標略有影響，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標則無明顯影響。
權利要求
1.一種曲克蘆丁滴丸，其特征在于該滴丸是由曲克蘆丁與選自聚乙二醇600、聚乙二醇400、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚中的一種或數種基質均勻混合而成；曲克蘆丁與所述基質的配比以重量份計為1∶1～8。
2.根據權利要求1所述的曲克蘆丁滴丸，其特征在于在前所述及的基質中，以聚乙二醇(4000、6000、10000)、聚氧乙烯單硬脂酸脂和聚醚為更佳。
3.根據權利要求1所述的曲克蘆丁滴丸，其特征在于曲克蘆丁原料與所訴基質的重量比更為優選的范圍是1∶1～5。
4.用于權利要求1所述曲克蘆丁滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟構成步驟一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份曲克蘆丁原料，與1份至8份的基質相混合；基質可以是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂以及聚醚等基質中的任意一種或幾種相混合而成。步驟二 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三 置入專用的滴丸機，并調整滴頭溫度為50～130℃。步驟四 選擇大小合適的滴嘴，以適當的速度，滴入40～-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。步驟五 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
5.按照權利要求4所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制藥液更優選的溫度范圍是60～80℃。
6.按照權利要求3所述制備方法的步驟四，其特征在于滴制過程中，冷凝液的最佳溫度范圍為20～-5℃。
全文摘要
本發明是涉及治療腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語，動脈硬化，中心性視網膜炎，血栓性靜脈炎，靜脈曲張等的一種治療藥物及其制備方法。本發明的目的，在于彌補現有技術的不足，而提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，無毒，無副作用，且使用攜帶方便的曲克蘆丁滴丸及其制備方法。以曲克蘆丁為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇
文檔編號A61P9/14GK1579383SQ0315322
公開日2005年2月16日 申請日期2003年8月8日 優先權日2003年8月8日
發明者劉志強, 曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司